小胞体ストレス関連疾患の治療薬および予防薬
【課題】神経細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防のための、薬学的組成物を提供することを本発明の課題とする。
【解決手段】プラノプロフェンなどのＮＳＡＩＤｓが神経細胞に細胞死をもたらすというような副作用を伴うことなく、小胞体ストレス関連疾患の処置および／または予防に有効であることを示すことによって、本発明が完成された。従って、本発明によって、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血のような神経細胞の小胞体ストレス関連疾患の治療剤および予防剤が提供される。
【解決手段】プラノプロフェンなどのＮＳＡＩＤｓが神経細胞に細胞死をもたらすというような副作用を伴うことなく、小胞体ストレス関連疾患の処置および／または予防に有効であることを示すことによって、本発明が完成された。従って、本発明によって、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血のような神経細胞の小胞体ストレス関連疾患の治療剤および予防剤が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小胞体（ＥＲ）関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血のような中枢神経（ＣＮＳ）疾患）の治療薬に関連する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、発熱、疼痛、および、炎症の処置における治療剤として広範に使用されている。その一方で、これらの効果に加えて、近年、非ステロイド性抗炎症薬が他の作用を有することも示唆されている。臨床実験の結果、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬が癌の処置および治療に有効であることが示されている（非特許文献１）。さらに、疫病学の研究の結果、非ステロイド性抗炎症薬がアルツハイマー病（非特許文献２）およびパーキンソン病（非特許文献３）のリスクの軽減に関連することが示されている。しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬の全てがアルツハイマー病やパーキンソン病に有効であるのか、または、どのようなメカニズムによって非ステロイド性抗炎症薬のいくつかがこれら疾患に対して効果を有するのかは不明である。また、胃細胞にＮＳＡＩＤｓを使用した場合には細胞死をもたらすことが報告されていることから、このような望まれない副作用を克服することもＮＳＡＩＤｓを用いる場合の課題とされている。
【０００３】
その一方で、ＥＲ中の折りたたまれていないタンパク質および凝集物の蓄積は、ＥＲストレスをもたらす。中程度のＥＲストレスは、ＵＰＲ（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）およびＥＲに関連する分解のような、多くのレスキュー応答をもたらす（非特許文献４）。ＵＰＲはＥＲに存在するキナーゼであるＩＲＥ１によってトリガーされるシグナル伝達経路の活性化によって特徴付けられる（非特許文献５）。ＩＲＥ１の活性化は、Ｘボックス結合タンパク質（ＸＢＰ−１）ｍＲＮＡスプライシングの活性化を誘導する。スプライスされたＸＢＰ−１タンパク質は、転写因子として機能し、ＥＲストレス遺伝子（例えば、タンパク質のフォールディングに関連するＥＲ分子シャペロンであるＧＲＰ７８）を誘導する（非特許文献６）。他方、ＥＲストレスは、アポトーシス促進性の転写因子であるＣＨＯＰの誘導を増加することによって、細胞死を誘導できる（非特許文献７，８）。
【０００４】
しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬によってＥＲストレスが緩和され、その結果、ＥＲ関連疾患が治療され得るか否かについては知られておらず、また、どのような非ステロイド性抗炎症薬がＥＲストレスに対して効果を有するかについても知られていない。
【非特許文献１】C.M. Ulrich, J. Bigler, J.D. Potter, Non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: promise, perils and pharmacogenetics. Nat. Rev. Cancer 6 (2006) 130-140.
【非特許文献２】P.P. Zandi, J.C. Breitner, Do NSAIDs prevent Alzheimer's disease? And, if so, why? The epidemiological evidence. Neurobiol. Aging 22 (2001) 811-817.
【非特許文献３】M. Asanuma, I. Miyazaki, N. Ogawa, Neuroprotective effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on neurodegenerative diseases. Curr. Pharm. Des. 10 (2004) 695-700.
【非特許文献４】K. Mori, Tripartite management of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum. Cell 101 (2000) 451-454.
【非特許文献５】X.Z. Wang, H.P. Harding, Y. Zhang, E.M. Jolicoeur, M. Kuroda, D. Ron, Cloning of mammalian Ire1 reveals diversity in the ER stress responses. EMBO J. 17 (1998) 5708-5717.
【非特許文献６】H. Yoshida, T. Matsui, A. Yamamoto, T. Okada, K. Mori, XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor. Cell 107 (2001) 881-891.
【非特許文献７】H. Zinszner, M. Kuroda, X. Wang, N. Batchvarova, R.T. Lightfoot, H. Remotti, J.L. Stevens, D. Ron, CHOP is implicated in programmed cell death in response to impaired function of the endoplasmic reticulum. Genes Dev. 12 (1998) 982-995.
【非特許文献８】K. Hyoda, T. Hosoi, N. Horie, Y. Okuma, K. Ozawa, Y. Nomura, PI3K-Akt inactivation induced CHOP expression in endoplasmic reticulum-stressed cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 340 (2006) 286-290.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
小胞体（ＥＲ）関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血のような中枢神経（ＣＮＳ）疾患）の治療薬を提供することを本発明の課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題は、プラノプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症性化合物が、優れた小胞体（ＥＲ）関連疾患治療薬であり、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、および、神経変性疾患のような中枢神経（ＣＮＳ）（例えば、神経細胞やグリア細胞）の疾患の治療に有用であることを見出して、解決された。
【０００７】
具体的には、本発明は、以下を提供する。
【０００８】
（項目１） 有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物を含有する、グリア細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防のための、薬学的組成物であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、薬学的組成物。
【０００９】
（項目２） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【００１０】
（項目３） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１１】
（項目４） 前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１２】
（項目５） 前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１３】
（項目６） 前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１４】
（項目７） 前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１５】
（項目８） 前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１６】
（項目９） 前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１７】
（項目１０） 前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１８】
（項目１１） 前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１９】
（項目１２） 前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００２０】
（項目１３） 神経細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物の使用であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、使用。
【００２１】
（項目１４） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【００２２】
（項目１５） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の使用。
【００２３】
（項目１６） 前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項１４に記載の使用。
【００２４】
（項目１７） 前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項１４に記載の使用。
【００２５】
（項目１８） 前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項１４に記載の使用。
【００２６】
（項目１９） 前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項１４に記載の使用。
【００２７】
（項目２０） 前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【００２８】
（項目２１） 前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【００２９】
（項目２２） 前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項１４に記載の使用。
【００３０】
（項目２３） 前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項１４に記載の使用。
【００３１】
（項目２４） 前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項１４に記載の使用。
【発明の効果】
【００３２】
本発明に従って、小胞体ストレス関連疾患の治療薬および、小胞体ストレス関連疾患の製造のための化合物の使用方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００３４】
（用語の定義）
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
【００３５】
本明細書において使用される用語「プラノプロフェン」とは、以下の式：
【００３６】
【化１】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００３７】
本明細書において使用される用語「ジクロフェナクナトリウム」とは、以下の式：
【００３８】
【化２】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００３９】
本明細書において使用される用語「フルルビプロフェン」とは、以下の式：
【００４０】
【化３】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００４１】
本明細書において使用される用語「アセメタシン」とは、以下の式：
【００４２】
【化４】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００４３】
本明細書において使用される用語「メフェナム酸」とは、以下の式：
【００４４】
【化５】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００４５】
本明細書において使用される用語「エピリゾール」とは、以下の式：
【００４６】
【化６】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００４７】
本明細書において使用される用語「（ｓ）−（＋）−イブプロフェン」とは、以下の式：
【００４８】
【化７】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００４９】
本明細書において使用される用語「チアプロフェン酸」とは、以下の式：
【００５０】
【化８】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５１】
本明細書において使用される用語「オキサプロジン」とは、以下の式：
【００５２】
【化９】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５３】
本明細書において使用される用語「ロキソプロフェンナトリウム」とは、以下の式：
【００５４】
【化１０】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５５】
本明細書において使用される用語「アルミノプロフェン」とは、以下の式：
【００５６】
【化１１】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５７】
本明細書において使用される用語「ザルトプロフェン」とは、以下の式：
【００５８】
【化１２】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５９】
本明細書において使用される用語「アンフェナクナトリウム」とは、以下の式：
【００６０】
【化１３】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６１】
本明細書において使用される用語「ナブメトン」とは、以下の式：
【００６２】
【化１４】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６３】
本明細書において使用される用語「ナプロキセン」とは、以下の式：
【００６４】
【化１５】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００６５】
本明細書において使用される用語「インドメタシン」とは、以下の式：
【００６６】
【化１６】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６７】
本明細書において使用される用語「インドメタシンファルネシル」とは、以下の式：
【００６８】
【化１７】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６９】
本明細書において使用される用語「マレイン酸プログルメタシン」とは、以下の式：
【００７０】
【化１８】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００７１】
本明細書において使用される用語「スリンダク」とは、以下の式：
【００７２】
【化１９】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７３】
本明細書において使用される用語「エトドラク」とは、以下の式：
【００７４】
【化２０】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７５】
本明細書において使用される用語「モフェゾラク」とは、以下の式：
【００７６】
【化２１】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７７】
本明細書において使用される用語「アンピロキシカム」とは、以下の式：
【００７８】
【化２２】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７９】
本明細書において使用される用語「テノキシカム」とは、以下の式：
【００８０】
【化２３】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８１】
本明細書において使用される用語「メロキシカム」とは、以下の式：
【００８２】
【化２４】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８３】
本明細書において使用される用語「ロルノキシカム」とは、以下の式：
【００８４】
【化２５】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８５】
本明細書において使用される用語「フルフェナム酸」または「フルフェナム酸アルミニウム」とは、以下の式：
【００８６】
【化２６】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８７】
本明細書において使用される用語「塩酸チアラミド」とは、以下の式：
【００８８】
【化２７】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８９】
本明細書において使用される用語「エモルファゾン」とは、以下の式：
【００９０】
【化２８】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００９１】
本明細書において使用される用語「小胞体」とは、真核細胞貿中の，細管あるいは扁平嚢（槽）の網状の広がりをいう。小胞体の中には、リボゾームが付着しているものと、付着していないものがある。
【００９２】
本明細書において使用される用語「小胞体ストレス関連疾患」とは、小胞体の異常、特に、タンパク質生合成における異常によって引き起こされる疾患をいう。小胞体ストレス関連疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、および、神経変性疾患が挙げられるが、これに限定されない。
【００９３】
本明細書において使用される用語「非ステロイド性抗炎症性化合物」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する抗炎症剤をいい、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する抗炎症剤の有効成分は、好適には、シクロオキシゲナーゼ阻害試験におけるＩＣ５０値が１００μＭ以下（好適には、１０μＭ以下）である化合物をいう。
【００９４】
本明細書において使用される場合、「キット」とは、複数の容器、および製造業者の指示書を含み、そして各々の容器が、本発明の薬学的組成物、その他の薬剤、およびキャリアを含む製品をいう。
【００９５】
本明細書において「薬学的に受容可能なキャリア」は、医薬または動物薬のような農薬を製造するときに使用される物質であり、有効成分に有害な影響を与えないものをいう。そのような薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、以下が挙げられるがそれらに限定されない：抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、および希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、賦形剤および／または薬学的アジュバント。
【００９６】
本発明の処置方法において使用される薬剤の種類および量は、本発明の方法によって得られた情報（例えば、疾患に関する情報）を元に、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、投与される被検体の部位の形態または種類などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。本発明のモニタリング方法を被検体（または患者）に対して施す頻度もまた、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、および治療経過などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。疾患状態をモニタリングする頻度としては、例えば、毎日−数ヶ月に１回（例えば、１週間に１回−１ヶ月に１回）のモニタリングが挙げられる。１週間−１ヶ月に１回のモニタリングを、経過を見ながら施すことが好ましい。
【００９７】
必要に応じて、本発明の治療では、２種類以上の薬剤が使用され得る。２種類以上の薬剤を使用する場合、類似の性質または由来の物質を使用してもよく、異なる性質または由来の薬剤を使用してもよい。このような２種類以上の薬剤を投与する方法のための疾患レベルに関する情報も、本発明の方法によって入手することができる。
【００９８】
（薬学的組成物）
本明細書において薬剤の「有効量」とは、その薬剤が目的とする薬効を発現することができる量をいう。本明細書において、そのような有効量のうち、最小の濃度を最小有効量ということがある。そのような最小有効量は、当該分野において周知であり、通常、薬剤の最小有効量は当業者によって決定されているか、または当業者は適宜決定することができる。そのような有効量の決定には、実際の投与のほか、動物モデルなどを用いることも可能である。本発明はまた、このような有効量を決定する際に有用である。
【００９９】
成人（体重６０ｋｇ）におけるプラノプロフェンの有効量は、好ましくは、０．０２５〜７５２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２５〜７５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．８３〜２２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるチアプロフェン酸の有効量は、好ましくは０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるオキサプロジンの有効量は、好ましくは０．１３〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．３３〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．４４〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるロキソプロフェンナトリウムの有効量は、好ましくは０．０２〜６０１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．６７〜１８ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるアルミノプロフェンの有効量は、好ましくは０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるザルトプロフェンの有効量は、好ましくは０．０２６〜８０２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２６〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．８９〜２４ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるジクロフェナクトナトリウムの有効量は、好ましくは、０．００８〜３３４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０８〜３３ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．２８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるアンフェナクナトリウムの有効量は、好ましくは０．０１７〜６６８ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１７〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．５６〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるナブメトンの有効量は、好ましくは０．１３〜２６７２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．３３〜２６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．４４〜８０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるフルルビプロフェンの有効量は、好ましくは、０．０１３〜４０１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１３〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．４４〜１２ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるイブプロフェンの有効量は、好ましくは、０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるナプロキセンの有効量は、０．１３〜２６７２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．３３〜２６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．４４〜８０ｍｇ／ｋｇ／日である。
成人（体重６０ｋｇ）におけるアセメタシンの有効量は、好ましくは、０．０２０〜６０１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２０〜６０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．６７〜１８ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるインドメタシンの有効量は、好ましくは０．００８３〜２５１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０８３〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．２８〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるインドメタシンファルネシルの有効量は、好ましくは０．０３３〜６６８ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３３〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．１１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるマレイン酸プログルメタシンの有効量は、好ましくは０．０３〜９０２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１〜２７ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるスリンダクの有効量は、好ましくは０．０１７〜６６８ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１７〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．５６〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるエトドラクの有効量は、好ましくは０．０３３〜１３３６ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３３〜１３３ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．１１〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるモフェゾラクの有効量は、好ましくは０．０２５〜７５１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２５〜７５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．８３〜２２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるアンピロキシカムの有効量は、好ましくは０．００４５〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０４５〜９ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．１５〜２．７ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるテノキシカムの有効量は、好ましくは０．００３３〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０３３〜６．６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．１１〜２ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるメロキシカムの有効量は、好ましくは０．００１７〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０１７〜５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．０５６〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるロルノキシカムの有効量は、好ましくは０．００２７〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０２７〜８ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．０８９〜２．４ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるメフェナム酸の有効量は、好ましくは、０．１６７〜５０１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．６７〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、５．５６〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるフルフェナム酸の有効量は、好ましくは０．１２５〜２５０５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．２５〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．１７〜７５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるエピリゾールの有効量は、好ましくは、０．０５０〜１５０３ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．６７〜４５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）における塩酸チアラミドの有効量は、好ましくは０．０３３〜１００２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３３〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．１１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるエモルファゾンの有効量は、好ましくは０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。 本明細書において「薬学的に受容可能なキャリア」は、医薬または動物薬のような農薬を製造するときに使用される物質であり、有効成分に有害な影響を与えないものをいう。そのような薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、以下が挙げられるがそれらに限定されない：抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、および希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、賦形剤および／または農学的もしくは薬学的アジュバント。
【０１００】
本発明の処置方法において使用される薬剤の種類および量は、本発明の方法によって得られた情報（例えば、疾患に関する情報）を元に、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、投与される被検体の部位の形態または種類などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。本発明のモニタリング方法を被検体（または患者）に対して施す頻度もまた、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、および治療経過などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。疾患状態をモニタリングする頻度としては、例えば、毎日〜数ヶ月に１回（例えば、１週間に１回〜１ヶ月に１回）のモニタリングが挙げられる。１週間〜１ヶ月に１回のモニタリングを、経過を見ながら施すことが好ましい。
【０１０１】
必要に応じて、本発明の治療では、２種類以上の薬剤が使用され得る。２種類以上の薬剤を使用する場合、類似の性質または由来の物質を使用してもよく、異なる性質または由来の薬剤を使用してもよい。このような２種類以上の薬剤を投与する方法のための疾患レベルに関する情報も、本発明の方法によって入手することができる。
【０１０２】
本発明では、いったん類似の種類（例えば、ヒトに対するマウスなど）の生物、培養細胞、組織などに関し、ある特定の糖鎖構造の分析結果と、疾患レベルとが相関付けられた場合、対応する糖鎖構造の分析結果と、疾患レベルとが相関付けることができることは、当業者は容易に理解する。そのような事項は、例えば、動物培養細胞マニュアル、瀬野ら編著、共立出版、１９９３年などに記載され支持されており、本明細書においてこのすべての記載を援用する。
【０１０３】
（処方）
本発明はまた、有効量の治療剤の被験体への投与による、疾患または障害（例えば、感染症）の処置および／または予防の方法を提供する。治療剤は、薬学的に受容可能なキャリア型（例えば、滅菌キャリア）と組み合せた、本発明の組成物を意味する。
【０１０４】
治療剤を、個々の患者の臨床状態（特に、治療剤単独処置の副作用）、送達部位、投与方法、投与計画および当業者に公知の他の因子を考慮に入れ、例えば、「治療薬マニュアル２００６」医学書院 監修：高久 史麿／矢崎 義雄、編集：関 顕／北原 光夫／上野 文昭／越前 宏俊に従って処方および投薬する。従って、本明細書において目的とする「有効量」は、このような考慮を行って決定される。
【０１０５】
一般的提案として、用量当り、非経口的に投与される治療剤の合計薬学的有効量は、患者体重の、約1mｇ／ｋｇ／日〜15ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、上記のようにこれは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、本発明の細胞生理活性物質について、この用量は、少なくとも1ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくはヒトに対して約3ｍｇ／ｋｇ／日と約10ｍｇ／ｋｇ／日との間である。静脈内用バッグ溶液もまた使用し得る。変化を観察するために必要な処置期間および応答が生じる処置後の間隔は、所望の効果に応じて変化するようである。
【０１０６】
治療剤を、経口的、直腸内、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与し得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
【０１０７】
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、経口的、直腸内、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与され得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
【０１０８】
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、適切なポリマー物質（例えば、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態の半透過性ポリマーマトリックス）、適切な疎水性物質（例えば、許容品質油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、および貧可溶性誘導体（例えば、貧可溶性塩）を包含する。
【０１０９】
徐放性マトリックスとしては、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５： １６７−２７７（１９８１）、およびＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレンビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒら、同書）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。
【０１１０】
徐放性治療剤はまた、リポソームに包括された本発明の治療剤を包含する（一般に、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（編），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３１７−３２７頁および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。治療剤を含有するリポソームは、それ自体が公知である方法により調製され得る：ＤＥ３，２１８，１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２，３２２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６４１；日本国特許出 願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号ならびにＥＰ第１０２，３２４号。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００Å）ユニラメラ型であり、そこでは、脂質含有量は、約３０モル％コレステロールよりも多く、選択された割合が、最適治療剤のために調整される。
【０１１１】
なおさらなる実施態様において、本発明の治療剤は、ポンプにより送達される（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。
【０１１２】
他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総説において議論される。
【０１１３】
非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、治療剤は、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア、すなわち用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、かつ処方物の他の成分と適合するものと、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で混合することにより処方される。例えば、この処方物は、好ましくは、酸化、および治療剤に対して有害であることが知られている他の化合物を含まない。
【０１１４】
一般に、治療剤を液体キャリアまたは微細分割固体キャリアあるいはその両方と均一および緊密に接触させて処方物を調製する。次に、必要であれば、生成物を所望の処方物に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キャリア、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このようなキャリアビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルもまた、リポソームと同様に本明細書において有用である。
【０１１５】
キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質のような微量の添加剤を適切に含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、このような物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはその塩類のような緩衝剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン；および／またはポリソルベート、ポロキサマーもしくはＰＥＧのような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１１６】
治療的投与に用いられるべき任意の薬剤は、生物・ウイルスを含まない状態、すなわち、無菌状態であり得る。滅菌濾過膜（例えば０．２ミクロンメンブラン）で濾過することにより無菌状態は容易に達成される。一般に、治療剤は、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルに配置される。
【０１１７】
治療剤は、通常、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルまたはバイアルに、水溶液または再構成するための凍結乾燥処方物として貯蔵される。凍結乾燥処方物の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した１％（ｗ／ｖ）治療剤水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥する。凍結乾燥した治療剤を、注射用静菌水を用いて再構成して注入溶液を調製する。
【０１１８】
本発明はまた、本発明の治療剤の１つ以上の成分を満たした一つ以上の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関する政府機関による承認を表す。さらに、治療剤を他の治療用化合物と組み合わせて使用し得る。
【０１１９】
本発明の治療剤は、単独または他の治療剤と組合わせて投与され得る。組合わせは、例えば、混合物として同時に；同時にまたは並行してだが別々に；あるいは経時的のいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療用混合物として共に投与されるという提示、およびまた、組み合わされた薬剤が、別々にしかし同時に、例えば、同じ個体に別々の静脈ラインを通じて投与される手順を含む。「組み合わせて」の投与は、一番目、続いて二番目に与えられる化合物または薬剤のうち１つの別々の投与をさらに含む。
【０１２０】
特定の実施態様において、本発明の薬学的組成物は、抗がん剤との組み合わせで投与される。
【０１２１】
本発明の非ステロイド性抗炎症薬は、単独または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。本発明の治療剤と組み合わせて投与され得る治療剤としては、他の抗癌剤、化学療法剤、抗生物質、ステロイドの抗炎症剤、従来の免疫治療剤、他のサイトカイニン、および／または、増殖因子が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせは、例えば、混合物として同時に（同時に、または、並行してだが、別々に）、あるいは経時的のいずかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療用混合物として共に投与されるという提示、およびまた、組み合わされた薬剤が別々にしかし同時に、例えば、同じ個体に別々の静脈ラインを通じて投与される手順を含む。「組み合わせて」の投与は、一番目、続いて二番目に与えられる化合物、または、薬剤のうち１つの別々の投与をさらに含む。
【０１２２】
さらなる実施態様において、本発明の非ステロイド性抗炎症薬は、抗生物質と組み合わせて投与される。使用され得る抗生物質としては、アミノグリコシド系抗生物質、ポリエン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
さらなる実施形態において、本発明の治療剤は、他の治療レジメまたは予防レジメ（例えば、放射線治療）と組合わせて投与される。
【０１２４】
以下に実施例等により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１２５】
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【０１２６】
（材料および方法）
（初代培養グリア細胞の調製）
グリア細胞は、新生児Ｃ５７ＢＬ／６マウスの全脳より調製した。具体的には、マウスの新生児 (生後 24 時間以内) から脳を摘出し、髄膜を除去した。脳をメッシュ (300 μm) で透過させた後、0.25% trypsin, 2000 Kunitz units の Deoxyribonuclease 1 含有 DMEM でインキュベートし、細胞を分離した。細胞を4℃、880×g、10分間遠心して回収し、10 % FCS を含む DMEM 培地中で37℃、95 % air / 5 % CO2 下で10日間1次培養した。その後、混合したグリア細胞を、１２０ｒｐｍで１８時間振とうし、1mM EGTA 含有 PBS(-) で細胞を懸濁し、さらに5〜7 日間2次培養したものを混合グリア細胞として実験に用いた。この細胞には GFAP 陽性のアストロサイトが95 % 以上、ED1(anti-macrophage / microglia mAb) 染色陽性のミクログリアが約5 % 程度含まれている。
【０１２７】
（ＲＴ−ＰＣＲ分析）
総ＲＮＡをＴＲＩ試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｉｕｓ、ＭＯ）を用いて単離し、ＲＴ−ＰＣＲを行った。具体的には、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭ ｄＮＴＰ混合液、１０ｍＭ ＤＴＴ、および２０ＵのＲＮａｓｅインヒビターを含む２０μｌの反応混合液中で、２５ＵのＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびオリゴ（ｄＴ）１２−１８プライマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いる逆転写によって、ｃＤＮＡを総ＲＮＡより合成した。総ＲＮＡおよびオリゴ（ｄＴ）１２−１８プライマーを、７０℃で１０分間、逆転写反応の前にインキュベートした。４６℃での１．５時間のインキュベーションの後、７０℃で１５分間酵素を変性することによって、反応を終了した。ＰＣＲ増幅のために、１．２μｌのｃＤＮＡを、０．２μＭの各プライマー、０．２μのｄＮＴＰ混合物、０．６ＵのＴａｑポリメラーゼ、および反応緩衝液を含む１２μｌの反応混合物に添加した。ＰＣＲを、ＤＮＡサーマルサイクラー（ＧｅｎｅＡｍｐ（登録商標）ＰＣＲシステム９７００）中で行った。以下のプライマーを、使用した：ＸＢＰ−１上流（５’−ｃｃｔ ｔｇｔ ｇｇｔ ｔｇａ ｇａａ ｃｃａ ｇｇ−３’；配列番号１）；ＸＢＰ−１下流（５’−ｃｔａ ｇａｇ ｇｃｔ ｔｇｇ ｔｇｔ ａｔａ ｃ−３’ ；配列番号２）；ＧＲＰ７８上流（５’−ｃｔｇ ｇｇｔ ａｃａ ｔｔｔ ｇａｔ ｃｔｇ ａｃｔ ｇｇ−３’ ；配列番号３）；ＧＲＰ７８下流（５’−ｇｃａ ｔｃｃ ｔｇｇ ｔｇｇ ｃｔｔ ｔｃｃ ａｇｃ ｃａｔ ｔｃ−３’ ；配列番号４）；ＣＨＯＰ上流（５’−ｃｃｃ ｔｇｃ ｃｔｔ ｔｃａ ｃｃｔ ｔｇｇ−３’ ；配列番号５）；ＣＨＯＰ下流（５’−ｃｃｇ ｃｔｃ ｇｔｔ ｃｔｃ ｃｔｇ ｃｔｃ−３’ ；配列番号６）；ＧＡＰＤＨ上流（５’−ａａａ ｃｃｃ ａｔｃ ａｃｃ ａｔｃ ｔｔｃ ｃａｇ−３’ ；配列番号７）；ＧＡＰＤＨ下流（５’−ａｇｇ ｇｇｃ ｃａｔ ｃｃａ ｃａｇ ｔｃｔ ｔｃｔ−３’；配列番号８）。ＰＣＲ産物（１０μｌ）を、ＴＢＥ緩衝液中の８％ポリアクリルアミドゲルで泳動した。ゲルをエチジウムブロミドにて染色し、紫外線照射下で写真撮影した。ＸＢＰ−１、ＧＲＰ７８、ＣＨＯＰおよびＧＡＰＤＨのｃＤＮＡを、それぞれ、３５サイクル（９４℃１分、５５℃１分、７２℃１分）、１８サイクル（９４℃１分、５５℃１分、７２℃１分）、２２サイクル（９４℃１分、５７℃１分、７２℃１分）、および、１８サイクル（９４℃１分、５７℃１分、７２℃１分）で増幅し、これらＰＣＲ反応産物を、別々に電気泳動した。各々の分子についての増幅反応の直線性の範囲を決定する予備実験に基づいて、これらサイクル数を決定した。
【０１２８】
（ウェスタンブロット反応）
ウェスタンブロットを、以下のとおりに行った。細胞を、氷冷したＰＢＳで洗浄し、そして、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ ＮａＦ、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン、１０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１ｍＭ ＰＭＳＦ、および１％ ＮＰ−４０を含む緩衝液中で２０分間溶解した。溶解物を、１５，０００ｒｐｍで２０分間、４℃で遠心し、上清を回収した。サンプルをラムリ緩衝液で３分間ボイルし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで電気泳動し、４℃でニトロセルロースメンブレンに転写した。メンブレンを抗ＫＤＥＬ抗体（ＳｔｒｅｓｓＧｅｎ；１：１，０００希釈）、抗ＣＨＯＰ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、１：５００希釈）とともにインキュベートし、次に、抗西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体とともにインキュベートした。ペルオキシダーゼを、ＥＣＬシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、化学発光によって検出した。
【０１２９】
（統計分析）
結果を平均±ＳＥとして示した。統計分析を、対応ｔ検定を用いて行った。
【０１３０】
（実施例１：プラノプロフェンは、ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ発現を阻害する）
ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ発現に対するプラノプロフェンの影響について実験を行った。本実施例においては、タンパク質Ｎ−グリコシル化のインヒビターであるツニカマイシンを使用して、ＥＲストレスを誘導した。細胞を、プラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（１０ｎｇ／ｍｌ）を用いて刺激した。ＲＴ−ＰＣＲで評価したように、プラノプロフェンによって有意に阻害されたＧＲＰ７８転写産物の増加を観察した（図１ＡおよびＢ）。ウェスタンブロットで評価したように、プラノプロフェンによって有意に阻害されたＧＲＰ７８の発現は、ツニカマイシンによって増加した（図１ＣおよびＤ）。その一方で、プラノプロフェン単独では、ＧＲＰ７８発現を増加しなかった（図１）。同様に、ｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルの両方においてプラノプロフェンによって有意に阻害されたＣＨＯＰ発現は、ＥＲストレスによって誘導された（図２）。プラノプロフェン単独では、初代グリア細胞中のＣＨＯＰ発現に影響を与えなかった（図２）。これらの結果は、プラノプロフェンがＥＲストレスによって誘導されるＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ発現に対して阻害効果を有することを示す。
【０１３１】
（実施例２：ＥＲストレスによって誘導されたｅＩＦ２α活性化に対するプラノプロフェンの影響）
ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現は、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２αを媒介する経路を介して媒介することが報告されている（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ６（２０００）１０９９−１１０８；および、Ｓｃｈｅｕｎｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ７（２００１）１１６５−１１７６）。従って、次に、プラノプロフェンがｅＩＦ２αを活性化するか否かを決定した。２時間のツニカマイシン（１０ｎｇ／ｍｌ）による処理は、ｅＩＦ２αリン酸化を増加した（図３）。興味深いことに、図３に示されるように、プラノプロフェン処置単独によって、ｅＩＦ２αリン酸化が増加し、リン酸化の程度は、ＥＲストレスによってさらに増加した。従って、これらの結果から、ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現に対するプラノプロフェンの効果は、ｅＩＦ２αの活性化状態とは独立の事象であることが示された。
【０１３２】
（実施例３：ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングに対するプラノプロフェンの効果）
ＥＲストレスは、ＸＢＰ１スプライシングを誘導することが報告されている。スプライシングされたＸＢＰ１の短縮型形態は、ＧＲＰ７８またはＣＨＯＰ誘導に関与する転写因子として機能する。従って、プラノプロフェンがＥＲストレスによって誘導されるＸＢＰ１スプライシングに影響するか否かを決定した。１時間プラノプロフェンで処置し、次に、ツニカマイシン（１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激し、そして、ＲＴ−ＰＣＲ分析を行った。プラノプロフェン単独は、ＸＢＰ１スプライシングを誘導しなかった（図４）。しかし、図４に示されるように、プラノプロフェンは、ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングを有意に阻害した。これらの結果は、プラノプロフェンがＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングを特異的に阻害したことを示した。
【０１３３】
（考察）
最近の証拠によって、ＮＳＡＩＤｓが、シクロオキシゲナーゼ阻害作用に加えて、新規の薬理学的作用を有することが示唆されている。本発明においては、グリア細胞におけるＥＲストレス応答に影響を与えるというプラノプロフェンの新規の薬理学的作用を見出した。疫学的研究によって、ＮＳＡＩＤｓの使用が、例えば、アルツハイマー病のような神経変性疾患を減少することが示された。しかしながら、神経変性疾患に対するＮＳＡＩＤｓのメカニズムは、不明である。本発明の結果は、ＥＲストレスに影響し得る、ＮＳＡＩＤｓの可能なメカニズムの一つを示すものである。
【０１３４】
ＥＲストレスに対するプラノプロフェンの独特の性質を観察した。プラノプロフェンは、ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１のスプライシング、ＧＲＰ７８発現およびＣＨＯＰ発現を阻害したが、ｅＩＦ２αリン酸化を増加した。本発明の結果は、ＮＳＡＩＤｓがＥＲストレスによって誘導される遺伝子（例えば、ＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ）を誘導し、胃細胞の細胞死をもたらしたことを報告した、以前の観察とは異なっている。その一方で、ＮＳＡＩＤｓはＥＲストレスによって誘導されたＳＨ−ＳＹ５Ｙニューロン細胞における細胞死を阻害することが報告されている。本発明においては、ＥＲストレスによって誘導された、グリア細胞におけるＧＲＰ７８発現とＣＨＯＰ発現に対するプラノプロフェンの阻害効果が観察された。本発明の結果と過去の報告の不一致の理由は不明であるが、実験に用いた細胞の由来および／または使用したＮＳＡＩＤｓの種類の差異によるものと考えられる。ＮＳＡＩＤｓの作用は、個々のＮＳＡＩＤｓ毎に必ずしも同一ではなく、使用する用量および対象とする組織に依存して種々の異なる薬理学的作用を示すという過去の知見は、この結論を支持するものである。ＮＳＡＩＤｓの胃腸における副作用は、胃細胞に対するアポトーシス効果を説明するものかもしれない。その一方で、本発明において観察された、ニューロン細胞であるＳＨ−ＳＹ５ＹのＥＲストレスに対するプラノプロフェンの保護効果、または、グリア細胞のＥＲストレス応答に対するＮＳＡＩＤｓの阻害効果は、ＮＳＡＩＤｓ投与に関連する神経変性疾患のリスクの減少を説明し得るものである。
【０１３５】
これらの結果から、プラノプロフェンは、細胞死などの有害な副作用をもたらすことのない、神経細胞における小胞体ストレス関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血）の治療剤として有用であると結論付けられる。
【０１３６】
（実施例３：プラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物による小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防）
プラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物である、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、アセメタシン、メフェナム酸、エピリゾール、および（ｓ）−（＋）−イブプロフェンについて、小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防を試験した。
【０１３７】
初代グリア細胞を種々の非ステロイド性抗炎症性化合物（ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、およびＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、各１００μＭ）で前処理した。「＋Ｔｍ」と記載したサンプルでは、非ステロイド性抗炎症性化合物での前処理後に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した。「Ｔｍ」は、非ステロイド性抗炎症性化合物を用いなかった結果であり、「Ｃｏｎｔ」は、非ステロイド性抗炎症性化合物もツニカマイシンのいずれも用いなかった結果である。「Ｃｏｎｔ」においてはTmの溶媒であるDMSO を処理している。
【０１３８】
ウェスタン分析を、ＧＲＰ７８特異的抗体およびＣＨＯＰ特異的抗体を用いて行った結果を示す。図５は、ＧＲＰ７８のタンパク質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＲＰ７８の場合を１とした相対値）。図６は、ＣＨＯＰのタンパク質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＣＨＯＰの場合を１とした相対値）。
【０１３９】
図５および図６に示されるように、用いた非ステロイド性抗炎症性化合物のいずれにおいても、小胞体ストレス応答を抑制した。従って、これら非ステロイド性抗炎症性化合物もプラノプロフェンと同様に、小胞体ストレス関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血）の治療剤として有用であると結論付けられる。
【０１４０】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明に従って、神経細胞における小胞体ストレス関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血）に対する新規の治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】図１は、ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８発現をプラノプロフェンが抑制する結果を示す。図１Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（Ｐｒａ、１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した結果を示す。ＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＧＲＰ７８特異的プライマーおよびＧＡＰＤＨ特異的プライマーを用いて行った結果を示す。図１Ｂは、ＧＲＰ７８のｍＲＮＡ量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。図１Ｃは、グリア細胞を、プラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で１８時間刺激した結果を示す。ＧＲＰ７８およびＧＡＰＤＨのレベルを、ウェスタンブロットで決定した。図１Ｄは、ＧＲＰ７８タンパク質のレベルを、ゲル上でのサンプルの濃度測定結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図２】図２は、ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現をプラノプロフェンが抑制する結果を示す。図２Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した結果を示す。ＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＣＨＯＰ特異的プライマーおよびＧＡＰＤＨ特異的プライマーを用いて行った結果を示す。図２Ｂは、ＣＨＯＰのｍＲＮＡ量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。図２Ｃは、グリア細胞を、プラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で１８時間刺激した結果を示す。ＣＨＯＰおよびＧＡＰＤＨのレベルを、ウェスタンブロットで決定した。図２Ｄは、ＣＨＯＰタンパク質のレベルを、ゲル上でのサンプルの濃度測定結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図３】図３は、ＥＲストレスによって誘導されたｅＩＦ２αリン酸化をプラノプロフェンが増加する結果を示す。図３Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で２時間刺激した結果を示す。リン酸化ｅＩＦ２α（Ｓｅｒ５１）のレベルおよびＧＡＰＤＨのレベルを、ウェスタンブロットで決定した。図３Ｂは、リン酸化ｅＩＦ２α（Ｓｅｒ５１）のレベルを、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図４】図４は、ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングをプラノプロフェンが抑制する結果を示す。図４Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した結果を示す。ＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＸＢＰ１特異的プライマーおよびＧＡＰＤＨ特異的プライマーを用いて行った結果を示す。「ｕ−ＸＢＰ１」は、スプライシングされていない転写産物を示し、「ｓ−ＸＢＰ１」は、スプライシングされた転写産物を示す。図４Ｂは、ＸＢＰ１のｍＲＮＡ量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図５】図５は、ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８発現をプラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物（ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、アセメタシン、メフェナム酸、エピリゾール、および（ｓ）−（＋）−イブプロフェン）が抑制する結果を示す。初代グリア細胞を各非ステロイド性抗炎症性化合物（１００μＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した結果を示す。ウエスタン分析を、ＧＲＰ７８特異的抗体を用いて行った結果を示す。図は、ＧＲＰ７８の蛋白質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＲＰ７８の場合を１とした相対値）。Ｃｏｎｔ：非ステロイド性抗炎症性化合物もツニカマイシンも添加しない、ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、ＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、Ｔｍ：ツニカマイシン、ＤＳＳ＋Ｔｍ：ジクロフェナクナトリウムおよびツニカマイシン、ＦＬＵ＋Ｔｍ：フルルビプロフェンおよびツニカマイシン、ＡＣＥ＋Ｔｍ：アセメタシンおよびツニカマイシン、ＭＥＦ＋Ｔｍ：メフェナム酸およびツニカマイシン、ＭＥＰ＋Ｔｍ：エピリゾールおよびツニカマイシン、ならびに、ＩＢＵ＋Ｔｍ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェンおよびツニカマイシン。
【図６】図６は、ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現をプラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物（ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、およびＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン）が抑制する結果を示す。初代グリア細胞を各非ステロイド性抗炎症性化合物（１００μＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した結果を示す。ウエスタン分析を、ＣＨＯＰ特異的抗体を用いて行った結果を示す。図は、ＣＨＯＰの蛋白質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＣＨＯＰの場合を１とした相対値）。Ｃｏｎｔ：非ステロイド性抗炎症性化合物もツニカマイシンも添加しない、ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、ＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、Ｔｍ：ツニカマイシン、ＤＳＳ＋Ｔｍ：ジクロフェナクナトリウムおよびツニカマイシン、ＦＬＵ＋Ｔｍ：フルルビプロフェンおよびツニカマイシン、ＡＣＥ＋Ｔｍ：アセメタシンおよびツニカマイシン、ＭＥＦ＋Ｔｍ：メフェナム酸およびツニカマイシン、ＭＥＰ＋Ｔｍ：エピリゾールおよびツニカマイシン、ならびに、ＩＢＵ＋Ｔｍ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェンおよびツニカマイシン。
【配列表フリーテキスト】
【０１４３】
配列番号１は、ＸＢＰ−１上流プライマーの配列である。
【０１４４】
配列番号２は、ＸＢＰ−１下流プライマーの配列である。
【０１４５】
配列番号３は、ＧＲＰ７８上流プライマーの配列である。
【０１４６】
配列番号４は、ＧＲＰ７８下流プライマーの配列である。
【０１４７】
配列番号５は、ＣＨＯＰ上流プライマーの配列である。
【０１４８】
配列番号６は、ＣＨＯＰ下流プライマーの配列である。
【０１４９】
配列番号７は、ＧＡＰＤＨ上流プライマーの配列である。
【０１５０】
配列番号８は、ＧＡＰＤＨ下流プライマーの配列である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小胞体（ＥＲ）関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血のような中枢神経（ＣＮＳ）疾患）の治療薬に関連する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、発熱、疼痛、および、炎症の処置における治療剤として広範に使用されている。その一方で、これらの効果に加えて、近年、非ステロイド性抗炎症薬が他の作用を有することも示唆されている。臨床実験の結果、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬が癌の処置および治療に有効であることが示されている（非特許文献１）。さらに、疫病学の研究の結果、非ステロイド性抗炎症薬がアルツハイマー病（非特許文献２）およびパーキンソン病（非特許文献３）のリスクの軽減に関連することが示されている。しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬の全てがアルツハイマー病やパーキンソン病に有効であるのか、または、どのようなメカニズムによって非ステロイド性抗炎症薬のいくつかがこれら疾患に対して効果を有するのかは不明である。また、胃細胞にＮＳＡＩＤｓを使用した場合には細胞死をもたらすことが報告されていることから、このような望まれない副作用を克服することもＮＳＡＩＤｓを用いる場合の課題とされている。
【０００３】
その一方で、ＥＲ中の折りたたまれていないタンパク質および凝集物の蓄積は、ＥＲストレスをもたらす。中程度のＥＲストレスは、ＵＰＲ（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）およびＥＲに関連する分解のような、多くのレスキュー応答をもたらす（非特許文献４）。ＵＰＲはＥＲに存在するキナーゼであるＩＲＥ１によってトリガーされるシグナル伝達経路の活性化によって特徴付けられる（非特許文献５）。ＩＲＥ１の活性化は、Ｘボックス結合タンパク質（ＸＢＰ−１）ｍＲＮＡスプライシングの活性化を誘導する。スプライスされたＸＢＰ−１タンパク質は、転写因子として機能し、ＥＲストレス遺伝子（例えば、タンパク質のフォールディングに関連するＥＲ分子シャペロンであるＧＲＰ７８）を誘導する（非特許文献６）。他方、ＥＲストレスは、アポトーシス促進性の転写因子であるＣＨＯＰの誘導を増加することによって、細胞死を誘導できる（非特許文献７，８）。
【０００４】
しかしながら、非ステロイド性抗炎症薬によってＥＲストレスが緩和され、その結果、ＥＲ関連疾患が治療され得るか否かについては知られておらず、また、どのような非ステロイド性抗炎症薬がＥＲストレスに対して効果を有するかについても知られていない。
【非特許文献１】C.M. Ulrich, J. Bigler, J.D. Potter, Non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: promise, perils and pharmacogenetics. Nat. Rev. Cancer 6 (2006) 130-140.
【非特許文献２】P.P. Zandi, J.C. Breitner, Do NSAIDs prevent Alzheimer's disease? And, if so, why? The epidemiological evidence. Neurobiol. Aging 22 (2001) 811-817.
【非特許文献３】M. Asanuma, I. Miyazaki, N. Ogawa, Neuroprotective effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on neurodegenerative diseases. Curr. Pharm. Des. 10 (2004) 695-700.
【非特許文献４】K. Mori, Tripartite management of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum. Cell 101 (2000) 451-454.
【非特許文献５】X.Z. Wang, H.P. Harding, Y. Zhang, E.M. Jolicoeur, M. Kuroda, D. Ron, Cloning of mammalian Ire1 reveals diversity in the ER stress responses. EMBO J. 17 (1998) 5708-5717.
【非特許文献６】H. Yoshida, T. Matsui, A. Yamamoto, T. Okada, K. Mori, XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor. Cell 107 (2001) 881-891.
【非特許文献７】H. Zinszner, M. Kuroda, X. Wang, N. Batchvarova, R.T. Lightfoot, H. Remotti, J.L. Stevens, D. Ron, CHOP is implicated in programmed cell death in response to impaired function of the endoplasmic reticulum. Genes Dev. 12 (1998) 982-995.
【非特許文献８】K. Hyoda, T. Hosoi, N. Horie, Y. Okuma, K. Ozawa, Y. Nomura, PI3K-Akt inactivation induced CHOP expression in endoplasmic reticulum-stressed cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 340 (2006) 286-290.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
小胞体（ＥＲ）関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血のような中枢神経（ＣＮＳ）疾患）の治療薬を提供することを本発明の課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題は、プラノプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症性化合物が、優れた小胞体（ＥＲ）関連疾患治療薬であり、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、および、神経変性疾患のような中枢神経（ＣＮＳ）（例えば、神経細胞やグリア細胞）の疾患の治療に有用であることを見出して、解決された。
【０００７】
具体的には、本発明は、以下を提供する。
【０００８】
（項目１） 有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物を含有する、グリア細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防のための、薬学的組成物であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、薬学的組成物。
【０００９】
（項目２） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【００１０】
（項目３） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１１】
（項目４） 前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１２】
（項目５） 前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１３】
（項目６） 前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１４】
（項目７） 前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１５】
（項目８） 前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１６】
（項目９） 前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１７】
（項目１０） 前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１８】
（項目１１） 前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００１９】
（項目１２） 前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【００２０】
（項目１３） 神経細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物の使用であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、使用。
【００２１】
（項目１４） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【００２２】
（項目１５） 前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の使用。
【００２３】
（項目１６） 前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項１４に記載の使用。
【００２４】
（項目１７） 前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項１４に記載の使用。
【００２５】
（項目１８） 前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項１４に記載の使用。
【００２６】
（項目１９） 前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項１４に記載の使用。
【００２７】
（項目２０） 前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【００２８】
（項目２１） 前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【００２９】
（項目２２） 前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項１４に記載の使用。
【００３０】
（項目２３） 前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項１４に記載の使用。
【００３１】
（項目２４） 前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項１４に記載の使用。
【発明の効果】
【００３２】
本発明に従って、小胞体ストレス関連疾患の治療薬および、小胞体ストレス関連疾患の製造のための化合物の使用方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００３４】
（用語の定義）
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
【００３５】
本明細書において使用される用語「プラノプロフェン」とは、以下の式：
【００３６】
【化１】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００３７】
本明細書において使用される用語「ジクロフェナクナトリウム」とは、以下の式：
【００３８】
【化２】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００３９】
本明細書において使用される用語「フルルビプロフェン」とは、以下の式：
【００４０】
【化３】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００４１】
本明細書において使用される用語「アセメタシン」とは、以下の式：
【００４２】
【化４】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００４３】
本明細書において使用される用語「メフェナム酸」とは、以下の式：
【００４４】
【化５】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００４５】
本明細書において使用される用語「エピリゾール」とは、以下の式：
【００４６】
【化６】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００４７】
本明細書において使用される用語「（ｓ）−（＋）−イブプロフェン」とは、以下の式：
【００４８】
【化７】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００４９】
本明細書において使用される用語「チアプロフェン酸」とは、以下の式：
【００５０】
【化８】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５１】
本明細書において使用される用語「オキサプロジン」とは、以下の式：
【００５２】
【化９】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５３】
本明細書において使用される用語「ロキソプロフェンナトリウム」とは、以下の式：
【００５４】
【化１０】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５５】
本明細書において使用される用語「アルミノプロフェン」とは、以下の式：
【００５６】
【化１１】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５７】
本明細書において使用される用語「ザルトプロフェン」とは、以下の式：
【００５８】
【化１２】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００５９】
本明細書において使用される用語「アンフェナクナトリウム」とは、以下の式：
【００６０】
【化１３】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６１】
本明細書において使用される用語「ナブメトン」とは、以下の式：
【００６２】
【化１４】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６３】
本明細書において使用される用語「ナプロキセン」とは、以下の式：
【００６４】
【化１５】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００６５】
本明細書において使用される用語「インドメタシン」とは、以下の式：
【００６６】
【化１６】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６７】
本明細書において使用される用語「インドメタシンファルネシル」とは、以下の式：
【００６８】
【化１７】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００６９】
本明細書において使用される用語「マレイン酸プログルメタシン」とは、以下の式：
【００７０】
【化１８】
を有する化合物およびその鏡像異性体ならびにこれらの塩をいう。
【００７１】
本明細書において使用される用語「スリンダク」とは、以下の式：
【００７２】
【化１９】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７３】
本明細書において使用される用語「エトドラク」とは、以下の式：
【００７４】
【化２０】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７５】
本明細書において使用される用語「モフェゾラク」とは、以下の式：
【００７６】
【化２１】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７７】
本明細書において使用される用語「アンピロキシカム」とは、以下の式：
【００７８】
【化２２】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００７９】
本明細書において使用される用語「テノキシカム」とは、以下の式：
【００８０】
【化２３】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８１】
本明細書において使用される用語「メロキシカム」とは、以下の式：
【００８２】
【化２４】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８３】
本明細書において使用される用語「ロルノキシカム」とは、以下の式：
【００８４】
【化２５】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８５】
本明細書において使用される用語「フルフェナム酸」または「フルフェナム酸アルミニウム」とは、以下の式：
【００８６】
【化２６】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８７】
本明細書において使用される用語「塩酸チアラミド」とは、以下の式：
【００８８】
【化２７】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００８９】
本明細書において使用される用語「エモルファゾン」とは、以下の式：
【００９０】
【化２８】
を有する化合物およびその塩をいう。
【００９１】
本明細書において使用される用語「小胞体」とは、真核細胞貿中の，細管あるいは扁平嚢（槽）の網状の広がりをいう。小胞体の中には、リボゾームが付着しているものと、付着していないものがある。
【００９２】
本明細書において使用される用語「小胞体ストレス関連疾患」とは、小胞体の異常、特に、タンパク質生合成における異常によって引き起こされる疾患をいう。小胞体ストレス関連疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、および、神経変性疾患が挙げられるが、これに限定されない。
【００９３】
本明細書において使用される用語「非ステロイド性抗炎症性化合物」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する抗炎症剤をいい、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する抗炎症剤の有効成分は、好適には、シクロオキシゲナーゼ阻害試験におけるＩＣ５０値が１００μＭ以下（好適には、１０μＭ以下）である化合物をいう。
【００９４】
本明細書において使用される場合、「キット」とは、複数の容器、および製造業者の指示書を含み、そして各々の容器が、本発明の薬学的組成物、その他の薬剤、およびキャリアを含む製品をいう。
【００９５】
本明細書において「薬学的に受容可能なキャリア」は、医薬または動物薬のような農薬を製造するときに使用される物質であり、有効成分に有害な影響を与えないものをいう。そのような薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、以下が挙げられるがそれらに限定されない：抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、および希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、賦形剤および／または薬学的アジュバント。
【００９６】
本発明の処置方法において使用される薬剤の種類および量は、本発明の方法によって得られた情報（例えば、疾患に関する情報）を元に、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、投与される被検体の部位の形態または種類などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。本発明のモニタリング方法を被検体（または患者）に対して施す頻度もまた、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、および治療経過などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。疾患状態をモニタリングする頻度としては、例えば、毎日−数ヶ月に１回（例えば、１週間に１回−１ヶ月に１回）のモニタリングが挙げられる。１週間−１ヶ月に１回のモニタリングを、経過を見ながら施すことが好ましい。
【００９７】
必要に応じて、本発明の治療では、２種類以上の薬剤が使用され得る。２種類以上の薬剤を使用する場合、類似の性質または由来の物質を使用してもよく、異なる性質または由来の薬剤を使用してもよい。このような２種類以上の薬剤を投与する方法のための疾患レベルに関する情報も、本発明の方法によって入手することができる。
【００９８】
（薬学的組成物）
本明細書において薬剤の「有効量」とは、その薬剤が目的とする薬効を発現することができる量をいう。本明細書において、そのような有効量のうち、最小の濃度を最小有効量ということがある。そのような最小有効量は、当該分野において周知であり、通常、薬剤の最小有効量は当業者によって決定されているか、または当業者は適宜決定することができる。そのような有効量の決定には、実際の投与のほか、動物モデルなどを用いることも可能である。本発明はまた、このような有効量を決定する際に有用である。
【００９９】
成人（体重６０ｋｇ）におけるプラノプロフェンの有効量は、好ましくは、０．０２５〜７５２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２５〜７５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．８３〜２２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるチアプロフェン酸の有効量は、好ましくは０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるオキサプロジンの有効量は、好ましくは０．１３〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．３３〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．４４〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるロキソプロフェンナトリウムの有効量は、好ましくは０．０２〜６０１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．６７〜１８ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるアルミノプロフェンの有効量は、好ましくは０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるザルトプロフェンの有効量は、好ましくは０．０２６〜８０２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２６〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．８９〜２４ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるジクロフェナクトナトリウムの有効量は、好ましくは、０．００８〜３３４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０８〜３３ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．２８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるアンフェナクナトリウムの有効量は、好ましくは０．０１７〜６６８ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１７〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．５６〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるナブメトンの有効量は、好ましくは０．１３〜２６７２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．３３〜２６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．４４〜８０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるフルルビプロフェンの有効量は、好ましくは、０．０１３〜４０１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１３〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．４４〜１２ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるイブプロフェンの有効量は、好ましくは、０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるナプロキセンの有効量は、０．１３〜２６７２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．３３〜２６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．４４〜８０ｍｇ／ｋｇ／日である。
成人（体重６０ｋｇ）におけるアセメタシンの有効量は、好ましくは、０．０２０〜６０１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２０〜６０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．６７〜１８ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるインドメタシンの有効量は、好ましくは０．００８３〜２５１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０８３〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．２８〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるインドメタシンファルネシルの有効量は、好ましくは０．０３３〜６６８ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３３〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．１１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるマレイン酸プログルメタシンの有効量は、好ましくは０．０３〜９０２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１〜２７ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるスリンダクの有効量は、好ましくは０．０１７〜６６８ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．１７〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．５６〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるエトドラクの有効量は、好ましくは０．０３３〜１３３６ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３３〜１３３ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．１１〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるモフェゾラクの有効量は、好ましくは０．０２５〜７５１ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．２５〜７５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．８３〜２２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるアンピロキシカムの有効量は、好ましくは０．００４５〜９０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０４５〜９ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．１５〜２．７ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるテノキシカムの有効量は、好ましくは０．００３３〜６７ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０３３〜６．６７ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．１１〜２ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるメロキシカムの有効量は、好ましくは０．００１７〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０１７〜５ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．０５６〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるロルノキシカムの有効量は、好ましくは０．００２７〜８０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．０２７〜８ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、０．０８９〜２．４ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるメフェナム酸の有効量は、好ましくは、０．１６７〜５０１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．６７〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、５．５６〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるフルフェナム酸の有効量は、好ましくは０．１２５〜２５０５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、１．２５〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、４．１７〜７５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるエピリゾールの有効量は、好ましくは、０．０５０〜１５０３ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．６７〜４５ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）における塩酸チアラミドの有効量は、好ましくは０．０３３〜１００２ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．３３〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、１．１１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。成人（体重６０ｋｇ）におけるエモルファゾンの有効量は、好ましくは０．０６７〜２００４ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、０．６７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは、２．２２〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。 本明細書において「薬学的に受容可能なキャリア」は、医薬または動物薬のような農薬を製造するときに使用される物質であり、有効成分に有害な影響を与えないものをいう。そのような薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、以下が挙げられるがそれらに限定されない：抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、および希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、賦形剤および／または農学的もしくは薬学的アジュバント。
【０１００】
本発明の処置方法において使用される薬剤の種類および量は、本発明の方法によって得られた情報（例えば、疾患に関する情報）を元に、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、投与される被検体の部位の形態または種類などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。本発明のモニタリング方法を被検体（または患者）に対して施す頻度もまた、使用目的、対象疾患（種類、重篤度など）、患者の年齢、体重、性別、既往歴、および治療経過などを考慮して、当業者が容易に決定することができる。疾患状態をモニタリングする頻度としては、例えば、毎日〜数ヶ月に１回（例えば、１週間に１回〜１ヶ月に１回）のモニタリングが挙げられる。１週間〜１ヶ月に１回のモニタリングを、経過を見ながら施すことが好ましい。
【０１０１】
必要に応じて、本発明の治療では、２種類以上の薬剤が使用され得る。２種類以上の薬剤を使用する場合、類似の性質または由来の物質を使用してもよく、異なる性質または由来の薬剤を使用してもよい。このような２種類以上の薬剤を投与する方法のための疾患レベルに関する情報も、本発明の方法によって入手することができる。
【０１０２】
本発明では、いったん類似の種類（例えば、ヒトに対するマウスなど）の生物、培養細胞、組織などに関し、ある特定の糖鎖構造の分析結果と、疾患レベルとが相関付けられた場合、対応する糖鎖構造の分析結果と、疾患レベルとが相関付けることができることは、当業者は容易に理解する。そのような事項は、例えば、動物培養細胞マニュアル、瀬野ら編著、共立出版、１９９３年などに記載され支持されており、本明細書においてこのすべての記載を援用する。
【０１０３】
（処方）
本発明はまた、有効量の治療剤の被験体への投与による、疾患または障害（例えば、感染症）の処置および／または予防の方法を提供する。治療剤は、薬学的に受容可能なキャリア型（例えば、滅菌キャリア）と組み合せた、本発明の組成物を意味する。
【０１０４】
治療剤を、個々の患者の臨床状態（特に、治療剤単独処置の副作用）、送達部位、投与方法、投与計画および当業者に公知の他の因子を考慮に入れ、例えば、「治療薬マニュアル２００６」医学書院 監修：高久 史麿／矢崎 義雄、編集：関 顕／北原 光夫／上野 文昭／越前 宏俊に従って処方および投薬する。従って、本明細書において目的とする「有効量」は、このような考慮を行って決定される。
【０１０５】
一般的提案として、用量当り、非経口的に投与される治療剤の合計薬学的有効量は、患者体重の、約1mｇ／ｋｇ／日〜15ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、上記のようにこれは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、本発明の細胞生理活性物質について、この用量は、少なくとも1ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくはヒトに対して約3ｍｇ／ｋｇ／日と約10ｍｇ／ｋｇ／日との間である。静脈内用バッグ溶液もまた使用し得る。変化を観察するために必要な処置期間および応答が生じる処置後の間隔は、所望の効果に応じて変化するようである。
【０１０６】
治療剤を、経口的、直腸内、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与し得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
【０１０７】
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、経口的、直腸内、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与され得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
【０１０８】
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、適切なポリマー物質（例えば、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態の半透過性ポリマーマトリックス）、適切な疎水性物質（例えば、許容品質油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、および貧可溶性誘導体（例えば、貧可溶性塩）を包含する。
【０１０９】
徐放性マトリックスとしては、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５： １６７−２７７（１９８１）、およびＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレンビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒら、同書）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。
【０１１０】
徐放性治療剤はまた、リポソームに包括された本発明の治療剤を包含する（一般に、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（編），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３１７−３２７頁および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。治療剤を含有するリポソームは、それ自体が公知である方法により調製され得る：ＤＥ３，２１８，１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２，３２２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６４１；日本国特許出 願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号ならびにＥＰ第１０２，３２４号。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００Å）ユニラメラ型であり、そこでは、脂質含有量は、約３０モル％コレステロールよりも多く、選択された割合が、最適治療剤のために調整される。
【０１１１】
なおさらなる実施態様において、本発明の治療剤は、ポンプにより送達される（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。
【０１１２】
他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総説において議論される。
【０１１３】
非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、治療剤は、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア、すなわち用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、かつ処方物の他の成分と適合するものと、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で混合することにより処方される。例えば、この処方物は、好ましくは、酸化、および治療剤に対して有害であることが知られている他の化合物を含まない。
【０１１４】
一般に、治療剤を液体キャリアまたは微細分割固体キャリアあるいはその両方と均一および緊密に接触させて処方物を調製する。次に、必要であれば、生成物を所望の処方物に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キャリア、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このようなキャリアビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルもまた、リポソームと同様に本明細書において有用である。
【０１１５】
キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質のような微量の添加剤を適切に含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、このような物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはその塩類のような緩衝剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン；および／またはポリソルベート、ポロキサマーもしくはＰＥＧのような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１１６】
治療的投与に用いられるべき任意の薬剤は、生物・ウイルスを含まない状態、すなわち、無菌状態であり得る。滅菌濾過膜（例えば０．２ミクロンメンブラン）で濾過することにより無菌状態は容易に達成される。一般に、治療剤は、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルに配置される。
【０１１７】
治療剤は、通常、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルまたはバイアルに、水溶液または再構成するための凍結乾燥処方物として貯蔵される。凍結乾燥処方物の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した１％（ｗ／ｖ）治療剤水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥する。凍結乾燥した治療剤を、注射用静菌水を用いて再構成して注入溶液を調製する。
【０１１８】
本発明はまた、本発明の治療剤の１つ以上の成分を満たした一つ以上の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関する政府機関による承認を表す。さらに、治療剤を他の治療用化合物と組み合わせて使用し得る。
【０１１９】
本発明の治療剤は、単独または他の治療剤と組合わせて投与され得る。組合わせは、例えば、混合物として同時に；同時にまたは並行してだが別々に；あるいは経時的のいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療用混合物として共に投与されるという提示、およびまた、組み合わされた薬剤が、別々にしかし同時に、例えば、同じ個体に別々の静脈ラインを通じて投与される手順を含む。「組み合わせて」の投与は、一番目、続いて二番目に与えられる化合物または薬剤のうち１つの別々の投与をさらに含む。
【０１２０】
特定の実施態様において、本発明の薬学的組成物は、抗がん剤との組み合わせで投与される。
【０１２１】
本発明の非ステロイド性抗炎症薬は、単独または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。本発明の治療剤と組み合わせて投与され得る治療剤としては、他の抗癌剤、化学療法剤、抗生物質、ステロイドの抗炎症剤、従来の免疫治療剤、他のサイトカイニン、および／または、増殖因子が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせは、例えば、混合物として同時に（同時に、または、並行してだが、別々に）、あるいは経時的のいずかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療用混合物として共に投与されるという提示、およびまた、組み合わされた薬剤が別々にしかし同時に、例えば、同じ個体に別々の静脈ラインを通じて投与される手順を含む。「組み合わせて」の投与は、一番目、続いて二番目に与えられる化合物、または、薬剤のうち１つの別々の投与をさらに含む。
【０１２２】
さらなる実施態様において、本発明の非ステロイド性抗炎症薬は、抗生物質と組み合わせて投与される。使用され得る抗生物質としては、アミノグリコシド系抗生物質、ポリエン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
さらなる実施形態において、本発明の治療剤は、他の治療レジメまたは予防レジメ（例えば、放射線治療）と組合わせて投与される。
【０１２４】
以下に実施例等により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１２５】
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【０１２６】
（材料および方法）
（初代培養グリア細胞の調製）
グリア細胞は、新生児Ｃ５７ＢＬ／６マウスの全脳より調製した。具体的には、マウスの新生児 (生後 24 時間以内) から脳を摘出し、髄膜を除去した。脳をメッシュ (300 μm) で透過させた後、0.25% trypsin, 2000 Kunitz units の Deoxyribonuclease 1 含有 DMEM でインキュベートし、細胞を分離した。細胞を4℃、880×g、10分間遠心して回収し、10 % FCS を含む DMEM 培地中で37℃、95 % air / 5 % CO2 下で10日間1次培養した。その後、混合したグリア細胞を、１２０ｒｐｍで１８時間振とうし、1mM EGTA 含有 PBS(-) で細胞を懸濁し、さらに5〜7 日間2次培養したものを混合グリア細胞として実験に用いた。この細胞には GFAP 陽性のアストロサイトが95 % 以上、ED1(anti-macrophage / microglia mAb) 染色陽性のミクログリアが約5 % 程度含まれている。
【０１２７】
（ＲＴ−ＰＣＲ分析）
総ＲＮＡをＴＲＩ試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｉｕｓ、ＭＯ）を用いて単離し、ＲＴ−ＰＣＲを行った。具体的には、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭ ｄＮＴＰ混合液、１０ｍＭ ＤＴＴ、および２０ＵのＲＮａｓｅインヒビターを含む２０μｌの反応混合液中で、２５ＵのＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびオリゴ（ｄＴ）１２−１８プライマー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いる逆転写によって、ｃＤＮＡを総ＲＮＡより合成した。総ＲＮＡおよびオリゴ（ｄＴ）１２−１８プライマーを、７０℃で１０分間、逆転写反応の前にインキュベートした。４６℃での１．５時間のインキュベーションの後、７０℃で１５分間酵素を変性することによって、反応を終了した。ＰＣＲ増幅のために、１．２μｌのｃＤＮＡを、０．２μＭの各プライマー、０．２μのｄＮＴＰ混合物、０．６ＵのＴａｑポリメラーゼ、および反応緩衝液を含む１２μｌの反応混合物に添加した。ＰＣＲを、ＤＮＡサーマルサイクラー（ＧｅｎｅＡｍｐ（登録商標）ＰＣＲシステム９７００）中で行った。以下のプライマーを、使用した：ＸＢＰ−１上流（５’−ｃｃｔ ｔｇｔ ｇｇｔ ｔｇａ ｇａａ ｃｃａ ｇｇ−３’；配列番号１）；ＸＢＰ−１下流（５’−ｃｔａ ｇａｇ ｇｃｔ ｔｇｇ ｔｇｔ ａｔａ ｃ−３’ ；配列番号２）；ＧＲＰ７８上流（５’−ｃｔｇ ｇｇｔ ａｃａ ｔｔｔ ｇａｔ ｃｔｇ ａｃｔ ｇｇ−３’ ；配列番号３）；ＧＲＰ７８下流（５’−ｇｃａ ｔｃｃ ｔｇｇ ｔｇｇ ｃｔｔ ｔｃｃ ａｇｃ ｃａｔ ｔｃ−３’ ；配列番号４）；ＣＨＯＰ上流（５’−ｃｃｃ ｔｇｃ ｃｔｔ ｔｃａ ｃｃｔ ｔｇｇ−３’ ；配列番号５）；ＣＨＯＰ下流（５’−ｃｃｇ ｃｔｃ ｇｔｔ ｃｔｃ ｃｔｇ ｃｔｃ−３’ ；配列番号６）；ＧＡＰＤＨ上流（５’−ａａａ ｃｃｃ ａｔｃ ａｃｃ ａｔｃ ｔｔｃ ｃａｇ−３’ ；配列番号７）；ＧＡＰＤＨ下流（５’−ａｇｇ ｇｇｃ ｃａｔ ｃｃａ ｃａｇ ｔｃｔ ｔｃｔ−３’；配列番号８）。ＰＣＲ産物（１０μｌ）を、ＴＢＥ緩衝液中の８％ポリアクリルアミドゲルで泳動した。ゲルをエチジウムブロミドにて染色し、紫外線照射下で写真撮影した。ＸＢＰ−１、ＧＲＰ７８、ＣＨＯＰおよびＧＡＰＤＨのｃＤＮＡを、それぞれ、３５サイクル（９４℃１分、５５℃１分、７２℃１分）、１８サイクル（９４℃１分、５５℃１分、７２℃１分）、２２サイクル（９４℃１分、５７℃１分、７２℃１分）、および、１８サイクル（９４℃１分、５７℃１分、７２℃１分）で増幅し、これらＰＣＲ反応産物を、別々に電気泳動した。各々の分子についての増幅反応の直線性の範囲を決定する予備実験に基づいて、これらサイクル数を決定した。
【０１２８】
（ウェスタンブロット反応）
ウェスタンブロットを、以下のとおりに行った。細胞を、氷冷したＰＢＳで洗浄し、そして、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ ＮａＦ、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン、１０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１ｍＭ ＰＭＳＦ、および１％ ＮＰ−４０を含む緩衝液中で２０分間溶解した。溶解物を、１５，０００ｒｐｍで２０分間、４℃で遠心し、上清を回収した。サンプルをラムリ緩衝液で３分間ボイルし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで電気泳動し、４℃でニトロセルロースメンブレンに転写した。メンブレンを抗ＫＤＥＬ抗体（ＳｔｒｅｓｓＧｅｎ；１：１，０００希釈）、抗ＣＨＯＰ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、１：５００希釈）とともにインキュベートし、次に、抗西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体とともにインキュベートした。ペルオキシダーゼを、ＥＣＬシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、化学発光によって検出した。
【０１２９】
（統計分析）
結果を平均±ＳＥとして示した。統計分析を、対応ｔ検定を用いて行った。
【０１３０】
（実施例１：プラノプロフェンは、ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ発現を阻害する）
ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ発現に対するプラノプロフェンの影響について実験を行った。本実施例においては、タンパク質Ｎ−グリコシル化のインヒビターであるツニカマイシンを使用して、ＥＲストレスを誘導した。細胞を、プラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（１０ｎｇ／ｍｌ）を用いて刺激した。ＲＴ−ＰＣＲで評価したように、プラノプロフェンによって有意に阻害されたＧＲＰ７８転写産物の増加を観察した（図１ＡおよびＢ）。ウェスタンブロットで評価したように、プラノプロフェンによって有意に阻害されたＧＲＰ７８の発現は、ツニカマイシンによって増加した（図１ＣおよびＤ）。その一方で、プラノプロフェン単独では、ＧＲＰ７８発現を増加しなかった（図１）。同様に、ｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルの両方においてプラノプロフェンによって有意に阻害されたＣＨＯＰ発現は、ＥＲストレスによって誘導された（図２）。プラノプロフェン単独では、初代グリア細胞中のＣＨＯＰ発現に影響を与えなかった（図２）。これらの結果は、プラノプロフェンがＥＲストレスによって誘導されるＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ発現に対して阻害効果を有することを示す。
【０１３１】
（実施例２：ＥＲストレスによって誘導されたｅＩＦ２α活性化に対するプラノプロフェンの影響）
ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現は、ＰＥＲＫ−ｅＩＦ２αを媒介する経路を介して媒介することが報告されている（Ｈａｒｄｉｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ６（２０００）１０９９−１１０８；および、Ｓｃｈｅｕｎｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ７（２００１）１１６５−１１７６）。従って、次に、プラノプロフェンがｅＩＦ２αを活性化するか否かを決定した。２時間のツニカマイシン（１０ｎｇ／ｍｌ）による処理は、ｅＩＦ２αリン酸化を増加した（図３）。興味深いことに、図３に示されるように、プラノプロフェン処置単独によって、ｅＩＦ２αリン酸化が増加し、リン酸化の程度は、ＥＲストレスによってさらに増加した。従って、これらの結果から、ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現に対するプラノプロフェンの効果は、ｅＩＦ２αの活性化状態とは独立の事象であることが示された。
【０１３２】
（実施例３：ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングに対するプラノプロフェンの効果）
ＥＲストレスは、ＸＢＰ１スプライシングを誘導することが報告されている。スプライシングされたＸＢＰ１の短縮型形態は、ＧＲＰ７８またはＣＨＯＰ誘導に関与する転写因子として機能する。従って、プラノプロフェンがＥＲストレスによって誘導されるＸＢＰ１スプライシングに影響するか否かを決定した。１時間プラノプロフェンで処置し、次に、ツニカマイシン（１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激し、そして、ＲＴ−ＰＣＲ分析を行った。プラノプロフェン単独は、ＸＢＰ１スプライシングを誘導しなかった（図４）。しかし、図４に示されるように、プラノプロフェンは、ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングを有意に阻害した。これらの結果は、プラノプロフェンがＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングを特異的に阻害したことを示した。
【０１３３】
（考察）
最近の証拠によって、ＮＳＡＩＤｓが、シクロオキシゲナーゼ阻害作用に加えて、新規の薬理学的作用を有することが示唆されている。本発明においては、グリア細胞におけるＥＲストレス応答に影響を与えるというプラノプロフェンの新規の薬理学的作用を見出した。疫学的研究によって、ＮＳＡＩＤｓの使用が、例えば、アルツハイマー病のような神経変性疾患を減少することが示された。しかしながら、神経変性疾患に対するＮＳＡＩＤｓのメカニズムは、不明である。本発明の結果は、ＥＲストレスに影響し得る、ＮＳＡＩＤｓの可能なメカニズムの一つを示すものである。
【０１３４】
ＥＲストレスに対するプラノプロフェンの独特の性質を観察した。プラノプロフェンは、ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１のスプライシング、ＧＲＰ７８発現およびＣＨＯＰ発現を阻害したが、ｅＩＦ２αリン酸化を増加した。本発明の結果は、ＮＳＡＩＤｓがＥＲストレスによって誘導される遺伝子（例えば、ＧＲＰ７８およびＣＨＯＰ）を誘導し、胃細胞の細胞死をもたらしたことを報告した、以前の観察とは異なっている。その一方で、ＮＳＡＩＤｓはＥＲストレスによって誘導されたＳＨ−ＳＹ５Ｙニューロン細胞における細胞死を阻害することが報告されている。本発明においては、ＥＲストレスによって誘導された、グリア細胞におけるＧＲＰ７８発現とＣＨＯＰ発現に対するプラノプロフェンの阻害効果が観察された。本発明の結果と過去の報告の不一致の理由は不明であるが、実験に用いた細胞の由来および／または使用したＮＳＡＩＤｓの種類の差異によるものと考えられる。ＮＳＡＩＤｓの作用は、個々のＮＳＡＩＤｓ毎に必ずしも同一ではなく、使用する用量および対象とする組織に依存して種々の異なる薬理学的作用を示すという過去の知見は、この結論を支持するものである。ＮＳＡＩＤｓの胃腸における副作用は、胃細胞に対するアポトーシス効果を説明するものかもしれない。その一方で、本発明において観察された、ニューロン細胞であるＳＨ−ＳＹ５ＹのＥＲストレスに対するプラノプロフェンの保護効果、または、グリア細胞のＥＲストレス応答に対するＮＳＡＩＤｓの阻害効果は、ＮＳＡＩＤｓ投与に関連する神経変性疾患のリスクの減少を説明し得るものである。
【０１３５】
これらの結果から、プラノプロフェンは、細胞死などの有害な副作用をもたらすことのない、神経細胞における小胞体ストレス関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血）の治療剤として有用であると結論付けられる。
【０１３６】
（実施例３：プラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物による小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防）
プラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物である、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、アセメタシン、メフェナム酸、エピリゾール、および（ｓ）−（＋）−イブプロフェンについて、小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防を試験した。
【０１３７】
初代グリア細胞を種々の非ステロイド性抗炎症性化合物（ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、およびＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、各１００μＭ）で前処理した。「＋Ｔｍ」と記載したサンプルでは、非ステロイド性抗炎症性化合物での前処理後に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した。「Ｔｍ」は、非ステロイド性抗炎症性化合物を用いなかった結果であり、「Ｃｏｎｔ」は、非ステロイド性抗炎症性化合物もツニカマイシンのいずれも用いなかった結果である。「Ｃｏｎｔ」においてはTmの溶媒であるDMSO を処理している。
【０１３８】
ウェスタン分析を、ＧＲＰ７８特異的抗体およびＣＨＯＰ特異的抗体を用いて行った結果を示す。図５は、ＧＲＰ７８のタンパク質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＲＰ７８の場合を１とした相対値）。図６は、ＣＨＯＰのタンパク質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＣＨＯＰの場合を１とした相対値）。
【０１３９】
図５および図６に示されるように、用いた非ステロイド性抗炎症性化合物のいずれにおいても、小胞体ストレス応答を抑制した。従って、これら非ステロイド性抗炎症性化合物もプラノプロフェンと同様に、小胞体ストレス関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血）の治療剤として有用であると結論付けられる。
【０１４０】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明に従って、神経細胞における小胞体ストレス関連疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、および、脳虚血）に対する新規の治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】図１は、ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８発現をプラノプロフェンが抑制する結果を示す。図１Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（Ｐｒａ、１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した結果を示す。ＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＧＲＰ７８特異的プライマーおよびＧＡＰＤＨ特異的プライマーを用いて行った結果を示す。図１Ｂは、ＧＲＰ７８のｍＲＮＡ量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。図１Ｃは、グリア細胞を、プラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で１８時間刺激した結果を示す。ＧＲＰ７８およびＧＡＰＤＨのレベルを、ウェスタンブロットで決定した。図１Ｄは、ＧＲＰ７８タンパク質のレベルを、ゲル上でのサンプルの濃度測定結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図２】図２は、ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現をプラノプロフェンが抑制する結果を示す。図２Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した結果を示す。ＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＣＨＯＰ特異的プライマーおよびＧＡＰＤＨ特異的プライマーを用いて行った結果を示す。図２Ｂは、ＣＨＯＰのｍＲＮＡ量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。図２Ｃは、グリア細胞を、プラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で１８時間刺激した結果を示す。ＣＨＯＰおよびＧＡＰＤＨのレベルを、ウェスタンブロットで決定した。図２Ｄは、ＣＨＯＰタンパク質のレベルを、ゲル上でのサンプルの濃度測定結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図３】図３は、ＥＲストレスによって誘導されたｅＩＦ２αリン酸化をプラノプロフェンが増加する結果を示す。図３Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で２時間刺激した結果を示す。リン酸化ｅＩＦ２α（Ｓｅｒ５１）のレベルおよびＧＡＰＤＨのレベルを、ウェスタンブロットで決定した。図３Ｂは、リン酸化ｅＩＦ２α（Ｓｅｒ５１）のレベルを、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図４】図４は、ＥＲストレスによって誘導されたＸＢＰ１スプライシングをプラノプロフェンが抑制する結果を示す。図４Ａは、グリア細胞をプラノプロフェン（１ｍＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で６時間刺激した結果を示す。ＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＸＢＰ１特異的プライマーおよびＧＡＰＤＨ特異的プライマーを用いて行った結果を示す。「ｕ−ＸＢＰ１」は、スプライシングされていない転写産物を示し、「ｓ−ＸＢＰ１」は、スプライシングされた転写産物を示す。図４Ｂは、ＸＢＰ１のｍＲＮＡ量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＡＰＤＨの場合を１とした相対値）。値は、平均±標準偏差として示した（グループあたりｎ＝３）。＊ｐ＜０．０５である（ＴｍとＴｍ＋プラノプロフェンとの間の有意な差異）。
【図５】図５は、ＥＲストレスによって誘導されたＧＲＰ７８発現をプラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物（ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、アセメタシン、メフェナム酸、エピリゾール、および（ｓ）−（＋）−イブプロフェン）が抑制する結果を示す。初代グリア細胞を各非ステロイド性抗炎症性化合物（１００μＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した結果を示す。ウエスタン分析を、ＧＲＰ７８特異的抗体を用いて行った結果を示す。図は、ＧＲＰ７８の蛋白質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＧＲＰ７８の場合を１とした相対値）。Ｃｏｎｔ：非ステロイド性抗炎症性化合物もツニカマイシンも添加しない、ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、ＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、Ｔｍ：ツニカマイシン、ＤＳＳ＋Ｔｍ：ジクロフェナクナトリウムおよびツニカマイシン、ＦＬＵ＋Ｔｍ：フルルビプロフェンおよびツニカマイシン、ＡＣＥ＋Ｔｍ：アセメタシンおよびツニカマイシン、ＭＥＦ＋Ｔｍ：メフェナム酸およびツニカマイシン、ＭＥＰ＋Ｔｍ：エピリゾールおよびツニカマイシン、ならびに、ＩＢＵ＋Ｔｍ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェンおよびツニカマイシン。
【図６】図６は、ＥＲストレスによって誘導されたＣＨＯＰ発現をプラノプロフェン以外の非ステロイド性抗炎症性化合物（ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、およびＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン）が抑制する結果を示す。初代グリア細胞を各非ステロイド性抗炎症性化合物（１００μＭ）で１時間前処理し、次に、ツニカマイシン（Ｔｍ、１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した結果を示す。ウエスタン分析を、ＣＨＯＰ特異的抗体を用いて行った結果を示す。図は、ＣＨＯＰの蛋白質量を、ゲル上でのサンプルの濃度測定の結果として示した結果である（ＣＨＯＰの場合を１とした相対値）。Ｃｏｎｔ：非ステロイド性抗炎症性化合物もツニカマイシンも添加しない、ＤＳＳ：ジクロフェナクナトリウム、ＦＬＵ：フルルビプロフェン、ＡＣＥ：アセメタシン、ＭＥＦ：メフェナム酸、ＭＥＰ：エピリゾール、ＩＢＵ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、Ｔｍ：ツニカマイシン、ＤＳＳ＋Ｔｍ：ジクロフェナクナトリウムおよびツニカマイシン、ＦＬＵ＋Ｔｍ：フルルビプロフェンおよびツニカマイシン、ＡＣＥ＋Ｔｍ：アセメタシンおよびツニカマイシン、ＭＥＦ＋Ｔｍ：メフェナム酸およびツニカマイシン、ＭＥＰ＋Ｔｍ：エピリゾールおよびツニカマイシン、ならびに、ＩＢＵ＋Ｔｍ：（ｓ）−（＋）−イブプロフェンおよびツニカマイシン。
【配列表フリーテキスト】
【０１４３】
配列番号１は、ＸＢＰ−１上流プライマーの配列である。
【０１４４】
配列番号２は、ＸＢＰ−１下流プライマーの配列である。
【０１４５】
配列番号３は、ＧＲＰ７８上流プライマーの配列である。
【０１４６】
配列番号４は、ＧＲＰ７８下流プライマーの配列である。
【０１４７】
配列番号５は、ＣＨＯＰ上流プライマーの配列である。
【０１４８】
配列番号６は、ＣＨＯＰ下流プライマーの配列である。
【０１４９】
配列番号７は、ＧＡＰＤＨ上流プライマーの配列である。
【０１５０】
配列番号８は、ＧＡＰＤＨ下流プライマーの配列である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物を含有する、グリア細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防のための、薬学的組成物であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、薬学的組成物。
【請求項２】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
神経細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物の使用であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、使用。
【請求項１４】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２１】
前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２３】
前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２４】
前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１】
有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物を含有する、グリア細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療および／または予防のための、薬学的組成物であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、薬学的組成物。
【請求項２】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
神経細胞における小胞体ストレス関連疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、有効量の非ステロイド性抗炎症性化合物の使用であって、ここで、該非ステロイド性抗炎症性化合物が、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、フルルビプロフェン、（ｓ）−（＋）−イブプロフェン、ナプロキセン、アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、スリンダク、エトドラク、モフェゾラク、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、メフェナム酸、フルフェナム酸、エピリゾール、塩酸チアラミド、およびエモルファゾンからなる群から選択される、使用。
【請求項１４】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、糖尿病、嚢胞性線維症、虚血性疾患、神経変性疾患、肥満、躁鬱病、および、ガンからなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記小胞体ストレス関連疾患が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記小胞体ストレス関連疾患が、パーキンソン病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記小胞体ストレス関連疾患が、脳虚血である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記小胞体ストレス関連疾患が、糖尿病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記小胞体ストレス関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
前記小胞体ストレス関連疾患が、虚血性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２１】
前記小胞体ストレス関連疾患が、神経変性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
前記小胞体ストレス関連疾患が、肥満である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２３】
前記小胞体ストレス関連疾患が、躁鬱病である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２４】
前記小胞体ストレス関連疾患が、ガンである、請求項１４に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００８−２０８０９１（Ｐ２００８−２０８０９１Ａ）
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−４８１２３（Ｐ２００７−４８１２３）
【出願日】平成１９年２月２７日（２００７．２．２７）
【出願人】（５０４１３６５６８）国立大学法人広島大学 (924)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２７日（２００７．２．２７）
【出願人】（５０４１３６５６８）国立大学法人広島大学 (924)
【Ｆターム（参考）】
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