少量の固体を取り扱う方法
本発明は、少量の固体を取り扱う方法及び装置に関する。本発明の特定の実施形態は、少量の固体の自動移動に特に適する。一実施形態では、均一な粉末床が粉末のプラグにわずかに加圧され、分配される。他の実施形態では、固体は、スラリーを形成するために液体媒体中に配置され、分配され、次いで液体成分は除去される。さらに他の実施形態では、固体は、付着性の表面を用いて取り扱われる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少量の固体を取り扱う方法に関する。本発明の特定の実施形態は、少量の固体の自動移送に特に適している。この出願は、米国仮出願第 60/423,377号（２００２年１１月４日出願）、米国仮出願第60/424,001号（２００２年１１月６日出願）、米国仮出願第60/430,089号（２００２年１２月２日出願）、米国仮出願第60/449,554号（２００３年２月２４日出願）及び米国仮出願第60/450,285号（２００３年２月２７日出願）について、３５ＵＳＣ１１９（ｅ）の元優先権を主張し、ここに参照として各内容を組み込む。
【背景技術】
【０００２】
種々の方法及び装置が、少量の液体を得る及び分配するために存在し、種々の適用においての使用が認められている。しかし、少量（例えば、約２５、１０、５又は１ｍｇ）の固体（例えば、粉末）を取り扱うための方法及び装置はほとんどない。実験室では、そのような少量の固体は、しばしば、高い精度のはかりを用いる人手によって分配されている。それらは単調で、退屈であり、時間がかかり、間違いやすいということで、残念ながら、そのような方法は迅速に又は化合物の自動操作に適用することができない。
【０００３】
最近、サンプルのアレイの調製及び分析のための方法及びシステムが開示されており、それらのそれぞれは、非常に少量の１以上の化合物を収容することができる（ＷＯ０１／５１９１９号、２００１年７月１９日公開参照）。この出願では、少量の固体を、迅速に、正確に測定及び分配するのにしばしば価値がある。ある環境においては、これは、既知濃度の溶液を提供するために溶媒に化合物を溶解し、マイクロピペットを用いて溶液の制御された量を分配し、次いで、溶媒を蒸発することによって行うことができる。しかし、ある適用では、その物理的形態に実質的に影響を及ぼさない方法で固体化合物を取り扱うことが必要である。例えば、固体の結晶性が重要である場合、その結晶形態（例えば、その結晶構造及び晶癖）に影響を及ぼさない方法で固体を測定及び分配することが望ましい。同様に、固体のアモルファス特性（例えば、平均粒径及び結晶径の分布）が重要である場合、固体の取り扱いに使用される方法及び装置は、その質に実質的に影響しないことが好ましい。これらの物理的特性を、固体ベースの分配技術を用いて制御することはできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、迅速に、少量の固体を正確に分配するために用いることができる方法及び装置が要求されている。また、実質的にそれらの形態に影響を及ぼすことなく、固体を取り扱うために使用される方法及び装置が要求されている。
【０００５】
この発明は、少量の固体（例えば、粉末）を取り扱う（例えば、得る、移送する、分配する、混合する及び秤量する）方法及びそのような方法を用いることができる装置を包含する。本発明の特定の実施形態は、化合物及び組成物のアレイの高スループットな調製及びスクリーニングにおいて特に有用である。本発明の特定の実施形態は、取り扱われる固体の形態に実質的に影響を及ぼさない。
【０００６】
本発明の一実地形態は、対象の固体材料を制御された量でプラグに形成することによって、固体を分配するための方法及び装置を包含する。特定のプラグは、固体の形態に実質的に影響を及ぼさない方法で形成される。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、スラリーを用いて固体を分配するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
本発明の他の実施形態は、固体を取り扱うための方法及び装置を包含し、固体の粒子が、接着性の表面に非静電気的に付着する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
【０００８】
本発明の他の実施形態は、ある容器内から他の容器に固体容量を移送するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
本発明の他の実施形態は、容器中の少量の固体を混合するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
本発明の他の実施形態は、少量の固体の質量を移送し、測定するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
本発明の特徴および利点は、添付の図面と以下の説明を参照して理解することができる。
【図１】圧縮粉末床からの回転ピンの引き上げを含む均一粉末床の形成方法を示す図である。
【図２】図１に示す方法によって形成される均一粉末床の上面に配置された格子の平面図である。
【図３】圧縮粉末床からのプレートのスライドを含む均一粉末床の形成方法を示す図である。
【図４】図３に示す方法によって形成される均一粉末床の上面に配置された格子の平面図である。
【図５】粉末床を完全に通るようにチューブを挿入し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図６】粉末床を完全に通るようにチューブを挿入し、プラグを加圧し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図７】粉末床を押し分けて進むようにチューブを挿入し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図８】チューブを基準にして所定の高さで固定して保持される排出ピストンで粉末床を押し分けて進むようにチューブを挿入し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図９】穿孔アセンブリ、ｘ及びｙ線サーボ機構、収容プレート、供給源容器アセンブリ、洗浄ステーション、秤量ステーションならびにベース及びフレーム支持体を含む固体を穿孔及び分配する特定の装置を示す図である。
【図１０】粉末プラグを形成するために供給源チャンバから用量チャンバに粉末を押し出す方法を示す図である。
【図１１】粉末表面上方で用量チャンバを移送し、充填するための軌跡の例を示す。
【図１２】用量チャンバから収容プレートに粉末プラグを排出する方法を示す図である。
【図１３】分配アセンブリ、ｘ及びｙ線サーボ機構、収容プレート、秤量ステーションならびにベース及びフレームの支持体を含む粉末プラグを押し出す特定の装置の正面及び側面図である。
【図１４】押し出し固体を製造する方法を示す図である。
【図１５】図１４に示した方法で利用する格子カッターを示す図である。
【図１６】複数の粉末プラグを押し出し、プラグを収容プレートに排出する方法を示す図である。
【図１７】製造された粉末プラグの厚みを変化させるスライドプレートを示す図である。
【図１８】１以上の排出ピンを用いて種々の厚みの複数の粉末プラグを押し出す方法を示す図である。
【図１９】分配アセンブリ、ｘ及びｙ線サーボ機構、収容プレート、秤量ステーションならびにベース及びフレームの支持体を含む複数の粉末プラグを押し出す特定の装置の正面及び側面図である。
【図２０】固体を取り扱うための表面における接着領域の種々の配置を示す図である。
【図２１】表面における接着領域に固体を適用する方法を示す図である。
【図２２】結果物の塊が容易に容器に分配することができるように、接着領域に接着した固体を、別個の表面に懸濁された溶媒、試薬又は賦形剤と混合する方法を示す図である。
【図２３】本来の容器を反転させることにより、ある容器から別の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図２４】１以上のステーションを有する回転ラックを組み込むことにより移送工程のスループットを増加させる方法を示す図である。
【図２５】スウィングアーム又は容器に外部振動を与えることによって容器からの固体の放出を促進する方法を示す図である。
【図２６】容器に格納式シールを組み込むことによって容器からの固体の時期尚早の放出を防止する方法を示す図である。
【図２７】格納式底プレートを有する容器を用いることによってある容器から他の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図２８】フィルタープレートを有する容器を用いることによってある容器から他の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図２９】内部ピストンを有する容器を用いることによってある容器から他の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図３０】容器の二次元アレイを達成するために固体を保持する容器を他の容器内に配置する方法を示す図である。
【図３１】１以上のステーションを回転ラックに組み込むことによる容器のピック・アンド・プレースのスループットを増加させる方法を示す図である。
【図３２】乱気ガス流を用いてシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３３】回転ワイヤを用いてシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３４】回転ブレードを用いてシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３５】容器の壁を加圧することによってシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３６】種々の固体の交互層を容器に分配することによって固体を混合する方法を示す図である。
【図３７】サンプルの二次元アレイの一部として個々のサンプルを秤量する方法を示す図である。
【図３８】コア採取装置及び集積質量センサを用いて粉末プラグを分配及び秤量する方法を示す図である。
【図３９】その共鳴周波数を確認することを用いた、コア採取チューブの機械的応答の一般的な周波数スペクトルを示す図である。
【図４０】ある質量がチューブから排出された際のコア採取チューブの周波数応答における典型的なシフトを示す図である。
【図４１】測定された周波数比とコア採取チューブから分配された質量との相関関係を示す図である。
【図４２】電極アセンブリと集積質量センサとを用いた粉末プラグの分配及び秤量方法を示す図である。
【図４３】その共鳴周波数を用いる電極センブリの機械的応答の一般的な周波数スペクトルを示す図である。
【図４４】測定された周波数比と電極アセンブリとから分配された質量との相関関係を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「制御された量」とは、秤量され、等分され、あるいは化合物の量を制御することを意図する方法で分配された化合物の量をさす。制御された量の化合物は、目的量の約３０、２０、１０、５又は１％未満で目的量とは異なることが好ましい。例えば、１００μｇの目的量が特定の適用に指定された場合、その適用のための制御された量は、約７０μｇから約１３０μｇの、あるいは約８０μｇから約１２０μｇの、あるいは約９０μｇから約１１０μｇの、あるいは約９５μｇから約１０５μｇの、あるいは約９９μｇから約１０１μｇの質量であろう。
【００１１】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「プラグ」とは、固体の塊又は固体をさす。プラグは、加圧されていないか、あるいは固体の形態又は固体に実質的に影響を及ぼさない条件下で加圧されていることが好ましい。
【００１２】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「形態」及び「物理的形態」とは、固体について用いられる場合、固体の物理的特性をさす。そのような特性は、特に限定されないが、結晶性又は結晶性の欠如、外観、テクスチャ及び色を含む。例えば、固体が、特別な平均粒径又は粒度分布、形状又は色を有する粒子からなる粉末の形態であってもよい。固体は、アモルファス、結晶であってもよく、あるいはアモルファスと結晶成分とを含有していてもよい。さらに、結晶性の固体の形態は、特に限定されないが、その結晶構造及び晶癖を含む。
【００１３】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「形態に実質的に影響を及ぼさない」とは、化合物における方法、工程、装置の作用について用いられる場合、その方法、工程又は装置が化合物の優勢な物理的形態を顕著に変化させることがないことを意味する。例えば、その用語は、化合物の約７０、８０、９０、９５又は９９重量％の形態に影響を及ぼさない方法、工程及び装置を包含する。また、この用語は、結晶性化合物の結晶構造又は晶癖に影響を与えないが、結晶性化合物の粉末の平均粒径又は粒度分布に影響を与える方法、工程及び装置を包含する。
【００１４】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「スラリー」とは、固体と液体との混合物を指し、実質的な固体部分（例えば、約７０、８０、９０、９５又は９９重量％より大）が液体に溶解されていない。
【００１５】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「チューブ」とは、粉末床に挿入できる外壁及び定義できる断面領域（例えば、円筒形、四角形又は六角形）を有する中空の機器（例えば、中空針）をさす。
【００１６】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「制御された距離」とは、所定の距離から実質的に異ならない距離をさす。制御された距離は、所定の距離の約１０、５又は１％未満で所定の距離から異なることが好ましい。例えば、粉末床に約２ｍｍ挿入する場合、挿入の制御された距離は、約１．９ｍｍから約２．１ｍｍ、約１．９５ｍｍから約２．０５ｍｍ、約１．９９ｍｍから約２．０１ｍｍであることが好ましい。
【００１７】
発明の簡単な説明
この発明は、少量、例えば、約２５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、１ｍｇ、７５０μｇ、５００μｇ、３５０μｇ、２５０μｇ、１７５μｇ、１００μｇ、７５μｇ、５０μｇ、２５μｇ、１５μｇ、１０μｇ、７．５μｇ、５μｇ、３μｇ、１μｇ、９００ｎｇ、７５０ｎｇ、５００ｎｇ、３５０ｎｇ、２５０ｎｇ又は１００ｎｇ未満）の固体を正確に取り扱うために用いることができる方法及び装置を包含する。固体の例は、限定されないが、医薬品、賦形剤、栄養物質、代替医薬、栄養補給食品、農芸化学剤、感覚化合物、工業製剤の活性成分及び消費者製剤の活性成分を包含する。固体は、アモルファス、結晶又はそれらの混合物とすることができる。
【００１８】
本発明の第１の実施形態は、制御された量の粉末をプラグに加圧することによって粉末形態の固体を取り扱うための方法及び装置を包含する。加圧量は、固体の物理的形態に実質的に影響を及ぼすのに（例えば、結晶性又は多形の喪失を含むことによって）不十分ではあるが、所望の程度で取り扱うことができるプラグを与えるのに十分である。
【００１９】
この実施形態の特定の方法は、（ａ）所定の質量及び均一な高さで粉末床を形成し、（ｂ）その床にチューブを制御された距離又は完全に床を貫通するように挿入して粉末のフラグを得、そのチューブは、チューブ内から物質を排出する手段を収容できる内装を有しており、（ｃ）任意に、チューブ内で粉末に加圧し、（ｄ）床から粉末のプラグとともにチューブを取り出し、（ｅ）目的の位置にチューブを移動させ、（ｆ）粉末のプラグを排出させる工程を含む。
【００２０】
第1実施形態の他の方法は、（ａ）所定の質量及び均一な高さで粉末床を形成し、（ｂ）所望の空間容積を形成するのに十分な幅、長さ（又は径）及び高さの側壁を有する複数の中空の仕切りを有するグリッド（例えば、薄いブレードからなるグリッド）をその床に制御された距離又は完全に床を貫通するように挿入して粉末のフラグを得、（ｃ）任意に、グリッドの各仕切り内で粉末を加圧し、（ｄ）目的の位置に粉末プラグとともにグリッドを移動させ、（ｅ）目的位置に粉末のプラグを選択的に排出させる工程を含む。
【００２１】
第1実施形態の他の方法は、（ａ）供給源のチャンバに所定質量の粉末を分配し、（ｂ）可変深さの小さなチャンバを保持するプレートで供給源チャンバをシールし、（ｃ）供給源チャンバ内で粉末に圧力を与え、（ｄ）小さなチャンバを粉末に触れさせるようにパターン化された動きで粉末表面に対してプレートをスライドさせ、それに粉末を充填し、（ｅ）供給源の粉末への圧力を解除し、（ｆ）供給源チャンバからその粉末のプラグを放出してスライドプレートを目的位置に移動させ、及び（ｇ）穴から粉末のプラグを排出させる工程を含む。
【００２２】
第1実施形態の他の方法は、（ａ）供給源のチャンバに所定質量の粉末を分配し、（ｂ）所望の空間容積を形成するのに十分な幅、長さ（又は径）及び高さの側壁を有する複数の中空の仕切りを有するグリッド（例えば、薄いブレードからなるグリッド）を含み、供給源チャンバの上方に中心があり、他の固体プレートによって被覆されたプレートでチャンバをシールし、（ｃ）粉末をグリッドの仕切りに流すように供給源チャンバで粉末に圧力を与え、（ｄ）供給源の粉末への圧力を解除し、（ｅ）供給源チャンバからその粉末のプラグをはなすようにスライドプレートを目的位置に移動させ、及び（ｆ）穴から粉末のプラグを選択的に排出させる工程を含む。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、スラリーを形成することによって固体を取り扱う方法を包含し、それは、（ａ）制御された量の固体を液体に混和してスラリーを提供し、（ｂ）制御された量のスラリーを分配し、及び（ｃ）液体を除去して固体量（固体量は、約１ｍｇ未満である）を与える工程を含む。特定の実施形態では、固体量は、約 ２５ ｍｇ、１０ ｍｇ、５ ｍｇ、１ ｍｇ、 ７５０μｇ、５００μｇ、３５０μｇ、２５０μｇ、１７５μｇ、１００μｇ、７５μｇ、５０μｇ、２５μｇ、１５μｇ、１０μｇ、７．５μｇ、５μｇ、３μｇ、１μｇ、９００ ｎｇ、７５０ ｎｇ、５００ ｎｇ、３５０ｎｇ、２５０ｎｇ又は１００ｎｇ未満である。液体の賦形剤は、固体形態への影響を避けるために、固体の実質的な部分（例えば、１０％、５％、２．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０１％又は０．００１％未満として特定することができる）を溶解しないようなものを選択することが好ましい。
【００２４】
他の実施の形態は、接着性の表面を用いることによって固体を取り扱うための方法及び装置を包含し、それは、非接着性の領域によって分離された複数の不連続な接着領域を含む表面に、固体粒子を接触させることを含む。特定の実施形態では、接着領域の大きさは、約１ｃｍ2、５０ｍｍ2、１０ｍｍ2、1ｍｍ2又は０．５ｍｍ2未満である。特に断らない限り、ここで用いられる用語「接着性の表面」及び「接着領域」は、特定の固体が、例えば、化学吸着、化学結合相互作用（例えば、水素結合及びファンデアワール相互作用）又は吸着（例えば、気相堆積の結果として）によって接着することができるいずれかの表面又は表面上の領域を包含する。接着表面は、液体、半固体又は固体であってもよい。特定の接着性表面は、従来の接着剤（例えば、にかわ、ゴム又は粘着性の物質）を利用してもよい。適当な接着剤は、当業者に公知である。特定の接着性物質の例は、限定されないが、圧感接着剤（ＰＳＡ）、シリコーン及びヒドロゲルを含む。また、ある薬学的に許容される賦形剤を接着剤として用いてもよい。この実施形態の好ましい方法では、取り扱われる固体の形態は、取り扱い中、実質的に変化しない。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、ある容器（例えば、チューブ又はバイアル）内の固体内容物を他の容器（例えば、マルチウェルプレート）に移送するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、（ａ）制御された量の固体を保持する容器を円弧状の軌跡を通って加速し、（ｂ）収容容器の上方に位置した際、突然下向きの位置で容器の運動を停止させ、これにより固体を最初の容器から収容容器に放り出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持し、取り外し可能な底プレートを有する容器を利用し、及び（ｂ）底プレートを取り外して、固体を最初の容器の下方に位置する収容容器に放出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持し、ガス透過性の底プレートを有する容器を利用し、及び（ｂ）底プレートを通して吸引しながら容器を逆さにして固体を保持し、及び（ｃ）底プレートを通るガスの方向を反転させて、最初の容器の下に位置する収容容器に固体を放り出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持し、内部ピストンを有する容器を利用し、（ｂ）容器を逆さにし、（ｃ）容器を通してピストンを作動させて最初の容器の下に位置する収容容器に固体を排出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持する容器を利用し、（ｂ）ウェルの二次元アレイを有する収容プレートにおけるウェル内に容器を載置する工程を含む。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、容器（例えば、チューブ、バイアル又はマルチウェルプレートのウェル）内部の少量の固体を混合する方法及び装置を包含する。混合は、得られる化学的又は物理的相互作用を分析することができるような固体間の密接な粒子の接触を達成する。この実施例の特定の方法は、ガス透過性容器壁を通してガス噴射を与え、容器内の内容物を混合することを含む。他の実施形態は、種々の方向、向き及び速度で容器を振動又は回転させてその内容物を混合することを含む。他の実施形態は、容器内に、棒、ボール、ブレード又はワイヤのような混合ツールを配置し、磁石の振動又はツールに連結された駆動シャフトの回転手段によって混合ツールを操作することを含む。他の実施形態は、容器の壁を加圧し、容器の内容物を混合することを含む。他の実施形態は、容器に異なる固体の層を交互に分配して、異なる固体間の粒子間接触を達成することを含む。
【００２７】
本発明の他の実施形態は、少量の固体を取り扱い及び秤量する方法及び装置を包含する。制御された量の固体の質量を測定することは、結晶化、溶解及び安定性分析を含む種々の化学分析に必要な工程である。この実施形態の特定の方法は、従来の微量天秤で、二次元アレイフォーマットにおいて、制御された量の固体を迅速に分配し、秤量する装置を含む。この実施形態の他の方法は、従来の微量天秤を用いることなく、制御された量の固体質量を取り扱い、測定する。その方法は、（ａ）移送装置の第１の機械的な共鳴周波数を測定し、（ｂ）移送装置に粒子を付着させ、（ｃ）移送装置の第２の機械的な共鳴周波数を測定し、（ｄ）第１及び第２の共鳴周波数を比較することにより付着した粒子の質量を測定し、及び（ｅ）移送装置から粒子を除去する工程を含む。
【００２８】
この実施形態の他の方法は、（ａ）移送装置に粒子を付着させ、（ｂ）移送装置の第１の機械的な共鳴周波数を測定し、（ｃ）移送装置から粒子を除去し、（ｄ）移送装置の第２の機械的な共鳴周波数を測定し、及び（ｅ）第１及び第２の共鳴周波数を比較することにより除去され粒子の質量を測定する工程を含む。さらに、移送した固体を秤量する機能は、移送装置へのリアルタイムのフィードバックを与えるために使用することができる。このように、移送装置を制御するパラメータは、所望の固体量を移送するために調節することができる。
【００２９】
本発明の特定の方法及び装置は、取り扱われる固体の形態に実質的に影響を及ぼさない。さらに、特定の方法及び装置は、サンプルアレイの高スループットな調製に用いるために、容易に適用することができる。例えば、本発明の実施形態は、ＦＡＳＴ（登録商標）及びＣＲＹＳＴＡＬＭＡＸ（商標）と呼ばれる方法及びシステムに組み込むことができる。ＦＡＳＴ（登録商標）と呼ばれる方法及びシステムは、米国特許出願09/628,667号（２０００年７月２８日出願）に開示されており、その全体をここに参照として組み込む。ＣＲＹＳＴＡＬＭＡＸ（商標）と呼ばれる方法及びシステムは、米国特許出願09/756,092号（２００１年１月８日出願）及び国際公報WO01/51919号（２００１年７月１９日公開）に開示されており、それらの全体をここに参照として組み込む。
【００３０】
実施例
本発明の一実施形態ならびに本発明の新規で予想外の利点を、以下の限定されない実施例によって説明する。
【００３１】
実施例１：粉末床からの粉末プラグのコア採取による固体の取り扱い
本発明を説明するシステム及び方法を用いることにより、粉末形態の固体を取り扱うことができる。例えば、約２００、１５０、１００、５０、１０、５、１、０． １又は ０．０１μｍ未満の平均粒径を有する粒子からなる微粉末形態の固体は、固体の形態に影響を及ぼすかもしれない溶媒、高圧又は高温を使用することなく、プラグとして、制御された量で加圧及び分配することができる。当業者に公知であるように、そのようなプラグを提供するために使用することができる特定の圧力の大きさは、特定の化合物及びその形態に依存するであろう。しかし、その大きさは、しいて言えば、ちょっとした通常の実験を用いて容易に決定される。そのような圧力の例は、限定されないが、約３０、２０、１０、５又は２ｐｓｉ未満を含む。そのような低い圧力を用いることによって、一般に、結晶性の喪失又は多形の変換（それは、従来の錠剤を作るために用いられる圧縮条件で起こりえる）のような物理的形態の変化が避けられる。
【００３２】
この方法の特定の実施形態では、粉末の既知の質量（例えば、約１ｇ、５００ｍｇ、１００ ｍｇ、２５ｍｇ、１ｍｇ、５００μｇ、２５０μｇ又は１００μｇ）を、所定の直径及び深さの円筒形穴に分配する。その粉末は、３０、２０、１０、５又は１ｐｓｉ未満で、床に所定の平均圧力をかける回転シリンダを用いて穴の底を平坦に横切って圧縮される。次いで、所定の断面積を有する中空管（例えば、０． ０１ｍｍ、０． １ｍｍ、０． ５ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、５ｍｍ又は１０ｍｍ未満の内径を有する円筒形針）を粉末プラグのコア採取を行うために用いる。その管は、得られるプラグの容積を測定することができる限りどのような形状であってもよく、粉末床に制御された距離挿入され、予測可能な大きさのプラグを得る。その管は、粉末床に貫通するように挿入することが好ましい。再現可能な管内への圧縮は、コア採取穴の高さ対直径の特定の比に起因するかもしれず、例えば、１：１の高さ：直径比が有効である。次いで、そのプラグを任意に加圧し（以下に述べるように）、管（まだプラグを含んでいる）を粉末床から取り出し、容器（例えば、チューブ、バイアル又はマルチウェルプレートのウェル）上に配置する。床が、穿孔中に途切れることを防止するため、管を貫通させることができる格子（例えば、孔のアレイを有する薄いプレート）を穿孔前に床全面に配置してもよい。次いで、例えば、圧縮ガス、固体が溶解、わずかに溶解又は溶解しない液体、管の振動又は管内に配置されたピストンのような機械的手段を用いて、プラグを管から排出させる。
【００３３】
図１Ａから図１Ｄは、均一な粉末床製造の方法及び装置を示す。所定重量の粉末２００を、図１Ａに示したように、供給源容器アセンブリ２０５中の穴（例えば、中空シリンダ）２０４内に載置する。供給源容器アセンブリ２０５は、その内部に穴２０４を有する上部ブロック２０８、ストライクプレート２０７及びベース２０６からなる。次いで、図１Ｂに示したように、ロッド２１０（好ましくは円筒形）を穴２０４に通すように挿入し、所定の力（一般に約０．５ｐｓｉから約３０ｐｓｉの範囲での粉末床圧力をもたらす）で粉末２００を加圧する。次いで、円筒形ロッド２１０を、圧力が与えられたいずれかの方向に一般に９０°の角度で回転させる。続いて、円筒形ロッド２１０を回転させ、穴２０４から引き抜く（通常、回転及び引き抜きは同時）。その結果、図１Ｃに示すように、均一の厚さの粉末床２２０が得られる。次いで、図１Ｄに示すように、格子アセンブリ２２５の格子チューブ２２７を、格子プレート２２８が粉末床２２０の上面に接触するように穴２０４に挿入し、そのようにして、整合ピン２２４を整合穴２０２に通す。図１Ｄ及び図２は、それぞれ、チューブ支持体２２６、薄壁チューブ２２７、格子プレート２２８及び整合ピン２２４からなる格子アセンブリ２２５の断面図及び平面図である。図２に示すように、格子プレート２２８は、粉末床を覆う穴２２９と等しい大きさで隙なくつまったアレイを含む。
【００３４】
上部ブロック２０８及びシリンダ（又はピン）２１０は、好ましくは、処理される粉末よりも硬い、耐腐食性の材料からなることが好ましい。多くの粉末について、適当な材料は、Surface Conversion Sciences Corporation in State College, Pennsylvania, USAから供給されるサファイア被覆型ＭＨのような、硬質セラミック薄膜で被覆されたステンレス鋼型４４０Ｃで硬化された一組である。底プレート２０６の適当な材料は、硬化されていないステンレス鋼型３１６又は同様の耐腐食性のステンレス鋼グレードである。
【００３５】
ストライクプレート２０７の材料は、先端がそれに接触する場合（例えば、先端が圧縮された床を完全に貫通する場合）、ツールを鈍らせないように、コア採取ツールの先端よりもやわらかくすべきである。ストライクプレートは、ピン２１０を取り出す際、穿孔されたプラグをきれいに拾い上げることを可能にしながら、粉末床２２０が好ましくはそれにくっつくように選択すべきである。ある粉末について、これら後者の２つの基準に適合するものを見つけるために、種々のストライクプレートで、床圧縮試験を行うべきである。医薬粉末のための適当なストライクプレートの材料は、限定されないが、アルミニウム、銅、ポリカーボネート、アクリル、ポリエステル、ポリスチレン及びＰＶＣを含む。きれいな放出を促進するために、テフロン（登録商標）、ＵＨＭＷ又はワックスペーパーのような薄く、粘稠性でない材料を、ピン面２１１に接着することができる。ある粉末について、ピン２１０を回転させることにより平らな圧縮物を形成する場合、同時にピン２１０を引き抜く際にきれいに放出しながら、これらの材料が粉末を混合するのに十分に粉末にくっつくかどうかを決定するために、床圧縮試験を行うべきである。
【００３６】
穴４０２の適当な直径は、粉末がどの程度入手できるか及びそれがいかに良好に圧縮されるかに応じて、２ｍｍから５０ｍｍの範囲である。また、他のサイズを用いてもよい。ピン壁２１２、ピンフェース２１１及び穴の壁２０９は、好ましくは、粉末の接着を最小限にするために０．５μｍ以下の表面仕上げに、好ましくは磨いて仕上げを施すべきであり、よって、次第に消耗する。ピン２１０及び穴２０４は、好ましくは、７．５μｍ以下の荒さに磨き上げ又は研ぐべきであり、それらの間のクリアランスを、粉末粒子の侵入を最小限にするために、２０μｍ以下の大きさにすべきである。ピンフェース２１１は、平らな粉末床を形成するために１０μｍ以下で、完全に平坦で垂直な面から逸脱させるべきであり、ベース２０６は１０μｍ以内で平坦に磨がれるべきである。ストライクプレート２０７は、平坦な粉末床を確保するため、粉末２００と接触する領域において１０μｍ以内に磨がれるべきである。
【００３７】
格子プレート２２８の適当な材料は、０．２ｍｍ厚の十分硬質のインバールであり、穴２２９（一般に０．５ｍｍから４ｍｍの直径の範囲）のような外形及び穴をカットする適当な方法は、＋／−５μｍ精度の精密レーザー切断である。特別注文のレーザー切断インバール格子プレートは、Photo Etch Technology Company, 71 Willie St, Lowell, MA 01854, USAによって、これらの規格で製造及び調達することができる。薄壁チューブ２２７及びチューブ支持体２２６の適当な材料は、ステンレス鋼型３１６である。チューブ２２７は、穿孔領域を最大限にするために、０．４ｍｍ未満の壁厚を有していることが好ましい。
【００３８】
図３Ａから３Ｄは、均一な粉末床製造のための他の方法及び装置を示す。図３Ａに示すように、所定重量の粉末２４０を、供給源容器アセンブリ２５０の穴、一般に中空シリンダ２４９に載置する。供給源容器アセンブリ２５０は、内部穴２４９を有するブロック２５１、シリンダ２５３、ストライクプレート２５４及び位置決めねじ２５２からなる。図３Ｂに示したように、スライドプレート２６０を、ねじ２６１でブロック２５１の上面に取り付ける。次いで、一般に、約０．５ｐｓｉから約３０ｐｓｉの範囲で圧力を粉末床にもたらす所定の力を、シリンダ２５３にかける。次いで、圧力をかけたいずれかの方向に、一般に９０°の角度で、シリンダ２５３を回転させる。次いで、図３Ｃに示したように、位置決めねじ２５２をシリンダ２５３に対してロックする。続いて、ねじ２６１をはずして、スライドプレート２６０を持ち上げ、ブロック表面２５５との滑動接触を維持しながら、粉末床表面２４５を滑らせる。次いで、図３Ｄに示したように、格子アセンブリ２７０を、整合ピン２７４及び２７５が穴２４７及び２４８に適合しするように、ブロック表面２５５に載置し、粉末床２４５に整合させる。図３Ｄ及び図４は、それぞれ、格子アセンブリ２７０の断面図及び平面図であり、それは、格子フレーム２７２、格子プレート２７１及び整合ピン２７４、２７５を含む。図４に示したように、格子プレート２７１は、粉末床領域を覆う穴２７３のような同じ大きさの穴の隙なくつまったアレイを含む。
【００３９】
ブロック２５１、シリンダ２５３及びスライドプレート２６０は、加工する粉末よりも硬い耐腐食性材料からなることが好ましい。多くの粉末について、適当な材料は、硬化されていないステンレス鋼型３１６である。非常に硬い粉末について、適当な材料は、Surface Conversion Sciences Corporation in State College, Pennsylvania, USAから供給されるサファイア被覆型ＭＨのような、硬質セラミック薄膜で被覆されたステンレス鋼型４４０Ｃで硬化された一組である。
【００４０】
ストライクプレート２５４の材料は、ツールを鈍らせないように、それに接触するであろうコア採取ツールの先端よりもやわらかくすべきであり、スライドプレート２６０が取り出される際、穿孔されたプラグをきれいに拾い上げることを可能にしながら、粉末ベッド２４５を好ましくはストライクプレート２５４にくっつくように選択すべきである。ある粉末について、これら後者の２つの基準に適当するものを見つけるために、種々のストライクプレートで、床圧縮試験を行うべきである。図３Ａから３Ｄに示された実施形態では、ピンの持ち上げ方法よりも、スライディング作用が、低い詰め込み密度で非常に粘稠な粉末を含む、より多くの種類の粉末できれいな粉末床表面を与えるという点で、図１Ａから図１Ｄに示された実施形態以上の利点を有する。医薬粉末のための適当なストライクプレート２５４の材料は、限定されないが、アルミニウム、銅、ポリカーボネート、アクリル、ポリエステル、ポリスチレン及びＰＶＣを含む。ストライクプレート２５４は、５分以内に硬化するエポキシの薄い層（２５μｍ厚未満）でシリンダ２５４に接着することが好ましくい。粉末床２４５からのきれいな放出を促進するために、テフロン（登録商標）、ＵＨＭＷ又はワックスペーパーのような薄く、粘稠性でない材料をスライドプレート表面２６２に接着させることができる。
【００４１】
あるいは、ある種のスライドプレートは、表面２６２に種々の被覆を提供することができる。ある粉末について、スライドプレート２６０がスライドする際に、同時にきれいに放出することを可能にしながら、シリンダ２５３が回転する際、粉末床２４５が共有され及び完全に混合され、よって均一に圧縮されるように、ストライクプレート２５４及びスライドプレート２５３が粉末床２４５に十分くっつくかどうかを決定するために、床圧縮試験を行うべきである。
【００４２】
穴２４９の適当な直径は、粉末がどの程度有用であるか及びそれがどのように良好に圧縮されるかに応じて、２ｍｍから５０ｍｍの範囲である。また、他のサイズを用いてもよい。穴壁２５６、ブロック面２５５、シリンダ壁２５７、スライドプレート表面２６２及びブロック面２５５は、好ましくは、粉末の接着を最小限にするために０．５μｍ以下の表面仕上げに、磨いて、仕上げを施すべきであり、よって、次第に消耗する。シリンダ２５３及び穴２４９は、好ましくは、７．５μｍ以下の荒さに磨き上げるべきであり、それらの間のクリアランスを２０μｍ以下の大きさにすべきである。シリンダ面２５８は、１０μｍ未満までで、完全に平坦で垂直な面から逸脱させるべきであり、スライドプレート表面２６２及びブロック面２５５は、５μｍ以内に平坦に磨がれるべきである。ストライクプレート２５４は、１０μｍ以内に平坦にされるべきである。
【００４３】
格子プレート２７１の適当な材料は、０．２ｍｍ厚の十分硬質のインバールであり、穴２７３（一般に０．５ｍｍから４ｍｍの直径の範囲）のような外形及び穴をカットする適当な方法は、＋／−５μｍ精度の精密レーザー切断である。特別注文のレーザー切断インバール格子プレートを、Photo Etch Technology Company, 71 Willie St, Lowell, MA 01854, USAによるこれらの規格に形成することができる。格子フレーム２７２の適当な材料は、ステンレス鋼型３１６である。
【００４４】
図５は、均一な粉末床からプラグを形成する特定の方法である。コア採取ツール３０５は、チューブ３０６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３０７）を含んでおり、格子３０２の穴３０１上に配置される。次いで、３１０に示すように、チューブ３０６を粉末床に部分的に通して又はベース３０４上のストライクプレート３０３に接触するまで粉末床３００に完全に貫通させて押し付ける。次に、３１５に示したように、コア採取ツール３０５を引き上げ、目的位置に移動させ、プラグ３２０を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３０７、液体、圧縮ガス、振動など）によってチューブ３０６から排出させる。このプロセスは、格子３０２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００４５】
粉末の質量及び所定の穴底の面積によって、単位面積あたりの粉末の平均質量Ｗを計算することができる。この実施例のように、チューブが円形で、チューブが全粉末床を通って挿入された場合、よって、プラグの質量は、（１）によって与えられる。
粉末プラグ質量＝π(ｄ／２)2Ｗ （１）
（式中、ｄはチューブの内径、Ｗは粉末床の単位面積あたりの質量である）
同様に四角、六角形及び他のチューブ形との関係は、当業者において公知である。このように、形又はチューブ内容積を制御することによって、プラグの質量が制御される。
【００４６】
粉末プラグは、チューブの内径が十分に小さい場合、床からチューブを単に動かすことによって、粉末床から引き上げることができる。いずれかの固体及びチューブ内径に対して、プラグが十分に引き上げられるようにチューブ内に付着するために、成形することが必要かもしれない。
【００４７】
図６は、均一な粉末床から成形されたプラグを形成し、引き上げる特定の方法を示す。コア採取ツール３３５は、チューブ３３６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３３７）を含んでおり、格子３３２の穴３３１上に配置される。コア採取ツール３４０の次の図に示されているように、チューブ３３６を粉末床にベース３３４上のストライクプレート３３３に接触するまで粉末床３３０に完全に通して押し付ける。次いで、３４５に示したように、ピストン３３７を、約５から約５０００ｐｓｉの範囲の圧力をかけるために十分な力で粉末床３３０に押しつける。続いて、コア採取ツール３３５を持ち上げ、目的位置に移動させ、３５０に示すように、成形プラグ３５５を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン又はピン３３７）によってチューブ３３６から排出させる。このプロセスは、格子３３２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００４８】
いずれかの粉末は、一箇所で複数回穿孔することによって、厚いベッドから制御された量の質量を有するプラグを形成することを可能にする特性を有しているであろう。これは、単一の圧縮された床から形成することができる穿孔の回数を増加するため、望ましい。
【００４９】
図７は、形成されるプラグよりも高い均一な粉末床からプラグを形成する特定の方法を示す。コア採取ツール３６５は、チューブ３６６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３６７）を含んでおり、格子３６２の穴３０１上に配置される。次のコア採取手段３７０に示すように、チューブ３６６を粉末床３６０に所定の力又は所定の距離のいずれかで粉末床３６０に押し付けられる。次いで、コア採取ツール３６５を持ち上げ、目的位置に移動させ、３７５に示すように、プラグ３７６を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン又はピン３６７）によってチューブ３６６から排出させる。このプロセスは、格子３６２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００５０】
図８は、製造されるプラグよりも高い均一な粉末床からプラグを形成する他の特定の方法を示す。コア採取ツール３８５は、チューブ３８６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン又はピン３８７）を含んでおり、格子３８２の穴３８１上に配置される。ピン３８７は、ピストン面３８８とチューブ先端３８９との間の距離が、穿孔の間、固定され、特定された値を維持するように、固定された状態でチューブ３８６に保持される。次のコア採取手段３９０に示すように、チューブ３８６を粉末床３６０に所定の力又は所定の距離のいずれかで粉末床３８０に押し付けられる。次いで、コア採取手段３８５を持ち上げ、目的位置に移動させ、コア採取手段３９５に示すように、プラグ３９６を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３８７）によってチューブ３８６から排出させる。このプロセスは、格子３８２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部分がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００５１】
組織サンプリング方法を意図する市販のコア採取手段を、本発明の穿孔ツールに用いることができる。本発明の適当なコア採取手段の供給者は、Fine Science Tools Inc.、202-277 Mountain Highway, North Vancouver, BC V7J 3P2, Canada）であり、これは、０．３５ｍｍ、０．５ｍｍ、０．８ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ及び５ｍｍのチューブの内径を有する穿孔ツールを供給する。これらのコア採取ツールは、硬化ステンレス鋼チューブ及び１０μｍ未満のクリアランスで適合する排出ピンを含む。チューブ及び排出ピンの外壁は、コア採取される材料のくっつく傾向を少なくするために、クロムめっきされ、表面エネルギーを減少させる。非常に硬い粉末からプラグを形成するためには、特別注文のタングステンカーバイドのチューブ及びピンアセンブリが適当である。タングステンカーバイドのチューブ及び隙なく適合するピンは、Bird Precision, One Spruce Street, Waltham MA, 02454-0569, USAによって十分な精度で製造されるかもしれない。
【００５２】
図９は、先に説明した方法による固体を取り扱う特定の装置を示す。穿孔アセンブリ４２０は、チューブアクチュエータ４２５、ピンアクチュエータ４２３、コア採取ツール４１５及びマウンティング・プレート４２７からなり、ｙ線アクチュエータ４６０及びｙガイ・ドレール４６２に装備され、それらは、ｘ線アクチュエータ４６３に装備されている。チューブアクチュエータ４２５及びピンアクチュエータ４２３は、ともにプラグを穿孔し、所望により加圧し、排出することを可能にする。ｘ線アクチュエータ４６３及びｙ線アクチュエータ４６０は、コア採取ツールを４つのステーション（収容プレート４１０、供給源容器アセンブリ４０５、洗浄ステーション４３０及び秤量ステーション４４０であり、それぞれは、以下の機能を有する）にわたって移動させるために十分な活動範囲を有する。収容プレート４１０は、産出プラグを分配するところであり、供給源容器アセンブリ４０５は、プラグを穿孔するところであり、洗浄ステーション４３０はコア採取ツール又はチューブ４１５を洗浄及び乾燥することができるところであり、秤量ステーション４４０は、分配工程の特性を明らかにし、モニターするために秤量することができるところである。これらの部品は、機器ベース４７０、収容プレート基台４７２及びアクチュエータ支持体４７１、４７３によって支持されている。
【００５３】
適当なｘ線アクチュエータ４６３は、６００ｍｍストロークのモデルERB50-B02LA90-GSS600-Aであり、適当なｙ線アクチュエータ４６０及びガイドレール４６２は、３００ｍｍストロークのERB32-B08LA90-FSS300-A及びERB32-IDLS-FSS300型のモデルであり、これらはParker Hannifin Corporation（6035 Parkland Boulevard Cleveland, Ohio 44124-4141, USA所在）によって製造されている。ｘサーボ制御のモータ４６４及びｙサーボ制御のモータ４６１のための適当な製品は、サーボ制御の駆動モデルEi-DN-20200-000と連結されて用いられる、モデル番号NTE-207-CONS-000（EMERSONによる）のモータであり、これも、EMERSON (8000 West Florissant Avenue, St. Louis, Missouri 63136-8506, USA)によって製造されている。動作コマンドは、駆動ソフトウェアと互換性のあるプログラムされたパーソナルコンピュータからサーボ制御駆動装置に送ることができる。チューブアクチュエータ４２５及びピンアクチュエータ４２３に使用される製品は、それぞれ、空気式アクチュエータモデルMXS8-75A- F9PVL及びMXS8-10A-F9PVLであり、SMC Corporation of America（3011 North Franklin Road, Indianapolis, Indiana 46226, USA）によって供給されている。
【００５４】
洗浄ステーション４３０は溶媒貯蔵層４３１と乾燥穴４３２とからなる。溶媒貯蔵層４３１は粉末４００を溶解することができる溶媒が充填されており、乾燥穴４３２の底は真空を保持するポート４３４に連結されている。一般的な粉末のための適当な溶媒は、限定されないが、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド又はメチレンクロライドを含む。洗浄容器４３３の適当な材料は、テフロン（登録商標）（デュポン）又はＵＨＭＷポリマー（クラウンプラスチックス）であり、それらは、最も有用な溶媒に不活性である。洗浄及び乾燥するために、コア採取ツール４１５は、まず、溶媒貯蔵層４３２に一定時間挿入され、次いで、所定時間乾燥穴４３２に挿入される。先端で流動体を動揺させ、よって、洗浄及び乾燥を促進するために、洗浄及び乾燥している間、ピンアクチュエータ４２３は伸張及び収縮することができる。
【００５５】
秤量ステーション４４０は、サンプルプラグ４４３を収容するために、秤量プラットフォーム４４４、ドラフトシールド４４１及び秤量カップ４４２を有する微量天秤４４５を含む。プラグを秤量するために、コア採取ツール４１５を、穴４４６上に移動させ、秤量カップ４４２まで伸張され、プラグを秤量カップに排出する。微量天秤を十分な精度に設定するために、全てのアクチュエータの運動を停止させることが必要かもしれない。秤量ステーションは、プラグの集団を秤量するために使用することができ、所定の条件で圧縮された粉末床の特性を明らかにする。粉末床の特性を明らかにするために、一般に４０ペレットが任意に床からサンプル取りされ、平均質量及び標準偏差を得る。その値が許容される場合、続いて、床は同じ条件下で圧縮され、製品ペレットを製造する。１μｇから２ｇの範囲＋／−０．２５μｇの精度でのプラグの秤量のための適当な微量天秤は、微量天秤モデルＵＭＸ２（Mettler Toledo, GmbH, with corporate headquarters in Im Langacher, 8606 Greifensee, Switzerlandによって製造）である。
【００５６】
プラグを穿孔するために、チューブアクチュエータ４５１が引っ込められ、コア採取ツール４１５を供給源容器アセンブリ４０５中の格子穴上に移動させ、チューブアクチュエータ４２５が、粉末床４００に格子穴を通してコア採取ツール４１５を押しつけ、次いで、アクチュエータ４２５を引っ込める。プラグを排出するために、コア採取ツール４１５を目的位置に移動させ、チューブアクチュエータ４２５を伸張させ、次いで、ピンアクチュエータ４２３を伸張させてプラグを排出し、次いで、アクチュエータ４２６を引っ込め、アクチュエータ４２５を引っ込める。
【００５７】
静電気を低減させるために、ビルドアップイオン送風機４８０がコア採取ツール４１５上に装備され、イオン化空気をその下の部品に送る。適当なイオン送風機はモデル４１６５である（NRD LLC, 2937 Alt Blvd, PO Box 310, Grand Island, NY 14072, USAによって製造）。
【００５８】
実施例２：粉末プラグの押し出しによる固体の取り扱い
この実施例は、粉末プラグを製造する代替方法及び装置を示す。粉末の平均粒径は、約２００、１００、５０、１０、５、１、０．１又は０． ０１μｍ未満とすべきである。この実施形態は、実施例１で説明した方法に対して２つの顕著な利点がある。それは、均一な粉末床を製造する必要がないため、より少ない時間及び労働しか必要とせず、第２に、同じ数のプラグを作製するのにより少ない粉末しか必要としないことである。言い換えると、この実施形態は、粉末プラグのコア採取するよりも、より有効で無駄が少ないことを示すかもしれない。
【００５９】
この方法及び装置の特定の実施形態では、粉末プラグは、以下の工程を経て作製される。まず、図１０Ａに示すように、粉末５０１の既知質量（たとえば、約１ｇ、５００ｍｇ、１００ｍｇ、２５ｍｇ、１ｍｇ、５００μｇ、２５０μｇ又は１００μｇ未満）を、下方位置に配置された供給源ピストン５０３を有するシリンジ状の供給源チャンバ５０２に分配する。次いで、供給源ブロック５０４を図１０Ｂに示すように、維持プレート５０９によってスライドプレート５０６にクランプする。
【００６０】
次いで、図１０Ｃに示すように、空気式シリンダ５０５、あるいはピストンヘッドをスライドプレート５０６に近づけるように動かす他の手段によって、一般に約５から約５０ｐｓｉの圧力で、供給源ピストン５０３を押し付け、さらには、スライドプレート５０６に対して粉末５１０を押し付ける。次いで、スライドプレート５０６を、用量チャンバ５１３が粉末表面５１５上を横切るように、例えば、図１１Ａに示すように、十字の軌跡５１６で動かす。あるいは、図１１Ｂに示すように、らせん軌跡５１７のような他の軌跡を採用してもよい。ガイドラインにように、横切る距離は、供給源チャンバの直径の１０倍よりも長くすべきであり、その進路は、用量チャンバ５１３への繰り返し可能な充填を達成するために、供給源面積５１５の異なる部分に及ぶべきである。粉末の用量チャンバ５１３への流れを改善するために、供給源チャンバ中の粉末を振動又は混合に付してもよい。
【００６１】
プラグの大きさ及び質量は、図１０Ｂに示したように、マイクロメータ装置５０８を有する用量チャンバ５１３の高さを調節することによって変更することができる。好ましくは、用量チャンバ５１３の高さ対直径の比は、０．２よりも大きく、０．８未満であり、そうでなければ、異なる直径の用量チャンバを取り付けるべきである。
【００６２】
粉末５１０を用量チャンバ５１３に充填した後、空気式シリンダ５０５への圧縮空気のスイッチをオフする。次いで、図１２Ａに示したように、スライドプレート５０６を、用量チャンバ５１３が目的ウェル５１８の上方に位置するように、供給源ブロック５０４に対して動かす。次いで、図１２Ｂに示したように、圧縮空気が排出ピン５２２を下方に進め、目的ウェル５１８にプラグを排出する。排出ピストン５２１は、ハードストップ５２３に当たり、急激に減速し、よって、排出ピン５２２が粉末を放出する。次いで、排出ピンは収縮し、スライドプレート５０６が元の位置に動き、空気式シリンダ５０５に供給され、再度粉末５１０に圧力をかける。充填及び排出工程は、供給源粉末の高さ５２４が（図１２Ｂ参照）最小値、一般に０．４ｍｍに達する（供給源チャンバ５０２が再度充填される時点）まで繰り返される。
【００６３】
スライドプレート５０６、排出ピン５１２、供給源ブロック５０４及び供給源ピストン５０３は、硬くて、滑剤を使うことなく長い磨耗寿命を与える耐摩損性材料から形成すべきである。適当な材料は、タングステンカーバイド、ジルコニア、シリコンカーバイド及びアルミナである。装置が柔らかな粉末を分配することを必要とするのみである場合には、よりコストを抑える代案は、サファイア被覆型ＭＨ（Surface Conversion Sciences Corporation (State College, PA)により供給）のような、硬化セラミック薄膜で被覆された硬化４４０Ｃステンレス鋼を用いることである。分配装置の受動的な部材は、タイプ３１６のような耐腐食性ステンレス鋼から形成されることが好ましい。５０μｍの質量のプラグを作製するために、適当な用量チャンバ径は０．５ｍｍであり、適当な供給源チャンバの径は２ｍｍから５ｍｍである。スライドプレート５０６は、その一部が供給源ブロック５０４にクランプされることを維持することができ、一方、用量チャンバ５１３が工業的標準マイクロタイタープレート（それは、８５ｍｍ×１２７ｍｍの底面積を有する）の全ウェルに達することを可能にするために、１５０ｍｍ長以上とすべきである。
【００６４】
スライドプレート５０６の一方の面及び供給源ブロック５０４は、粉末粒子の漏れを最小限にするために、２μｍ以内の平坦度に研がれるべきである。各パーツ間の公称放射クリアランスを５μｍ以内にするために、用量チャンバ５１３及び供給源チャンバ５０２は、２μｍ以下の丸みに磨かれるベきであり、排出ピン５０２及び供給源ピストン５０３は、２μｍ以下の丸みにするためにラップ仕上げされるべきである。粉末と接触する排出ピン５１２及び供給源ピストン５０３の表面は、２μｍ以内に平坦に磨がれるべきである。用量チャンバ５１３、供給源チャンバ５０２、排出ピン５１２及び供給源ピストン５０３の先端は、粉末がスライディング表面間に引っかかるのを阻止するために、鋭い状態にすべきである。摩損を最小限にするために、スライディング接触における全ての面を０．２μｍ未満の表面仕上げに研磨すべきである。
【００６５】
図１３Ａ及び１３Ｂは、それぞれ、収容プレート５９９及び微量天秤５９７上の秤量カップ５９５に分配することができる分配装置５０７を組み込んだ機械の正面及び側面図である。収容プレートは、工業的標準の９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルフォーマット又は特別注文のフォーマットとすることができる。収容プレート５９９は、機械ベース６０１上の基台６００によって支持されている。スライドプレート５０６は、供給源ブロック５０４に対して、ｘ線アクチュエータ５９２及びｙ線アクチュエータ５８９によって移動させられる。適当なアクチュエータは、ROBO CYLINDER（登録商標）シリーズ（Intelligent Actuator, Inc. 、日本によって製造）からのものである。ヨーク５８７に連結された空気式シリンダ６０３は、供給源ブロック５０４に対してスライドプレート５０６を押し出す。ヨーク５８７は、スライド摩擦を最小限にするために、超高分子量ポリエチレンからなる足部５８４を有する。サーボ機構５９２の押し棒６０７は、シャトル枠５９０に連結されており、それは、順にサーボ機構本体５８９に連結され、よって、スライドプレート５０６が供給源ブロック５０４に対してｘ及びｙ移動することを可能にする。
【００６６】
線形アクチュエータ５８２は、カラム５８５及び５８０によって支持されており、収容プレート５９９に分配することを可能にするために、ｘ方向に分配装置５０７を移動させる。図１３Ｂに示すように、分配装置５０７は、可動台６０５及び６０６に連結されたＣ−枠５９１に支持されている。スレーブ線形ガイド５０４は、Ｃ−枠５９１のためのさらなる支持体を提供する。適当な線形アクチュエータ及び支持制御ハードウェア及びソフトウェアは、Intelligent Actuator, Inc. （日本）によって製造されている。
【００６７】
図１３Ａに示す秤量ステーション５８３は、特徴づけ及び統計的追跡のためにプラグを秤量することを可能にする。秤量ステーション５８３は、秤量プラットフォーム５９６、秤量カップ５９５及びドラフトシールド５９４を備える微量天秤５９７を含む。微量天秤５９７は、花崗岩製基台５９８によって支持されている。適当な微量天秤は、UMX2モデル（Mettler Toledo, Switzerlandにより製造）である。
【００６８】
実施例３：複数の粉末プラグを同時に押し出すことによる固体の取り扱い
この実施例は、複数の粉末プラグを同時に押し出す新たな方法及び装置を説明する以外、実施例２と同様の方法及び装置に基づく。はじめに、図１４Ａは、既知質量の粉末６４０（例えば、約１ｇ、５００ｍｇ、１００ｍｇ、２５ｍｇ、１ｍｇ、５００μｇ、２５０μｇ又は１００μｇ未満）が供給チャンバ６４２に分配されることを示す。次いで、図１４Ｂにおいて、空気式シリンダ６５１及び供給源ピストン６４９を含むアセンブリ６４８が、供給源チャンバ６４２上方に取り付けられる。供給源チャンバ６４２の底には、供給源ブロック６４１及び維持部６５６の間にあるスライドプレート６４５がある。粉末６４０は、はじめに、スライドプレートに対して供給源チャンバ６４２内で空気式シリンダ６５１に一般に約５から約５０ｐｓｉで空気を供給されることにより、加圧される。
【００６９】
また、図１４Ｂは、供給源ピストン６４９は、四角の供給源チャンバ６４２（丸又は他の断面形状が使用されてもよい）に正確に適合する大きさの四角の断面６６５を有する。スライドプレート６４５は、グリッドカッター６４６（図１５参照）のような複数の中空の区切りを含む（それは、６７５のような四角の仕切りを形成する６６０のような薄いブレードのグリッドを保持する枠７０８を含む）。図１５は、グリッドカッター６４６の等測図を示す。排出ピン６７０は、６７５のようなグリッド仕切りに正確に適合する大きさの四角い断面６７４を有する。しかし、供給源チャンバ６４２、供給源ピストン６４９、排出ピン６７０及びグリッドカッター６４６中の仕切り６７５は、部品が互いに適当に適合するように、円形、ひし形又は六角形を含むいかなる不定形を有するように設計されていてもよい。
【００７０】
粉末６５５を、はじめに供給源チャンバ６４２内で均一に圧縮する密度を達成するために加圧した後、空気式シリンダ６６２のポート６６４（図１６Ａ参照）に供給された圧縮空気を放出し、スライドプレート６４５を供給源チャンバ６４２下の方向に移動させる。次いで、図１６Ａに示したように、圧縮空気をポート６６４に供給し、グリッドカッター６４６のブレード６６０を通して粉末６６８に加圧する。次いで、ポート６６４への圧縮空気のスイッチをオフし、図１６Ｂに示すように、プラグ６７３が排出ピン６７０の下にくるように、スライドプレート６４５を移動させる。また、分配装置６５９を、プラグが目的ウェル６６２上になるように移動させる。次いで、図１６Ｃに示すように、圧縮空気をポート６７６に供給し、それが排出ピン６７０を下方に排出し、目的ウェル６６２に粉末プラグ６７３を排出する。排出ピストン６７８はハードストップ６７７に当たり、急激に減速し、よって、実質的に全ての粉末を排出ピン６７０が放出する。次いで、スライドプレート６４５は、他の仕切りが排出ピン６７０下にくるように、徐々に移動させ、排出工程を繰り返す。押し出し及び排出工程は、供給粉末の高さ６５０が、スライドプレートの膜厚未満になる値に達するまで繰り返される。供給粉末の高さの最小値は、標準的なホール作用センサで検出することができる。
【００７１】
図１６Ａから１６Ｃに示したこの実施の形態について、粉末６６８の平均圧縮密度及びスライドプレート６４５の膜厚は、製造されるプラグの平均質量を決定する。粉末６６８の平均圧縮密度は、図１４Ｂ及び図１６Ａ−Ｃに示すように、粉末高さ６５０を決定するロッド高さ６４７（図１４Ｂ）を測定することによって判断される。例えば、平均圧縮密度は、粉末高さ６５０及び供給源チャンバ６４２のベース面積によって分割された粉末６６８の質量と同等である。よって、粉末プラグ６７３の平均質量は、圧縮密度かけるスライドプレート６４５の厚さ及び仕切り６７５のベース面積に相当する。種々の膜厚を有する各種スライドプレートは、目的値に満足できるように近づく平均プラグ質量を提供するのに有効である。新たなスライドプレート６５７を説明するための限定されない実施例として、図１７は、反転した分配装置６５９を示し、維持部６５６は除去及び再度取り付けられる。あるいは、他の実施形態は、図１８Ａ及び１８Ｂに示す。グリッドカッター７４９中の各仕切り７４６の高さが、個々の排出ピン７４２に連結されたマイクロメータ７５３及び７５４と独立に制御される。
【００７２】
スライドプレート６４５、排出ピン６７０、供給源ブロック６４１及び供給源ピストン６４９は、硬く、滑剤を使用することなく長い摩損寿命を提供する耐摩損性材料で形成されるべきである。限定されない適当な材料は、タングステンカーバイド、ジルコニア、シリコンカーバイド及びアルミナである。装置が柔らかな粉末を分配することを必要とするのみである場合には、よりコストを抑える代案は、サファイア被覆型ＭＨ（Surface Conversion Sciences Corporation (State College, PA)により供給）のような、硬化セラミック薄膜で被覆された硬化４４０Ｃステンレス鋼を用いることである。分配装置の構成部材は、タイプ３１６のような耐腐食性ステンレス鋼から形成されることが好ましい。グリッドカッターインサート６４６は、それらの面がとがれ及び磨かれたタングステンカーバイドのプレートから形成されることが好ましい。仕切りは、プランシャー又はワイヤ放電加工によって切断することができる。
【００７３】
特定の質量のプラグを形成するために必要な種々のパラメータの決定は、当該分野で公知の技術及び材料を用いて行うことができる。例えば、約５０μｇの質量を有するプラグを形成するために、スライドプレート６４５及びカッターインサート６４６の適当な厚さは、０．４ｍｍであり、適当な仕切りの径は、０．４ｍｍ幅×０．４ｍｍ長である。適当なカッター壁の厚さは、７５μｍである。スライドプレートの片方の面、供給源ブロック６４１及び維持部６５６は、粉末粒子の漏れを最小限にするために、２μｍの平坦度に仕上げるべきである。供給源チャンバ６４２壁は、２μｍ以下の精度にラップ仕上げするべきであり、排出ピン６７０及び供給源ピストン６４９の壁は、２μｍ以下の精度にラップ仕上げするべきである。四角の排出ピン６７０と６７５のようなグリッドカッターの仕切り間の公称放射クリアランスは、１０μｍ以下にすべきである。粉末と接触する排出ピン６７０及び供給源ピストン６４９面は、２μｍ以内に平坦に磨がれるべきである。グリッドカッター６４６、排出ピン６７０、供給源チャンバ６４２及び供給源ピストン６４９の先端は、粉末がスライディング表面間に引っかかるのを阻止するために、鋭い状態にすべきである。摩損を最小限にするために、スライディング接触における全ての面を０．２μｍ未満の表面仕上げに研磨すべきである。
【００７４】
図１９Ａ及び１９Ｂは、分配装置６５９を組み込む機械を示し、それは、収容プレート７２８及び微量天秤７１７上の秤量カップ７１５に分配することができる。収容プレートは、工業的標準の９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルフォーマット又は特別注文のフォーマットとすることができる。収容プレート７２８は、機械ベース７１８１上の基台７１９によって支持されている。
【００７５】
スライドプレート６４５は、適当なｘサーボ機構７０９（図１９Ａ参照）及びｙサーボ機構７３２（図１９Ｂ参照）によって、供給源ブロック６４１に対して移動する。適当なサーボ機構は、ROBO CYLINDER（登録商標）シリーズ（Intelligent Actuator, Inc. 、日本によって製造）からのものである。部材７１２は、ｘ及びｙサーボ機構をスライドプレート６４５に連結する。空気式シリンダ７０９及び７１０をクランプすることにより、維持部６５６に、供給源ブロック６４１に対してスライドプレート６４５を保持させる。
【００７６】
ｘ線アクチュエータ７２５及びｙ線アクチュエータ７２１は、分配装置６５９を機械ベース７１８に対して移動させる。スレーブｚ線ガイド７２９及びｙ線ガイド７２１は、さらなる剛性を分配装置６５９の支持体に与える。適当な線アクチュエータ及び支持制御ハードウェア及びソフトウェアは、Intelligent Actuator, Inc.（日本）によって製造されている。
【００７７】
秤量ステーション５８３は、特徴づけ及び統計的追跡のためにプラグを秤量することを可能にする。図１９Ａに示すように、それは、微量天秤７１７、秤量プラットフォーム７１６上の秤量カップ７１５及びドラフトシールド７１４を含む。適当な微量天秤は、UMX2モデル（Mettler Toledo, Switzerlandにより製造）である。
【００７８】
実施例４：スラリー懸濁液を製造することによる固体の取り扱い
いずれかの固体の物理的特徴は、担体を用いる取り扱いに対してそれらをより影響を受けやすくさせる。したがって、本発明は、スラリーを利用した固体を取り扱う方法を包含する。この方法において、固体又は固体の混合物は、液体賦形剤と混合され、スラリー混合物を形成し、それは、標準的な液体操作装置（例えば、ピペット）を用いることによって分配される。次いで、液体賦形剤は、固体を与えるための除去される（例えば、蒸発、ろ過又は沈降分離によって）。
【００７９】
結晶形成を促進するために、長い乾燥時間及び低い乾燥温度を用いることが好ましい。好都合なことに、液体賦形剤は、ある固体の取り扱いを容易にするが、固体の実質的な部分を溶解しないように、選択することができる。固体が溶解する溶液の形成を避けるために、この方法は、実質的にそれらの固体の形態に影響を及ぼすことなく、制御された量の固体を取り扱うことを可能にする。
【００８０】
取り扱いを容易にする（例えば、調製、取り扱い及び／又は分配）固体のスラリーを与えるために用いることができる液体賦形剤は、ほとんど又は全く通常の実験をすることなく選択することができる。好ましい液体賦形剤は、容易に除去され（例えば、蒸発）、固体と化学的に反応しない。また、固体及び取り扱われる固体は、好ましい液体賦形剤中において、不溶性であるか、あるいは溶解性が低い（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０． ０１ｍｇ／ｍＬ又は０．００１ｍｇ／ｍＬ未満）。特定の方法においては、液体賦形剤は、湿潤剤又は水を含む。湿潤剤の目的は、水の表面張力を低減させることである。湿潤剤の例は、限定されないが、イソプロピルアルコール及びメタノールのようなアルコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びトゥイーン（登録商標）が含まれる。
【００８１】
特定の方法において、スラリー懸濁液のサンプルを、分配工程中、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）分析のためにバイアルに採取する。これらのバイアルは、各分配中に固体がどの程度実際に移動したかを確認するために用いる。特定の方法では、固体状態の分析を、液体賦形剤を除去した（例えば、真空又は蒸発）後に行い、固体が実質的に形態を変化していないことを実証する。この測定のために使用することができる技術の例は、限定されないが、ＮＭＲ分光法（例えば、1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲ）、ラマン分光法（例えば、共鳴ラマンスペクトル法）、Ｘ線分光法、粉末Ｘ線回折、吸収及び発光分光法（例えば、赤外線、可視光線、紫外線収及び発光分光法）、複屈折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を含む。
【００８２】
実施例５：接着性表面を用いることによる固体の取り扱い
本発明の他の実施形態において、固体（例えば、粉末）を、制御された量の固体を接着することができる接着性表面を用いて取り扱う。この実施形態における特定の方法は、非接着領域（つまり、ある固体は接着しないか、接着領域に接着するようりもより弱く接着する領域）によって分離された２以上の接着性領域からなる表面を利用する。接着領域は、ほぼ同じ大きさ及び形状であることが好ましい。接着領域の特定の大きさの例は、限定されないが、約５ｃｍ2、２．５ｃｍ2、１ｃｍ2、５０ｍｍ2、１０ｍｍ2、１ｍｍ2及び０．５ｍｍ2未満である。
【００８３】
接着領域は、種々の方法によって形成することができる。具体例は、限定されないが、接着剤を非接着性裏材に付着させる、非接着性マスクで接着性裏材を被覆する及び非接着性裏材の領域を化学物質、放射線照射、プラズマ又はこれらの領域に接着性を与えるために十分な他の手段で処理することを含む。そのような方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第6,284, 329号、6, 221,268号及び6,096, 156号参照（これらを参照としてここに組み込む）。
【００８４】
図２０は、接着性パッチ配列を可能にする種々の非網羅的な実証を提供する。それは、アレイ８１５、ストライプ８２０及びウェハ８２５を含む。接着性の表面領域及び粉末の粒径は、特定の領域８２５に付着する固体量に影響を及ぼすであろう。そのパターンは、円形、四角形、線状のようなありふれた形状のアレイ又は格子、もしくは、らせんのようなパターンに配置された他の構成とすることができる。適当な裏材原料は、硬い（例えば、ガラス又はプラスチックからなる）又はやわらかい（例えば、プラスチック担体膜）ものとすることができる。
【００８５】
パターン形成された表面を、粉末の接着に影響を与え得る非特異性及び不所望の静電気相互作用を低減するために、イオンガンを用いて脱イオン化することが好ましい。次いで、例えば、粉末床にその表面を押し付ける、粉末にその表面を浸漬する、その表面のすべてに渡って粉末を噴霧しかつ過剰のものと取り除く、あるいはその表面に粉末を振りかけかつ過剰のものを取り除くことによって、粉末を表面に塗布する。いずれかの粉末が、表面の望まない部分に静電気的に接着したまま残る場合、イオン空気ガンを、緩やかにその表面に吹き付けるために用いることができる。図２１はこの実施形態の例を示し、脱イオン化した基材８００上の粘着性の接着性パッチ８０５を粉末床８１０に接触させる。一実施形態では、約１ｍｇ未満の粉末を接着性領域に接着させる。他の実施形態では、約０．５又は０．２５ｍｇ未満の粉末を接着性領域に接着させる。
【００８６】
固体が選択的に接着性領域に接着した後、その固体を表面から除去し、さらなる利用（例えば、試験又は実験）のために容器又は入れ物に移動させる。特定の方法では、固体を溶媒に溶解し、得られた溶液を容器に移動させる。接着剤（使用された場合）は、溶媒に溶解せず、又はわずかに溶解するのみであることが好ましい。他の方法では、固体は不溶性又はわずかに溶解するのみであるが、接着領域からその除去を促進するために、接着する又は十分な親和性で貯留する液体又はゲルを用いて固体を移動させる。そのような液体の例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００８７】
図２２は、固体が、基材上の接着領域に接着させるか、裏材を容器（例えば、マルチウェルプレート中のウェル）に分配することができることによる方法を示す。この特定の方法によれば、付着した又はそのかわりに裏材に懸濁された試薬、溶媒又は賦形剤９２０を、接着性領域９１５のストライプ又はアレイに接着した固体９２５に接触させ、混合物９３０を与える。その試薬、溶媒又は賦形剤は、得られる混合物が、ストライプ又はアレイ９１５に付着したままとならないように及び容易に取り除かれ又は転置して集塊を形成するであろうように、選択される。よって、集塊は、例えば、遠心分離、振動、真空又は単に引力を用いて、容易に適当な容器９１０に分配される。試薬は、取り扱われる固体と作用せず、あるいは実質的にその形態に影響を及ぼさず、接着剤に溶解しないことが好ましい。試薬は、任意に、限定されないが、蒸発、ろ過及び沈降分離のような種々の技術を用いて除去することができる。
【００８８】
固体が置かれる特定の用途に依存して、それが接着している接着領域から取り出すことが必要であっても、なくてもよい。本発明の一実施形態では、固体は、裏材の接着領域に接着されたままで利用される（例えば、研究される）。例えば、種々の実験を、図２０に示されるように、固体サンプルのシート上又はストライプ上で直接、一連で又は並行して行うことができる。
【００８９】
特定の方法では、固体状態分析を、移動中に固体が実質的に形態を変化していないことを確認するために行う。この測定のために使用することができる技術の例は、限定されないが、ＮＭＲ分光法（例えば、1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲ）、ラマン分光法（例えば、共鳴ラマンスペクトル法）、Ｘ線分光法、粉末Ｘ線回折、吸収及び発光分光法（例えば、赤外線、可視光線及び紫外線吸収及び発光分光法）、複屈折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を含む。
【００９０】
実施例６：ある容器から他の容器への固体の移動
少量の固体を取り扱う工程中、固体内容物をある容器内から異なる容器に移動させる必要があるかもしれない。例えば、少量の固体を精密な微量天秤（例えば、Sartorius SC2 Ultra Micro）で秤量することは、十分な質量分析（例えば、０．１μｇ可読性）を達成するために、低質量容器（例えば、２ｇ未満）を必要とする。しかし、これらの固体のさらなる処理は、高い強度の容器又は二次元アレイフォーマットを必要とするかもしれず、それらの双方は、そのような微量天秤の質量限界を超えているであろう。そのような適用その他のために、固体をある容器から他の容器に移動させる種々の方法及び装置を以下に説明する。
【００９１】
特定の方法及び装置において、固体１０００を本来保持する容器は、図２３Ａに示すように、微量天秤１００５によって秤量することができる従来の開面容器１００１である。スウィングアーム１００３に取り付けられて容器１００１をつかむ空気式のクランプ１００２を採用することによって、固体１０００をマルチウェルプレートのウェルのような異なる容器に移動させる。図２３Ｂは、この実施形態のクランプ１００２及びスウィングアーム１００３の平面図を示す。図２３Ｃに示すように、スウィングアーム１００３は、容器１００１を、円弧の起動を通って加速させ、ハードストップ１００４に衝突させて、固体１０００を開面容器１００１から出し、マルチウェルプレート１００７の目的ウェル１００６に入れる。目的ウェル１００６の位置は、容器１００１の停止位置の直下となるように、ｘ及びｙ線アクチュエータ１００８の対によって配置させる。
【００９２】
スウィングアームの実施形態のプロセススループットを増加させるために、図２４に示すように、回転ラックを組み込んでもよい。回転ラック１００９は、秤量のための微量天秤１００５と移動のための空気式クランプ１００２の位置との間で２以上の容器１００１を回転させる。その結果、移動及び秤量を同時に行うことができる。
【００９３】
スウィングアームの実施形態における容器１００１からの固体の放出を促進するために、振動アクチュエータ１０１０を、図２５Ａに示すようなスウィングアーム１００３に又は図２５Ｂに示すように直接容器１００１のいずれかに組み込んで、繰り返しの軽打を適用してもよい。振動の周波数は、一般に、約１Ｈｚから約５０ｋＨｚの間である。スウィング動作中の固体１００の容器からの時期尚早の放出を防止するために、図２６Ａに示すように、格納式のシールド１０１１を開面容器１００１上に載置してもよく、図２６Ｂに示すように、分配の直前に格納してもよい。
【００９４】
固体内容物をある容器から他に移動させるための代替方法及び装置の例は、図２７に示すように、微量天秤１００５によって秤量することができる容器１０１２を利用する。その容器１０１２は、収容容器１０１４に固体１０００を放出するために取り外すことができる格納式の底プレート１０１３を組み込んでいる。容器１０１２からの固体の放出を促進するために、その容器をアクチュエータで動揺させてもよいし、衝突させてもよいし、あるいはガスのパルスを容器に適用してもよい。
【００９５】
固体内容物をある容器から他に移動させるための方法及び装置の他の例は、図２８Ａに示すように、微量天秤１００５によって秤量することができる容器１０１５を含む。その容器１０１５は、ガス透過性底プレート１０１６を組み込んでいる。固体内容物１０００を移動させるために、真空圧を、底プレート１０１６を通して適用し、その容器１０１５を反転させ、ついで、真空圧を除去するか、陽圧を、底プレートを通して適用し、図２８Ａに示すように、収容容器１０１７に固体１０００を放出させる。容器１０１５からの固体の放出を促進するために、収容容器１０１８に、図２８Ｂに示すように、両容器を通して連続的なガス流を流すことを可能にする、それ自体ガス透過性の底プレート１０１９を組み込んでもよい。
【００９６】
いずれかの場合において、容器の固体内容物は、容器壁に強固に付着するかもしれず、引力よりも大きな放出力、低圧ガス又は慣性振動を必要とするかもしれない。そのような場合において、固体内容物をある容器から他に移動させるための方法及び装置の例を、図２９に示す。固体含有容器１０２０は、微量天秤１００５で秤量することができ、内部ピストン１０２１を容器中にスライドさせることを可能にするように設計される。容器１０２０は、反転し、ピン１０２２を内部ピストン１０２１及び固体内容物１０２３を、容器１０２０中及び収容容器１０２４に押すために用いる。
【００９７】
別の方法及び装置では、工程を迅速に処理するためには、固体は、移動中、それらの本来の容器から取り出されない。図３０に示したように、微量天秤１００５によって秤量することができ、二次元アレイのウェルを有する収容プレート１０２７中のウェル１０２６内に適合する容器１０２５を利用することによって、固体１０００を二次元アレイフォーマットに移動させる。容器１０２５は、ｘ線ステージ１０２９及びｚ線ステージ１０３０に装備されたロボットアーム又は空気式のグリッパー１０２８によって取り扱われる。収容プレート１０２７は、ｙ線ステージ１０３１上に位置する。ある適用に対して、収容プレートが固体のさらなる加工のために従来のプレートシール（例えば、感圧接着フィルム、熱活性フィルム又はゴムキャップマット）でシールすることができるように、ウェル内部に完全に適合するように、容器を設計する。図３１に示すように、この移動工程のスループットは、容器を秤量し、同時に移動させることを可能にする回転ラック１０３２を組み込むことによって促進することができる。
【００９８】
実施例７：少量の固体の混合
高スループットの薬化合物の前処方設計のスクリーニングのような適用において、少量の異なる粉末を、一般に、１ｍｇ未満の総サンプル容積で混合することが必要である。混合は、いずれかの化学的又は物理的相互作用の結果を分析することができるような化合物間の密接な微粒子接触を達成する。少量の固体を混合するいくつかの方法及び装置を以下に説明する。
【００９９】
図３２Ａに示しように、特定の方法及び装置において、固体１１００（例えば粉末）を、フィルター底ウェル（例えば、Unifilter（商標）プレート、Whatman, Clifton, NJによる）を有する従来のマルチウェルプレートに収容する。マイクロプレートの上面は、各ウェルを独立してそれぞれからシールするリッド１１０２でシールされている（例えば、Capmats、 Whatmanによる）。そのリッドは、ウェルにガスを注入するために穴があいている。１つのウェルを１度に混合してもよいし、いくつかのウェルを並行して、又はプレートの全てのウェルを同時に混合してもよい。各ウェルにガス１１０３のジェットを注ぐことによって、乱気流が作られ、粉末を混合させる。各ウェルの底のフィルターは、粉末を保持しながらガスを逃がす。あるいは、フィルタープレート１１０４を有するマルチウェルプレート１１０１の上面もシールすることが可能であり、それにより図３２Ｂに示すように、プレート１１０４に穴を開けることなく、各ウェルのすべてにわたって固体を混合するために、ガス１１０５の小さな破裂を、前後に循環させることができる。
【０１００】
別の方法及び装置では、粉末を市販のマイクロプレート又はブロックで輸送される個々のバイアル中に収容する。そのバイアルはねじ、スナップ又は圧着キャップでシールされ、キャリアブロックにしっかりと締め付けられ、又はマイクロプレート中の各ウェルはリッドでシールされる。粉末容器をシールした後、粉末を、高又は低周波で所定時間、マイクロプレート又はキャリアブロックを動揺又は振動させることによって混合する。また、マイクロプレート又はキャリアブロックは、粉末の混合を達成させるために、異なる軸を中心に回転させてもよい。混合を促進するために、小さな磁気攪拌器又は化学的に不活性な材料で被覆された球形のボールを各ウェル又はバイアルに入れてもよい。粉末容器をシールした後、内部のボールで粉末の混合をもたらすマイクロプレート／キャリアブロックを動揺させるか、周期的にマグネットを振動しながら磁気攪拌棒を動揺させることのいずれかによって、粉末を混合する。
【０１０１】
混合のための同様の方法及び装置は、図３３に示すように、マイクロプレート１１０７又はバイアルの上面に穴を開けることができるシール１１０６を用いること、及び各容器に柔軟なワイヤを挿入することを含む。ワイヤ１１０９は、静止したハウジング１１０８で包むことができ、一方、モータがワイヤ１１０９を回転させ、粉末１１００を混合する。図３４に示すように、攪拌ブレード１１１０の種々のデザイン及びブレードの動き１１１１を、粉末を混合するために利用することができる。混合の後、攪拌ワイヤ１１０９又はブレード１１１０を容器から取り出し、洗浄する。各容器中の粉末高さが十分浅ければ、容器をシールすることなく粉末を混合することができる。一つのウェル又はバイアルを一度で混合してもよいし、いくつかのウェル又はバイアルを同時に混合してもよい。
【０１０２】
図３５は、粉末１１００を圧縮可能なバイアル１１１２又は圧縮可能なウェル１１１３が形成されたマイクロプレート中に収容する混合の他の実施例を示す。例えば、バイアル又はウェルは、シリコーンゴムのような弾性材料から形成してもよいし、折りたたみ式のプラスチックの蛇腹で形成してもよい。バイアルは柔軟性の又はガス透過性のキャップ１１１４でシールされ、一方、マイクロプレートの上面はフィルタープレート１１１５でシールされ、空気を逃がす。バイアル又はウェルは、繰り返し同じ又は異なる方向に圧縮して粉末を混合する。
【０１０３】
他の実施例では、化合物を混合する積極的な手段を採用する代わりに、図３６に示すように、各容器１１１９の内部に分配された粉末を層状にすることによって、異なる化合物間で粒子の接触を達成させることが可能である。この方法は、活性成分１１１６が賦形剤１１１７又は異なる賦形剤１１１８と相互作用することを可能にする。
【０１０４】
実施例８：従来の微量天秤を用いた二次元アレイフォーマット中での固体の分配及び秤量
少量の粉末を取り扱う方法及び装置が、この発明において先に説明されている。薬化合物のそのような高スループットスクリーニングを安定に適用するために、それらの形態に実質的に影響を及ぼすことなく、制御された量の固体を迅速かつ正確に、分配ならびに秤量することがしばしば望まれる。少量（例えば、約５ｍｇ、２．５ｍｇ、１ｍｇ、７５０μｇ、５００μｇ、２５０μｇ、100μｇ、 ５０μｇ、２５μｇ、１０μｇ、５μｇ又は１μｇ）の固体を従来の微量天秤（例えば、SC2 Ultra Micro（Sartoriusによる））で秤量することは、十分な質量分析を達成するために（例えば、０．１μｇの読取可能性）、秤量された総質量（例えば、２ｇ未満）を制限する。言い換えると、微量天秤での質量測定中においては、固体は軽量容器に収容されるべきである。しかし、これらの固体のさらなる処理では、それらを、マルチウェルプレートのような二次元アレイフォーマット中（精密微量天秤に対して大きすぎる）に存在させることが必要かもしれない。
【０１０５】
図３７は、制御された量の固体１２００を、分配装置１２０５によって、直接二次元アレイフォーマットに分配し、精密微量天秤１２０７で秤量することを可能にする方法及び装置を示す。その装置は、二次元アレイの貫通孔を有するトレイ１２０４を支持するクレードル１２０３を含む。各貫通孔は、容器が孔の内外を容易にスライドすることができるように、低質量容器１２０１を支持する。クレードル１２０３は、ｘ線アクチュエータ１２０９及びｙ線アクチュエータ１２１０に装備された垂直アクチュエータ１２１１に取り付けられている。ｘ及びｙアクチュエータは、所望の容器１２０２が微量天秤１２０７の秤量プラットフォーム１２０６の直上にくるように、トレイ１２０４を配置させる。ついで、垂直アクチュエータは、所望の容器１２０２が秤量プラットフォーム１２０４に支持され、もはやトレイ１２０４と接触しないように、トレイ１２０４を下げる。その結果、制御された量の固体１２００を、所望の容器１２０２に分配することができ、個々に微量天秤１２０７によって秤量することができ、一方、それは二次元アレイの一部である。所望の容器１２０２を秤量した後、容器１２０２がトレイによって再度支持されるようにトレイ１２０４を持ち上げる垂直アクチュエータ１２１１を用いることによって、微量天秤１２０７から取り出す。
【０１０６】
実施例９：集積質量センサを用いた固体の分配及び秤量
この発明において先に説明されているものは、少量（例えば、約５ｍｇ、２．５ｍｇ、１ｍｇ、７５０μｇ、５００μｇ、２５０μｇ、１００μｇ、 ５０μｇ、２５μｇ、１０μｇ、５μｇ又は１μｇ）の固体粒子を従来の微量天秤（例えば、SC2 Ultra Micro（Sartoriusによる））で秤量することに制限がある。この実施例は、従来の微量天秤を用いることなく固体を分配及び秤量することができる新規な方法及び装置を説明する。輸送装置を、制御された量の固体を捕獲及び分配するために用いる。本発明の輸送装置は、実施例１に記載されたようなコア採取ツール、マイクロ機械のピンセット又は電界もしくは磁界を利用して粒子をひきつけるマイクロ電極を含む。質量センサは、固体を捕獲した前後に輸送装置の機械的応答を測定することによって、捕獲した個体の質量を定量するために設計されている。同様に、質量センサは、固体が分配された前後に輸送装置の機械的な応答を測定することによって、分配された固体の質量を定量することができる。
【０１０７】
一般に、与えられた入力に対する構造物の機械的な応答は、その剛性及び質量の関数である均一の共鳴振動数を示す。したがって、輸送装置へ固体を負荷するか負荷しないかによって、その装置の共鳴周波数に比例的な変化を生じさせる。その結果、固体の質量は、共鳴周波数のシフトを測定することによって計算することができ、装置の剛性は変化せず、固体は装置に確実に引き寄せられると予想される。この測定の感度を増大させるために、輸送装置を、硬く、軽量にすることが好ましい。本発明の特定の輸送装置は、非常に小さく、微細加工技術を用いて製造することができる。
【０１０８】
輸送装置からの機械的な応答を発生させるために、一時的な力を輸送装置、好ましくは、引き寄せた固体から離れた位置に与える。これは、圧電アクチュエータ、ソレノイド・シェーカー、衝撃ハンマー、音響スピーカー、静電気櫛駆動又は同様の手段のような当該分野で知られた種々の運動トランスデューサーのいずれかを用いて行うことができる。輸送装置に共鳴を引き起こすための掃引正弦波、インパルス、ステップ又は雑音入力等の種々の励起信号を、運動トランスデューサーに適用することができる。
【０１０９】
刺激に対する運動装置の機械的応答は、キャパシタンスセンサ、振動加速度計、相ドップラー速度計、圧電センサ、ひずみゲージ又は同様の手段のような当該分野で知られた種々の装置のいずれかを用いることによって測定される。運動センサのサンプリング頻度は、折り返しエラーを防止するために、輸送装置の共鳴周波数よりも少なくとも２倍速いことが好ましい。運動センサは、輸送装置の運動に対して応答するアナログ電圧信号を与える。市販のデータ収集ハードウェア及びソフトウェアを、輸送装置の機械的応答の周波数スペクトルを得るために、過渡的な信号データを記録及び分析するために用いる。その装置が振動の最大振幅を表示した際の周波数がその共鳴周波数である。圧電トランスデューサーを輸送装置に運動を伝えるために用いる場合、圧電トランスデューサー自体の共鳴周波数は、ひきつけられた粒子の追加の質量に対応するかもしれない。これは、圧電トランスデューサーに内在の共鳴電気的インピーダンスの利点を取得する発振回路で達成させることができる。
【０１１０】
図３８は、この発明の特定の実施形態の概略図を示し、コア採取ツールを輸送装置として利用している。コア採取ツール１３０１は、薄壁のステンレス鋼のチューブ（２５．５標準ゲージの皮下注射用のチューブ、９ｍｍ長）である。コア採取ツール１３０１は、粉末のプラグ１３０３を排出するためにチューブの全体をスライドするステンレス鋼のロッド（直径０．３４ｍｍ、長さ１０ｍｍ）である内部ピストン１３０２を含む。コア採取ツール１３０１は、ｘ−１３１０、ｙ−１３１１及びｚ−１３１２線アクチュエータのセットに連結された固定部材１３０４にしっかり装備されている。アクチュエータは、コア採取ツールを、粉末プラグを取り出すために、粉末床１３１３の内外で取り扱う。コア採取の方法及び装置のさらなる説明は実施例１に示されている。
【０１１１】
図３８に示す実施形態において、圧電セラミックアクチュエータ１３０５(Piezo Systems, Cambridge, MA, Part No. T220/A4-203Y)は、コア採取チューブ１３０１と固定部材１３０４との間に取り付けられている。内部ピストン１３０２がチューブ１３０１から取り出された際、掃引−正弦電圧信号、つまり６．３ｋＨｚから７．１ ｋＨｚの間の２Ｖ最高最低振幅を発生器１３０８(モデル33120A、Agilent, Palo Alto, CA)の機能によって発生させ、チューブに振動をもたらす圧電アクチュエータに適用する。コア採取チューブ１３０１のその長さに対して垂直方向における転置を、レーザー転置センサ１３０９（例えば、モデルLC-2420 by Keyence Corp of America, Woodcliffe, NJ）で測定する。各測定に対して、１２の連続的な周波数スペクトルを、市販のデータ収集ハードウェア(Model #PCI-6052E DAQ board, National Instruments, Austin, TX)及び特別注文のソフトウェア (LabVIEWTM Sound and Vibration Toolset, National Instruments, Austin, TX)を用いて取得する。そのスペクトルは、スペクトルノイズを低減するために、２５％のオーバーラップで直線的に平均化される。図３９は、それが空の際のコア採取チーブの一般的な周波数応答を示す。そのスペクトルのピーク１３１５は、チューブの共鳴周波数が約６．８ｋＨｚであることを示す。
【０１１２】
輸送装置、又はこの場合のコア採取チューブ１３０１は、少量の固体を捕らえ又は少量の固体を放出することによって、その共鳴周波数をその本来の値からシフトさせるであろう。例えば、図４０は、固体ペレット重量６２．２μｇがコア採取チューブによって分配された場合のコア採取チューブの共鳴周波数における１４０Ｈｚの増加を示す。したがって、２つの周波数の測定によって、追加された質量又は輸送装置から取り去られた質量を分析する。この実施形態では、共鳴周波数におけるシフトとコア採取チューブによって分配された質量との間の相互関係が、較正手順によって決定される。較正の間、従来の微量天秤によって、オフラインで、質量が測定されるいくつかの異なるサンプルで、共鳴周波数におけるシフトが測定される。図３８に示したシステムについて、最小二乗法を適用することによる線形回帰を、以下の関係式（２）を決定するために、較正データで行う。
【０１１３】
ｍ ＝ ３０４０ × （fO − fm）／fO − ０． ６６ （２）
（式中、ｍはμｇ示された分配質量であり、fm及びfOは、それぞれ質量が分配された前後のＨｚで示されたコア採取チューブの共鳴周波数である。）
図４１は、較正曲線と、アセトアミノフェン及びナプロキセン（２６μｇから３８μｇの範囲）のような医薬粉末の秤量した量の実験データとの間の顕著な一致を示す。
【０１１４】
図４２は、本発明の他の実施形態を示し、ここでは、輸送装置は、粒子の近くに非均一電界をかけることによって、誘電性粒子１３１６をその先端表面にひきつける電極アセンブリ１３０６である。この現象は、誘電伝達として科学的に説明され、粒子を取り扱うために粒子を変化させることを必要としない。誘電伝達において、誘電性粒子の誘電率が、その周りの媒体のそれよりも大きい場合、電界の極性にかかわらず、非均一電界は、非電荷誘電性粒子を、より強い電界強度の領域に向かって移動させる。
【０１１５】
非均一電界を発生させることができる種々の方法がある。本発明の用途に適する設定は、当業者に容易に理解されるであろう。適当な設定の例は、限定されないが、同心電極、平行電極及びインターディジタル電極を含む。電界は、通常、電極の界面又は端部において最も大きいため、電極の数又は電極の周長を増加することにより、それに対して引き寄せられる固体量が増加する傾向にある。
【０１１６】
粒子及び周りの媒体の複素誘電率によって、粒子をひきつけ、保持するために必要な電界の強度も、それらの大きさ及び特性に依存するであろう。しかし、本発明で一般的に用いられる電界は、約１０5Ｖ／ｍから約１０8Ｖ／ｍ、約１０6Ｖ／ｍから約１０7Ｖ／ｍ又は約２×１０6Ｖ／ｍから約５×１０6Ｖ／ｍの範囲の強度である。特定の輸送装置及びそれら製造社の方法及び本発明の方法及び装置で使用してもよい用途は、米国特許第09/976, 835号（２００１年１０月１２日出願）に開示されており、ここにその全体を参照として取り込む。
【０１１７】
図４２に示された特定の実施形態において、２つの同心金属電極(FHC Inc. , Bowdoinham, ME, Part No. CBHFM75)のアセンブリ１３０６を、輸送装置として用いる。高電圧電源１３１４ (Trek Inc. , Medina, NY, Model No. 623B)によって、内部電極に正電圧を印加し、一方、外部電極は、アセンブリの先端で非均一電界を発生させるために接地する。電極アセンブリは、ｘ、ｙ及びｚ線アクチュエータのセットに装備された固定部材１３０７によって支持されている。そのアクチュエータは、誘電性粉末１３１６の制御された量を抽出するために、電極アセンブリを粉末床１３１５に向けて操作する。
【０１１８】
図４２を参照すれば、輸送装置の機械的応答は、電極アセンブリのベースと固定部材との間に取り付けられた薄い圧電セラミックアクチュエータ１３０５(Piezo Systems, Cambridge, MA, Part No. T220/A4-203Y)を用いて生じさせる。掃引−正弦電圧信号、３．６ｋＨｚと４．０ｋＨｚとの間の１Ｖ最高最低振幅を、関数発生器１３０８(Model 33120A, Agilent, Palo Alto, CA)によって発生させ、電極アセンブリを励起させるために圧電アクチュエータにかける。その長さに対して垂直な方向における電極アセンブリの転置をレーザー転置センサ１３０９(Keyence Corp. , Woodcliff Lake, NJ, Model No. LC2420A)で測定する。ここで、鏡面材料１３１７の小片(3M Radiant mirror film)は、機器において助けとなる輸送装置の先端におけるエポキシ樹脂製である。
【０１１９】
各測定に対して、１０の連続した周波数スペクトルを、市販のダイナミック信号分析器(Hewlett Packard, Model 35660A)を用いて収集し、スペクトルノイズを低減するために、５０％のオーバーラップで直線的に平均化される。図４３は、電極アセンブリの一般的な周波数応答を示す。そのスペクトルのピーク１３１８は、電極アセンブリの共鳴周波数が約３．７ｋＨｚであることを示す。この実施形態では、共鳴周波数におけるシフトと電極アセンブリによって捕らえられた質量との間の相互関係が、較正手順によって決定される。較正の間、従来の微量天秤によってオフラインで質量が測定されるいくつかの異なるサンプルで、共鳴周波数におけるシフトが測定される。図４２に示したシステムについて、最小二乗法を適用することによる線形回帰を、以下の関係式（３）を決定するために較正データで行う。
【０１２０】
ｍ ＝ ６９６８ × （fO − fm）／fO − ０．０５８６ (３)
（式中、ｍは捕らえられた質量（μｇで示す）であり、fO 及びfmは、それぞれ質量が捉えられた前後のＨｚで示された電極アセンブリの共鳴周波数である。）
図４４は、較正曲線と、アスピリン及びアビセル（１７μｇから９０μｇの範囲）のような医薬粉末の秤量した量の実験データとの間の顕著な一致を示す。
【０１２１】
本発明は、特定の実施形態について説明しているが、添付した請求項によって引用されるように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び改良が行われえることは、当業者に明らかであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少量の固体を取り扱う方法に関する。本発明の特定の実施形態は、少量の固体の自動移送に特に適している。この出願は、米国仮出願第 60/423,377号（２００２年１１月４日出願）、米国仮出願第60/424,001号（２００２年１１月６日出願）、米国仮出願第60/430,089号（２００２年１２月２日出願）、米国仮出願第60/449,554号（２００３年２月２４日出願）及び米国仮出願第60/450,285号（２００３年２月２７日出願）について、３５ＵＳＣ１１９（ｅ）の元優先権を主張し、ここに参照として各内容を組み込む。
【背景技術】
【０００２】
種々の方法及び装置が、少量の液体を得る及び分配するために存在し、種々の適用においての使用が認められている。しかし、少量（例えば、約２５、１０、５又は１ｍｇ）の固体（例えば、粉末）を取り扱うための方法及び装置はほとんどない。実験室では、そのような少量の固体は、しばしば、高い精度のはかりを用いる人手によって分配されている。それらは単調で、退屈であり、時間がかかり、間違いやすいということで、残念ながら、そのような方法は迅速に又は化合物の自動操作に適用することができない。
【０００３】
最近、サンプルのアレイの調製及び分析のための方法及びシステムが開示されており、それらのそれぞれは、非常に少量の１以上の化合物を収容することができる（ＷＯ０１／５１９１９号、２００１年７月１９日公開参照）。この出願では、少量の固体を、迅速に、正確に測定及び分配するのにしばしば価値がある。ある環境においては、これは、既知濃度の溶液を提供するために溶媒に化合物を溶解し、マイクロピペットを用いて溶液の制御された量を分配し、次いで、溶媒を蒸発することによって行うことができる。しかし、ある適用では、その物理的形態に実質的に影響を及ぼさない方法で固体化合物を取り扱うことが必要である。例えば、固体の結晶性が重要である場合、その結晶形態（例えば、その結晶構造及び晶癖）に影響を及ぼさない方法で固体を測定及び分配することが望ましい。同様に、固体のアモルファス特性（例えば、平均粒径及び結晶径の分布）が重要である場合、固体の取り扱いに使用される方法及び装置は、その質に実質的に影響しないことが好ましい。これらの物理的特性を、固体ベースの分配技術を用いて制御することはできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、迅速に、少量の固体を正確に分配するために用いることができる方法及び装置が要求されている。また、実質的にそれらの形態に影響を及ぼすことなく、固体を取り扱うために使用される方法及び装置が要求されている。
【０００５】
この発明は、少量の固体（例えば、粉末）を取り扱う（例えば、得る、移送する、分配する、混合する及び秤量する）方法及びそのような方法を用いることができる装置を包含する。本発明の特定の実施形態は、化合物及び組成物のアレイの高スループットな調製及びスクリーニングにおいて特に有用である。本発明の特定の実施形態は、取り扱われる固体の形態に実質的に影響を及ぼさない。
【０００６】
本発明の一実地形態は、対象の固体材料を制御された量でプラグに形成することによって、固体を分配するための方法及び装置を包含する。特定のプラグは、固体の形態に実質的に影響を及ぼさない方法で形成される。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、スラリーを用いて固体を分配するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
本発明の他の実施形態は、固体を取り扱うための方法及び装置を包含し、固体の粒子が、接着性の表面に非静電気的に付着する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
【０００８】
本発明の他の実施形態は、ある容器内から他の容器に固体容量を移送するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
本発明の他の実施形態は、容器中の少量の固体を混合するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
本発明の他の実施形態は、少量の固体の質量を移送し、測定するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、実質的に固体の形態に影響を及ぼさない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
本発明の特徴および利点は、添付の図面と以下の説明を参照して理解することができる。
【図１】圧縮粉末床からの回転ピンの引き上げを含む均一粉末床の形成方法を示す図である。
【図２】図１に示す方法によって形成される均一粉末床の上面に配置された格子の平面図である。
【図３】圧縮粉末床からのプレートのスライドを含む均一粉末床の形成方法を示す図である。
【図４】図３に示す方法によって形成される均一粉末床の上面に配置された格子の平面図である。
【図５】粉末床を完全に通るようにチューブを挿入し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図６】粉末床を完全に通るようにチューブを挿入し、プラグを加圧し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図７】粉末床を押し分けて進むようにチューブを挿入し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図８】チューブを基準にして所定の高さで固定して保持される排出ピストンで粉末床を押し分けて進むようにチューブを挿入し、引き上げ、ついで排出することを含む粉末プラブの形成及び分配方法を示す図である。
【図９】穿孔アセンブリ、ｘ及びｙ線サーボ機構、収容プレート、供給源容器アセンブリ、洗浄ステーション、秤量ステーションならびにベース及びフレーム支持体を含む固体を穿孔及び分配する特定の装置を示す図である。
【図１０】粉末プラグを形成するために供給源チャンバから用量チャンバに粉末を押し出す方法を示す図である。
【図１１】粉末表面上方で用量チャンバを移送し、充填するための軌跡の例を示す。
【図１２】用量チャンバから収容プレートに粉末プラグを排出する方法を示す図である。
【図１３】分配アセンブリ、ｘ及びｙ線サーボ機構、収容プレート、秤量ステーションならびにベース及びフレームの支持体を含む粉末プラグを押し出す特定の装置の正面及び側面図である。
【図１４】押し出し固体を製造する方法を示す図である。
【図１５】図１４に示した方法で利用する格子カッターを示す図である。
【図１６】複数の粉末プラグを押し出し、プラグを収容プレートに排出する方法を示す図である。
【図１７】製造された粉末プラグの厚みを変化させるスライドプレートを示す図である。
【図１８】１以上の排出ピンを用いて種々の厚みの複数の粉末プラグを押し出す方法を示す図である。
【図１９】分配アセンブリ、ｘ及びｙ線サーボ機構、収容プレート、秤量ステーションならびにベース及びフレームの支持体を含む複数の粉末プラグを押し出す特定の装置の正面及び側面図である。
【図２０】固体を取り扱うための表面における接着領域の種々の配置を示す図である。
【図２１】表面における接着領域に固体を適用する方法を示す図である。
【図２２】結果物の塊が容易に容器に分配することができるように、接着領域に接着した固体を、別個の表面に懸濁された溶媒、試薬又は賦形剤と混合する方法を示す図である。
【図２３】本来の容器を反転させることにより、ある容器から別の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図２４】１以上のステーションを有する回転ラックを組み込むことにより移送工程のスループットを増加させる方法を示す図である。
【図２５】スウィングアーム又は容器に外部振動を与えることによって容器からの固体の放出を促進する方法を示す図である。
【図２６】容器に格納式シールを組み込むことによって容器からの固体の時期尚早の放出を防止する方法を示す図である。
【図２７】格納式底プレートを有する容器を用いることによってある容器から他の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図２８】フィルタープレートを有する容器を用いることによってある容器から他の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図２９】内部ピストンを有する容器を用いることによってある容器から他の容器に固体を移送する方法を示す図である。
【図３０】容器の二次元アレイを達成するために固体を保持する容器を他の容器内に配置する方法を示す図である。
【図３１】１以上のステーションを回転ラックに組み込むことによる容器のピック・アンド・プレースのスループットを増加させる方法を示す図である。
【図３２】乱気ガス流を用いてシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３３】回転ワイヤを用いてシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３４】回転ブレードを用いてシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３５】容器の壁を加圧することによってシールされた容器中の固体を混合する方法を示す図である。
【図３６】種々の固体の交互層を容器に分配することによって固体を混合する方法を示す図である。
【図３７】サンプルの二次元アレイの一部として個々のサンプルを秤量する方法を示す図である。
【図３８】コア採取装置及び集積質量センサを用いて粉末プラグを分配及び秤量する方法を示す図である。
【図３９】その共鳴周波数を確認することを用いた、コア採取チューブの機械的応答の一般的な周波数スペクトルを示す図である。
【図４０】ある質量がチューブから排出された際のコア採取チューブの周波数応答における典型的なシフトを示す図である。
【図４１】測定された周波数比とコア採取チューブから分配された質量との相関関係を示す図である。
【図４２】電極アセンブリと集積質量センサとを用いた粉末プラグの分配及び秤量方法を示す図である。
【図４３】その共鳴周波数を用いる電極センブリの機械的応答の一般的な周波数スペクトルを示す図である。
【図４４】測定された周波数比と電極アセンブリとから分配された質量との相関関係を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「制御された量」とは、秤量され、等分され、あるいは化合物の量を制御することを意図する方法で分配された化合物の量をさす。制御された量の化合物は、目的量の約３０、２０、１０、５又は１％未満で目的量とは異なることが好ましい。例えば、１００μｇの目的量が特定の適用に指定された場合、その適用のための制御された量は、約７０μｇから約１３０μｇの、あるいは約８０μｇから約１２０μｇの、あるいは約９０μｇから約１１０μｇの、あるいは約９５μｇから約１０５μｇの、あるいは約９９μｇから約１０１μｇの質量であろう。
【００１１】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「プラグ」とは、固体の塊又は固体をさす。プラグは、加圧されていないか、あるいは固体の形態又は固体に実質的に影響を及ぼさない条件下で加圧されていることが好ましい。
【００１２】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「形態」及び「物理的形態」とは、固体について用いられる場合、固体の物理的特性をさす。そのような特性は、特に限定されないが、結晶性又は結晶性の欠如、外観、テクスチャ及び色を含む。例えば、固体が、特別な平均粒径又は粒度分布、形状又は色を有する粒子からなる粉末の形態であってもよい。固体は、アモルファス、結晶であってもよく、あるいはアモルファスと結晶成分とを含有していてもよい。さらに、結晶性の固体の形態は、特に限定されないが、その結晶構造及び晶癖を含む。
【００１３】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「形態に実質的に影響を及ぼさない」とは、化合物における方法、工程、装置の作用について用いられる場合、その方法、工程又は装置が化合物の優勢な物理的形態を顕著に変化させることがないことを意味する。例えば、その用語は、化合物の約７０、８０、９０、９５又は９９重量％の形態に影響を及ぼさない方法、工程及び装置を包含する。また、この用語は、結晶性化合物の結晶構造又は晶癖に影響を与えないが、結晶性化合物の粉末の平均粒径又は粒度分布に影響を与える方法、工程及び装置を包含する。
【００１４】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「スラリー」とは、固体と液体との混合物を指し、実質的な固体部分（例えば、約７０、８０、９０、９５又は９９重量％より大）が液体に溶解されていない。
【００１５】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「チューブ」とは、粉末床に挿入できる外壁及び定義できる断面領域（例えば、円筒形、四角形又は六角形）を有する中空の機器（例えば、中空針）をさす。
【００１６】
特に断らない限り、ここで用いられる用語「制御された距離」とは、所定の距離から実質的に異ならない距離をさす。制御された距離は、所定の距離の約１０、５又は１％未満で所定の距離から異なることが好ましい。例えば、粉末床に約２ｍｍ挿入する場合、挿入の制御された距離は、約１．９ｍｍから約２．１ｍｍ、約１．９５ｍｍから約２．０５ｍｍ、約１．９９ｍｍから約２．０１ｍｍであることが好ましい。
【００１７】
発明の簡単な説明
この発明は、少量、例えば、約２５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、１ｍｇ、７５０μｇ、５００μｇ、３５０μｇ、２５０μｇ、１７５μｇ、１００μｇ、７５μｇ、５０μｇ、２５μｇ、１５μｇ、１０μｇ、７．５μｇ、５μｇ、３μｇ、１μｇ、９００ｎｇ、７５０ｎｇ、５００ｎｇ、３５０ｎｇ、２５０ｎｇ又は１００ｎｇ未満）の固体を正確に取り扱うために用いることができる方法及び装置を包含する。固体の例は、限定されないが、医薬品、賦形剤、栄養物質、代替医薬、栄養補給食品、農芸化学剤、感覚化合物、工業製剤の活性成分及び消費者製剤の活性成分を包含する。固体は、アモルファス、結晶又はそれらの混合物とすることができる。
【００１８】
本発明の第１の実施形態は、制御された量の粉末をプラグに加圧することによって粉末形態の固体を取り扱うための方法及び装置を包含する。加圧量は、固体の物理的形態に実質的に影響を及ぼすのに（例えば、結晶性又は多形の喪失を含むことによって）不十分ではあるが、所望の程度で取り扱うことができるプラグを与えるのに十分である。
【００１９】
この実施形態の特定の方法は、（ａ）所定の質量及び均一な高さで粉末床を形成し、（ｂ）その床にチューブを制御された距離又は完全に床を貫通するように挿入して粉末のフラグを得、そのチューブは、チューブ内から物質を排出する手段を収容できる内装を有しており、（ｃ）任意に、チューブ内で粉末に加圧し、（ｄ）床から粉末のプラグとともにチューブを取り出し、（ｅ）目的の位置にチューブを移動させ、（ｆ）粉末のプラグを排出させる工程を含む。
【００２０】
第1実施形態の他の方法は、（ａ）所定の質量及び均一な高さで粉末床を形成し、（ｂ）所望の空間容積を形成するのに十分な幅、長さ（又は径）及び高さの側壁を有する複数の中空の仕切りを有するグリッド（例えば、薄いブレードからなるグリッド）をその床に制御された距離又は完全に床を貫通するように挿入して粉末のフラグを得、（ｃ）任意に、グリッドの各仕切り内で粉末を加圧し、（ｄ）目的の位置に粉末プラグとともにグリッドを移動させ、（ｅ）目的位置に粉末のプラグを選択的に排出させる工程を含む。
【００２１】
第1実施形態の他の方法は、（ａ）供給源のチャンバに所定質量の粉末を分配し、（ｂ）可変深さの小さなチャンバを保持するプレートで供給源チャンバをシールし、（ｃ）供給源チャンバ内で粉末に圧力を与え、（ｄ）小さなチャンバを粉末に触れさせるようにパターン化された動きで粉末表面に対してプレートをスライドさせ、それに粉末を充填し、（ｅ）供給源の粉末への圧力を解除し、（ｆ）供給源チャンバからその粉末のプラグを放出してスライドプレートを目的位置に移動させ、及び（ｇ）穴から粉末のプラグを排出させる工程を含む。
【００２２】
第1実施形態の他の方法は、（ａ）供給源のチャンバに所定質量の粉末を分配し、（ｂ）所望の空間容積を形成するのに十分な幅、長さ（又は径）及び高さの側壁を有する複数の中空の仕切りを有するグリッド（例えば、薄いブレードからなるグリッド）を含み、供給源チャンバの上方に中心があり、他の固体プレートによって被覆されたプレートでチャンバをシールし、（ｃ）粉末をグリッドの仕切りに流すように供給源チャンバで粉末に圧力を与え、（ｄ）供給源の粉末への圧力を解除し、（ｅ）供給源チャンバからその粉末のプラグをはなすようにスライドプレートを目的位置に移動させ、及び（ｆ）穴から粉末のプラグを選択的に排出させる工程を含む。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、スラリーを形成することによって固体を取り扱う方法を包含し、それは、（ａ）制御された量の固体を液体に混和してスラリーを提供し、（ｂ）制御された量のスラリーを分配し、及び（ｃ）液体を除去して固体量（固体量は、約１ｍｇ未満である）を与える工程を含む。特定の実施形態では、固体量は、約 ２５ ｍｇ、１０ ｍｇ、５ ｍｇ、１ ｍｇ、 ７５０μｇ、５００μｇ、３５０μｇ、２５０μｇ、１７５μｇ、１００μｇ、７５μｇ、５０μｇ、２５μｇ、１５μｇ、１０μｇ、７．５μｇ、５μｇ、３μｇ、１μｇ、９００ ｎｇ、７５０ ｎｇ、５００ ｎｇ、３５０ｎｇ、２５０ｎｇ又は１００ｎｇ未満である。液体の賦形剤は、固体形態への影響を避けるために、固体の実質的な部分（例えば、１０％、５％、２．５％、１％、０．５％、０．２５％、０．１％、０．０１％又は０．００１％未満として特定することができる）を溶解しないようなものを選択することが好ましい。
【００２４】
他の実施の形態は、接着性の表面を用いることによって固体を取り扱うための方法及び装置を包含し、それは、非接着性の領域によって分離された複数の不連続な接着領域を含む表面に、固体粒子を接触させることを含む。特定の実施形態では、接着領域の大きさは、約１ｃｍ2、５０ｍｍ2、１０ｍｍ2、1ｍｍ2又は０．５ｍｍ2未満である。特に断らない限り、ここで用いられる用語「接着性の表面」及び「接着領域」は、特定の固体が、例えば、化学吸着、化学結合相互作用（例えば、水素結合及びファンデアワール相互作用）又は吸着（例えば、気相堆積の結果として）によって接着することができるいずれかの表面又は表面上の領域を包含する。接着表面は、液体、半固体又は固体であってもよい。特定の接着性表面は、従来の接着剤（例えば、にかわ、ゴム又は粘着性の物質）を利用してもよい。適当な接着剤は、当業者に公知である。特定の接着性物質の例は、限定されないが、圧感接着剤（ＰＳＡ）、シリコーン及びヒドロゲルを含む。また、ある薬学的に許容される賦形剤を接着剤として用いてもよい。この実施形態の好ましい方法では、取り扱われる固体の形態は、取り扱い中、実質的に変化しない。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、ある容器（例えば、チューブ又はバイアル）内の固体内容物を他の容器（例えば、マルチウェルプレート）に移送するための方法及び装置を包含する。この実施形態の特定の方法は、（ａ）制御された量の固体を保持する容器を円弧状の軌跡を通って加速し、（ｂ）収容容器の上方に位置した際、突然下向きの位置で容器の運動を停止させ、これにより固体を最初の容器から収容容器に放り出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持し、取り外し可能な底プレートを有する容器を利用し、及び（ｂ）底プレートを取り外して、固体を最初の容器の下方に位置する収容容器に放出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持し、ガス透過性の底プレートを有する容器を利用し、及び（ｂ）底プレートを通して吸引しながら容器を逆さにして固体を保持し、及び（ｃ）底プレートを通るガスの方向を反転させて、最初の容器の下に位置する収容容器に固体を放り出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持し、内部ピストンを有する容器を利用し、（ｂ）容器を逆さにし、（ｃ）容器を通してピストンを作動させて最初の容器の下に位置する収容容器に固体を排出させる工程を含む。他の実施形態は、（ａ）制御された量の固体を保持する容器を利用し、（ｂ）ウェルの二次元アレイを有する収容プレートにおけるウェル内に容器を載置する工程を含む。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、容器（例えば、チューブ、バイアル又はマルチウェルプレートのウェル）内部の少量の固体を混合する方法及び装置を包含する。混合は、得られる化学的又は物理的相互作用を分析することができるような固体間の密接な粒子の接触を達成する。この実施例の特定の方法は、ガス透過性容器壁を通してガス噴射を与え、容器内の内容物を混合することを含む。他の実施形態は、種々の方向、向き及び速度で容器を振動又は回転させてその内容物を混合することを含む。他の実施形態は、容器内に、棒、ボール、ブレード又はワイヤのような混合ツールを配置し、磁石の振動又はツールに連結された駆動シャフトの回転手段によって混合ツールを操作することを含む。他の実施形態は、容器の壁を加圧し、容器の内容物を混合することを含む。他の実施形態は、容器に異なる固体の層を交互に分配して、異なる固体間の粒子間接触を達成することを含む。
【００２７】
本発明の他の実施形態は、少量の固体を取り扱い及び秤量する方法及び装置を包含する。制御された量の固体の質量を測定することは、結晶化、溶解及び安定性分析を含む種々の化学分析に必要な工程である。この実施形態の特定の方法は、従来の微量天秤で、二次元アレイフォーマットにおいて、制御された量の固体を迅速に分配し、秤量する装置を含む。この実施形態の他の方法は、従来の微量天秤を用いることなく、制御された量の固体質量を取り扱い、測定する。その方法は、（ａ）移送装置の第１の機械的な共鳴周波数を測定し、（ｂ）移送装置に粒子を付着させ、（ｃ）移送装置の第２の機械的な共鳴周波数を測定し、（ｄ）第１及び第２の共鳴周波数を比較することにより付着した粒子の質量を測定し、及び（ｅ）移送装置から粒子を除去する工程を含む。
【００２８】
この実施形態の他の方法は、（ａ）移送装置に粒子を付着させ、（ｂ）移送装置の第１の機械的な共鳴周波数を測定し、（ｃ）移送装置から粒子を除去し、（ｄ）移送装置の第２の機械的な共鳴周波数を測定し、及び（ｅ）第１及び第２の共鳴周波数を比較することにより除去され粒子の質量を測定する工程を含む。さらに、移送した固体を秤量する機能は、移送装置へのリアルタイムのフィードバックを与えるために使用することができる。このように、移送装置を制御するパラメータは、所望の固体量を移送するために調節することができる。
【００２９】
本発明の特定の方法及び装置は、取り扱われる固体の形態に実質的に影響を及ぼさない。さらに、特定の方法及び装置は、サンプルアレイの高スループットな調製に用いるために、容易に適用することができる。例えば、本発明の実施形態は、ＦＡＳＴ（登録商標）及びＣＲＹＳＴＡＬＭＡＸ（商標）と呼ばれる方法及びシステムに組み込むことができる。ＦＡＳＴ（登録商標）と呼ばれる方法及びシステムは、米国特許出願09/628,667号（２０００年７月２８日出願）に開示されており、その全体をここに参照として組み込む。ＣＲＹＳＴＡＬＭＡＸ（商標）と呼ばれる方法及びシステムは、米国特許出願09/756,092号（２００１年１月８日出願）及び国際公報WO01/51919号（２００１年７月１９日公開）に開示されており、それらの全体をここに参照として組み込む。
【００３０】
実施例
本発明の一実施形態ならびに本発明の新規で予想外の利点を、以下の限定されない実施例によって説明する。
【００３１】
実施例１：粉末床からの粉末プラグのコア採取による固体の取り扱い
本発明を説明するシステム及び方法を用いることにより、粉末形態の固体を取り扱うことができる。例えば、約２００、１５０、１００、５０、１０、５、１、０． １又は ０．０１μｍ未満の平均粒径を有する粒子からなる微粉末形態の固体は、固体の形態に影響を及ぼすかもしれない溶媒、高圧又は高温を使用することなく、プラグとして、制御された量で加圧及び分配することができる。当業者に公知であるように、そのようなプラグを提供するために使用することができる特定の圧力の大きさは、特定の化合物及びその形態に依存するであろう。しかし、その大きさは、しいて言えば、ちょっとした通常の実験を用いて容易に決定される。そのような圧力の例は、限定されないが、約３０、２０、１０、５又は２ｐｓｉ未満を含む。そのような低い圧力を用いることによって、一般に、結晶性の喪失又は多形の変換（それは、従来の錠剤を作るために用いられる圧縮条件で起こりえる）のような物理的形態の変化が避けられる。
【００３２】
この方法の特定の実施形態では、粉末の既知の質量（例えば、約１ｇ、５００ｍｇ、１００ ｍｇ、２５ｍｇ、１ｍｇ、５００μｇ、２５０μｇ又は１００μｇ）を、所定の直径及び深さの円筒形穴に分配する。その粉末は、３０、２０、１０、５又は１ｐｓｉ未満で、床に所定の平均圧力をかける回転シリンダを用いて穴の底を平坦に横切って圧縮される。次いで、所定の断面積を有する中空管（例えば、０． ０１ｍｍ、０． １ｍｍ、０． ５ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、５ｍｍ又は１０ｍｍ未満の内径を有する円筒形針）を粉末プラグのコア採取を行うために用いる。その管は、得られるプラグの容積を測定することができる限りどのような形状であってもよく、粉末床に制御された距離挿入され、予測可能な大きさのプラグを得る。その管は、粉末床に貫通するように挿入することが好ましい。再現可能な管内への圧縮は、コア採取穴の高さ対直径の特定の比に起因するかもしれず、例えば、１：１の高さ：直径比が有効である。次いで、そのプラグを任意に加圧し（以下に述べるように）、管（まだプラグを含んでいる）を粉末床から取り出し、容器（例えば、チューブ、バイアル又はマルチウェルプレートのウェル）上に配置する。床が、穿孔中に途切れることを防止するため、管を貫通させることができる格子（例えば、孔のアレイを有する薄いプレート）を穿孔前に床全面に配置してもよい。次いで、例えば、圧縮ガス、固体が溶解、わずかに溶解又は溶解しない液体、管の振動又は管内に配置されたピストンのような機械的手段を用いて、プラグを管から排出させる。
【００３３】
図１Ａから図１Ｄは、均一な粉末床製造の方法及び装置を示す。所定重量の粉末２００を、図１Ａに示したように、供給源容器アセンブリ２０５中の穴（例えば、中空シリンダ）２０４内に載置する。供給源容器アセンブリ２０５は、その内部に穴２０４を有する上部ブロック２０８、ストライクプレート２０７及びベース２０６からなる。次いで、図１Ｂに示したように、ロッド２１０（好ましくは円筒形）を穴２０４に通すように挿入し、所定の力（一般に約０．５ｐｓｉから約３０ｐｓｉの範囲での粉末床圧力をもたらす）で粉末２００を加圧する。次いで、円筒形ロッド２１０を、圧力が与えられたいずれかの方向に一般に９０°の角度で回転させる。続いて、円筒形ロッド２１０を回転させ、穴２０４から引き抜く（通常、回転及び引き抜きは同時）。その結果、図１Ｃに示すように、均一の厚さの粉末床２２０が得られる。次いで、図１Ｄに示すように、格子アセンブリ２２５の格子チューブ２２７を、格子プレート２２８が粉末床２２０の上面に接触するように穴２０４に挿入し、そのようにして、整合ピン２２４を整合穴２０２に通す。図１Ｄ及び図２は、それぞれ、チューブ支持体２２６、薄壁チューブ２２７、格子プレート２２８及び整合ピン２２４からなる格子アセンブリ２２５の断面図及び平面図である。図２に示すように、格子プレート２２８は、粉末床を覆う穴２２９と等しい大きさで隙なくつまったアレイを含む。
【００３４】
上部ブロック２０８及びシリンダ（又はピン）２１０は、好ましくは、処理される粉末よりも硬い、耐腐食性の材料からなることが好ましい。多くの粉末について、適当な材料は、Surface Conversion Sciences Corporation in State College, Pennsylvania, USAから供給されるサファイア被覆型ＭＨのような、硬質セラミック薄膜で被覆されたステンレス鋼型４４０Ｃで硬化された一組である。底プレート２０６の適当な材料は、硬化されていないステンレス鋼型３１６又は同様の耐腐食性のステンレス鋼グレードである。
【００３５】
ストライクプレート２０７の材料は、先端がそれに接触する場合（例えば、先端が圧縮された床を完全に貫通する場合）、ツールを鈍らせないように、コア採取ツールの先端よりもやわらかくすべきである。ストライクプレートは、ピン２１０を取り出す際、穿孔されたプラグをきれいに拾い上げることを可能にしながら、粉末床２２０が好ましくはそれにくっつくように選択すべきである。ある粉末について、これら後者の２つの基準に適合するものを見つけるために、種々のストライクプレートで、床圧縮試験を行うべきである。医薬粉末のための適当なストライクプレートの材料は、限定されないが、アルミニウム、銅、ポリカーボネート、アクリル、ポリエステル、ポリスチレン及びＰＶＣを含む。きれいな放出を促進するために、テフロン（登録商標）、ＵＨＭＷ又はワックスペーパーのような薄く、粘稠性でない材料を、ピン面２１１に接着することができる。ある粉末について、ピン２１０を回転させることにより平らな圧縮物を形成する場合、同時にピン２１０を引き抜く際にきれいに放出しながら、これらの材料が粉末を混合するのに十分に粉末にくっつくかどうかを決定するために、床圧縮試験を行うべきである。
【００３６】
穴４０２の適当な直径は、粉末がどの程度入手できるか及びそれがいかに良好に圧縮されるかに応じて、２ｍｍから５０ｍｍの範囲である。また、他のサイズを用いてもよい。ピン壁２１２、ピンフェース２１１及び穴の壁２０９は、好ましくは、粉末の接着を最小限にするために０．５μｍ以下の表面仕上げに、好ましくは磨いて仕上げを施すべきであり、よって、次第に消耗する。ピン２１０及び穴２０４は、好ましくは、７．５μｍ以下の荒さに磨き上げ又は研ぐべきであり、それらの間のクリアランスを、粉末粒子の侵入を最小限にするために、２０μｍ以下の大きさにすべきである。ピンフェース２１１は、平らな粉末床を形成するために１０μｍ以下で、完全に平坦で垂直な面から逸脱させるべきであり、ベース２０６は１０μｍ以内で平坦に磨がれるべきである。ストライクプレート２０７は、平坦な粉末床を確保するため、粉末２００と接触する領域において１０μｍ以内に磨がれるべきである。
【００３７】
格子プレート２２８の適当な材料は、０．２ｍｍ厚の十分硬質のインバールであり、穴２２９（一般に０．５ｍｍから４ｍｍの直径の範囲）のような外形及び穴をカットする適当な方法は、＋／−５μｍ精度の精密レーザー切断である。特別注文のレーザー切断インバール格子プレートは、Photo Etch Technology Company, 71 Willie St, Lowell, MA 01854, USAによって、これらの規格で製造及び調達することができる。薄壁チューブ２２７及びチューブ支持体２２６の適当な材料は、ステンレス鋼型３１６である。チューブ２２７は、穿孔領域を最大限にするために、０．４ｍｍ未満の壁厚を有していることが好ましい。
【００３８】
図３Ａから３Ｄは、均一な粉末床製造のための他の方法及び装置を示す。図３Ａに示すように、所定重量の粉末２４０を、供給源容器アセンブリ２５０の穴、一般に中空シリンダ２４９に載置する。供給源容器アセンブリ２５０は、内部穴２４９を有するブロック２５１、シリンダ２５３、ストライクプレート２５４及び位置決めねじ２５２からなる。図３Ｂに示したように、スライドプレート２６０を、ねじ２６１でブロック２５１の上面に取り付ける。次いで、一般に、約０．５ｐｓｉから約３０ｐｓｉの範囲で圧力を粉末床にもたらす所定の力を、シリンダ２５３にかける。次いで、圧力をかけたいずれかの方向に、一般に９０°の角度で、シリンダ２５３を回転させる。次いで、図３Ｃに示したように、位置決めねじ２５２をシリンダ２５３に対してロックする。続いて、ねじ２６１をはずして、スライドプレート２６０を持ち上げ、ブロック表面２５５との滑動接触を維持しながら、粉末床表面２４５を滑らせる。次いで、図３Ｄに示したように、格子アセンブリ２７０を、整合ピン２７４及び２７５が穴２４７及び２４８に適合しするように、ブロック表面２５５に載置し、粉末床２４５に整合させる。図３Ｄ及び図４は、それぞれ、格子アセンブリ２７０の断面図及び平面図であり、それは、格子フレーム２７２、格子プレート２７１及び整合ピン２７４、２７５を含む。図４に示したように、格子プレート２７１は、粉末床領域を覆う穴２７３のような同じ大きさの穴の隙なくつまったアレイを含む。
【００３９】
ブロック２５１、シリンダ２５３及びスライドプレート２６０は、加工する粉末よりも硬い耐腐食性材料からなることが好ましい。多くの粉末について、適当な材料は、硬化されていないステンレス鋼型３１６である。非常に硬い粉末について、適当な材料は、Surface Conversion Sciences Corporation in State College, Pennsylvania, USAから供給されるサファイア被覆型ＭＨのような、硬質セラミック薄膜で被覆されたステンレス鋼型４４０Ｃで硬化された一組である。
【００４０】
ストライクプレート２５４の材料は、ツールを鈍らせないように、それに接触するであろうコア採取ツールの先端よりもやわらかくすべきであり、スライドプレート２６０が取り出される際、穿孔されたプラグをきれいに拾い上げることを可能にしながら、粉末ベッド２４５を好ましくはストライクプレート２５４にくっつくように選択すべきである。ある粉末について、これら後者の２つの基準に適当するものを見つけるために、種々のストライクプレートで、床圧縮試験を行うべきである。図３Ａから３Ｄに示された実施形態では、ピンの持ち上げ方法よりも、スライディング作用が、低い詰め込み密度で非常に粘稠な粉末を含む、より多くの種類の粉末できれいな粉末床表面を与えるという点で、図１Ａから図１Ｄに示された実施形態以上の利点を有する。医薬粉末のための適当なストライクプレート２５４の材料は、限定されないが、アルミニウム、銅、ポリカーボネート、アクリル、ポリエステル、ポリスチレン及びＰＶＣを含む。ストライクプレート２５４は、５分以内に硬化するエポキシの薄い層（２５μｍ厚未満）でシリンダ２５４に接着することが好ましくい。粉末床２４５からのきれいな放出を促進するために、テフロン（登録商標）、ＵＨＭＷ又はワックスペーパーのような薄く、粘稠性でない材料をスライドプレート表面２６２に接着させることができる。
【００４１】
あるいは、ある種のスライドプレートは、表面２６２に種々の被覆を提供することができる。ある粉末について、スライドプレート２６０がスライドする際に、同時にきれいに放出することを可能にしながら、シリンダ２５３が回転する際、粉末床２４５が共有され及び完全に混合され、よって均一に圧縮されるように、ストライクプレート２５４及びスライドプレート２５３が粉末床２４５に十分くっつくかどうかを決定するために、床圧縮試験を行うべきである。
【００４２】
穴２４９の適当な直径は、粉末がどの程度有用であるか及びそれがどのように良好に圧縮されるかに応じて、２ｍｍから５０ｍｍの範囲である。また、他のサイズを用いてもよい。穴壁２５６、ブロック面２５５、シリンダ壁２５７、スライドプレート表面２６２及びブロック面２５５は、好ましくは、粉末の接着を最小限にするために０．５μｍ以下の表面仕上げに、磨いて、仕上げを施すべきであり、よって、次第に消耗する。シリンダ２５３及び穴２４９は、好ましくは、７．５μｍ以下の荒さに磨き上げるべきであり、それらの間のクリアランスを２０μｍ以下の大きさにすべきである。シリンダ面２５８は、１０μｍ未満までで、完全に平坦で垂直な面から逸脱させるべきであり、スライドプレート表面２６２及びブロック面２５５は、５μｍ以内に平坦に磨がれるべきである。ストライクプレート２５４は、１０μｍ以内に平坦にされるべきである。
【００４３】
格子プレート２７１の適当な材料は、０．２ｍｍ厚の十分硬質のインバールであり、穴２７３（一般に０．５ｍｍから４ｍｍの直径の範囲）のような外形及び穴をカットする適当な方法は、＋／−５μｍ精度の精密レーザー切断である。特別注文のレーザー切断インバール格子プレートを、Photo Etch Technology Company, 71 Willie St, Lowell, MA 01854, USAによるこれらの規格に形成することができる。格子フレーム２７２の適当な材料は、ステンレス鋼型３１６である。
【００４４】
図５は、均一な粉末床からプラグを形成する特定の方法である。コア採取ツール３０５は、チューブ３０６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３０７）を含んでおり、格子３０２の穴３０１上に配置される。次いで、３１０に示すように、チューブ３０６を粉末床に部分的に通して又はベース３０４上のストライクプレート３０３に接触するまで粉末床３００に完全に貫通させて押し付ける。次に、３１５に示したように、コア採取ツール３０５を引き上げ、目的位置に移動させ、プラグ３２０を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３０７、液体、圧縮ガス、振動など）によってチューブ３０６から排出させる。このプロセスは、格子３０２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００４５】
粉末の質量及び所定の穴底の面積によって、単位面積あたりの粉末の平均質量Ｗを計算することができる。この実施例のように、チューブが円形で、チューブが全粉末床を通って挿入された場合、よって、プラグの質量は、（１）によって与えられる。
粉末プラグ質量＝π(ｄ／２)2Ｗ （１）
（式中、ｄはチューブの内径、Ｗは粉末床の単位面積あたりの質量である）
同様に四角、六角形及び他のチューブ形との関係は、当業者において公知である。このように、形又はチューブ内容積を制御することによって、プラグの質量が制御される。
【００４６】
粉末プラグは、チューブの内径が十分に小さい場合、床からチューブを単に動かすことによって、粉末床から引き上げることができる。いずれかの固体及びチューブ内径に対して、プラグが十分に引き上げられるようにチューブ内に付着するために、成形することが必要かもしれない。
【００４７】
図６は、均一な粉末床から成形されたプラグを形成し、引き上げる特定の方法を示す。コア採取ツール３３５は、チューブ３３６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３３７）を含んでおり、格子３３２の穴３３１上に配置される。コア採取ツール３４０の次の図に示されているように、チューブ３３６を粉末床にベース３３４上のストライクプレート３３３に接触するまで粉末床３３０に完全に通して押し付ける。次いで、３４５に示したように、ピストン３３７を、約５から約５０００ｐｓｉの範囲の圧力をかけるために十分な力で粉末床３３０に押しつける。続いて、コア採取ツール３３５を持ち上げ、目的位置に移動させ、３５０に示すように、成形プラグ３５５を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン又はピン３３７）によってチューブ３３６から排出させる。このプロセスは、格子３３２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００４８】
いずれかの粉末は、一箇所で複数回穿孔することによって、厚いベッドから制御された量の質量を有するプラグを形成することを可能にする特性を有しているであろう。これは、単一の圧縮された床から形成することができる穿孔の回数を増加するため、望ましい。
【００４９】
図７は、形成されるプラグよりも高い均一な粉末床からプラグを形成する特定の方法を示す。コア採取ツール３６５は、チューブ３６６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３６７）を含んでおり、格子３６２の穴３０１上に配置される。次のコア採取手段３７０に示すように、チューブ３６６を粉末床３６０に所定の力又は所定の距離のいずれかで粉末床３６０に押し付けられる。次いで、コア採取ツール３６５を持ち上げ、目的位置に移動させ、３７５に示すように、プラグ３７６を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン又はピン３６７）によってチューブ３６６から排出させる。このプロセスは、格子３６２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００５０】
図８は、製造されるプラグよりも高い均一な粉末床からプラグを形成する他の特定の方法を示す。コア採取ツール３８５は、チューブ３８６及び粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン又はピン３８７）を含んでおり、格子３８２の穴３８１上に配置される。ピン３８７は、ピストン面３８８とチューブ先端３８９との間の距離が、穿孔の間、固定され、特定された値を維持するように、固定された状態でチューブ３８６に保持される。次のコア採取手段３９０に示すように、チューブ３８６を粉末床３６０に所定の力又は所定の距離のいずれかで粉末床３８０に押し付けられる。次いで、コア採取手段３８５を持ち上げ、目的位置に移動させ、コア採取手段３９５に示すように、プラグ３９６を、粉末プラグの排出手段（例えば、ピストン３８７）によってチューブ３８６から排出させる。このプロセスは、格子３８２を使用しないで行うことができるが、ある粉末については、床がばらばらに壊れ、一部分がコア採取チューブの側面にくっつくかもしれず、大きなプラグ質量のばらつきを招く。
【００５１】
組織サンプリング方法を意図する市販のコア採取手段を、本発明の穿孔ツールに用いることができる。本発明の適当なコア採取手段の供給者は、Fine Science Tools Inc.、202-277 Mountain Highway, North Vancouver, BC V7J 3P2, Canada）であり、これは、０．３５ｍｍ、０．５ｍｍ、０．８ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ及び５ｍｍのチューブの内径を有する穿孔ツールを供給する。これらのコア採取ツールは、硬化ステンレス鋼チューブ及び１０μｍ未満のクリアランスで適合する排出ピンを含む。チューブ及び排出ピンの外壁は、コア採取される材料のくっつく傾向を少なくするために、クロムめっきされ、表面エネルギーを減少させる。非常に硬い粉末からプラグを形成するためには、特別注文のタングステンカーバイドのチューブ及びピンアセンブリが適当である。タングステンカーバイドのチューブ及び隙なく適合するピンは、Bird Precision, One Spruce Street, Waltham MA, 02454-0569, USAによって十分な精度で製造されるかもしれない。
【００５２】
図９は、先に説明した方法による固体を取り扱う特定の装置を示す。穿孔アセンブリ４２０は、チューブアクチュエータ４２５、ピンアクチュエータ４２３、コア採取ツール４１５及びマウンティング・プレート４２７からなり、ｙ線アクチュエータ４６０及びｙガイ・ドレール４６２に装備され、それらは、ｘ線アクチュエータ４６３に装備されている。チューブアクチュエータ４２５及びピンアクチュエータ４２３は、ともにプラグを穿孔し、所望により加圧し、排出することを可能にする。ｘ線アクチュエータ４６３及びｙ線アクチュエータ４６０は、コア採取ツールを４つのステーション（収容プレート４１０、供給源容器アセンブリ４０５、洗浄ステーション４３０及び秤量ステーション４４０であり、それぞれは、以下の機能を有する）にわたって移動させるために十分な活動範囲を有する。収容プレート４１０は、産出プラグを分配するところであり、供給源容器アセンブリ４０５は、プラグを穿孔するところであり、洗浄ステーション４３０はコア採取ツール又はチューブ４１５を洗浄及び乾燥することができるところであり、秤量ステーション４４０は、分配工程の特性を明らかにし、モニターするために秤量することができるところである。これらの部品は、機器ベース４７０、収容プレート基台４７２及びアクチュエータ支持体４７１、４７３によって支持されている。
【００５３】
適当なｘ線アクチュエータ４６３は、６００ｍｍストロークのモデルERB50-B02LA90-GSS600-Aであり、適当なｙ線アクチュエータ４６０及びガイドレール４６２は、３００ｍｍストロークのERB32-B08LA90-FSS300-A及びERB32-IDLS-FSS300型のモデルであり、これらはParker Hannifin Corporation（6035 Parkland Boulevard Cleveland, Ohio 44124-4141, USA所在）によって製造されている。ｘサーボ制御のモータ４６４及びｙサーボ制御のモータ４６１のための適当な製品は、サーボ制御の駆動モデルEi-DN-20200-000と連結されて用いられる、モデル番号NTE-207-CONS-000（EMERSONによる）のモータであり、これも、EMERSON (8000 West Florissant Avenue, St. Louis, Missouri 63136-8506, USA)によって製造されている。動作コマンドは、駆動ソフトウェアと互換性のあるプログラムされたパーソナルコンピュータからサーボ制御駆動装置に送ることができる。チューブアクチュエータ４２５及びピンアクチュエータ４２３に使用される製品は、それぞれ、空気式アクチュエータモデルMXS8-75A- F9PVL及びMXS8-10A-F9PVLであり、SMC Corporation of America（3011 North Franklin Road, Indianapolis, Indiana 46226, USA）によって供給されている。
【００５４】
洗浄ステーション４３０は溶媒貯蔵層４３１と乾燥穴４３２とからなる。溶媒貯蔵層４３１は粉末４００を溶解することができる溶媒が充填されており、乾燥穴４３２の底は真空を保持するポート４３４に連結されている。一般的な粉末のための適当な溶媒は、限定されないが、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド又はメチレンクロライドを含む。洗浄容器４３３の適当な材料は、テフロン（登録商標）（デュポン）又はＵＨＭＷポリマー（クラウンプラスチックス）であり、それらは、最も有用な溶媒に不活性である。洗浄及び乾燥するために、コア採取ツール４１５は、まず、溶媒貯蔵層４３２に一定時間挿入され、次いで、所定時間乾燥穴４３２に挿入される。先端で流動体を動揺させ、よって、洗浄及び乾燥を促進するために、洗浄及び乾燥している間、ピンアクチュエータ４２３は伸張及び収縮することができる。
【００５５】
秤量ステーション４４０は、サンプルプラグ４４３を収容するために、秤量プラットフォーム４４４、ドラフトシールド４４１及び秤量カップ４４２を有する微量天秤４４５を含む。プラグを秤量するために、コア採取ツール４１５を、穴４４６上に移動させ、秤量カップ４４２まで伸張され、プラグを秤量カップに排出する。微量天秤を十分な精度に設定するために、全てのアクチュエータの運動を停止させることが必要かもしれない。秤量ステーションは、プラグの集団を秤量するために使用することができ、所定の条件で圧縮された粉末床の特性を明らかにする。粉末床の特性を明らかにするために、一般に４０ペレットが任意に床からサンプル取りされ、平均質量及び標準偏差を得る。その値が許容される場合、続いて、床は同じ条件下で圧縮され、製品ペレットを製造する。１μｇから２ｇの範囲＋／−０．２５μｇの精度でのプラグの秤量のための適当な微量天秤は、微量天秤モデルＵＭＸ２（Mettler Toledo, GmbH, with corporate headquarters in Im Langacher, 8606 Greifensee, Switzerlandによって製造）である。
【００５６】
プラグを穿孔するために、チューブアクチュエータ４５１が引っ込められ、コア採取ツール４１５を供給源容器アセンブリ４０５中の格子穴上に移動させ、チューブアクチュエータ４２５が、粉末床４００に格子穴を通してコア採取ツール４１５を押しつけ、次いで、アクチュエータ４２５を引っ込める。プラグを排出するために、コア採取ツール４１５を目的位置に移動させ、チューブアクチュエータ４２５を伸張させ、次いで、ピンアクチュエータ４２３を伸張させてプラグを排出し、次いで、アクチュエータ４２６を引っ込め、アクチュエータ４２５を引っ込める。
【００５７】
静電気を低減させるために、ビルドアップイオン送風機４８０がコア採取ツール４１５上に装備され、イオン化空気をその下の部品に送る。適当なイオン送風機はモデル４１６５である（NRD LLC, 2937 Alt Blvd, PO Box 310, Grand Island, NY 14072, USAによって製造）。
【００５８】
実施例２：粉末プラグの押し出しによる固体の取り扱い
この実施例は、粉末プラグを製造する代替方法及び装置を示す。粉末の平均粒径は、約２００、１００、５０、１０、５、１、０．１又は０． ０１μｍ未満とすべきである。この実施形態は、実施例１で説明した方法に対して２つの顕著な利点がある。それは、均一な粉末床を製造する必要がないため、より少ない時間及び労働しか必要とせず、第２に、同じ数のプラグを作製するのにより少ない粉末しか必要としないことである。言い換えると、この実施形態は、粉末プラグのコア採取するよりも、より有効で無駄が少ないことを示すかもしれない。
【００５９】
この方法及び装置の特定の実施形態では、粉末プラグは、以下の工程を経て作製される。まず、図１０Ａに示すように、粉末５０１の既知質量（たとえば、約１ｇ、５００ｍｇ、１００ｍｇ、２５ｍｇ、１ｍｇ、５００μｇ、２５０μｇ又は１００μｇ未満）を、下方位置に配置された供給源ピストン５０３を有するシリンジ状の供給源チャンバ５０２に分配する。次いで、供給源ブロック５０４を図１０Ｂに示すように、維持プレート５０９によってスライドプレート５０６にクランプする。
【００６０】
次いで、図１０Ｃに示すように、空気式シリンダ５０５、あるいはピストンヘッドをスライドプレート５０６に近づけるように動かす他の手段によって、一般に約５から約５０ｐｓｉの圧力で、供給源ピストン５０３を押し付け、さらには、スライドプレート５０６に対して粉末５１０を押し付ける。次いで、スライドプレート５０６を、用量チャンバ５１３が粉末表面５１５上を横切るように、例えば、図１１Ａに示すように、十字の軌跡５１６で動かす。あるいは、図１１Ｂに示すように、らせん軌跡５１７のような他の軌跡を採用してもよい。ガイドラインにように、横切る距離は、供給源チャンバの直径の１０倍よりも長くすべきであり、その進路は、用量チャンバ５１３への繰り返し可能な充填を達成するために、供給源面積５１５の異なる部分に及ぶべきである。粉末の用量チャンバ５１３への流れを改善するために、供給源チャンバ中の粉末を振動又は混合に付してもよい。
【００６１】
プラグの大きさ及び質量は、図１０Ｂに示したように、マイクロメータ装置５０８を有する用量チャンバ５１３の高さを調節することによって変更することができる。好ましくは、用量チャンバ５１３の高さ対直径の比は、０．２よりも大きく、０．８未満であり、そうでなければ、異なる直径の用量チャンバを取り付けるべきである。
【００６２】
粉末５１０を用量チャンバ５１３に充填した後、空気式シリンダ５０５への圧縮空気のスイッチをオフする。次いで、図１２Ａに示したように、スライドプレート５０６を、用量チャンバ５１３が目的ウェル５１８の上方に位置するように、供給源ブロック５０４に対して動かす。次いで、図１２Ｂに示したように、圧縮空気が排出ピン５２２を下方に進め、目的ウェル５１８にプラグを排出する。排出ピストン５２１は、ハードストップ５２３に当たり、急激に減速し、よって、排出ピン５２２が粉末を放出する。次いで、排出ピンは収縮し、スライドプレート５０６が元の位置に動き、空気式シリンダ５０５に供給され、再度粉末５１０に圧力をかける。充填及び排出工程は、供給源粉末の高さ５２４が（図１２Ｂ参照）最小値、一般に０．４ｍｍに達する（供給源チャンバ５０２が再度充填される時点）まで繰り返される。
【００６３】
スライドプレート５０６、排出ピン５１２、供給源ブロック５０４及び供給源ピストン５０３は、硬くて、滑剤を使うことなく長い磨耗寿命を与える耐摩損性材料から形成すべきである。適当な材料は、タングステンカーバイド、ジルコニア、シリコンカーバイド及びアルミナである。装置が柔らかな粉末を分配することを必要とするのみである場合には、よりコストを抑える代案は、サファイア被覆型ＭＨ（Surface Conversion Sciences Corporation (State College, PA)により供給）のような、硬化セラミック薄膜で被覆された硬化４４０Ｃステンレス鋼を用いることである。分配装置の受動的な部材は、タイプ３１６のような耐腐食性ステンレス鋼から形成されることが好ましい。５０μｍの質量のプラグを作製するために、適当な用量チャンバ径は０．５ｍｍであり、適当な供給源チャンバの径は２ｍｍから５ｍｍである。スライドプレート５０６は、その一部が供給源ブロック５０４にクランプされることを維持することができ、一方、用量チャンバ５１３が工業的標準マイクロタイタープレート（それは、８５ｍｍ×１２７ｍｍの底面積を有する）の全ウェルに達することを可能にするために、１５０ｍｍ長以上とすべきである。
【００６４】
スライドプレート５０６の一方の面及び供給源ブロック５０４は、粉末粒子の漏れを最小限にするために、２μｍ以内の平坦度に研がれるべきである。各パーツ間の公称放射クリアランスを５μｍ以内にするために、用量チャンバ５１３及び供給源チャンバ５０２は、２μｍ以下の丸みに磨かれるベきであり、排出ピン５０２及び供給源ピストン５０３は、２μｍ以下の丸みにするためにラップ仕上げされるべきである。粉末と接触する排出ピン５１２及び供給源ピストン５０３の表面は、２μｍ以内に平坦に磨がれるべきである。用量チャンバ５１３、供給源チャンバ５０２、排出ピン５１２及び供給源ピストン５０３の先端は、粉末がスライディング表面間に引っかかるのを阻止するために、鋭い状態にすべきである。摩損を最小限にするために、スライディング接触における全ての面を０．２μｍ未満の表面仕上げに研磨すべきである。
【００６５】
図１３Ａ及び１３Ｂは、それぞれ、収容プレート５９９及び微量天秤５９７上の秤量カップ５９５に分配することができる分配装置５０７を組み込んだ機械の正面及び側面図である。収容プレートは、工業的標準の９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルフォーマット又は特別注文のフォーマットとすることができる。収容プレート５９９は、機械ベース６０１上の基台６００によって支持されている。スライドプレート５０６は、供給源ブロック５０４に対して、ｘ線アクチュエータ５９２及びｙ線アクチュエータ５８９によって移動させられる。適当なアクチュエータは、ROBO CYLINDER（登録商標）シリーズ（Intelligent Actuator, Inc. 、日本によって製造）からのものである。ヨーク５８７に連結された空気式シリンダ６０３は、供給源ブロック５０４に対してスライドプレート５０６を押し出す。ヨーク５８７は、スライド摩擦を最小限にするために、超高分子量ポリエチレンからなる足部５８４を有する。サーボ機構５９２の押し棒６０７は、シャトル枠５９０に連結されており、それは、順にサーボ機構本体５８９に連結され、よって、スライドプレート５０６が供給源ブロック５０４に対してｘ及びｙ移動することを可能にする。
【００６６】
線形アクチュエータ５８２は、カラム５８５及び５８０によって支持されており、収容プレート５９９に分配することを可能にするために、ｘ方向に分配装置５０７を移動させる。図１３Ｂに示すように、分配装置５０７は、可動台６０５及び６０６に連結されたＣ−枠５９１に支持されている。スレーブ線形ガイド５０４は、Ｃ−枠５９１のためのさらなる支持体を提供する。適当な線形アクチュエータ及び支持制御ハードウェア及びソフトウェアは、Intelligent Actuator, Inc. （日本）によって製造されている。
【００６７】
図１３Ａに示す秤量ステーション５８３は、特徴づけ及び統計的追跡のためにプラグを秤量することを可能にする。秤量ステーション５８３は、秤量プラットフォーム５９６、秤量カップ５９５及びドラフトシールド５９４を備える微量天秤５９７を含む。微量天秤５９７は、花崗岩製基台５９８によって支持されている。適当な微量天秤は、UMX2モデル（Mettler Toledo, Switzerlandにより製造）である。
【００６８】
実施例３：複数の粉末プラグを同時に押し出すことによる固体の取り扱い
この実施例は、複数の粉末プラグを同時に押し出す新たな方法及び装置を説明する以外、実施例２と同様の方法及び装置に基づく。はじめに、図１４Ａは、既知質量の粉末６４０（例えば、約１ｇ、５００ｍｇ、１００ｍｇ、２５ｍｇ、１ｍｇ、５００μｇ、２５０μｇ又は１００μｇ未満）が供給チャンバ６４２に分配されることを示す。次いで、図１４Ｂにおいて、空気式シリンダ６５１及び供給源ピストン６４９を含むアセンブリ６４８が、供給源チャンバ６４２上方に取り付けられる。供給源チャンバ６４２の底には、供給源ブロック６４１及び維持部６５６の間にあるスライドプレート６４５がある。粉末６４０は、はじめに、スライドプレートに対して供給源チャンバ６４２内で空気式シリンダ６５１に一般に約５から約５０ｐｓｉで空気を供給されることにより、加圧される。
【００６９】
また、図１４Ｂは、供給源ピストン６４９は、四角の供給源チャンバ６４２（丸又は他の断面形状が使用されてもよい）に正確に適合する大きさの四角の断面６６５を有する。スライドプレート６４５は、グリッドカッター６４６（図１５参照）のような複数の中空の区切りを含む（それは、６７５のような四角の仕切りを形成する６６０のような薄いブレードのグリッドを保持する枠７０８を含む）。図１５は、グリッドカッター６４６の等測図を示す。排出ピン６７０は、６７５のようなグリッド仕切りに正確に適合する大きさの四角い断面６７４を有する。しかし、供給源チャンバ６４２、供給源ピストン６４９、排出ピン６７０及びグリッドカッター６４６中の仕切り６７５は、部品が互いに適当に適合するように、円形、ひし形又は六角形を含むいかなる不定形を有するように設計されていてもよい。
【００７０】
粉末６５５を、はじめに供給源チャンバ６４２内で均一に圧縮する密度を達成するために加圧した後、空気式シリンダ６６２のポート６６４（図１６Ａ参照）に供給された圧縮空気を放出し、スライドプレート６４５を供給源チャンバ６４２下の方向に移動させる。次いで、図１６Ａに示したように、圧縮空気をポート６６４に供給し、グリッドカッター６４６のブレード６６０を通して粉末６６８に加圧する。次いで、ポート６６４への圧縮空気のスイッチをオフし、図１６Ｂに示すように、プラグ６７３が排出ピン６７０の下にくるように、スライドプレート６４５を移動させる。また、分配装置６５９を、プラグが目的ウェル６６２上になるように移動させる。次いで、図１６Ｃに示すように、圧縮空気をポート６７６に供給し、それが排出ピン６７０を下方に排出し、目的ウェル６６２に粉末プラグ６７３を排出する。排出ピストン６７８はハードストップ６７７に当たり、急激に減速し、よって、実質的に全ての粉末を排出ピン６７０が放出する。次いで、スライドプレート６４５は、他の仕切りが排出ピン６７０下にくるように、徐々に移動させ、排出工程を繰り返す。押し出し及び排出工程は、供給粉末の高さ６５０が、スライドプレートの膜厚未満になる値に達するまで繰り返される。供給粉末の高さの最小値は、標準的なホール作用センサで検出することができる。
【００７１】
図１６Ａから１６Ｃに示したこの実施の形態について、粉末６６８の平均圧縮密度及びスライドプレート６４５の膜厚は、製造されるプラグの平均質量を決定する。粉末６６８の平均圧縮密度は、図１４Ｂ及び図１６Ａ−Ｃに示すように、粉末高さ６５０を決定するロッド高さ６４７（図１４Ｂ）を測定することによって判断される。例えば、平均圧縮密度は、粉末高さ６５０及び供給源チャンバ６４２のベース面積によって分割された粉末６６８の質量と同等である。よって、粉末プラグ６７３の平均質量は、圧縮密度かけるスライドプレート６４５の厚さ及び仕切り６７５のベース面積に相当する。種々の膜厚を有する各種スライドプレートは、目的値に満足できるように近づく平均プラグ質量を提供するのに有効である。新たなスライドプレート６５７を説明するための限定されない実施例として、図１７は、反転した分配装置６５９を示し、維持部６５６は除去及び再度取り付けられる。あるいは、他の実施形態は、図１８Ａ及び１８Ｂに示す。グリッドカッター７４９中の各仕切り７４６の高さが、個々の排出ピン７４２に連結されたマイクロメータ７５３及び７５４と独立に制御される。
【００７２】
スライドプレート６４５、排出ピン６７０、供給源ブロック６４１及び供給源ピストン６４９は、硬く、滑剤を使用することなく長い摩損寿命を提供する耐摩損性材料で形成されるべきである。限定されない適当な材料は、タングステンカーバイド、ジルコニア、シリコンカーバイド及びアルミナである。装置が柔らかな粉末を分配することを必要とするのみである場合には、よりコストを抑える代案は、サファイア被覆型ＭＨ（Surface Conversion Sciences Corporation (State College, PA)により供給）のような、硬化セラミック薄膜で被覆された硬化４４０Ｃステンレス鋼を用いることである。分配装置の構成部材は、タイプ３１６のような耐腐食性ステンレス鋼から形成されることが好ましい。グリッドカッターインサート６４６は、それらの面がとがれ及び磨かれたタングステンカーバイドのプレートから形成されることが好ましい。仕切りは、プランシャー又はワイヤ放電加工によって切断することができる。
【００７３】
特定の質量のプラグを形成するために必要な種々のパラメータの決定は、当該分野で公知の技術及び材料を用いて行うことができる。例えば、約５０μｇの質量を有するプラグを形成するために、スライドプレート６４５及びカッターインサート６４６の適当な厚さは、０．４ｍｍであり、適当な仕切りの径は、０．４ｍｍ幅×０．４ｍｍ長である。適当なカッター壁の厚さは、７５μｍである。スライドプレートの片方の面、供給源ブロック６４１及び維持部６５６は、粉末粒子の漏れを最小限にするために、２μｍの平坦度に仕上げるべきである。供給源チャンバ６４２壁は、２μｍ以下の精度にラップ仕上げするべきであり、排出ピン６７０及び供給源ピストン６４９の壁は、２μｍ以下の精度にラップ仕上げするべきである。四角の排出ピン６７０と６７５のようなグリッドカッターの仕切り間の公称放射クリアランスは、１０μｍ以下にすべきである。粉末と接触する排出ピン６７０及び供給源ピストン６４９面は、２μｍ以内に平坦に磨がれるべきである。グリッドカッター６４６、排出ピン６７０、供給源チャンバ６４２及び供給源ピストン６４９の先端は、粉末がスライディング表面間に引っかかるのを阻止するために、鋭い状態にすべきである。摩損を最小限にするために、スライディング接触における全ての面を０．２μｍ未満の表面仕上げに研磨すべきである。
【００７４】
図１９Ａ及び１９Ｂは、分配装置６５９を組み込む機械を示し、それは、収容プレート７２８及び微量天秤７１７上の秤量カップ７１５に分配することができる。収容プレートは、工業的標準の９６ウェル、３８４ウェル又は１５３６ウェルフォーマット又は特別注文のフォーマットとすることができる。収容プレート７２８は、機械ベース７１８１上の基台７１９によって支持されている。
【００７５】
スライドプレート６４５は、適当なｘサーボ機構７０９（図１９Ａ参照）及びｙサーボ機構７３２（図１９Ｂ参照）によって、供給源ブロック６４１に対して移動する。適当なサーボ機構は、ROBO CYLINDER（登録商標）シリーズ（Intelligent Actuator, Inc. 、日本によって製造）からのものである。部材７１２は、ｘ及びｙサーボ機構をスライドプレート６４５に連結する。空気式シリンダ７０９及び７１０をクランプすることにより、維持部６５６に、供給源ブロック６４１に対してスライドプレート６４５を保持させる。
【００７６】
ｘ線アクチュエータ７２５及びｙ線アクチュエータ７２１は、分配装置６５９を機械ベース７１８に対して移動させる。スレーブｚ線ガイド７２９及びｙ線ガイド７２１は、さらなる剛性を分配装置６５９の支持体に与える。適当な線アクチュエータ及び支持制御ハードウェア及びソフトウェアは、Intelligent Actuator, Inc.（日本）によって製造されている。
【００７７】
秤量ステーション５８３は、特徴づけ及び統計的追跡のためにプラグを秤量することを可能にする。図１９Ａに示すように、それは、微量天秤７１７、秤量プラットフォーム７１６上の秤量カップ７１５及びドラフトシールド７１４を含む。適当な微量天秤は、UMX2モデル（Mettler Toledo, Switzerlandにより製造）である。
【００７８】
実施例４：スラリー懸濁液を製造することによる固体の取り扱い
いずれかの固体の物理的特徴は、担体を用いる取り扱いに対してそれらをより影響を受けやすくさせる。したがって、本発明は、スラリーを利用した固体を取り扱う方法を包含する。この方法において、固体又は固体の混合物は、液体賦形剤と混合され、スラリー混合物を形成し、それは、標準的な液体操作装置（例えば、ピペット）を用いることによって分配される。次いで、液体賦形剤は、固体を与えるための除去される（例えば、蒸発、ろ過又は沈降分離によって）。
【００７９】
結晶形成を促進するために、長い乾燥時間及び低い乾燥温度を用いることが好ましい。好都合なことに、液体賦形剤は、ある固体の取り扱いを容易にするが、固体の実質的な部分を溶解しないように、選択することができる。固体が溶解する溶液の形成を避けるために、この方法は、実質的にそれらの固体の形態に影響を及ぼすことなく、制御された量の固体を取り扱うことを可能にする。
【００８０】
取り扱いを容易にする（例えば、調製、取り扱い及び／又は分配）固体のスラリーを与えるために用いることができる液体賦形剤は、ほとんど又は全く通常の実験をすることなく選択することができる。好ましい液体賦形剤は、容易に除去され（例えば、蒸発）、固体と化学的に反応しない。また、固体及び取り扱われる固体は、好ましい液体賦形剤中において、不溶性であるか、あるいは溶解性が低い（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０． ０１ｍｇ／ｍＬ又は０．００１ｍｇ／ｍＬ未満）。特定の方法においては、液体賦形剤は、湿潤剤又は水を含む。湿潤剤の目的は、水の表面張力を低減させることである。湿潤剤の例は、限定されないが、イソプロピルアルコール及びメタノールのようなアルコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びトゥイーン（登録商標）が含まれる。
【００８１】
特定の方法において、スラリー懸濁液のサンプルを、分配工程中、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）分析のためにバイアルに採取する。これらのバイアルは、各分配中に固体がどの程度実際に移動したかを確認するために用いる。特定の方法では、固体状態の分析を、液体賦形剤を除去した（例えば、真空又は蒸発）後に行い、固体が実質的に形態を変化していないことを実証する。この測定のために使用することができる技術の例は、限定されないが、ＮＭＲ分光法（例えば、1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲ）、ラマン分光法（例えば、共鳴ラマンスペクトル法）、Ｘ線分光法、粉末Ｘ線回折、吸収及び発光分光法（例えば、赤外線、可視光線、紫外線収及び発光分光法）、複屈折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を含む。
【００８２】
実施例５：接着性表面を用いることによる固体の取り扱い
本発明の他の実施形態において、固体（例えば、粉末）を、制御された量の固体を接着することができる接着性表面を用いて取り扱う。この実施形態における特定の方法は、非接着領域（つまり、ある固体は接着しないか、接着領域に接着するようりもより弱く接着する領域）によって分離された２以上の接着性領域からなる表面を利用する。接着領域は、ほぼ同じ大きさ及び形状であることが好ましい。接着領域の特定の大きさの例は、限定されないが、約５ｃｍ2、２．５ｃｍ2、１ｃｍ2、５０ｍｍ2、１０ｍｍ2、１ｍｍ2及び０．５ｍｍ2未満である。
【００８３】
接着領域は、種々の方法によって形成することができる。具体例は、限定されないが、接着剤を非接着性裏材に付着させる、非接着性マスクで接着性裏材を被覆する及び非接着性裏材の領域を化学物質、放射線照射、プラズマ又はこれらの領域に接着性を与えるために十分な他の手段で処理することを含む。そのような方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第6,284, 329号、6, 221,268号及び6,096, 156号参照（これらを参照としてここに組み込む）。
【００８４】
図２０は、接着性パッチ配列を可能にする種々の非網羅的な実証を提供する。それは、アレイ８１５、ストライプ８２０及びウェハ８２５を含む。接着性の表面領域及び粉末の粒径は、特定の領域８２５に付着する固体量に影響を及ぼすであろう。そのパターンは、円形、四角形、線状のようなありふれた形状のアレイ又は格子、もしくは、らせんのようなパターンに配置された他の構成とすることができる。適当な裏材原料は、硬い（例えば、ガラス又はプラスチックからなる）又はやわらかい（例えば、プラスチック担体膜）ものとすることができる。
【００８５】
パターン形成された表面を、粉末の接着に影響を与え得る非特異性及び不所望の静電気相互作用を低減するために、イオンガンを用いて脱イオン化することが好ましい。次いで、例えば、粉末床にその表面を押し付ける、粉末にその表面を浸漬する、その表面のすべてに渡って粉末を噴霧しかつ過剰のものと取り除く、あるいはその表面に粉末を振りかけかつ過剰のものを取り除くことによって、粉末を表面に塗布する。いずれかの粉末が、表面の望まない部分に静電気的に接着したまま残る場合、イオン空気ガンを、緩やかにその表面に吹き付けるために用いることができる。図２１はこの実施形態の例を示し、脱イオン化した基材８００上の粘着性の接着性パッチ８０５を粉末床８１０に接触させる。一実施形態では、約１ｍｇ未満の粉末を接着性領域に接着させる。他の実施形態では、約０．５又は０．２５ｍｇ未満の粉末を接着性領域に接着させる。
【００８６】
固体が選択的に接着性領域に接着した後、その固体を表面から除去し、さらなる利用（例えば、試験又は実験）のために容器又は入れ物に移動させる。特定の方法では、固体を溶媒に溶解し、得られた溶液を容器に移動させる。接着剤（使用された場合）は、溶媒に溶解せず、又はわずかに溶解するのみであることが好ましい。他の方法では、固体は不溶性又はわずかに溶解するのみであるが、接着領域からその除去を促進するために、接着する又は十分な親和性で貯留する液体又はゲルを用いて固体を移動させる。そのような液体の例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００８７】
図２２は、固体が、基材上の接着領域に接着させるか、裏材を容器（例えば、マルチウェルプレート中のウェル）に分配することができることによる方法を示す。この特定の方法によれば、付着した又はそのかわりに裏材に懸濁された試薬、溶媒又は賦形剤９２０を、接着性領域９１５のストライプ又はアレイに接着した固体９２５に接触させ、混合物９３０を与える。その試薬、溶媒又は賦形剤は、得られる混合物が、ストライプ又はアレイ９１５に付着したままとならないように及び容易に取り除かれ又は転置して集塊を形成するであろうように、選択される。よって、集塊は、例えば、遠心分離、振動、真空又は単に引力を用いて、容易に適当な容器９１０に分配される。試薬は、取り扱われる固体と作用せず、あるいは実質的にその形態に影響を及ぼさず、接着剤に溶解しないことが好ましい。試薬は、任意に、限定されないが、蒸発、ろ過及び沈降分離のような種々の技術を用いて除去することができる。
【００８８】
固体が置かれる特定の用途に依存して、それが接着している接着領域から取り出すことが必要であっても、なくてもよい。本発明の一実施形態では、固体は、裏材の接着領域に接着されたままで利用される（例えば、研究される）。例えば、種々の実験を、図２０に示されるように、固体サンプルのシート上又はストライプ上で直接、一連で又は並行して行うことができる。
【００８９】
特定の方法では、固体状態分析を、移動中に固体が実質的に形態を変化していないことを確認するために行う。この測定のために使用することができる技術の例は、限定されないが、ＮＭＲ分光法（例えば、1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲ）、ラマン分光法（例えば、共鳴ラマンスペクトル法）、Ｘ線分光法、粉末Ｘ線回折、吸収及び発光分光法（例えば、赤外線、可視光線及び紫外線吸収及び発光分光法）、複屈折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を含む。
【００９０】
実施例６：ある容器から他の容器への固体の移動
少量の固体を取り扱う工程中、固体内容物をある容器内から異なる容器に移動させる必要があるかもしれない。例えば、少量の固体を精密な微量天秤（例えば、Sartorius SC2 Ultra Micro）で秤量することは、十分な質量分析（例えば、０．１μｇ可読性）を達成するために、低質量容器（例えば、２ｇ未満）を必要とする。しかし、これらの固体のさらなる処理は、高い強度の容器又は二次元アレイフォーマットを必要とするかもしれず、それらの双方は、そのような微量天秤の質量限界を超えているであろう。そのような適用その他のために、固体をある容器から他の容器に移動させる種々の方法及び装置を以下に説明する。
【００９１】
特定の方法及び装置において、固体１０００を本来保持する容器は、図２３Ａに示すように、微量天秤１００５によって秤量することができる従来の開面容器１００１である。スウィングアーム１００３に取り付けられて容器１００１をつかむ空気式のクランプ１００２を採用することによって、固体１０００をマルチウェルプレートのウェルのような異なる容器に移動させる。図２３Ｂは、この実施形態のクランプ１００２及びスウィングアーム１００３の平面図を示す。図２３Ｃに示すように、スウィングアーム１００３は、容器１００１を、円弧の起動を通って加速させ、ハードストップ１００４に衝突させて、固体１０００を開面容器１００１から出し、マルチウェルプレート１００７の目的ウェル１００６に入れる。目的ウェル１００６の位置は、容器１００１の停止位置の直下となるように、ｘ及びｙ線アクチュエータ１００８の対によって配置させる。
【００９２】
スウィングアームの実施形態のプロセススループットを増加させるために、図２４に示すように、回転ラックを組み込んでもよい。回転ラック１００９は、秤量のための微量天秤１００５と移動のための空気式クランプ１００２の位置との間で２以上の容器１００１を回転させる。その結果、移動及び秤量を同時に行うことができる。
【００９３】
スウィングアームの実施形態における容器１００１からの固体の放出を促進するために、振動アクチュエータ１０１０を、図２５Ａに示すようなスウィングアーム１００３に又は図２５Ｂに示すように直接容器１００１のいずれかに組み込んで、繰り返しの軽打を適用してもよい。振動の周波数は、一般に、約１Ｈｚから約５０ｋＨｚの間である。スウィング動作中の固体１００の容器からの時期尚早の放出を防止するために、図２６Ａに示すように、格納式のシールド１０１１を開面容器１００１上に載置してもよく、図２６Ｂに示すように、分配の直前に格納してもよい。
【００９４】
固体内容物をある容器から他に移動させるための代替方法及び装置の例は、図２７に示すように、微量天秤１００５によって秤量することができる容器１０１２を利用する。その容器１０１２は、収容容器１０１４に固体１０００を放出するために取り外すことができる格納式の底プレート１０１３を組み込んでいる。容器１０１２からの固体の放出を促進するために、その容器をアクチュエータで動揺させてもよいし、衝突させてもよいし、あるいはガスのパルスを容器に適用してもよい。
【００９５】
固体内容物をある容器から他に移動させるための方法及び装置の他の例は、図２８Ａに示すように、微量天秤１００５によって秤量することができる容器１０１５を含む。その容器１０１５は、ガス透過性底プレート１０１６を組み込んでいる。固体内容物１０００を移動させるために、真空圧を、底プレート１０１６を通して適用し、その容器１０１５を反転させ、ついで、真空圧を除去するか、陽圧を、底プレートを通して適用し、図２８Ａに示すように、収容容器１０１７に固体１０００を放出させる。容器１０１５からの固体の放出を促進するために、収容容器１０１８に、図２８Ｂに示すように、両容器を通して連続的なガス流を流すことを可能にする、それ自体ガス透過性の底プレート１０１９を組み込んでもよい。
【００９６】
いずれかの場合において、容器の固体内容物は、容器壁に強固に付着するかもしれず、引力よりも大きな放出力、低圧ガス又は慣性振動を必要とするかもしれない。そのような場合において、固体内容物をある容器から他に移動させるための方法及び装置の例を、図２９に示す。固体含有容器１０２０は、微量天秤１００５で秤量することができ、内部ピストン１０２１を容器中にスライドさせることを可能にするように設計される。容器１０２０は、反転し、ピン１０２２を内部ピストン１０２１及び固体内容物１０２３を、容器１０２０中及び収容容器１０２４に押すために用いる。
【００９７】
別の方法及び装置では、工程を迅速に処理するためには、固体は、移動中、それらの本来の容器から取り出されない。図３０に示したように、微量天秤１００５によって秤量することができ、二次元アレイのウェルを有する収容プレート１０２７中のウェル１０２６内に適合する容器１０２５を利用することによって、固体１０００を二次元アレイフォーマットに移動させる。容器１０２５は、ｘ線ステージ１０２９及びｚ線ステージ１０３０に装備されたロボットアーム又は空気式のグリッパー１０２８によって取り扱われる。収容プレート１０２７は、ｙ線ステージ１０３１上に位置する。ある適用に対して、収容プレートが固体のさらなる加工のために従来のプレートシール（例えば、感圧接着フィルム、熱活性フィルム又はゴムキャップマット）でシールすることができるように、ウェル内部に完全に適合するように、容器を設計する。図３１に示すように、この移動工程のスループットは、容器を秤量し、同時に移動させることを可能にする回転ラック１０３２を組み込むことによって促進することができる。
【００９８】
実施例７：少量の固体の混合
高スループットの薬化合物の前処方設計のスクリーニングのような適用において、少量の異なる粉末を、一般に、１ｍｇ未満の総サンプル容積で混合することが必要である。混合は、いずれかの化学的又は物理的相互作用の結果を分析することができるような化合物間の密接な微粒子接触を達成する。少量の固体を混合するいくつかの方法及び装置を以下に説明する。
【００９９】
図３２Ａに示しように、特定の方法及び装置において、固体１１００（例えば粉末）を、フィルター底ウェル（例えば、Unifilter（商標）プレート、Whatman, Clifton, NJによる）を有する従来のマルチウェルプレートに収容する。マイクロプレートの上面は、各ウェルを独立してそれぞれからシールするリッド１１０２でシールされている（例えば、Capmats、 Whatmanによる）。そのリッドは、ウェルにガスを注入するために穴があいている。１つのウェルを１度に混合してもよいし、いくつかのウェルを並行して、又はプレートの全てのウェルを同時に混合してもよい。各ウェルにガス１１０３のジェットを注ぐことによって、乱気流が作られ、粉末を混合させる。各ウェルの底のフィルターは、粉末を保持しながらガスを逃がす。あるいは、フィルタープレート１１０４を有するマルチウェルプレート１１０１の上面もシールすることが可能であり、それにより図３２Ｂに示すように、プレート１１０４に穴を開けることなく、各ウェルのすべてにわたって固体を混合するために、ガス１１０５の小さな破裂を、前後に循環させることができる。
【０１００】
別の方法及び装置では、粉末を市販のマイクロプレート又はブロックで輸送される個々のバイアル中に収容する。そのバイアルはねじ、スナップ又は圧着キャップでシールされ、キャリアブロックにしっかりと締め付けられ、又はマイクロプレート中の各ウェルはリッドでシールされる。粉末容器をシールした後、粉末を、高又は低周波で所定時間、マイクロプレート又はキャリアブロックを動揺又は振動させることによって混合する。また、マイクロプレート又はキャリアブロックは、粉末の混合を達成させるために、異なる軸を中心に回転させてもよい。混合を促進するために、小さな磁気攪拌器又は化学的に不活性な材料で被覆された球形のボールを各ウェル又はバイアルに入れてもよい。粉末容器をシールした後、内部のボールで粉末の混合をもたらすマイクロプレート／キャリアブロックを動揺させるか、周期的にマグネットを振動しながら磁気攪拌棒を動揺させることのいずれかによって、粉末を混合する。
【０１０１】
混合のための同様の方法及び装置は、図３３に示すように、マイクロプレート１１０７又はバイアルの上面に穴を開けることができるシール１１０６を用いること、及び各容器に柔軟なワイヤを挿入することを含む。ワイヤ１１０９は、静止したハウジング１１０８で包むことができ、一方、モータがワイヤ１１０９を回転させ、粉末１１００を混合する。図３４に示すように、攪拌ブレード１１１０の種々のデザイン及びブレードの動き１１１１を、粉末を混合するために利用することができる。混合の後、攪拌ワイヤ１１０９又はブレード１１１０を容器から取り出し、洗浄する。各容器中の粉末高さが十分浅ければ、容器をシールすることなく粉末を混合することができる。一つのウェル又はバイアルを一度で混合してもよいし、いくつかのウェル又はバイアルを同時に混合してもよい。
【０１０２】
図３５は、粉末１１００を圧縮可能なバイアル１１１２又は圧縮可能なウェル１１１３が形成されたマイクロプレート中に収容する混合の他の実施例を示す。例えば、バイアル又はウェルは、シリコーンゴムのような弾性材料から形成してもよいし、折りたたみ式のプラスチックの蛇腹で形成してもよい。バイアルは柔軟性の又はガス透過性のキャップ１１１４でシールされ、一方、マイクロプレートの上面はフィルタープレート１１１５でシールされ、空気を逃がす。バイアル又はウェルは、繰り返し同じ又は異なる方向に圧縮して粉末を混合する。
【０１０３】
他の実施例では、化合物を混合する積極的な手段を採用する代わりに、図３６に示すように、各容器１１１９の内部に分配された粉末を層状にすることによって、異なる化合物間で粒子の接触を達成させることが可能である。この方法は、活性成分１１１６が賦形剤１１１７又は異なる賦形剤１１１８と相互作用することを可能にする。
【０１０４】
実施例８：従来の微量天秤を用いた二次元アレイフォーマット中での固体の分配及び秤量
少量の粉末を取り扱う方法及び装置が、この発明において先に説明されている。薬化合物のそのような高スループットスクリーニングを安定に適用するために、それらの形態に実質的に影響を及ぼすことなく、制御された量の固体を迅速かつ正確に、分配ならびに秤量することがしばしば望まれる。少量（例えば、約５ｍｇ、２．５ｍｇ、１ｍｇ、７５０μｇ、５００μｇ、２５０μｇ、100μｇ、 ５０μｇ、２５μｇ、１０μｇ、５μｇ又は１μｇ）の固体を従来の微量天秤（例えば、SC2 Ultra Micro（Sartoriusによる））で秤量することは、十分な質量分析を達成するために（例えば、０．１μｇの読取可能性）、秤量された総質量（例えば、２ｇ未満）を制限する。言い換えると、微量天秤での質量測定中においては、固体は軽量容器に収容されるべきである。しかし、これらの固体のさらなる処理では、それらを、マルチウェルプレートのような二次元アレイフォーマット中（精密微量天秤に対して大きすぎる）に存在させることが必要かもしれない。
【０１０５】
図３７は、制御された量の固体１２００を、分配装置１２０５によって、直接二次元アレイフォーマットに分配し、精密微量天秤１２０７で秤量することを可能にする方法及び装置を示す。その装置は、二次元アレイの貫通孔を有するトレイ１２０４を支持するクレードル１２０３を含む。各貫通孔は、容器が孔の内外を容易にスライドすることができるように、低質量容器１２０１を支持する。クレードル１２０３は、ｘ線アクチュエータ１２０９及びｙ線アクチュエータ１２１０に装備された垂直アクチュエータ１２１１に取り付けられている。ｘ及びｙアクチュエータは、所望の容器１２０２が微量天秤１２０７の秤量プラットフォーム１２０６の直上にくるように、トレイ１２０４を配置させる。ついで、垂直アクチュエータは、所望の容器１２０２が秤量プラットフォーム１２０４に支持され、もはやトレイ１２０４と接触しないように、トレイ１２０４を下げる。その結果、制御された量の固体１２００を、所望の容器１２０２に分配することができ、個々に微量天秤１２０７によって秤量することができ、一方、それは二次元アレイの一部である。所望の容器１２０２を秤量した後、容器１２０２がトレイによって再度支持されるようにトレイ１２０４を持ち上げる垂直アクチュエータ１２１１を用いることによって、微量天秤１２０７から取り出す。
【０１０６】
実施例９：集積質量センサを用いた固体の分配及び秤量
この発明において先に説明されているものは、少量（例えば、約５ｍｇ、２．５ｍｇ、１ｍｇ、７５０μｇ、５００μｇ、２５０μｇ、１００μｇ、 ５０μｇ、２５μｇ、１０μｇ、５μｇ又は１μｇ）の固体粒子を従来の微量天秤（例えば、SC2 Ultra Micro（Sartoriusによる））で秤量することに制限がある。この実施例は、従来の微量天秤を用いることなく固体を分配及び秤量することができる新規な方法及び装置を説明する。輸送装置を、制御された量の固体を捕獲及び分配するために用いる。本発明の輸送装置は、実施例１に記載されたようなコア採取ツール、マイクロ機械のピンセット又は電界もしくは磁界を利用して粒子をひきつけるマイクロ電極を含む。質量センサは、固体を捕獲した前後に輸送装置の機械的応答を測定することによって、捕獲した個体の質量を定量するために設計されている。同様に、質量センサは、固体が分配された前後に輸送装置の機械的な応答を測定することによって、分配された固体の質量を定量することができる。
【０１０７】
一般に、与えられた入力に対する構造物の機械的な応答は、その剛性及び質量の関数である均一の共鳴振動数を示す。したがって、輸送装置へ固体を負荷するか負荷しないかによって、その装置の共鳴周波数に比例的な変化を生じさせる。その結果、固体の質量は、共鳴周波数のシフトを測定することによって計算することができ、装置の剛性は変化せず、固体は装置に確実に引き寄せられると予想される。この測定の感度を増大させるために、輸送装置を、硬く、軽量にすることが好ましい。本発明の特定の輸送装置は、非常に小さく、微細加工技術を用いて製造することができる。
【０１０８】
輸送装置からの機械的な応答を発生させるために、一時的な力を輸送装置、好ましくは、引き寄せた固体から離れた位置に与える。これは、圧電アクチュエータ、ソレノイド・シェーカー、衝撃ハンマー、音響スピーカー、静電気櫛駆動又は同様の手段のような当該分野で知られた種々の運動トランスデューサーのいずれかを用いて行うことができる。輸送装置に共鳴を引き起こすための掃引正弦波、インパルス、ステップ又は雑音入力等の種々の励起信号を、運動トランスデューサーに適用することができる。
【０１０９】
刺激に対する運動装置の機械的応答は、キャパシタンスセンサ、振動加速度計、相ドップラー速度計、圧電センサ、ひずみゲージ又は同様の手段のような当該分野で知られた種々の装置のいずれかを用いることによって測定される。運動センサのサンプリング頻度は、折り返しエラーを防止するために、輸送装置の共鳴周波数よりも少なくとも２倍速いことが好ましい。運動センサは、輸送装置の運動に対して応答するアナログ電圧信号を与える。市販のデータ収集ハードウェア及びソフトウェアを、輸送装置の機械的応答の周波数スペクトルを得るために、過渡的な信号データを記録及び分析するために用いる。その装置が振動の最大振幅を表示した際の周波数がその共鳴周波数である。圧電トランスデューサーを輸送装置に運動を伝えるために用いる場合、圧電トランスデューサー自体の共鳴周波数は、ひきつけられた粒子の追加の質量に対応するかもしれない。これは、圧電トランスデューサーに内在の共鳴電気的インピーダンスの利点を取得する発振回路で達成させることができる。
【０１１０】
図３８は、この発明の特定の実施形態の概略図を示し、コア採取ツールを輸送装置として利用している。コア採取ツール１３０１は、薄壁のステンレス鋼のチューブ（２５．５標準ゲージの皮下注射用のチューブ、９ｍｍ長）である。コア採取ツール１３０１は、粉末のプラグ１３０３を排出するためにチューブの全体をスライドするステンレス鋼のロッド（直径０．３４ｍｍ、長さ１０ｍｍ）である内部ピストン１３０２を含む。コア採取ツール１３０１は、ｘ−１３１０、ｙ−１３１１及びｚ−１３１２線アクチュエータのセットに連結された固定部材１３０４にしっかり装備されている。アクチュエータは、コア採取ツールを、粉末プラグを取り出すために、粉末床１３１３の内外で取り扱う。コア採取の方法及び装置のさらなる説明は実施例１に示されている。
【０１１１】
図３８に示す実施形態において、圧電セラミックアクチュエータ１３０５(Piezo Systems, Cambridge, MA, Part No. T220/A4-203Y)は、コア採取チューブ１３０１と固定部材１３０４との間に取り付けられている。内部ピストン１３０２がチューブ１３０１から取り出された際、掃引−正弦電圧信号、つまり６．３ｋＨｚから７．１ ｋＨｚの間の２Ｖ最高最低振幅を発生器１３０８(モデル33120A、Agilent, Palo Alto, CA)の機能によって発生させ、チューブに振動をもたらす圧電アクチュエータに適用する。コア採取チューブ１３０１のその長さに対して垂直方向における転置を、レーザー転置センサ１３０９（例えば、モデルLC-2420 by Keyence Corp of America, Woodcliffe, NJ）で測定する。各測定に対して、１２の連続的な周波数スペクトルを、市販のデータ収集ハードウェア(Model #PCI-6052E DAQ board, National Instruments, Austin, TX)及び特別注文のソフトウェア (LabVIEWTM Sound and Vibration Toolset, National Instruments, Austin, TX)を用いて取得する。そのスペクトルは、スペクトルノイズを低減するために、２５％のオーバーラップで直線的に平均化される。図３９は、それが空の際のコア採取チーブの一般的な周波数応答を示す。そのスペクトルのピーク１３１５は、チューブの共鳴周波数が約６．８ｋＨｚであることを示す。
【０１１２】
輸送装置、又はこの場合のコア採取チューブ１３０１は、少量の固体を捕らえ又は少量の固体を放出することによって、その共鳴周波数をその本来の値からシフトさせるであろう。例えば、図４０は、固体ペレット重量６２．２μｇがコア採取チューブによって分配された場合のコア採取チューブの共鳴周波数における１４０Ｈｚの増加を示す。したがって、２つの周波数の測定によって、追加された質量又は輸送装置から取り去られた質量を分析する。この実施形態では、共鳴周波数におけるシフトとコア採取チューブによって分配された質量との間の相互関係が、較正手順によって決定される。較正の間、従来の微量天秤によって、オフラインで、質量が測定されるいくつかの異なるサンプルで、共鳴周波数におけるシフトが測定される。図３８に示したシステムについて、最小二乗法を適用することによる線形回帰を、以下の関係式（２）を決定するために、較正データで行う。
【０１１３】
ｍ ＝ ３０４０ × （fO − fm）／fO − ０． ６６ （２）
（式中、ｍはμｇ示された分配質量であり、fm及びfOは、それぞれ質量が分配された前後のＨｚで示されたコア採取チューブの共鳴周波数である。）
図４１は、較正曲線と、アセトアミノフェン及びナプロキセン（２６μｇから３８μｇの範囲）のような医薬粉末の秤量した量の実験データとの間の顕著な一致を示す。
【０１１４】
図４２は、本発明の他の実施形態を示し、ここでは、輸送装置は、粒子の近くに非均一電界をかけることによって、誘電性粒子１３１６をその先端表面にひきつける電極アセンブリ１３０６である。この現象は、誘電伝達として科学的に説明され、粒子を取り扱うために粒子を変化させることを必要としない。誘電伝達において、誘電性粒子の誘電率が、その周りの媒体のそれよりも大きい場合、電界の極性にかかわらず、非均一電界は、非電荷誘電性粒子を、より強い電界強度の領域に向かって移動させる。
【０１１５】
非均一電界を発生させることができる種々の方法がある。本発明の用途に適する設定は、当業者に容易に理解されるであろう。適当な設定の例は、限定されないが、同心電極、平行電極及びインターディジタル電極を含む。電界は、通常、電極の界面又は端部において最も大きいため、電極の数又は電極の周長を増加することにより、それに対して引き寄せられる固体量が増加する傾向にある。
【０１１６】
粒子及び周りの媒体の複素誘電率によって、粒子をひきつけ、保持するために必要な電界の強度も、それらの大きさ及び特性に依存するであろう。しかし、本発明で一般的に用いられる電界は、約１０5Ｖ／ｍから約１０8Ｖ／ｍ、約１０6Ｖ／ｍから約１０7Ｖ／ｍ又は約２×１０6Ｖ／ｍから約５×１０6Ｖ／ｍの範囲の強度である。特定の輸送装置及びそれら製造社の方法及び本発明の方法及び装置で使用してもよい用途は、米国特許第09/976, 835号（２００１年１０月１２日出願）に開示されており、ここにその全体を参照として取り込む。
【０１１７】
図４２に示された特定の実施形態において、２つの同心金属電極(FHC Inc. , Bowdoinham, ME, Part No. CBHFM75)のアセンブリ１３０６を、輸送装置として用いる。高電圧電源１３１４ (Trek Inc. , Medina, NY, Model No. 623B)によって、内部電極に正電圧を印加し、一方、外部電極は、アセンブリの先端で非均一電界を発生させるために接地する。電極アセンブリは、ｘ、ｙ及びｚ線アクチュエータのセットに装備された固定部材１３０７によって支持されている。そのアクチュエータは、誘電性粉末１３１６の制御された量を抽出するために、電極アセンブリを粉末床１３１５に向けて操作する。
【０１１８】
図４２を参照すれば、輸送装置の機械的応答は、電極アセンブリのベースと固定部材との間に取り付けられた薄い圧電セラミックアクチュエータ１３０５(Piezo Systems, Cambridge, MA, Part No. T220/A4-203Y)を用いて生じさせる。掃引−正弦電圧信号、３．６ｋＨｚと４．０ｋＨｚとの間の１Ｖ最高最低振幅を、関数発生器１３０８(Model 33120A, Agilent, Palo Alto, CA)によって発生させ、電極アセンブリを励起させるために圧電アクチュエータにかける。その長さに対して垂直な方向における電極アセンブリの転置をレーザー転置センサ１３０９(Keyence Corp. , Woodcliff Lake, NJ, Model No. LC2420A)で測定する。ここで、鏡面材料１３１７の小片(3M Radiant mirror film)は、機器において助けとなる輸送装置の先端におけるエポキシ樹脂製である。
【０１１９】
各測定に対して、１０の連続した周波数スペクトルを、市販のダイナミック信号分析器(Hewlett Packard, Model 35660A)を用いて収集し、スペクトルノイズを低減するために、５０％のオーバーラップで直線的に平均化される。図４３は、電極アセンブリの一般的な周波数応答を示す。そのスペクトルのピーク１３１８は、電極アセンブリの共鳴周波数が約３．７ｋＨｚであることを示す。この実施形態では、共鳴周波数におけるシフトと電極アセンブリによって捕らえられた質量との間の相互関係が、較正手順によって決定される。較正の間、従来の微量天秤によってオフラインで質量が測定されるいくつかの異なるサンプルで、共鳴周波数におけるシフトが測定される。図４２に示したシステムについて、最小二乗法を適用することによる線形回帰を、以下の関係式（３）を決定するために較正データで行う。
【０１２０】
ｍ ＝ ６９６８ × （fO − fm）／fO − ０．０５８６ (３)
（式中、ｍは捕らえられた質量（μｇで示す）であり、fO 及びfmは、それぞれ質量が捉えられた前後のＨｚで示された電極アセンブリの共鳴周波数である。）
図４４は、較正曲線と、アスピリン及びアビセル（１７μｇから９０μｇの範囲）のような医薬粉末の秤量した量の実験データとの間の顕著な一致を示す。
【０１２１】
本発明は、特定の実施形態について説明しているが、添付した請求項によって引用されるように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び改良が行われえることは、当業者に明らかであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）既知重量及び均一な高さで粉末床を準備し、
（ｂ）チューブをその床に制御された距離で挿入して粉末のフラグを得、そのチューブは、チューブ内から物質を排出する手段を収容する内装を有しており、
（ｃ）床からチューブを取り出し、及び
（ｄ）粉末のプラグを排出する工程を含む固体の取り扱い方法。
【請求項２】
（ａ）チューブをその床に完全に貫通するように挿入し、
（ｂ）粉末のフラグを加圧によって得、
（ｃ）プラグの排出手段がピストン、振動、圧縮ガス又は液体であり、
（ｄ）（ｃ）のプラグの排出手段がピストンであり、
（ｅ）その方法は、固体の形態に実質的に影響を及ぼさず、又は
（ｆ）粉末は活性医薬成分を含む請求項１の方法。
【請求項３】
（ａ）固体を約２００μｍ未満の平均粒径の粉末に加工し、
（ｂ）粉末の一部から、所定の質量及び均一な高さで粉末床を形成し、
（ｃ）チューブをその床に制御された距離で挿入して粉末のフラグを得、そのチューブは、チューブ内から物質を排出する手段を収容する内装を有しており、
（ｄ）粉末床からチューブを引き上げ、
（ｅ）目的の位置にグリッドを移動させ、
（ｆ）目的位置に粉末のプラグを排出する工程を含む制御された質量の固体を分配する方法。
【請求項４】
（ａ）その方法は、さらに、
(i) チューブが小さなクリアランスでそれぞれ貫通することができるような大きさの穴のアレイの格子プレートを準備し、及び
(ii)粉末床の上面に格子プレートを保持することを含み、
粉末床は、チューブの挿入でばらばらになるのが防止されており、
（ｃ）粉末床を形成する方法は、
(i)（１）側面、上面、底面及び貫通しかつ底面に対して垂直な少なくとも１つの円筒形の孔を有する供給源容器、及び
(２)底面に取り外し可能に取り付けられたベースプレートを含む供給源容器アセンブリを準備し、
(ii)円筒形の孔に所定質量の粉末を分配し、
(iii)少なくとも１つの平坦で垂直な端面を有する円筒形ピンを準備し、
(iv)円筒形ピンを円筒形孔に挿入し、所定の力で粉末にピンを押し込み、
(ｖ)加えられた所定の力に対して少なくとも１°の回転角度によって円筒形ピンを回転し、及び
同時に、ピンを円筒形の穴から回転及び引き上げることを含み、
（ｄ）その方法は、
(i)（１）側面、上面、底面及び貫通しかつ上面に対して垂直である少なくとも１つの円筒形の孔を有する供給源容器、
(２)円筒形孔の内部に配置された隙なく適合したシリンダ及び
(３)隙なく適合したシリンダを、供給源容器にロックするか又は供給源容器から離すことを可能にするシリンダロッキング手段を含む供給源容器アセンブリを準備し、
(ii)所定質量の粉末を供給源容器の上面を貫通する円筒形孔に分配し、
(iii)少なくとも１つの平坦面を有するスライドプレートを準備し、
(iv)供給源容器の上面に対してスライドプレートの平坦面を押し付け、
(v)シリンダロッキング手段をはずし、
(vi)所定の力で粉末にシリンダを押し付け、
(vii)加えられた所定の力に対して少なくとも１°の回転角度によって円筒形ピンを回転し、
(viii)シリンダロッキング手段をかけ、及び
スライドプレートを供給源容器の上面にスライドさせる工程を含む、粉末床の形成のために用い、
（ｅ）粉末の形態に実質的に影響を及ぼさないように、粉末にかけられる圧力は十分低く、
（ｆ）粉末は、活性医薬成分を含み、
（ｇ）排出手段はチューブの内側に配置された隙のないフィッティングピンであり、
（ｈ）チューブ内のフラグは排出される前に加圧され、
（ｉ）チューブは粉末床中に完全に挿入され、
（ｊ）排出手段は、チューブの内側に配置された側面及び面に対して隙のないフィッティングピンであり、及び隙のないフィッティングピンはチューブに対して固定して保持されており、一方、チューブを、粉末にピン面を接触させるのに十分な所定の深さで粉末床に挿入し、
（ｋ）チューブは、それに加えられる所定の力で粉末に挿入され、
（ｌ）チューブは、所定の深さで粉末床に挿入され、
（ｍ）チューブは、中空針であり、又は
（ｎ）種々の固体を、それらの形態に実質的に影響を及ぼさないで、制御された量で分配することができる請求項３の方法。
【請求項５】
（ａ）内部を有するチューブ、チューブの内部に配置されるピストン、チューブの垂直位置を調整し得る第１アクチュエータ、チューブの内部でピストンを動かし得る第２アクチュエータを含む穿孔アセンブリ、
（ｂ）穿孔アセンブリの下方に装備され、供給源プレート及び収容プレートを有する粉末床センブリ、及び
（ｃ）供給源プレートおよび収容プレート上に、穿孔アセンブリを配置する手段を含む固体の取り扱い装置。
【請求項６】
（ａ）内部を有するチューブ、チューブの内部に配置される隙のないフィッティングピン、チューブの垂直位置を調整し得る第１アクチュエータ、チューブの内部でピンを動かし得る第２アクチュエータを含む穿孔アセンブリ、
（ｂ）所定の質量及び均一高さの少なくとも1つの粉末床および粉末床を支持する構造物とを含む供給源ステーション、
（ｃ）穿孔アセンブリの下方に装備された収容プレート及び
（ｄ）供給源プレート及び収容プレート上に、穿孔アセンブリを配置する手段を含む粉末の分配装置。
【請求項７】
（ａ）第１アクチュエータ及び第２アクチュエータは空気式に線形アクチュエータを駆動し、
（ｂ）第１アクチュエータと第２アクチュエータは電子工学的に線形サーボ制御機構を駆動し、
（ｃ）穿孔アセンブリを適当な位置に配置する手段は垂直に装備された電子工学的に駆動される線形サーボ制御機構を含み、
（ｄ）洗浄ステーションは、チューブ及びピンから粉末を洗い流し、中空針及びピンを乾燥する手段を含み、
（ｅ）秤量ステーションは、それに分配される粉末を秤量する手段を含み、
（ｆ）チューブは中空針であり、又は
（ｇ）種々の固体は、それらの形態に実質的に影響を及ぼすことなく、制御された量で分配され得る請求項６の装置。
【請求項８】
（ａ）制御された量の固体を液体に混合してスラリーを準備し、
（ｂ）制御された量のスラリーを分配し、及び
（ｃ）液体を除去して固体量を提供し、その固体量は約１ｍｇ未満であることを含む固体を取り扱う方法。
【請求項９】
（ａ）固体量が約０．５ｍｇ未満であり、
（ｂ）固体量が約１００μｇ未満であり、
（ｃ）液体を除去する手段が蒸発、ろ過又は沈降分離であり、
（ｄ）固体が活性医薬成分を含み、
（ｅ）その方法は、固体の形態に実質的に影響を及ぼさず、
（ｆ）液体は、浸潤剤及び水を含み、
（ｇ）浸潤剤はイソプロピルアルコール、メタノール、ＰＶＰ、トゥウィーン（登録商標）又はラウリル硫酸ナトリウムであり、又は
（ｈ）固体状態分析は、固体が変化した形態を有さないことを検証するために液体の除去後に行われる請求項８の方法。
【請求項１０】
固体の粒子を、粒子が非静電気的に接着領域に接着するのに十分な条件下で、非接着領域によって分離された複数の別個の接着領域を含む表面に接触させ、接着領域の大きさは約５ｃｍ2より小さく、及び
粒子を非静電気的に接着領域に接着させることを含む固体の取り扱い方法。
【請求項１１】
約１ｍｇ未満の固体を接着領域に接着させ、
約０．５ｍｇ未満の固体を接着領域に接着させ、
（ｃ）約０．２５ｍｇ未満の固体を接着領域に接着させ、
（ｄ）接着剤は、感圧式接着剤、シリコーン又はヒドロゲルであり、
（ｅ）固体は活性医薬成分を含み、又は
（ｆ）その方法は、固体の形態に実質的に影響を及ぼさない請求項１０の方法。
【請求項１２】
（ａ）接着剤で被覆された少なくとも一部の接着領域に粒子が非静電気的に接着するのに十分な条件下で、非接着領域によって分離された複数の別個の接着領域を含む表面、接着領域の大きさは約５ｃｍ2より小さく、
（ｂ）粉末を保持し得る容器、及び
（ｃ）容器中の粉末を、表面の接着剤の部分に接触させる手段を含む固体の取り扱い方法。
【請求項１３】
接着剤材料が感圧接着剤、シリコーン又はヒドロゲルである請求項１２の装置。
【請求項１４】
既知量の固体を供給源チャンバに分配し、
固体を加圧し、
用量チャンバが固体を横切るようにスライドプレートを移動させ、
目的ウェル上に用量チャンバを移動させ、
固体プラグを排出することを含む固体の取り扱い方法。
【請求項１５】
（ａ）工程（ｃ）においてスライドプレートを、十字に又はらせんの軌跡で移動させ、又は
（ｂ）工程（ｃ）において供給源チャンバを振動又は混合に付す請求項１４の固体の取り扱い方法。
【請求項１６】
用量チャンバを含むスライドプレート、
供給源チャンバと収容プレートとを含み、スライドプレートの下方に装備された粉末床アセンブリ、及び
供給源プレートと収容プレート上にスライドプレートを配置させる手段を含む固体の取り扱い装置。
【請求項１７】
装置が、さらに、微量天秤又は
格子カッターの形状の用量チャンバからなるスライドプレートを含む請求項１６の固体の取り扱い装置。
【請求項１８】
既知量の固体を供給源チャンバに分配し、
固体を加圧し、
供給源チャンバの直下にスライドプレートを移動させ、
固体を格子カッターに押し付けて複数のプラグを形成し、
スライドプレートを排出ピンに移動させ、及び
排出ピンを進ませて目的ウェル上に固体プラグを排出することを含む固体の取り扱い方法。
【請求項１９】
格子カッターの各仕切りの高さがマイクロメータによって制御され、
目標ウェルをｘサーボ機構及びｙサーボ機構によって制御し、又は
目標ウェルをｘ線アクチュエータ及びｙ線アクチュエータによって制御する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
固体を含有するベッセルをクランプでつかみ、
スウィングアームをクランプに衝突させ、
スウィングアームを円弧状の軌跡でハードストップにあたるまで加速し、及び
ベッセルの停止位置の直下に目的ウェルを載置することを含む固体の移送方法。
【請求項２１】
回転ラックが同時に移動及び秤量を行うことができ、
目的ウェルがｘサーボ機構及びｙサーボ機構によって制御され、
目的ウェルがｘ線アクチュエータ及びｙ線アクチュエータによって制御され、固体移動が振動アクチュエータによって促進され又は
時期尚早の固体移動が格納式のシールドによって防止される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
クランプによってつかまれた、固体を含有するベッセル、
クランプに取り付けられたスウィングアーム、
ハードストップ、
目的ウェルならびに
目的ウェルの位置を制御するｘアクチュエータ及びｙアクチュエータを含む固体の移送装置。
【請求項２３】
アクチュエータが線形サーボ機構であり、
装置がさらに回転ラックを含み、
装置がさらに振動アクチュエータを含み、
装置がさらに格納式シールドを含み、
目的ベッセルがマルチウェルプレートであり、又は
装置がさらに微量天秤を含む請求項２２の装置。
【請求項２４】
ｘｙ線形アクチュエータに装備された機械的装置でベッセルをつかみ、及び
ベッセルを収容プレート及び微量天秤の間で、ｘｙアクチュエータに装備された機械的装置を用いて移動させることを含む固体の移送方法。
【請求項２５】
機械的装置によってつかまれたベッセル、
該機械的装置はｘｙ線形アクチュエータの装備され、
収容プレート及び
微量天秤を含む固体の移送装置。
【請求項２６】
ろ過底ウェル中に固体を配置し、
ウェルをシールし、
ウェルにガスを吹き付けることを含む少量の固体を混合する方法。
【請求項２７】
ウェルをフィルタープレートでシールし、
ウェルをリッドでシールし、及び
シールが貫通可能である請求項２６の方法。
【請求項２８】
固体を含むろ過底のウェル、
シール及び
ウェルにガスを注入する手段を含む少量固体の混合装置。
【請求項２９】
クレードルを有する低質量容器を支持し、
低質量容器が秤量プラットフォーム上方にくるようにクレードルを配置し、
低質量容器が秤量プラットフォームによって支持されるようにクレードルを下降させ及び
固体を秤量する少量の固体を秤量する方法。
【請求項３０】
固体を含み、クレードルによって支持された低質量容器、
秤量プラットフォーム及び
低質量容器が秤量プラットフォームによって支持されるようにクレードルを下降させる手段を含む少量の固体を秤量する装置。
【請求項３１】
さらに、ｘｙ線形アクチュエータ又は
低質量容器の二次元アレイを含む請求項３０の装置。
【請求項３２】
コア採取チューブで粉末プラグをコア採取し、
電圧信号を発生させ、
電圧信号をコアチューブに取り付けられた圧電アクチュエータに印加し、及び
レーザーでコア採取チューブの転置を測定することを含む少量の固体の質量を測定する方法。
【請求項３３】
電圧信号が、掃引−正弦信号であるか、
印加された電圧信号の周波数が６．３から７．１ｋＨｚの範囲である請求項３２の方法。
【請求項３４】
コア採取チューブ、
関数発生器、
コア採取チューブに取り付けられた圧電アクチュエータ、
コアチューブに位置調整されたレーザーを含む少量の固体の質量を測定する装置。
【請求項３５】
非均一電界を負荷することによって誘電性粒子を電極にひきつけ、
電圧信号を発生させ、
電極に取り付けられた圧電アクチュエータに電圧信号を印加し、
レーザーで電極の転置を測定することを含む少量の固体の質量を測定する方法。
【請求項３６】
（ａ）電圧信号が掃引−正弦信号であり、又は
（ｂ）印加された電圧信号の周波数が３．６から４．０ｋＨｚの範囲である請求項３５の方法。
【請求項３７】
電極、関数発生器、電極に取り付けられた圧電アクチュエータ及び電極に位置調整されたレーザーを含む少量の固体の質量を測定する装置。
【請求項１】
（ａ）既知重量及び均一な高さで粉末床を準備し、
（ｂ）チューブをその床に制御された距離で挿入して粉末のフラグを得、そのチューブは、チューブ内から物質を排出する手段を収容する内装を有しており、
（ｃ）床からチューブを取り出し、及び
（ｄ）粉末のプラグを排出する工程を含む固体の取り扱い方法。
【請求項２】
（ａ）チューブをその床に完全に貫通するように挿入し、
（ｂ）粉末のフラグを加圧によって得、
（ｃ）プラグの排出手段がピストン、振動、圧縮ガス又は液体であり、
（ｄ）（ｃ）のプラグの排出手段がピストンであり、
（ｅ）その方法は、固体の形態に実質的に影響を及ぼさず、又は
（ｆ）粉末は活性医薬成分を含む請求項１の方法。
【請求項３】
（ａ）固体を約２００μｍ未満の平均粒径の粉末に加工し、
（ｂ）粉末の一部から、所定の質量及び均一な高さで粉末床を形成し、
（ｃ）チューブをその床に制御された距離で挿入して粉末のフラグを得、そのチューブは、チューブ内から物質を排出する手段を収容する内装を有しており、
（ｄ）粉末床からチューブを引き上げ、
（ｅ）目的の位置にグリッドを移動させ、
（ｆ）目的位置に粉末のプラグを排出する工程を含む制御された質量の固体を分配する方法。
【請求項４】
（ａ）その方法は、さらに、
(i) チューブが小さなクリアランスでそれぞれ貫通することができるような大きさの穴のアレイの格子プレートを準備し、及び
(ii)粉末床の上面に格子プレートを保持することを含み、
粉末床は、チューブの挿入でばらばらになるのが防止されており、
（ｃ）粉末床を形成する方法は、
(i)（１）側面、上面、底面及び貫通しかつ底面に対して垂直な少なくとも１つの円筒形の孔を有する供給源容器、及び
(２)底面に取り外し可能に取り付けられたベースプレートを含む供給源容器アセンブリを準備し、
(ii)円筒形の孔に所定質量の粉末を分配し、
(iii)少なくとも１つの平坦で垂直な端面を有する円筒形ピンを準備し、
(iv)円筒形ピンを円筒形孔に挿入し、所定の力で粉末にピンを押し込み、
(ｖ)加えられた所定の力に対して少なくとも１°の回転角度によって円筒形ピンを回転し、及び
同時に、ピンを円筒形の穴から回転及び引き上げることを含み、
（ｄ）その方法は、
(i)（１）側面、上面、底面及び貫通しかつ上面に対して垂直である少なくとも１つの円筒形の孔を有する供給源容器、
(２)円筒形孔の内部に配置された隙なく適合したシリンダ及び
(３)隙なく適合したシリンダを、供給源容器にロックするか又は供給源容器から離すことを可能にするシリンダロッキング手段を含む供給源容器アセンブリを準備し、
(ii)所定質量の粉末を供給源容器の上面を貫通する円筒形孔に分配し、
(iii)少なくとも１つの平坦面を有するスライドプレートを準備し、
(iv)供給源容器の上面に対してスライドプレートの平坦面を押し付け、
(v)シリンダロッキング手段をはずし、
(vi)所定の力で粉末にシリンダを押し付け、
(vii)加えられた所定の力に対して少なくとも１°の回転角度によって円筒形ピンを回転し、
(viii)シリンダロッキング手段をかけ、及び
スライドプレートを供給源容器の上面にスライドさせる工程を含む、粉末床の形成のために用い、
（ｅ）粉末の形態に実質的に影響を及ぼさないように、粉末にかけられる圧力は十分低く、
（ｆ）粉末は、活性医薬成分を含み、
（ｇ）排出手段はチューブの内側に配置された隙のないフィッティングピンであり、
（ｈ）チューブ内のフラグは排出される前に加圧され、
（ｉ）チューブは粉末床中に完全に挿入され、
（ｊ）排出手段は、チューブの内側に配置された側面及び面に対して隙のないフィッティングピンであり、及び隙のないフィッティングピンはチューブに対して固定して保持されており、一方、チューブを、粉末にピン面を接触させるのに十分な所定の深さで粉末床に挿入し、
（ｋ）チューブは、それに加えられる所定の力で粉末に挿入され、
（ｌ）チューブは、所定の深さで粉末床に挿入され、
（ｍ）チューブは、中空針であり、又は
（ｎ）種々の固体を、それらの形態に実質的に影響を及ぼさないで、制御された量で分配することができる請求項３の方法。
【請求項５】
（ａ）内部を有するチューブ、チューブの内部に配置されるピストン、チューブの垂直位置を調整し得る第１アクチュエータ、チューブの内部でピストンを動かし得る第２アクチュエータを含む穿孔アセンブリ、
（ｂ）穿孔アセンブリの下方に装備され、供給源プレート及び収容プレートを有する粉末床センブリ、及び
（ｃ）供給源プレートおよび収容プレート上に、穿孔アセンブリを配置する手段を含む固体の取り扱い装置。
【請求項６】
（ａ）内部を有するチューブ、チューブの内部に配置される隙のないフィッティングピン、チューブの垂直位置を調整し得る第１アクチュエータ、チューブの内部でピンを動かし得る第２アクチュエータを含む穿孔アセンブリ、
（ｂ）所定の質量及び均一高さの少なくとも1つの粉末床および粉末床を支持する構造物とを含む供給源ステーション、
（ｃ）穿孔アセンブリの下方に装備された収容プレート及び
（ｄ）供給源プレート及び収容プレート上に、穿孔アセンブリを配置する手段を含む粉末の分配装置。
【請求項７】
（ａ）第１アクチュエータ及び第２アクチュエータは空気式に線形アクチュエータを駆動し、
（ｂ）第１アクチュエータと第２アクチュエータは電子工学的に線形サーボ制御機構を駆動し、
（ｃ）穿孔アセンブリを適当な位置に配置する手段は垂直に装備された電子工学的に駆動される線形サーボ制御機構を含み、
（ｄ）洗浄ステーションは、チューブ及びピンから粉末を洗い流し、中空針及びピンを乾燥する手段を含み、
（ｅ）秤量ステーションは、それに分配される粉末を秤量する手段を含み、
（ｆ）チューブは中空針であり、又は
（ｇ）種々の固体は、それらの形態に実質的に影響を及ぼすことなく、制御された量で分配され得る請求項６の装置。
【請求項８】
（ａ）制御された量の固体を液体に混合してスラリーを準備し、
（ｂ）制御された量のスラリーを分配し、及び
（ｃ）液体を除去して固体量を提供し、その固体量は約１ｍｇ未満であることを含む固体を取り扱う方法。
【請求項９】
（ａ）固体量が約０．５ｍｇ未満であり、
（ｂ）固体量が約１００μｇ未満であり、
（ｃ）液体を除去する手段が蒸発、ろ過又は沈降分離であり、
（ｄ）固体が活性医薬成分を含み、
（ｅ）その方法は、固体の形態に実質的に影響を及ぼさず、
（ｆ）液体は、浸潤剤及び水を含み、
（ｇ）浸潤剤はイソプロピルアルコール、メタノール、ＰＶＰ、トゥウィーン（登録商標）又はラウリル硫酸ナトリウムであり、又は
（ｈ）固体状態分析は、固体が変化した形態を有さないことを検証するために液体の除去後に行われる請求項８の方法。
【請求項１０】
固体の粒子を、粒子が非静電気的に接着領域に接着するのに十分な条件下で、非接着領域によって分離された複数の別個の接着領域を含む表面に接触させ、接着領域の大きさは約５ｃｍ2より小さく、及び
粒子を非静電気的に接着領域に接着させることを含む固体の取り扱い方法。
【請求項１１】
約１ｍｇ未満の固体を接着領域に接着させ、
約０．５ｍｇ未満の固体を接着領域に接着させ、
（ｃ）約０．２５ｍｇ未満の固体を接着領域に接着させ、
（ｄ）接着剤は、感圧式接着剤、シリコーン又はヒドロゲルであり、
（ｅ）固体は活性医薬成分を含み、又は
（ｆ）その方法は、固体の形態に実質的に影響を及ぼさない請求項１０の方法。
【請求項１２】
（ａ）接着剤で被覆された少なくとも一部の接着領域に粒子が非静電気的に接着するのに十分な条件下で、非接着領域によって分離された複数の別個の接着領域を含む表面、接着領域の大きさは約５ｃｍ2より小さく、
（ｂ）粉末を保持し得る容器、及び
（ｃ）容器中の粉末を、表面の接着剤の部分に接触させる手段を含む固体の取り扱い方法。
【請求項１３】
接着剤材料が感圧接着剤、シリコーン又はヒドロゲルである請求項１２の装置。
【請求項１４】
既知量の固体を供給源チャンバに分配し、
固体を加圧し、
用量チャンバが固体を横切るようにスライドプレートを移動させ、
目的ウェル上に用量チャンバを移動させ、
固体プラグを排出することを含む固体の取り扱い方法。
【請求項１５】
（ａ）工程（ｃ）においてスライドプレートを、十字に又はらせんの軌跡で移動させ、又は
（ｂ）工程（ｃ）において供給源チャンバを振動又は混合に付す請求項１４の固体の取り扱い方法。
【請求項１６】
用量チャンバを含むスライドプレート、
供給源チャンバと収容プレートとを含み、スライドプレートの下方に装備された粉末床アセンブリ、及び
供給源プレートと収容プレート上にスライドプレートを配置させる手段を含む固体の取り扱い装置。
【請求項１７】
装置が、さらに、微量天秤又は
格子カッターの形状の用量チャンバからなるスライドプレートを含む請求項１６の固体の取り扱い装置。
【請求項１８】
既知量の固体を供給源チャンバに分配し、
固体を加圧し、
供給源チャンバの直下にスライドプレートを移動させ、
固体を格子カッターに押し付けて複数のプラグを形成し、
スライドプレートを排出ピンに移動させ、及び
排出ピンを進ませて目的ウェル上に固体プラグを排出することを含む固体の取り扱い方法。
【請求項１９】
格子カッターの各仕切りの高さがマイクロメータによって制御され、
目標ウェルをｘサーボ機構及びｙサーボ機構によって制御し、又は
目標ウェルをｘ線アクチュエータ及びｙ線アクチュエータによって制御する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
固体を含有するベッセルをクランプでつかみ、
スウィングアームをクランプに衝突させ、
スウィングアームを円弧状の軌跡でハードストップにあたるまで加速し、及び
ベッセルの停止位置の直下に目的ウェルを載置することを含む固体の移送方法。
【請求項２１】
回転ラックが同時に移動及び秤量を行うことができ、
目的ウェルがｘサーボ機構及びｙサーボ機構によって制御され、
目的ウェルがｘ線アクチュエータ及びｙ線アクチュエータによって制御され、固体移動が振動アクチュエータによって促進され又は
時期尚早の固体移動が格納式のシールドによって防止される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
クランプによってつかまれた、固体を含有するベッセル、
クランプに取り付けられたスウィングアーム、
ハードストップ、
目的ウェルならびに
目的ウェルの位置を制御するｘアクチュエータ及びｙアクチュエータを含む固体の移送装置。
【請求項２３】
アクチュエータが線形サーボ機構であり、
装置がさらに回転ラックを含み、
装置がさらに振動アクチュエータを含み、
装置がさらに格納式シールドを含み、
目的ベッセルがマルチウェルプレートであり、又は
装置がさらに微量天秤を含む請求項２２の装置。
【請求項２４】
ｘｙ線形アクチュエータに装備された機械的装置でベッセルをつかみ、及び
ベッセルを収容プレート及び微量天秤の間で、ｘｙアクチュエータに装備された機械的装置を用いて移動させることを含む固体の移送方法。
【請求項２５】
機械的装置によってつかまれたベッセル、
該機械的装置はｘｙ線形アクチュエータの装備され、
収容プレート及び
微量天秤を含む固体の移送装置。
【請求項２６】
ろ過底ウェル中に固体を配置し、
ウェルをシールし、
ウェルにガスを吹き付けることを含む少量の固体を混合する方法。
【請求項２７】
ウェルをフィルタープレートでシールし、
ウェルをリッドでシールし、及び
シールが貫通可能である請求項２６の方法。
【請求項２８】
固体を含むろ過底のウェル、
シール及び
ウェルにガスを注入する手段を含む少量固体の混合装置。
【請求項２９】
クレードルを有する低質量容器を支持し、
低質量容器が秤量プラットフォーム上方にくるようにクレードルを配置し、
低質量容器が秤量プラットフォームによって支持されるようにクレードルを下降させ及び
固体を秤量する少量の固体を秤量する方法。
【請求項３０】
固体を含み、クレードルによって支持された低質量容器、
秤量プラットフォーム及び
低質量容器が秤量プラットフォームによって支持されるようにクレードルを下降させる手段を含む少量の固体を秤量する装置。
【請求項３１】
さらに、ｘｙ線形アクチュエータ又は
低質量容器の二次元アレイを含む請求項３０の装置。
【請求項３２】
コア採取チューブで粉末プラグをコア採取し、
電圧信号を発生させ、
電圧信号をコアチューブに取り付けられた圧電アクチュエータに印加し、及び
レーザーでコア採取チューブの転置を測定することを含む少量の固体の質量を測定する方法。
【請求項３３】
電圧信号が、掃引−正弦信号であるか、
印加された電圧信号の周波数が６．３から７．１ｋＨｚの範囲である請求項３２の方法。
【請求項３４】
コア採取チューブ、
関数発生器、
コア採取チューブに取り付けられた圧電アクチュエータ、
コアチューブに位置調整されたレーザーを含む少量の固体の質量を測定する装置。
【請求項３５】
非均一電界を負荷することによって誘電性粒子を電極にひきつけ、
電圧信号を発生させ、
電極に取り付けられた圧電アクチュエータに電圧信号を印加し、
レーザーで電極の転置を測定することを含む少量の固体の質量を測定する方法。
【請求項３６】
（ａ）電圧信号が掃引−正弦信号であり、又は
（ｂ）印加された電圧信号の周波数が３．６から４．０ｋＨｚの範囲である請求項３５の方法。
【請求項３７】
電極、関数発生器、電極に取り付けられた圧電アクチュエータ及び電極に位置調整されたレーザーを含む少量の固体の質量を測定する装置。
【図２】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１５】
【図１７】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２４】
【図２７】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図４２】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４３】
【図４４】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１５】
【図１７】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２４】
【図２７】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図４２】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４３】
【図４４】
【公表番号】特表２００６−５０５８０３（Ｐ２００６−５０５８０３Ａ）
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０２２７２（Ｐ２００５−５０２２７２）
【出願日】平成１５年１１月３日（２００３．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１４３５
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５０５０３６０６５）トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (16)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＡＮＳＦＯＲＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月３日（２００３．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３５１６９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１４３５
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５０５０３６０６５）トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (16)
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＡＮＳＦＯＲＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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