【課題】痛風性関節炎等の尿酸結晶が原因の障害、及び、心血管疾患及び腎疾患など可溶性尿酸の病理学的効果に関連する疾患等の血中尿酸の上昇に関連する障害を安全、手軽及び効果的に治療及び予防することができる新しい薬物の提供。
【解決手段】式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群及び認知障害及び早発性本態性高血圧症などさまざまな状態を治療又は予防するために使用する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるための医薬組成物であって、式Ｉの化合物（２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸を除く）
【化１】

［式中、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０又は１であり、
ｍ＋ｎは４以下であり、
ｔは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｒ^６は水素、メチル若しくはエチルでありＲ^１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ^６はヒドロキシでありＲ^１２は水素であるか、又は、Ｒ^６はＯでありＲ^１２は存在しないか、又は、Ｒ^６とＲ^１２とは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ^７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であるか、又は、ＮＨ（Ｒ^１１）（式中、Ｒ^１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）であり、
Ａは、置換されていないか、若しくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシから選択される１若しくは２つの基により置換されているフェニルであるか、又は、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１若しくは２個の環ヘテロ原子を有し、環炭素により前記式Ｉの化合物の残部と共有結合している５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であるか、又は、
３〜６個の環炭素原子を有し、置換されていないか、若しくは、１若しくは２個の環炭素がメチル若しくはエチルにより独立に一置換されているシクロアルキルである］
又は薬学的に許容されるその塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
Ａが、置換されている又は置換されていないフェニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｒが１であり、ｔが０であり、ｑが０である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ^１０がメトキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、式ＩＡ
【化２】

［式中、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０又は１であり、
ｍ＋ｎは４以下であり、
ｔは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｒ^６は水素、メチル若しくはエチルでありＲ^１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ^６はヒドロキシでありＲ^１２は水素であるか、又は、Ｒ^６はＯでありＲ^１２は存在しないか、又は、Ｒ^６とＲ^１２とは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ^７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であるか、又は、ＮＨ（Ｒ^１１）（式中、Ｒ^１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）であり、
Ａは、置換されていないか、若しくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシから選択される１若しくは２つの基により置換されているフェニルであるか、又は、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１若しくは２個の環ヘテロ原子を有し、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合している５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であるか、又は、
３〜６個の環炭素原子を有し、置換されていないか、若しくは、１若しくは２個の環炭素がメチル若しくはエチルにより独立に一置換されているシクロアルキルである］
により表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物が、式ＩＡ１
【化３】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のうち２つは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシからなる群から選択され、残りは水素であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０又は１であり、
ｍ＋ｎは４以下であり、
Ｒ^６は水素、メチル若しくはエチルでありＲ^１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ^６はヒドロキシでありＲ^１２は水素であるか、又は、Ｒ^６はＯでありＲ^１２は存在しないか、又は、Ｒ^６とＲ^１２とは一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ^７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^８及びＲ^９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）
で表される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ^１がメチルでありＲ^５がメチルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が、
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル酢酸；及び
４−３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸；
４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
メチル ３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−５−オキソペンタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸；
５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ペンタン酸；
３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメトキシルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸；
１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸；及び
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物が、
４−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；及び
２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が、
４−オキソ−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
２−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；及び
２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害及び早発性本態性高血圧症からなる群から選択される状態を治療又は予防するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象がヒトである、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で、１又は複数の他の尿酸低下薬と組み合わせて投与するように製剤化される、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−１阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物又はその塩と１又は複数の他の尿酸低下薬とを混合して混合剤を形成し、前記混合剤が対象に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物又はその塩と１又は複数の他の尿酸低下薬とを混合して混合剤を形成するのではなく、対象に別個に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物又はその塩が経口投与用に製剤化される、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸
２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメトキシルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸；
１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；及び
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸
からなる群から選択される化合物
又は薬学的に許容されるその塩。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【公開番号】特開２０１２−１５３６９０（Ｐ２０１２−１５３６９０Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−３５３１３（Ｐ２０１２−３５３１３）
【出願日】平成２４年２月２１日（２０１２．２．２１）
【分割の表示】特願２０１０−５５０８９７（Ｐ２０１０−５５０８９７）の分割
【原出願日】平成２１年３月１３日（２００９．３．１３）
【出願人】（５０１０５６８２１）ウェルスタット　セラピューティクス　コーポレイション (32)
【Ｆターム（参考）】