局所投与のためのオロパタジン処方物
【課題】目および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害の処置のためのオロパタジンの局所処方物が、開示される。
【解決手段】本発明の水溶性処方物は、約０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）のオロパタジンと、その処方物の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸とを含有する。眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物が開示され、この組成物は、０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンおよびその溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する。
【解決手段】本発明の水溶性処方物は、約０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）のオロパタジンと、その処方物の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸とを含有する。眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物が開示され、この組成物は、０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンおよびその溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アレルギー性疾患および炎症性疾患の処置のために使用される局所処方物に関する。より詳しくは、本発明は、オロパタジンの処方物ならびに目および鼻のアレルギー障害または炎症性障害を処置および／または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記載）
米国特許第４，８７１，８６５号および同第４，９２３，８９２号（共にＢｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｃｏ．に譲渡された（「Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許」））に教示されるように、ドキセピンの特定のカルボン酸誘導体（オロパタジン（化学名：Ｚ−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ，ｅ]オキセピン−２−酢酸）を含む）は、抗ヒスタミン活性および抗喘息活性を有する。これら２つの特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗喘息作用を有するマスト細胞安定剤として分類している。なぜなら、それらは、マスト細胞からのオータコイド（すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど）の放出を阻害し、そして標的組織に対するヒスタミンの効果を直接に阻害すると考えられるからである。Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を含有する種々の薬学的処方物（式点鼻スプレー処方物および眼用処方物を含む）を教示する。例えば、’８６５特許のカラム７、７〜２６行目、ならびに実施例８（Ｈ）および８（Ｉ）を参照のこと。
【０００３】
Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄに譲渡された米国特許第５，１１６，８６５号（「Ｋｙｏｗａ特許」）は、ドキセピンの酢酸誘導体および特にオロパタジンが、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有することを教示する。オロパタジンは、以下の式：
【０００４】
【化１】
を有する化合物のシス型である。
ドキセピンの酢酸誘導体に関してＫｙｏｗａ特許により教示される医薬形態は、広範囲の受容可能なキャリアを含む；しかし、経口投与形態および注射投与形態だけが言及されている。
【０００５】
Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＩｎｃおよびＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄに譲渡された米国特許番号第５，６４１，８０５号は、アレルギー性眼疾患を処置するための、オロパタジンを含有する局所眼用処方物を教示する。’８０５特許に従うと、この局所処方物は、溶液、懸濁液またはゲルであり得る。この処方物は、オロパタジン、等張性薬剤、および「必要であれば、防腐剤、緩衝薬剤、安定剤および粘性ビヒクルなど」を含有する。カラム６、３０〜４３行目を参照のこと。「ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸など」が、粘性ビヒクルとして記載される。カラム６、５５〜５７行目を参照のこと。
【０００６】
ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）０．１％（オロパタジン塩酸塩眼用溶液）は、眼への使用のための唯一の市販のオロパタジン製品である。その表示の情報によると、ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）０．１％は、０．１％オロパタジンに相当するオロパタジン塩酸塩、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および特記されていない量の塩化ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、塩酸および／または水酸化ナトリウム（ｐＨを調節するため）ならびに精製水を含有する。ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）０．１％は、ポリビニルアルコールも、ポリビニルピロリドンも、ポリアクリル酸も他のいかなるポリマー性成分も含まない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
長期の治療活性を有し、目および鼻におけるアレルギー性状態または炎症性状態を処置するための製品として効果のある、局所的オロパタジン処方物が望ましい。目におけるアレルギー性状態を処置するための１日１回製品（ｏｎｃｅ−ａ−ｄａｙ ｐｒｏｄｕｃｔ）として有効な局所的オロパタジン処方物が、望ましい。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、目のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために１日１回製品として有効な局所的オロパタジン処方物および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために有効な局所的オロパタジン処方物を提供する。本発明の処方物は、約０．２％〜０．６％オロパタジンを含有する水溶液である。その比較的高い濃度のオロパタジンに加えて、本発明の処方物はまた、溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸を含む。
【０００９】
他にも素因はあるが、本発明は、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸が、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸カルボマー９７４Ｐとは異なり、約０．２％〜０．６％オロパタジンを含有する溶液の物理的安定性を増強するという知見に基づく。したがって、本発明は、以下を提供する。
（１） 眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物であって、該組成物は、０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンおよび該溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、溶液組成物。
（２） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、０．１８〜０．２２％（ｗ／ｖ）オロパタジンを含有する、溶液。
（３） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、０．３８〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンを含有する、溶液。
（４） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、５０００〜１，６００，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
（５） 項目４に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、５０，０００〜６０，０００の重量平均分子量を有する、溶液。
（６） 項目４に記載の溶液であって、該溶液が、０．１〜３％（ｗ／ｖ）ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
（７） 項目６に記載の溶液であって、該溶液が、１．５〜２％（ｗ／ｖ）ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
（８） 項目４に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである、溶液。
（９） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、１０，０００〜１，５００，０００の重量平均分子量を有するポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
（１０） 項目９に記載の溶液であって、該溶液が、０．１〜１％（ｗ／ｖ）ポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
（１１） 項目１０に記載の溶液であって、前記ポリスチレンスルホン酸が、スチレンスルホン酸および無水マレイン酸のコポリマーである、溶液。
（１２） 項目１に記載の溶液を調製する方法であって、該溶液が、ポリビニルピロリドンを含有し、そして該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、ポリビニルピロリドンの水溶液中の過酸化物を減少させるかまたは除去するために十分な時間、室温より高い温度で該ポリビニルピロリドンの水溶液を処理する工程を包含する、方法。
（１３） 項目１２に記載の方法であって、該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、該ポリビニルピロリドンの水溶液を、ｐＨ１１〜１３で３０〜１２０分間、６０〜１２１℃の範囲の温度で処理する工程を包含する、方法。
（１４） 眼のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、０．１７〜０．２５％（ｗ／ｖ）オロパタジン、および溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を１日１回眼に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、方法。
（１５） 鼻のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンおよび溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を鼻に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まず、ここで該組成物が３．５〜８のｐＨを有する、方法。
（１６） 項目１５に記載の方法であって、該組成物が０．３８〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンを含有し、そして該組成物が３．８〜４．４のｐＨを有する、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
他のように示されない限り、全ての成分量は、％（ｗ／ｖ）ベースで示され、そしてオロパタジンに対する全ての言及は、オロパタジン遊離塩基に対する言及である。
【００１１】
オロパタジンは、米国特許第５，１１６，８６３号（その全容は、本明細書中に参考として援用される）において開示された方法によって得られ得る、公知の化合物である。本発明の溶液処方物は、０．１７〜０．６２％のオロパタジンを含有する。好ましくは、目における使用について意図される溶液処方物は、０．１７〜０．２５％のオロパタジンを含有し、そして最も好ましくは、０．１８〜０．２２％のオロパタジンを含有する。好ましくは、鼻における使用について意図される溶液処方物は、０．３８〜０．６２％のオロパタジンを含有する。
【００１２】
一般に、オロパタジンは、薬学的に受容可能な塩の形態で添加される。オロパタジンの薬学的に受容可能な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような、無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような、有機酸塩；ナトリウム塩およびカリウム塩のような、アルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩のような、アルカリ土類金属塩；アルミニウム塩および亜鉛塩のような、金属塩；ならびにトリエチルアミン付加塩（トロメタミンとしても知られる）、モルホリノ付加塩およびピペリジン付加塩のような、有機アミン付加塩が挙げられる。本発明の溶液処方物での使用に関して最も好ましいオロパタジンの形態は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−[ｂ，ｅ]オキセピン−２−酢酸の塩酸塩である。オロパタジンが、この塩の形態で本発明の組成物に添加される場合、０．２２２％オロパタジン塩酸塩は、０．２％オロパタジン遊離塩基に相当し、０．４４３％オロパタジン塩酸塩は、０．４％オロパタジン遊離塩基に相当し、そして０．６６５％オロパタジン塩酸塩は、０．６％オロパタジン遊離塩基に相当する。
【００１３】
オロパタジンに加えて、本発明の水溶液組成物は、この組成物の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸を含む。ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸は、公知のポリマーであり、両方とも種々の供給源から、異なる等級および多くの分子量で市販されている。例えば、ポリビニルピロリドンは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）から多くの等級で入手可能である：Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ−１５（重量平均ＭＷ＝８Ｋ）、Ｋ−２６／２８（重量平均ＭＷ＝３０Ｋ）、Ｋ−２９／３２（重量平均ＭＷ＝５８Ｋ）、Ｋ−３０（重量平均ＭＷ＝５０Ｋ）およびＫ−９０（重量平均ＭＷ＝１３００Ｋ）。また、ポリビニルピロリドンは、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから、Ｋｏｌｌｉｄｏｎの商品名で入手可能である。本明細書中で使用される場合、「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのホモポリマーならびにビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーを含む。ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーは、「コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）」として公知であり、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４として市販されている。本発明の溶液組成物中に含まれるポリビニルピロリドン成分は、５０００〜１，６００，０００の重量平均分子量を有する。５０，０００〜６０，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンは、最も好ましい。一般に、本発明の組成物に含まれるポリビニルピロリドンの量は、０．１％〜３％、好ましくは０．２％〜２％そして最も好ましくは１．５％〜２％である。
【００１４】
ポリスチレンスルホン酸は、多くの等級で市販されており、例として、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの一事業部であるＡｌｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能な以下の等級が挙げられる：Ｖｅｒｓａ ＴＬ−７０（重量平均ＭＷ＝７５，０００）、Ｖｅｒｓａ ＴＬ−１２５（重量平均ＭＷ＝２００，０００）、およびＶｅｒｓａ ＴＬ−５０２（重量平均ＭＷ＝１，０００，０００）。本明細書中で使用される場合、「ポリスチレンスルホン酸」は、スチレンスルホン酸および塩のホモポリマー、ならびにスチレンスルホン酸および無水マレイン酸のコポリマーを含む。本発明の溶液組成物に含まれるポリスチレンスルホン酸成分は、１０，０００〜１，５００，０００の重量平均分子量、好ましくは７５，０００〜１，０００，０００の重量平均分子量、そして最も好ましくは７５，０００の重量平均分子量を有する。一般に、本発明の組成物に含まれるポリスチレンスルホン酸の量は、０．１％〜１％、好ましくは０．１５％〜０．４％、そして最も好ましくは０．２５％である。
【００１５】
本発明の組成物は、０．１７〜０．６２％のオロパタジン、および溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸から本質的になる物理的安定性を増強するポリマー成分を含有する。本発明の組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガムまたは他の物理的安定性を増強するポリマー成分を含有しない。
【００１６】
本発明の組成物は、０．５〜１０ｃｐｓの粘度、好ましくは０．５〜５ｃｐｓの粘度、そして最も好ましくは１〜２ｃｐｓの粘度を有する。この比較的低い粘度は、この製品が快適であり、かすみ（ｂｌｕｒｒｉｎｇ）を起こさず、製造、運搬および充填操作において簡単に処理されることを保証する。
【００１７】
オロパタジン成分およびポリビニルピロリドン成分に加えて、本発明の組成物は、必要に応じて、１以上の賦形剤を含有する。溶液またはスプレーのような、目または鼻への局所的適用について意図される薬学的組成物中に一般に使用される賦形剤としては、張度剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤および抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な張度調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、ポリクオタニウム−１などが挙げられる。適切なキレート剤としては、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。適切な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などが挙げられる。適切な界面活性剤としては、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が挙げられるが、ポリソルベート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体およびオキシエチル化３級オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマー（チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ））のような非イオン性界面活性剤が好ましい。適切な抗酸化剤として、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、ＢＨＡおよびＢＨＴが挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、さらなる活性成分を含有する。任意の防腐剤の成分（例えば、ポリクオタニウム−１）を除いて、本発明の組成物は、好ましくは、ポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸以外のいずれのポリマー成分も含まない。
【００１８】
特に、点眼薬として投与されることを意図される組成物について、この組成物は、好ましくは、最終組成物が目に受容可能な浸透圧（一般的に１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するために十分な量の張度調整剤を含有する。本発明の眼用組成物は、４〜８のｐＨ、好ましくは６．５〜７．５のｐＨそして最も好ましくは６．８〜７．２のｐＨを有する。鼻における使用について意図される本発明の組成物は、好ましくは３．５〜８のｐＨを有する。好ましくは、鼻に投与されることが意図される組成物は、３．５〜４．５のｐＨ、そして最も好ましくは３．８〜４．４のｐＨを有する。
【００１９】
本発明の組成物がポリビニルピロリドンを含む場合、このポリビニルピロリドン成分は、好ましくは、過酸化物含有量を最小にするように選択されるかまたは処理される。新たに製造されたポリビニルピロリドンのバッチは、古いバッチより好ましい。さらに、特にこの組成物が０．５％より多くのポリビニルピロリドンを含む場合、ポリビニルピロリドン成分は、ポリビニルピロリドン成分中の過酸化物の量を減らし、オロパタジンの化学的安定性に対する過酸化物の影響を最小にするために、オロパタジンと混合する前に、熱的に処理される（すなわち、室温より高い温度に加熱される）べきである。ポリビニルピロリドンの水溶液を、長期の期間、熱的に処理することは、過酸化物の量を実質的に減少させる一方、ポリビニルピロリドン溶液の変色（黄色から黄褐色）を導き得る。ポリビニルピロリドン溶液の変色を伴わずに過酸化物を実質的に減少させるかまたは除去するために、ポリビニルピロリドンの水溶液のｐＨは、熱に供される前に、ｐＨ１１〜１３に調整されるべきである。ポリビニルピロリドン溶液のｐＨが上昇された場合、過酸化物レベルの有意な減少を達成するために、非常により短い加熱時間しか必要でない。
【００２０】
ポリビニルピロリドン成分を熱的に処理する一つの適切な方法は、以下に示される。第一に、ポリビニルピロリドン成分を精製水に溶解して４〜６％溶液を作製し、次いで、この溶液のｐＨをｐＨ１１〜１３、好ましくは１１〜１１．５に上昇させ、次いで、６０〜１２１℃、好ましくは６５〜８０℃そして最も好ましくは７０〜７５℃の範囲内の温度に加熱する。上昇された温度は、約３０〜１２０分間（好ましくは３０分間）維持されるべきである。加熱された溶液が室温まで冷えた後、ＨＣｌを添加して（オロパタジン組成物に対する標的ｐＨに依存して）ｐＨを３．５〜８に調整する。
【００２１】
本発明の組成物は、好ましくは、不透明のプラスチック容器に詰められる。眼用製品について好ましい容器は、γ線照射の代わりにエチレンオキシドを使用して滅菌された低密度ポリエチレン容器である。鼻用製品ついて好ましい容器は、鼻用スプレーポンプを備えた高密度ポリエチレン容器である。
【００２２】
本発明の特定の実施形態を、以下の実施例で例示する。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
（局所的に投与可能な眼用溶液）
【００２４】
【表１】
この実施例の溶液組成物について代表的な配合手順を、以下に提供する。
【００２５】
（ポリビニルピロリドンストック溶液の調製）
ポリビニルピロリドンの４％ストック溶液を、ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、ＮａＯＨを添加してｐＨを１１．５に上昇させ、そして７０〜７５℃で３０分間加熱することにより調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整する。
【００２６】
（配合手順）
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（１％ストック溶液として）およびポリビニルピロリドン（４％ストック溶液として）を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。（各成分を添加した後に混合しつつ）ＮａＯＨを添加してｐＨを約７に調整し、次いでこの薬剤を添加し、次いで、ｐＨ７．０に最終ｐＨ調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したＬＤＰＥ容器またはポリプロピレン容器に移す。
【００２７】
（実施例２）
（局所的に投与可能な眼用溶液）
【００２８】
【表２】
この実施例の溶液組成物について代表的な配合手順を、以下に提供する。
【００２９】
（配合手順）
精製水、マンニトール、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（１％ストック溶液として）およびポリスチレンスルホン酸（粉末として）を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。（各成分を添加した後に混合しつつ）トロメタミンを添加してｐＨをおおよそｐＨ６．５に調整し、次いでＮ−ラウロイルサルコシンと、次いでこの薬剤とを添加し、続いて、ｐＨ６．５に最終ｐＨ調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したＬＤＰＥ容器またはポリプロピレン容器に移す。
【００３０】
（実施例３）
（局所的に投与可能な鼻用溶液）
【００３１】
【表３】
この実施例の溶液組成物について代表的な配合手順を、以下に提供する。
【００３２】
（ポリビニルピロリドンストック溶液の調製）
ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、ＮａＯＨを添加してｐＨを１１．５に上昇させ、そして７０〜７５℃で３０分間加熱することによりポリビニルピロリドンの４％ストック溶液を調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整する。
【００３３】
（配合手順）
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（１％ストック溶液として）、ポリビニルピロリドン（４％ストック溶液として）、およびこの薬剤を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加してｐＨをおおよそｐＨ４に調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、無菌的に高密度ポリエチレン、スプレーポンプ容器に移す。
【００３４】
（実施例４）
（局所的に投与可能な鼻用溶液）
【００３５】
【表４】
この実施例の溶液組成物は、実施例３の溶液組成物について上記に記載される手順を使用して調製され得る。
【００３６】
（実施例５）
下記の表１に示す組成物を調製し、安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も０．２μｍフィルターを通して濾過しなかった。各組成物のサンプルのうちの１セット（各２バイアル）を、３回の冷却−室温のサイクルに供し、第２のセット（各２バイアル）を、連続的な低温曝露に供した。この結果を下記の表２に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
（実施例６）
下記の表３に示す組成物を、２つの条件（核（ｓｅｅｄ）ありおよび核なし；核＝５ｍｌの処方物中に１ｍｇの０−１／２キャニオン軽石（Ｃａｎｙｏｎ ｐｕｍｉｃｅ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂ．Ｃｈｒｙｓｔａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋから））および２つの温度（０℃または−２０℃）で凍結−解凍安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も０．２μｍフィルターを通して濾過しなかった。各組成物（各２バイアル）を、６回の凍結−室温のサイクル（１サイクルは、低温（すなわち、０℃または−２０℃のいずれか）に３日、次いで未調節の室温に１日）に供した。これらの組成物を視覚的に調べ、結果を記録した。結果を下記の表４に示す。
【００３９】
【表７】
（実施例７）
下記の表５に示す組成物を、２つの条件（核ありおよび核なし；核＝上記の実施例４と同じ）および２つの温度（０℃または−２０℃）で凍結−解凍安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も０．２μｍフィルターを通して濾過しなかった。各組成物（各３バイアル）を、６回の凍結−室温のサイクル（１サイクルは、低温（すなわち、０℃または−２０℃のいずれか）に３日間、次いで未調節の室温に１日間間）に供した。これらの組成物を視覚的に調べ、結果を記録した。この結果を下記の表６に示す。
【００４０】
【表８】
【００４１】
【表９】
（実施例８）
表７に示す処方物を調製し、５．５サイクルの凍結−解凍試験に供した。１セットのサンプルについて、１サイクルを、０℃で１週間、次いで未調節の室温（約２１℃）で１週間に規定した。別のサンプルのセットについて、１サイクルを、−２０℃で１週間、次いで未調節の室温（約２１℃）で１週間に規定した。この結果を表８に示す。
【００４２】
【表１０】
（実施例９）
７つの組成物を調製し、凍結−解凍安定性研究に供した。７つの組成物のいずれもが、精製水、０．２２２％（ｗ／ｗ）オロパタジン ＨＣｌ、０．０１％（ｗ／ｗ）（＋３％過剰）塩化ベンザルコニウム、０．０６％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム、０．５％（ｗ／ｗ）第二リン酸ナトリウム、およびｐＨを７に調整するためにＮａＯＨ／ＨＣｌを含有した。表９に示すように、７つのサンプルを、それらの量またはポリビニルピロリドン成分の等級（分子量）によって差別化した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、組成物を０．２μｍフィルターを通して濾過した。７つのサンプルを、撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに入れ、２つの条件および２つの温度（３〜４℃または−２１℃）で、凍結−解凍安定性研究に供した。低温で３日間および室温で１日間（撹拌しつつ）の６サイクルの後、これらのサンプルを低温で１週間、続いて室温で１週間（撹拌せずに）の３．５サイクルに供した。この研究の間、いくつかのサンプル中に繊維を観察したが、研究の最後まで、いずれのサンプルにも結晶を観察しなかった。研究の最後に、撹拌子を取り除き、そしてサンプル（各組成物の複製サンプル）を視覚的に調べた。この結果を表９に示す。
【００４３】
【表１１】
（実施例１０）
表１０の処方物を調製し、熱的サイクリング研究および短期間の安定性研究に供した。サイクリング研究について、各サイクルは、第一の温度で２日間、次いで第二の温度で２日間（全４日間）からなった。サイクルを、３回繰り返した。各サンプルを、三連にして実施した。短期間の安定性研究を、以下の２つの条件で実施した：４℃および２５℃。これらの研究の結果を表１１に示す。
【００４４】
【表１２】
【００４５】
【表１３】
（実施例１１）
表１２に示す処方物を調製し、示した温度（ＲＴ＝室温：約２５±４℃；冷却された＝約３±２℃）で保存した。示した時点で、観察を実施した。結果を表１３に示す。
【００４６】
【表１４】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照として記載されている；しかし、本発明が、その特定の性質または本質的な性質から逸脱することなく、他の特定の形態あるいはそれらのバリエーションにおいて実施され得ることが理解されるべきである。従って、上記に記載される実施形態は、全ての観点において例示的であって、限定でないと考えられ、前述の説明よりむしろ添付された請求項により示される本発明の範囲である。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アレルギー性疾患および炎症性疾患の処置のために使用される局所処方物に関する。より詳しくは、本発明は、オロパタジンの処方物ならびに目および鼻のアレルギー障害または炎症性障害を処置および／または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記載）
米国特許第４，８７１，８６５号および同第４，９２３，８９２号（共にＢｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｃｏ．に譲渡された（「Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許」））に教示されるように、ドキセピンの特定のカルボン酸誘導体（オロパタジン（化学名：Ｚ−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ，ｅ]オキセピン−２−酢酸）を含む）は、抗ヒスタミン活性および抗喘息活性を有する。これら２つの特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗喘息作用を有するマスト細胞安定剤として分類している。なぜなら、それらは、マスト細胞からのオータコイド（すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど）の放出を阻害し、そして標的組織に対するヒスタミンの効果を直接に阻害すると考えられるからである。Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を含有する種々の薬学的処方物（式点鼻スプレー処方物および眼用処方物を含む）を教示する。例えば、’８６５特許のカラム７、７〜２６行目、ならびに実施例８（Ｈ）および８（Ｉ）を参照のこと。
【０００３】
Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄに譲渡された米国特許第５，１１６，８６５号（「Ｋｙｏｗａ特許」）は、ドキセピンの酢酸誘導体および特にオロパタジンが、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有することを教示する。オロパタジンは、以下の式：
【０００４】
【化１】
を有する化合物のシス型である。
ドキセピンの酢酸誘導体に関してＫｙｏｗａ特許により教示される医薬形態は、広範囲の受容可能なキャリアを含む；しかし、経口投与形態および注射投与形態だけが言及されている。
【０００５】
Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＩｎｃおよびＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄに譲渡された米国特許番号第５，６４１，８０５号は、アレルギー性眼疾患を処置するための、オロパタジンを含有する局所眼用処方物を教示する。’８０５特許に従うと、この局所処方物は、溶液、懸濁液またはゲルであり得る。この処方物は、オロパタジン、等張性薬剤、および「必要であれば、防腐剤、緩衝薬剤、安定剤および粘性ビヒクルなど」を含有する。カラム６、３０〜４３行目を参照のこと。「ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸など」が、粘性ビヒクルとして記載される。カラム６、５５〜５７行目を参照のこと。
【０００６】
ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）０．１％（オロパタジン塩酸塩眼用溶液）は、眼への使用のための唯一の市販のオロパタジン製品である。その表示の情報によると、ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）０．１％は、０．１％オロパタジンに相当するオロパタジン塩酸塩、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および特記されていない量の塩化ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、塩酸および／または水酸化ナトリウム（ｐＨを調節するため）ならびに精製水を含有する。ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）０．１％は、ポリビニルアルコールも、ポリビニルピロリドンも、ポリアクリル酸も他のいかなるポリマー性成分も含まない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
長期の治療活性を有し、目および鼻におけるアレルギー性状態または炎症性状態を処置するための製品として効果のある、局所的オロパタジン処方物が望ましい。目におけるアレルギー性状態を処置するための１日１回製品（ｏｎｃｅ−ａ−ｄａｙ ｐｒｏｄｕｃｔ）として有効な局所的オロパタジン処方物が、望ましい。
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、目のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために１日１回製品として有効な局所的オロパタジン処方物および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために有効な局所的オロパタジン処方物を提供する。本発明の処方物は、約０．２％〜０．６％オロパタジンを含有する水溶液である。その比較的高い濃度のオロパタジンに加えて、本発明の処方物はまた、溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸を含む。
【０００９】
他にも素因はあるが、本発明は、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸が、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸カルボマー９７４Ｐとは異なり、約０．２％〜０．６％オロパタジンを含有する溶液の物理的安定性を増強するという知見に基づく。したがって、本発明は、以下を提供する。
（１） 眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物であって、該組成物は、０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンおよび該溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、溶液組成物。
（２） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、０．１８〜０．２２％（ｗ／ｖ）オロパタジンを含有する、溶液。
（３） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、０．３８〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンを含有する、溶液。
（４） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、５０００〜１，６００，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
（５） 項目４に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、５０，０００〜６０，０００の重量平均分子量を有する、溶液。
（６） 項目４に記載の溶液であって、該溶液が、０．１〜３％（ｗ／ｖ）ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
（７） 項目６に記載の溶液であって、該溶液が、１．５〜２％（ｗ／ｖ）ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
（８） 項目４に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである、溶液。
（９） 項目１に記載の溶液であって、該溶液が、１０，０００〜１，５００，０００の重量平均分子量を有するポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
（１０） 項目９に記載の溶液であって、該溶液が、０．１〜１％（ｗ／ｖ）ポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
（１１） 項目１０に記載の溶液であって、前記ポリスチレンスルホン酸が、スチレンスルホン酸および無水マレイン酸のコポリマーである、溶液。
（１２） 項目１に記載の溶液を調製する方法であって、該溶液が、ポリビニルピロリドンを含有し、そして該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、ポリビニルピロリドンの水溶液中の過酸化物を減少させるかまたは除去するために十分な時間、室温より高い温度で該ポリビニルピロリドンの水溶液を処理する工程を包含する、方法。
（１３） 項目１２に記載の方法であって、該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、該ポリビニルピロリドンの水溶液を、ｐＨ１１〜１３で３０〜１２０分間、６０〜１２１℃の範囲の温度で処理する工程を包含する、方法。
（１４） 眼のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、０．１７〜０．２５％（ｗ／ｖ）オロパタジン、および溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を１日１回眼に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、方法。
（１５） 鼻のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、０．１７〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンおよび溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を鼻に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まず、ここで該組成物が３．５〜８のｐＨを有する、方法。
（１６） 項目１５に記載の方法であって、該組成物が０．３８〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジンを含有し、そして該組成物が３．８〜４．４のｐＨを有する、方法。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
他のように示されない限り、全ての成分量は、％（ｗ／ｖ）ベースで示され、そしてオロパタジンに対する全ての言及は、オロパタジン遊離塩基に対する言及である。
【００１１】
オロパタジンは、米国特許第５，１１６，８６３号（その全容は、本明細書中に参考として援用される）において開示された方法によって得られ得る、公知の化合物である。本発明の溶液処方物は、０．１７〜０．６２％のオロパタジンを含有する。好ましくは、目における使用について意図される溶液処方物は、０．１７〜０．２５％のオロパタジンを含有し、そして最も好ましくは、０．１８〜０．２２％のオロパタジンを含有する。好ましくは、鼻における使用について意図される溶液処方物は、０．３８〜０．６２％のオロパタジンを含有する。
【００１２】
一般に、オロパタジンは、薬学的に受容可能な塩の形態で添加される。オロパタジンの薬学的に受容可能な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような、無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような、有機酸塩；ナトリウム塩およびカリウム塩のような、アルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩のような、アルカリ土類金属塩；アルミニウム塩および亜鉛塩のような、金属塩；ならびにトリエチルアミン付加塩（トロメタミンとしても知られる）、モルホリノ付加塩およびピペリジン付加塩のような、有機アミン付加塩が挙げられる。本発明の溶液処方物での使用に関して最も好ましいオロパタジンの形態は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−[ｂ，ｅ]オキセピン−２−酢酸の塩酸塩である。オロパタジンが、この塩の形態で本発明の組成物に添加される場合、０．２２２％オロパタジン塩酸塩は、０．２％オロパタジン遊離塩基に相当し、０．４４３％オロパタジン塩酸塩は、０．４％オロパタジン遊離塩基に相当し、そして０．６６５％オロパタジン塩酸塩は、０．６％オロパタジン遊離塩基に相当する。
【００１３】
オロパタジンに加えて、本発明の水溶液組成物は、この組成物の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸を含む。ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸は、公知のポリマーであり、両方とも種々の供給源から、異なる等級および多くの分子量で市販されている。例えば、ポリビニルピロリドンは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）から多くの等級で入手可能である：Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ−１５（重量平均ＭＷ＝８Ｋ）、Ｋ−２６／２８（重量平均ＭＷ＝３０Ｋ）、Ｋ−２９／３２（重量平均ＭＷ＝５８Ｋ）、Ｋ−３０（重量平均ＭＷ＝５０Ｋ）およびＫ−９０（重量平均ＭＷ＝１３００Ｋ）。また、ポリビニルピロリドンは、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから、Ｋｏｌｌｉｄｏｎの商品名で入手可能である。本明細書中で使用される場合、「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのホモポリマーならびにビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーを含む。ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーは、「コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）」として公知であり、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４として市販されている。本発明の溶液組成物中に含まれるポリビニルピロリドン成分は、５０００〜１，６００，０００の重量平均分子量を有する。５０，０００〜６０，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンは、最も好ましい。一般に、本発明の組成物に含まれるポリビニルピロリドンの量は、０．１％〜３％、好ましくは０．２％〜２％そして最も好ましくは１．５％〜２％である。
【００１４】
ポリスチレンスルホン酸は、多くの等級で市販されており、例として、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの一事業部であるＡｌｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能な以下の等級が挙げられる：Ｖｅｒｓａ ＴＬ−７０（重量平均ＭＷ＝７５，０００）、Ｖｅｒｓａ ＴＬ−１２５（重量平均ＭＷ＝２００，０００）、およびＶｅｒｓａ ＴＬ−５０２（重量平均ＭＷ＝１，０００，０００）。本明細書中で使用される場合、「ポリスチレンスルホン酸」は、スチレンスルホン酸および塩のホモポリマー、ならびにスチレンスルホン酸および無水マレイン酸のコポリマーを含む。本発明の溶液組成物に含まれるポリスチレンスルホン酸成分は、１０，０００〜１，５００，０００の重量平均分子量、好ましくは７５，０００〜１，０００，０００の重量平均分子量、そして最も好ましくは７５，０００の重量平均分子量を有する。一般に、本発明の組成物に含まれるポリスチレンスルホン酸の量は、０．１％〜１％、好ましくは０．１５％〜０．４％、そして最も好ましくは０．２５％である。
【００１５】
本発明の組成物は、０．１７〜０．６２％のオロパタジン、および溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸から本質的になる物理的安定性を増強するポリマー成分を含有する。本発明の組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガムまたは他の物理的安定性を増強するポリマー成分を含有しない。
【００１６】
本発明の組成物は、０．５〜１０ｃｐｓの粘度、好ましくは０．５〜５ｃｐｓの粘度、そして最も好ましくは１〜２ｃｐｓの粘度を有する。この比較的低い粘度は、この製品が快適であり、かすみ（ｂｌｕｒｒｉｎｇ）を起こさず、製造、運搬および充填操作において簡単に処理されることを保証する。
【００１７】
オロパタジン成分およびポリビニルピロリドン成分に加えて、本発明の組成物は、必要に応じて、１以上の賦形剤を含有する。溶液またはスプレーのような、目または鼻への局所的適用について意図される薬学的組成物中に一般に使用される賦形剤としては、張度剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤および抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な張度調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、ポリクオタニウム−１などが挙げられる。適切なキレート剤としては、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。適切な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などが挙げられる。適切な界面活性剤としては、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が挙げられるが、ポリソルベート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体およびオキシエチル化３級オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマー（チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ））のような非イオン性界面活性剤が好ましい。適切な抗酸化剤として、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、ＢＨＡおよびＢＨＴが挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、さらなる活性成分を含有する。任意の防腐剤の成分（例えば、ポリクオタニウム−１）を除いて、本発明の組成物は、好ましくは、ポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸以外のいずれのポリマー成分も含まない。
【００１８】
特に、点眼薬として投与されることを意図される組成物について、この組成物は、好ましくは、最終組成物が目に受容可能な浸透圧（一般的に１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するために十分な量の張度調整剤を含有する。本発明の眼用組成物は、４〜８のｐＨ、好ましくは６．５〜７．５のｐＨそして最も好ましくは６．８〜７．２のｐＨを有する。鼻における使用について意図される本発明の組成物は、好ましくは３．５〜８のｐＨを有する。好ましくは、鼻に投与されることが意図される組成物は、３．５〜４．５のｐＨ、そして最も好ましくは３．８〜４．４のｐＨを有する。
【００１９】
本発明の組成物がポリビニルピロリドンを含む場合、このポリビニルピロリドン成分は、好ましくは、過酸化物含有量を最小にするように選択されるかまたは処理される。新たに製造されたポリビニルピロリドンのバッチは、古いバッチより好ましい。さらに、特にこの組成物が０．５％より多くのポリビニルピロリドンを含む場合、ポリビニルピロリドン成分は、ポリビニルピロリドン成分中の過酸化物の量を減らし、オロパタジンの化学的安定性に対する過酸化物の影響を最小にするために、オロパタジンと混合する前に、熱的に処理される（すなわち、室温より高い温度に加熱される）べきである。ポリビニルピロリドンの水溶液を、長期の期間、熱的に処理することは、過酸化物の量を実質的に減少させる一方、ポリビニルピロリドン溶液の変色（黄色から黄褐色）を導き得る。ポリビニルピロリドン溶液の変色を伴わずに過酸化物を実質的に減少させるかまたは除去するために、ポリビニルピロリドンの水溶液のｐＨは、熱に供される前に、ｐＨ１１〜１３に調整されるべきである。ポリビニルピロリドン溶液のｐＨが上昇された場合、過酸化物レベルの有意な減少を達成するために、非常により短い加熱時間しか必要でない。
【００２０】
ポリビニルピロリドン成分を熱的に処理する一つの適切な方法は、以下に示される。第一に、ポリビニルピロリドン成分を精製水に溶解して４〜６％溶液を作製し、次いで、この溶液のｐＨをｐＨ１１〜１３、好ましくは１１〜１１．５に上昇させ、次いで、６０〜１２１℃、好ましくは６５〜８０℃そして最も好ましくは７０〜７５℃の範囲内の温度に加熱する。上昇された温度は、約３０〜１２０分間（好ましくは３０分間）維持されるべきである。加熱された溶液が室温まで冷えた後、ＨＣｌを添加して（オロパタジン組成物に対する標的ｐＨに依存して）ｐＨを３．５〜８に調整する。
【００２１】
本発明の組成物は、好ましくは、不透明のプラスチック容器に詰められる。眼用製品について好ましい容器は、γ線照射の代わりにエチレンオキシドを使用して滅菌された低密度ポリエチレン容器である。鼻用製品ついて好ましい容器は、鼻用スプレーポンプを備えた高密度ポリエチレン容器である。
【００２２】
本発明の特定の実施形態を、以下の実施例で例示する。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
（局所的に投与可能な眼用溶液）
【００２４】
【表１】
この実施例の溶液組成物について代表的な配合手順を、以下に提供する。
【００２５】
（ポリビニルピロリドンストック溶液の調製）
ポリビニルピロリドンの４％ストック溶液を、ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、ＮａＯＨを添加してｐＨを１１．５に上昇させ、そして７０〜７５℃で３０分間加熱することにより調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整する。
【００２６】
（配合手順）
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（１％ストック溶液として）およびポリビニルピロリドン（４％ストック溶液として）を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。（各成分を添加した後に混合しつつ）ＮａＯＨを添加してｐＨを約７に調整し、次いでこの薬剤を添加し、次いで、ｐＨ７．０に最終ｐＨ調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したＬＤＰＥ容器またはポリプロピレン容器に移す。
【００２７】
（実施例２）
（局所的に投与可能な眼用溶液）
【００２８】
【表２】
この実施例の溶液組成物について代表的な配合手順を、以下に提供する。
【００２９】
（配合手順）
精製水、マンニトール、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（１％ストック溶液として）およびポリスチレンスルホン酸（粉末として）を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。（各成分を添加した後に混合しつつ）トロメタミンを添加してｐＨをおおよそｐＨ６．５に調整し、次いでＮ−ラウロイルサルコシンと、次いでこの薬剤とを添加し、続いて、ｐＨ６．５に最終ｐＨ調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したＬＤＰＥ容器またはポリプロピレン容器に移す。
【００３０】
（実施例３）
（局所的に投与可能な鼻用溶液）
【００３１】
【表３】
この実施例の溶液組成物について代表的な配合手順を、以下に提供する。
【００３２】
（ポリビニルピロリドンストック溶液の調製）
ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、ＮａＯＨを添加してｐＨを１１．５に上昇させ、そして７０〜７５℃で３０分間加熱することによりポリビニルピロリドンの４％ストック溶液を調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にＨＣｌを添加し、ｐＨを７に調整する。
【００３３】
（配合手順）
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（１％ストック溶液として）、ポリビニルピロリドン（４％ストック溶液として）、およびこの薬剤を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加してｐＨをおおよそｐＨ４に調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、無菌的に高密度ポリエチレン、スプレーポンプ容器に移す。
【００３４】
（実施例４）
（局所的に投与可能な鼻用溶液）
【００３５】
【表４】
この実施例の溶液組成物は、実施例３の溶液組成物について上記に記載される手順を使用して調製され得る。
【００３６】
（実施例５）
下記の表１に示す組成物を調製し、安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も０．２μｍフィルターを通して濾過しなかった。各組成物のサンプルのうちの１セット（各２バイアル）を、３回の冷却−室温のサイクルに供し、第２のセット（各２バイアル）を、連続的な低温曝露に供した。この結果を下記の表２に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
（実施例６）
下記の表３に示す組成物を、２つの条件（核（ｓｅｅｄ）ありおよび核なし；核＝５ｍｌの処方物中に１ｍｇの０−１／２キャニオン軽石（Ｃａｎｙｏｎ ｐｕｍｉｃｅ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂ．Ｃｈｒｙｓｔａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋから））および２つの温度（０℃または−２０℃）で凍結−解凍安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も０．２μｍフィルターを通して濾過しなかった。各組成物（各２バイアル）を、６回の凍結−室温のサイクル（１サイクルは、低温（すなわち、０℃または−２０℃のいずれか）に３日、次いで未調節の室温に１日）に供した。これらの組成物を視覚的に調べ、結果を記録した。結果を下記の表４に示す。
【００３９】
【表７】
（実施例７）
下記の表５に示す組成物を、２つの条件（核ありおよび核なし；核＝上記の実施例４と同じ）および２つの温度（０℃または−２０℃）で凍結−解凍安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も０．２μｍフィルターを通して濾過しなかった。各組成物（各３バイアル）を、６回の凍結−室温のサイクル（１サイクルは、低温（すなわち、０℃または−２０℃のいずれか）に３日間、次いで未調節の室温に１日間間）に供した。これらの組成物を視覚的に調べ、結果を記録した。この結果を下記の表６に示す。
【００４０】
【表８】
【００４１】
【表９】
（実施例８）
表７に示す処方物を調製し、５．５サイクルの凍結−解凍試験に供した。１セットのサンプルについて、１サイクルを、０℃で１週間、次いで未調節の室温（約２１℃）で１週間に規定した。別のサンプルのセットについて、１サイクルを、−２０℃で１週間、次いで未調節の室温（約２１℃）で１週間に規定した。この結果を表８に示す。
【００４２】
【表１０】
（実施例９）
７つの組成物を調製し、凍結−解凍安定性研究に供した。７つの組成物のいずれもが、精製水、０．２２２％（ｗ／ｗ）オロパタジン ＨＣｌ、０．０１％（ｗ／ｗ）（＋３％過剰）塩化ベンザルコニウム、０．０６％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム、０．５％（ｗ／ｗ）第二リン酸ナトリウム、およびｐＨを７に調整するためにＮａＯＨ／ＨＣｌを含有した。表９に示すように、７つのサンプルを、それらの量またはポリビニルピロリドン成分の等級（分子量）によって差別化した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、組成物を０．２μｍフィルターを通して濾過した。７つのサンプルを、撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに入れ、２つの条件および２つの温度（３〜４℃または−２１℃）で、凍結−解凍安定性研究に供した。低温で３日間および室温で１日間（撹拌しつつ）の６サイクルの後、これらのサンプルを低温で１週間、続いて室温で１週間（撹拌せずに）の３．５サイクルに供した。この研究の間、いくつかのサンプル中に繊維を観察したが、研究の最後まで、いずれのサンプルにも結晶を観察しなかった。研究の最後に、撹拌子を取り除き、そしてサンプル（各組成物の複製サンプル）を視覚的に調べた。この結果を表９に示す。
【００４３】
【表１１】
（実施例１０）
表１０の処方物を調製し、熱的サイクリング研究および短期間の安定性研究に供した。サイクリング研究について、各サイクルは、第一の温度で２日間、次いで第二の温度で２日間（全４日間）からなった。サイクルを、３回繰り返した。各サンプルを、三連にして実施した。短期間の安定性研究を、以下の２つの条件で実施した：４℃および２５℃。これらの研究の結果を表１１に示す。
【００４４】
【表１２】
【００４５】
【表１３】
（実施例１１）
表１２に示す処方物を調製し、示した温度（ＲＴ＝室温：約２５±４℃；冷却された＝約３±２℃）で保存した。示した時点で、観察を実施した。結果を表１３に示す。
【００４６】
【表１４】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照として記載されている；しかし、本発明が、その特定の性質または本質的な性質から逸脱することなく、他の特定の形態あるいはそれらのバリエーションにおいて実施され得ることが理解されるべきである。従って、上記に記載される実施形態は、全ての観点において例示的であって、限定でないと考えられ、前述の説明よりむしろ添付された請求項により示される本発明の範囲である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２０１２−１０７０４６（Ｐ２０１２−１０７０４６Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−３５１７０（Ｐ２０１２−３５１７０）
【出願日】平成２４年２月２１日（２０１２．２．２１）
【分割の表示】特願２０１０−６９０１０（Ｐ２０１０−６９０１０）の分割
【原出願日】平成１４年６月１９日（２００２．６．１９）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年２月２１日（２０１２．２．２１）
【分割の表示】特願２０１０−６９０１０（Ｐ２０１０−６９０１０）の分割
【原出願日】平成１４年６月１９日（２００２．６．１９）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
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