展性がある生分解性止血剤
【課題】出血している骨組織の機械的封鎖のために使用することができる展性がある生分解性止血剤、このタイプの展性がある生分解性止血剤を形成するための方法、およびこのタイプの展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントの提供。
【解決手段】（ａ）少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルと、（ｂ）少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤と、（ｃ）３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物とを含む。
【解決手段】（ａ）少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルと、（ｂ）少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤と、（ｃ）３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物とを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、出血している骨組織の機械的封鎖のために使用することができる展性がある生分解性止血剤、このタイプの展性がある生分解性止血剤を形成するための方法、およびこのタイプの展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
止血は、外科手術の際に、解剖学的状況に応じて、例えば血管の電気凝固（焼灼）など様々な手順を通して成し遂げられる。頭蓋の領域における、および主に胸骨における一部の外科手術では、解剖学的状況に起因してこれらの場所で発生するひどい出血が理由で、毛細血管を封鎖するため、従って止血を達成するために骨ろうが使用される。このプロセスでは、骨ろうは、最初に外科医によって軟らかくするために混練され、次いで出血している骨領域の上および／または中へと直接押し付けられる。これにより血液の流れがブロックされ、その結果として、血腫が生じ、かつ血管が最終的にフィブリンによって閉じられた状態になる。
【０００３】
骨ろうは１９世紀から知られており、これは、一般に晒蜜蝋および可塑剤を含有する。アーモンド油、ワセリン、パルミチン酸、イソプロピルエステル、およびミリスチン酸イソプロピルエステルなどの物質を、可塑剤として使用することができる。従来の骨ろうは、粘性の高い塊であり、室温で比較的混練しにくい。蜜ろうの中に含有される可塑剤は、骨ろうが手の温かみによって混練されている間に、このろうを軟らかくし、蜜ろうを展性があるようにする働きをする。蜜ろうに基づく骨ろうは、人体の中で分解しないと考えられる。蜜ろうの中に頻出する構成成分としては、ミリスチン酸および高級アルコールのエステル、例えば、ミリスチン酸ミリシルエステルなどが挙げられる。おそらくは、人体は、この非常に疎水性のエステルを適度な時間内で分解するための適切な酵素を持っていない。現在市販されている骨ろうは、非常に良好な止血効果を有するが、人体において損傷を与えることは稀ではない（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。水分が多くかつ脂肪が多くもある骨組織に対する非常に良好な接着効果は、従来の骨ろうの主な長所として考えることができる。
【０００４】
従来の骨ろうに代わるいくつかの代替物が、先行技術に従って公知である。
【０００５】
特許文献１は、例えば、脂肪酸のカルシウム塩およびヒドロキシカルボン酸のオリゴマーに基づくワックス様の塊を開示する。
【０００６】
特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５からは、ヒドロキシカルボン酸、例えば、乳酸および６−ヒドロキシカルボン酸のオリゴエステルを含有するワックス様の組成物が公知である。上記ワックス様の組成物の使用の際の加水分解的分解の間に、ｐＨ値の局所的な低下のため骨組織に悪影響を及ぼす酸性の分解生成物が生成することが明らかになった。
【０００７】
ポリエーテルに基づく組成物は、有望な開発物である（特許文献６、特許文献７）。例えば、ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）をポリエーテルとして使用することができる。この組成物は、手の温かみに曝されたときに、混練できかつ広げることができる。しかしながら、水系媒体に対するこのポリエーテルの良好な溶解度は、短所と考える必要がある。水系媒体に対するこのポリエーテルの良好な溶解度は、ひどく出血している骨組織があるところではこのワックス様の組成物の溶解が始まるため、この組成物の接着が非常に困難になるということが起こる。このことは、おそらく、二次的な出血を導く可能性があり、これが次に、封鎖が溶解し始めるかまたは完全に溶解するということを引き起こす。しかしながら、上記混合物が骨の治癒に対してバリア機能をまったく保有せず、腎臓経路を通して完全に排出されることは上記混合物の具体的な長所である（非特許文献５）。
【０００８】
従って、上記の短所を伴わない展性がある生分解性止血剤に対するニーズが依然としてある。この止血剤は、これまで市販されている骨ろうと同様に、体温で混練できかつ展性がある塊であろう。この止血剤の粘度は、この塊が出血の圧力に耐えるのに十分高くなければならない。さらには、この止血剤は、この止血剤が、血液または他の水系媒体と接触した際に、数分以内に崩壊または溶解しないように、十分な凝集を有するべきである。さらに、この止血剤は、非生理的ｐＨを通して骨組織を損傷することがないように、実質量の酸性またはアルカリ性の構成成分を、放出するべきではない。さらに、骨組織の治癒プロセスを損なう可能性があるこの材料の永久的なバリア効果が存在しないように、この材料は生分解性であるべきであるか、またはこの材料は腎臓脱離を受けやすいものであるべきである。加えて、この塊は、この塊が混練または付与されているとき、ゴム手袋に付着するべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第０１０９３１０号明細書
【特許文献２】米国特許第４５９５７１３号明細書
【特許文献３】独国特許第３２２９５４０号明細書
【特許文献４】独国特許第１９８５８８９号明細書
【特許文献５】欧州特許第１１４２５９７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９２８６８８６号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１１００２９７４号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓ．Ｅ．Ｋａｔｚ、Ｊ．Ｒｏｔｍａｎｎ、「Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｗａｘ ｉｎ ｓｕｒｇｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒｂｉｔ」、Ｏｐｈｔｈａｌ Ｐｌａｓｔ． Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．、１９９６年、第１２巻、第２号、１２１−１２６頁
【非特許文献２】Ｍ．Ｌａｖｉｇｎｅら、「Ｂｏｎｅ−ｗａｘ ｇｒａｎｕｌｏｍａ ａｆｔｅｒ ｆｅｍｏｒａｌ ｎｅｃｋ ｏｓｔｅｏｐｌａｓｔｙ」、Ｃａｎ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、２００８年、第５１巻、第３号、Ｅ５８−６０頁
【非特許文献３】Ｒ．Ｔ．Ａｌｌｉｓｏｎ、「Ｆｏｒｅｉｇｎ ｂｏｄｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｒｔｉｆａｃｔ ｄｕｅ ｔｏ ｂｏｎｅ ｗａｘ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．、１９９４年、第５１巻、第１号、１４−１７頁
【非特許文献４】Ｏ．Ｅｓｅｒら、「Ｂｏｎｅ ｗａｘ ａｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｆｏｒｅｉｇｎ ｂｏｄｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｌｕｍｂａｒ ｄｉｓｃ ｓｕｒｇｅｒｙ： Ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ」、Ａｄｖ．Ｔｈｅｒ．、２００７年、第２４巻、第３号、５９４−７頁
【非特許文献５】Ａ．Ｓｕｗａｎら、「Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｏｃａｌ ｈａｅｍｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｈｅａｌｉｎｇ」、Ｊ．Ａｍ．Ｓｃｉ．、２０１０年、第６巻、第１２号、１５−１６３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえ、本発明によれば、目的は、出血している骨組織の機械的封鎖のために使用することができる、有利な、展性がある生分解性止血剤を提供することである。本発明に係る別の目的は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を形成するための方法を提供することである。本発明の別の目的は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的は、独立請求項の主題によって満たされる。
【００１３】
従って、本発明は、展性がある生分解性止血剤であって、（ａ）少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルと、（ｂ）少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤と、（ｃ）３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物とを含む展性がある生分解性止血剤を提供する。
【００１４】
また、本発明は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を形成するための方法であって、（ａ）請求項１から請求項４２のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を準備する工程と、（ｂ）この展性がある生分解性止血剤を３５〜４０℃の範囲の温度に加熱する工程と、（ｃ）加熱されたこの展性がある生分解性止血剤を形成する工程とを含む方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の相互作用によって、止血剤として効果的に作用して出血している骨組織を封鎖するために使用することができる混合物が提供されうるという驚くべき知見に基づく。これに関して、構成成分（ａ）〜（ｃ）に基づく本発明に係る止血剤が、乾いた表面および濡れた表面の両方に接着するワックス様の、混練できる塊として存在することは特に驚くべきことである。この混合物の粘度および力学的安定性は、驚くべきことに、この混合物を効果的な止血剤として出血を止めるために使用することができるほどに、および外傷の場合に生じる出血圧力に耐えるほどに十分に高い。この混合物は生分解性であるが、驚くべきことにこの混合物は、血液との接触の際に崩壊しないほどに十分な力学的安定性を有する。
【００１７】
理論的な考慮事項によって限定されることは望まないが、上記有利な特性は、微粒子形態で存在する充填剤が、少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルを介して互いに結合されている安定なマトリクスの形成に基づくようである。３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物の追加的使用によって、そのように形成された混合物が展性があることが確実になる。驚くべきことに、これは、このように生成された止血剤の力学的安定性を損なわない。これに関して、３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する化合物が、この止血剤から出ず、放出されもせず、むしろ、おそらくはマトリクスの形成に基づくこの系の中にしっかりと取り囲まれて留まるということは、特に驚くべきことである。
【００１８】
本発明によれば、止血剤が提供される。本発明によれば、止血剤は、止血特性を有する組成物であると理解されるものとする。
【００１９】
本発明に係る止血剤は展性がある。本願明細書において、展性は、止血剤が力に曝されたときに不可逆的に形状を変え、かつ力に曝された後もその形状を維持するという、止血剤の特性であると理解されるものとする。
【００２０】
さらには、本発明に係る止血剤は生分解性である。本願明細書において、物質が人体によって分解されることが可能であるならば、その物質は生分解性と呼ばれるものとする。
【００２１】
本発明の止血剤は、好ましくは、水の中で、２５℃という室温で、５．０〜９．０の範囲のｐＨ、より好ましくは５．５〜８．５の範囲のｐＨ、さらにより好ましくは６．０〜８．０の範囲のｐＨ、特に好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨを有する。
【００２２】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る止血剤は、ヒドロキシカルボン酸のオリゴエステルを含有せず、特に、乳酸または６−ヒドロキシカプロン酸のオリゴエステルを含有しない。
【００２３】
本発明に係る生分解性止血剤は、構成成分（ａ）として、少なくとも１つの、３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルを含有する。
【００２４】
慣用法によれば、飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルは、いずれも炭素−炭素多重結合を有しない３つの脂肪酸残基を有するグリセロールエステルであると理解されるものとする。
【００２５】
構成成分（ａ）として使用される少なくとも１つの飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルの融解温度は、３７℃を超え、好ましくは４０℃を超え、より好ましくは４２℃を超え、さらにより好ましくは４５℃を超える。
【００２６】
本発明全体の範囲において、融解温度は、それぞれの物質が固体から液体の凝集状態へと移行する温度であると理解されるものとする。固体から液体の凝集状態への物質の移行が特定の温度で起こらず、むしろ融解範囲の中で起こる場合、本発明の範囲は、その融解範囲の２つの限界温度のうちの低いほうであると理解される融解温度を有する。
【００２７】
特定された範囲の中にある融解温度は、３７℃という体温ではこの飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルは融解せず、当該止血剤は軟化しないということを確実にする。
【００２８】
少なくとも１つの構成成分（ａ）は、少なくとも１つの、１２〜２８個の炭素原子、より好ましくは１４〜２４個の炭素原子、さらにより好ましくは１２〜２２個の炭素原子の脂肪酸残基を含む飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルからなる群から選択されることが好ましい。特に好ましい実施形態によれば、構成成分（ａ）は、３つの、１２〜２８個の炭素原子、好ましくは１４〜２４個の炭素原子、さらにより好ましくは１２〜２２個の炭素原子の脂肪酸残基を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルからなる群から選択されることが好ましい。この脂肪酸残基は分枝状であってもよいが、好ましくは非分枝状である。さらに、この脂肪酸残基は、適宜置換されていてもよい。しかしながら、この脂肪酸残基は、非置換であることが好ましい。この脂肪酸残基は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、およびベヘン酸の脂肪酸残基からなる群から選択されることが好ましい。
【００２９】
構成成分（ａ）として使用されるエステルは、同一の残基を有することができる。他方、構成成分（ａ）は、混合エステルであることもできる。本願明細書において、混合エステルは、少なくとも２つの異なる脂肪酸残基を含むエステルであると理解されるものとする。特に、３つの異なる脂肪酸残基がこの混合エステルの中に存在してもよい。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、構成成分（ａ）は、グリセロール−１，２，３−ベヘン酸エステル、グリセロール−１，２，３−トリステアリン酸エステル、およびグリセロール−１，２，３−トリパルミチン酸エステルからなる群から選択される。
【００３１】
構成成分（ａ）は、本発明に係る止血剤においてマトリクス形成物質として働くようである。これに関して、構成成分（ａ）は、残りの構成成分、特に構成成分（ｂ）として存在する充填剤への強い凝集を通して当該止血剤の極めて高い力学的安定性を提供する結合剤の役割を担うようである。
【００３２】
少なくとも１つの構成成分（ｂ）は、少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤である。
【００３３】
構成成分（ｂ）として使用される充填剤の融解温度は、好ましくは４０℃を超え、より好ましくは４２℃を超え、さらにより好ましくは４５℃を超える。これは、３７℃という体温ではこの充填剤は融解せず、当該止血剤は軟化しないということを確実にする。
【００３４】
好ましくは、構成成分（ｂ）として使用される充填剤は親水性である。好ましい実施形態によれば、この充填剤は、２５℃の温度で、水１リットルあたり少なくとも７０グラムの溶解度、より好ましくは水１リットルあたり少なくとも１００グラムの溶解度、さらにより好ましくは水１リットルあたり少なくとも１３０グラムの溶解度を有する。
【００３５】
この充填剤は、少なくとも一部は微粒子形態で存在する。
【００３６】
好ましくは、この充填剤の少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、特に好ましくは少なくとも９０％、さらにより特に好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％は、微粒子形態で存在する。
【００３７】
存在する充填剤の粒子は、形状が異なってもよい。例えば、充填剤の粒子は、形状が球形、立方体状または不規則状であることができる。
【００３８】
この充填剤の粒子は、好ましくは５０ｎｍ〜５００μｍの範囲、より好ましくは１００ｎｍ〜１００μｍの範囲、さらにより好ましくは５００ｎｍ〜１００μｍの範囲の平均粒径を有する。本願明細書において、平均粒径は、その粒子のうちの少なくとも５０％がその特定された粒径を有するということを意味すると理解されるものとする。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、構成成分（ｂ）は親水性充填剤である。水の存在下で６〜８の範囲のｐＨ値を有する充填剤は、特に有利であることが判明した。
【００４０】
構成成分（ｂ）は、ポリエーテルおよびカルシウム化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００４１】
本発明の１つの実施形態によれば、構成成分（ｂ）として適切なポリエーテルは、少なくともエチレンオキシドのポリマー、少なくともプロピレンオキシドのポリマー、少なくともエチレンオキシドのコポリマー、少なくともプロピレンオキシドのコポリマー、および少なくともエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーからなる群から選択される。このエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーは、ブロック共重合体、特にポロキサマーであってもよい。
【００４２】
これに関して、例えば、ポロキサマー、ポリエチレングリコールまたはポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）などのポリアルキルエーテルの使用が特に有利であることが判明した。
【００４３】
別の好ましい実施形態によれば、構成成分（ｂ）として使用されるポリエーテルは、ポリエチレングリコール３５，０００、ポリエチレンオキシド１００，０００、ポリエチレンオキシド３００，０００、ポリエチレンオキシド１，０００，０００、および５０〜８０重量％の範囲のポリオキシエチレン含有量を有するポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）からなる群から選択される。
【００４４】
さらに、４５℃を超える軟化温度を有する親水性充填剤を構成成分（ｂ）として使用することが好ましい可能性がある。４５℃の軟化点を有する親水性充填剤によって、本発明に係る止血剤は驚くほど高い力学的安定性を示すということが明らかになった。
【００４５】
別の好ましい実施形態によれば、構成成分（ｂ）はカルシウム化合物であってもよい。
【００４６】
このカルシウム化合物は、例えば、カルシウム塩であってもよい。
【００４７】
本発明によれば、カルシウム塩は、カチオン性の構成成分として少なくともカルシウムイオンを含有する塩を意味すると理解されるものとする。このカルシウムイオンとは別に、さらなるカチオン性の構成成分がこの塩の中に存在してもよい。このさらなるカチオン性の構成成分は、例えば、元素の周期表（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）のＩＡ族またはＩＩＡ族の元素、特にナトリウム、マグネシウムまたはストロンチウムのカチオンであってもよい。構成成分（ｂ）として使用されるカルシウム化合物が少なくとも１つの無機酸の塩であることが特に有利であると判明した。無機酸に由来するアニオンとは別に、このカルシウム化合物は、さらなるアニオン性の構成成分も含有してよい。このさらなるアニオン性の構成成分は、例えば、ハロゲン化物アニオンまたは水酸化物アニオンであることができる。好ましくは、少なくとも１つの無機酸の塩は、炭酸、リン酸、および硫酸のカルシウム塩からなる群から選択される。従って、このカルシウム塩は、例えば、炭酸カルシウム、苦灰石、α−炭酸三カルシウム（ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、β−炭酸三カルシウム、ヒドロキシルアパタイト、炭酸アパタイト、リン酸八カルシウム、非晶性リン酸カルシウム、β−硫酸三カルシウム（ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸カルシウム二水和物、および硫酸カルシウム０．５水和物であることができる。このカルシウム塩は、非常に生体適合性がよく、破骨細胞の作用を通して、または単なる溶解を通しても分解される。硫酸カルシウム０．５水和物の使用は特に有利であることが判明した。硫酸カルシウム０．５水和物を構成成分（ｂ）として含有する本発明に係る止血剤は、驚くべきことに、当該止血剤の極めて高い粘度および力学的安定性が失われることなく、水または水性液体、例えば血液の作用を通して、独立に硬化することができる。
【００４８】
構成成分（ｂ）は、本発明に係る止血剤の中の残りの構成成分への、特に３７℃を超える融解温度を有しかつ構成成分（ａ）として使用される飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルへの強い凝集を確実にすることが明らかになった。驚くべきことに、構成成分（ｂ）は増量剤（ｖｏｌｕｍｉｓｅｒ）としても作用するようである。従って、構成成分（ｂ）は、水または例えば血液などの水性液体への長期の曝露後に本発明に係る止血剤から溶解した状態になることができるが、この止血剤の力学的安定性は損なわれないことが明らかになった。驚くべきことに、この溶解によって止血剤の中に中空の空間、次いで細孔系が作製され、これによって、例えば骨組織が当該止血剤の中へと浸透することが可能になり、これによって、この治癒プロセスが、バリア効果を有する止血剤と比べて実質的に加速されることが可能になる。
【００４９】
本発明の止血剤は、構成成分（ｃ）として、３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物を含有する。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、当該止血剤の中に構成成分（ｃ）として含有される化合物は、３６℃以下の融解温度、より好ましくは３５℃以下の融解温度、さらにより好ましくは３４℃以下の融解温度、特に好ましくは３２℃以下の融解温度、さらにより特に好ましくは３０℃以下の融解温度を有する。
【００５１】
別の好ましい実施形態によれば、２５℃の温度における構成成分（ｃ）の溶解度は、水１リットルあたり４０グラム未満であり、より好ましくは水１リットルあたり３０グラム未満であり、さらにより好ましくは水１リットルあたり２５グラム未満であり、特に好ましくは水１リットルあたり１５グラム未満であり、さらにより特に好ましくは水１リットルあたり１０グラム未満であり、特に水１リットルあたり５グラム未満である。
【００５２】
構成成分（ｃ）は、例えば、飽和脂肪酸エステルであることができる。
【００５３】
慣用法によれば、飽和脂肪酸エステルは、いずれも炭素−炭素多重結合を含まない、１以上の脂肪酸残基を有するエステル化合物であると理解される。
【００５４】
構成成分（ｃ）として使用される飽和脂肪酸エステルの脂肪酸残基は、好ましくは８〜２８個の炭素原子、より好ましくは８〜２２個の炭素原子、さらにより好ましくは８〜１８個の炭素原子を有する。この脂肪酸残基は分枝状であってもよいが、好ましくは非分枝状である。さらに、この脂肪酸残基は、置換を有していてもよいが、非置換であることが好ましい。考えられる脂肪酸残基は、例えば、カプリル酸残基、ペラルゴン酸残基、カプリン酸残基、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、マルガリン酸残基、ステアリン酸残基、アラキン酸残基、およびベヘン酸残基である。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、この飽和脂肪酸エステルは、（ｉ）ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル、（ｉｉ）アルキル脂肪酸エステル、ならびに（ｉｉｉ）ポリエーテルおよび脂肪酸のエステルからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の１つの実施形態によれば、この飽和脂肪酸エステルは、ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルである。これは、例えば、２〜４個の炭素原子の鎖長を有するポリオールのエステル、好ましくは３個の炭素原子の鎖長を有するポリオールのエステルであることができる。このポリオールは、置換または非置換であってもよい。グリセロール、１，２−プロパンジオール、および１，３−プロパンジオールのエステルが特に好ましいことが判明した。好ましい、ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルは、グリセロールモノエステル、グリセロールジエステル、グリセロールトリエステル、１，２−プロパンジオールモノエステル、１，２−プロパンジオールジエステル、１，３−プロパンジオールモノエステル、および１，３−プロパンジオールジエステルからなる群から選択される。ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルの脂肪酸残基は同一であってもよい。しかしながら、このエステルは、ポリオールおよび複数の脂肪酸の混合エステルであることもできる。挙げるべきポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルの例には、グリセロール−１，２，３−トリオクチルエステル、グリセロールとカプリル酸およびラウリン酸との混合エステル、プロパン−１，２−ジオール−ジ脂肪酸エステル、ならびに１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジ（ヒドロキシメチル）プロパンの脂肪酸エステルが含まれる。
【００５７】
代替の実施形態によれば、この飽和脂肪酸エステルは、アルキル脂肪酸エステルであることもできる。このアルキル脂肪酸エステルのアルキル残基は、好ましくは１〜８個の炭素原子の鎖長、より好ましくは１〜６個の炭素原子の鎖長、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長、特に好ましくは１〜３個の炭素原子の鎖長を有する。このアルキル脂肪酸エステルのアルキル残基は分枝状であってもよく、非分枝状であってもよい。さらに、このアルキル脂肪酸エステルのアルキル残基は、適宜置換されていてもよい。好ましくは、このアルキル脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステル、脂肪酸エチルエステル、脂肪酸プロピルエステル、および脂肪酸イソプロピルエステルからなる群から選択される。好ましくは、このアルキル脂肪酸エステルは、ラウリン酸エチルエステル、ミリスチン酸メチルエステル、ミリスチン酸エチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、パルミチン酸メチルエステル、パルミチン酸エチルエステル、およびパルミチン酸イソプロピルエステルからなる群から選択される。
【００５８】
別の代替の実施形態によれば、構成成分（ｃ）として使用される飽和脂肪酸エステルは、ポリエーテルおよび脂肪酸のエステルである。好ましくは、このエステルは、脂肪酸および少なくともエチレンオキシドのポリマーのエステル、脂肪酸および少なくともプロピレンオキシドのポリマーのエステル、脂肪酸および少なくともエチレンオキシドのコポリマーのエステル、ならびに脂肪酸および少なくともプロピレンオキシドのコポリマーのエステルからなる群から選択される。構成成分（ｃ）として使用されるポリエーテルおよび脂肪酸のエステルがエチレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択されることが特に有利であることが判明した。
【００５９】
本発明に係る止血剤の中に構成成分（ｃ）が存在することで融解範囲が下がり、従って当該止血剤の展性が確実になる。さらに、構成成分（ｃ）は、構成成分（ｃ）が残りの構成成分に起因する摩擦を明らかに低下させるという点で、潤滑剤としても作用する。さらに、驚くべきことに、構成成分（ｃ）は、その構成成分（ｃ）がなければ不可避の、当該止血剤の中で構成成分（ａ）として使用されるグリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルの再結晶化を減少させることができるということが明らかになった。
【００６０】
構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に関する本発明に係る止血剤の組成は、特に限定されない。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態によれば、この止血剤は、この止血剤の総重量に対して３〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ａ）、１０〜８０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｂ）、および１０〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｃ）を含有する。
【００６２】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の止血剤は、この止血剤の総重量に対して５〜４０重量％の少なくとも１つの構成成分（ａ）、２０〜７５重量％の少なくとも１つの構成成分（ｂ）、および２０〜４０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｃ）を含有する。
【００６３】
構成成分（ｃ）の中への構成成分（ｂ）の溶解度が低いことが、安定なマトリクスの形成にとって特に有利であることが判明した。従って、２５℃の温度における構成成分（ｂ）の溶解度は、好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり５０グラム未満であり、より好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり２０グラム未満であり、さらにより好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり１０グラム未満であり、特に好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり５グラム未満であり、さらにより特に好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり３グラム未満である。
【００６４】
さらに、当該止血剤の構成成分（ａ）および（ｃ）の中への構成成分（ｂ）の溶解度が低いことが、安定なマトリクスの形成にとって特に有利であることが判明した。従って、２５℃の温度における少なくとも１つの構成成分（ｂ）の溶解度は、構成成分（ａ）および（ｃ）の総重量に対して好ましくは５重量％未満であり、より好ましくは３重量％未満であり、さらにより好ましくは１重量％未満である。
【００６５】
本発明に係る止血剤は、適宜、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）とは別に、さらなる構成成分を含むことができる。
【００６６】
例えば、少なくとも１つの他のカルシウム塩が本発明に係る止血剤の中に含有されてもよい。好ましくは、このカルシウム塩は、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、および乳酸カルシウムからなる群から選択される。このカルシウム塩の中に含有されるカルシウムイオンは血液凝固因子ＩＶとして二次的な血液凝固に作用し、従って血液凝固を促進するということが明らかになった。好ましくは、このさらなるカルシウム塩の割合は、この止血剤の総重量に対して２重量％未満である。塩化カルシウム、酢酸カルシウム、および乳酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つの容易に溶解するカルシウム塩または少なくとも１つの線維素溶解阻害剤を添加することで、本発明に係る止血剤が機械的な止血だけではなく生化学的経路による止血ももたらすということを成し遂げることが可能になる。
【００６７】
別の好ましい実施形態によれば、本発明に係る止血剤は、少なくとも１つの線維素溶解阻害剤をさらに含有する。考えられる線維素溶解阻害剤は、特に、ε−アミノカルボン酸の群のメンバーである。ε−アミノカルボン酸はリジン類似体であり、通常は酵素による線維素（フィブリン）の切断をもたらすプラスミンの形成を阻害するためにプラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンに対して作用する。結果として、これは、線維素の安定化を導き、これは局所的に血液凝固を促進する。ε−アミノカルボン酸、６−アミノカプロン酸、４−（アミノメチル）安息香酸、およびｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸がこの目的のために特に有利であることが判明した。
【００６８】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係る止血剤は、抗生物質および防腐剤からなる群から選択される少なくとも１つの物質を含有する。アミノグリコシド系抗生物質、糖ペプチド抗生物質、リンコサミド抗生物質、およびペプチド抗生物質の群のメンバーが、抗生物質として好ましい。考えられる防腐剤は、例えば、ポリヘキサニド（ｐｏｌｙｈｅｘａｎｉｄｅ）、オクテニジン塩酸塩、およびクロルヘキシジンである。この抗生物質および／または防腐剤の存在により、効果的な局所的感染防止が当該止血剤によって達成されるようになる。
【００６９】
本発明に係る止血剤は、様々な経路を通して製造することができる。
【００７０】
本発明の１つの実施形態によれば、当該止血剤は、最初に、当該止血剤のすべての構成成分を適切な混合容器の中に置くことを通して製造される。その後、これらの個々の構成成分は、例えば撹拌を通して混合することができる。
【００７１】
好ましくは、このようにして得られた混合物は、次に加熱される。この混合物を、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の融点を超える温度に加熱することが有利であることが判明した。例えば、この混合物を、５０℃を超える温度に、好ましくは６０℃を超える温度に、さらにより好ましくは７０℃を超える温度に加熱してよい。このプロセスでは、混合物を、例えば、５０℃〜１００℃の範囲の温度に、好ましくは６０℃〜９５℃の範囲の温度に、さらにより好ましくは７０℃〜９０℃の範囲の温度に加熱してよい。それゆえ、この混合物の加熱の間に溶融した塊が形成されることが、本発明によれば有利である可能性がある。
【００７２】
好ましくは、この加熱は、少なくとも５分間の間進行することができる。例えば、上記混合物を、５分間〜４時間の間、好ましくは１５分間〜２時間の間、さらにより好ましくは３０分間〜６０分間の間加熱してよい。この混合物が、この加熱に関して、撹拌されることが好ましい。溶融した塊を撹拌することで、当該混合物の簡単な均質化が成し遂げられるようになり、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）によるマトリクスの形成が簡単になる。
【００７３】
その後、加熱された混合物を冷却することができる。好ましくは、この混合物は、１５℃〜３０℃の範囲の温度に、より好ましくは２０℃〜２５℃の範囲の温度に冷却される。
【００７４】
その後、冷却された混合物は、必要ならば、さらに均質化することができる。均質化は、例えば、混合物を混練することまたは粉末化することによって実施することができる。
【００７５】
構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）以外の構成成分は、構成成分（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の前に、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）と同時に、またはさらなる手順上の工程のうちの１以上においてこれらとは別々に、当該混合物に添加することができる。
【００７６】
本発明の代替の実施形態によれば、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちのすべてではなく、１つまたは２つのみが適切な混合容器の中に置かれる。通常、これらの構成成分のうちのどれが最初に混合容器の中に置かれるかは、重要ではない。１つの構成成分が最初に混合容器の中に置かれることになる場合、この構成成分は構成成分（ａ）または構成成分（ｃ）であることが好ましい。上記構成成分のうちの２つが混合容器の中に置かれる場合、これらの構成成分は構成成分（ａ）および（ｃ）であることが好ましい。混合容器の中に最初に置かれなかった残りの構成成分（１つまたは複数）は、後の時間点で加えることができる。これらの構成成分の添加は、例えば、すでに混合容器の中に置かれた構成成分（１つまたは複数）の加熱または冷却の後に行われてもよい。
【００７７】
本願明細書に記載される本発明の止血剤は、その止血剤が、展性があり、容易に混練でき、３７℃という温度で乾燥した表面および湿った表面に強固に接着するように構造化される。
【００７８】
それゆえ、本発明は、本発明に係る止血剤を形成する方法にも関する。
【００７９】
この方法において、上記の止血剤が最初に準備される。
【００８０】
上記の止血剤が準備される形態は限定されない。しかしながら、通常、この止血剤は、容器の中に準備される。この容器は、使用者が容易に開けることができるように構造化されることが好ましい。考えられる適切な容器は、例えば、缶、瓶、袋またはカートリッジであり、これらは、各々が適切な施栓材を具えることができる。この止血剤は、通常、容器を開けた後に、使用者によって袋から取り出される。
【００８１】
止血剤が準備された後、この止血剤は加熱される。
【００８２】
加熱は、３５〜４０℃の範囲の温度で実施されることが好ましい。当該止血剤は、この温度で容易に形成できる。
【００８３】
好ましい実施形態によれば、この加熱は、使用者の手のうちの少なくとも一方によって行われる。使用者による本発明に係る止血剤の加熱は、例えば、止血剤を混練することによって、進めることができる。本発明の止血剤は使用者の手袋に付着しないので、使用者は、使用者の手のうちの少なくとも一方を用いて当該止血剤を加熱する間、手袋を着用することができる。しかしながら、これに関して、手袋は、使用者の手の温かみがその手袋を介して止血剤に伝わることができるように、選択されるべきであることが好ましい。対応する適切な熱伝導率を有する材料から作製される手袋は、先行技術によれば周知であり、試験室の活動または医療活動のための適切な手袋として、通常、販売されている。
【００８４】
代替の実施形態によれば、他の手段を通して、好ましくは外部の熱の付加を通して、例えば、止血剤を照射することを通して、止血剤を加熱することも、同様に可能である。従って、加熱は、上記実施形態に従って、使用者の手のうちの一方によっては行われない。
【００８５】
しかしながら、使用者の手のうちの少なくとも一方による加熱が特に好ましいことが判明した。
【００８６】
さらに、本発明の止血剤は形成される。
【００８７】
好ましくは、形成は、与えられた止血剤の形状または表面形状のいずれかの変化であると理解される。
【００８８】
この形成は、好ましくは、使用者の手のうちの少なくとも一方によって行われる。この形成は、使用者が手袋を着用しながら実施されてもよい。本発明に係る止血剤の形成は、例えば使用者による止血剤の混練を通して、すでに止血剤の加熱につながっていてもよい。従って、本発明の範囲は、止血剤を加熱する工程および止血剤を形成工程が、使用者の連続的な動作を通して行われるということを包含する。さらにまたは代わりに、この形成は、止血剤を３５〜４０℃の範囲の温度に加熱した後に行われてもよい。形成は、例えば、後の外科手術の際の出血している骨組織の機械的封鎖に適した形状を止血剤に与える役割を果たすことができる。
【００８９】
形成後、この止血剤は、外科手術において、使用者によって即座に使用されうる。
【００９０】
本発明の止血剤を、様々な医療目的のために使用することができる。
【００９１】
１つの実施形態によれば、当該止血剤は、出血している骨創傷の機械的封鎖のために使用される。この目的のために、当該止血剤は、骨シーリング剤（ｂｏｎｅ ｓｅａｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としての役割を果たす。この目的のために、この止血剤は、使用者によって、出血している骨領域の上へとまたは出血している骨領域の中へと押し付けられてもよい。
【００９２】
さらに、本発明の止血剤を骨代用材として使用することもできる。特に、損傷した骨の部分を本発明に係る止血剤で置き換えることが当該プロセスにおいて有利である場合がある。
【００９３】
また、本発明は、本発明に係る止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントに関する。
【００９４】
それゆえ、本発明に係る止血剤は、医療用インプラントのコーティングのために使用することができる。
【００９５】
これに関して、医療用インプラントは、外科的処置の過程で、少なくとも一部は、身体の中へと挿入される物質およびデバイスを意味すると理解されるものとする。
【００９６】
この医療用インプラントは、例えば、金属またはプラスチック材料から製造することができる。この医療用インプラントは、好ましくは、関節の内部人工器官、骨接合材料、人工血管またはヘルニアメッシュである。考えられる関節の内部人工器官は、例えば、膝関節の内部人工器官および臀部の内部人工器官である。例えばプレート、髄内釘、およびねじが骨接合材料としての役割を果たすことができる。
【００９７】
本発明によれば、医療用インプラントのコーティングは、医療用インプラントの表面のうちの少なくとも一部を覆いかつそれに付着する層を意味すると理解されるものとする。
【００９８】
この医療用インプラントのコーティングは、本発明に係る止血剤を含む。従って、本発明は、全体が本発明に係る止血剤によって形成されるコーティングを提供することができ、このコーティングは、適宜、さらなる構成成分を含有する。
【００９９】
コーティングについては、そのときまでに加熱されて適切に形成された本発明の止血剤を、医療用インプラントの少なくとも１つの表面に、少なくとも一部に付与することが好ましい。この付与は、以下のようにして実施することができる。例えば、加熱されて形成された止血剤のうちの少なくとも一部が医療用インプラントの少なくとも１つの表面の上へと押し付けられるか、またはコーティングされるべき医療用インプラントの表面に止血剤が接触している最中に、止血剤の少なくとも一部が、コーティングされるべき医療用インプラントの表面に対する止血剤の相対的な移動を通して付与される（例えば止血剤を広げることによる）。
【０１００】
本発明は以下の実施例を通して説明されるが、これらの実施例は、いかなる点または形態においても本発明を限定するものと解釈されるものではない。
【実施例】
【０１０１】
下記の実施例では、以下の化学物質を使用した。
グリセロール−１，２，３−トリステアレート；
グリセロール−１，２，３−トリパルミテート；
グリセロール−１，２，３−トリミリステート；
グリセロール−１，２，３−トリステアレート；
グリセロール−１，２，３−トリアラキネート；
グリセロール−１，２，３−トリオクタノエート；
グリセロール−１，２，３−トリペラルゴネート；
グリセロール−１，２，３−トリヘプタノエート（Ｆｌｕｋａ）；
Ｍｙｇｌｉｏｌ ８１２（室温で液体であり中鎖長の脂肪酸を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステル、主にカプリル酸およびカプリン酸のグリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステル）；
炭酸カルシウム（沈降、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に適合、Ｆｌｕｋａ）；
β−炭酸三カルシウム（社内で合成）；
硫酸カルシウム二水和物（Ｆｌｕｋａ、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に適合、Ｆｌｕｋａ）；
硫酸カルシウム０．５水和物（Ｆｌｕｋａの硫酸カルシウム二水和物を使用して、熱的脱水によって社内で合成）；
６−アミノカプロン酸（Ｆｌｕｋａ）；
４−（アミノメチル）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）；
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（トラネキサム酸）；
Ｌμｔｒｏｌ（登録商標） ｍｉｃｒｏ １２７（ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール、Ａｌｄｒｉｃｈ）；
硫酸ゲンタマイシン（活性係数６００）。
【０１０２】
実施例１〜６：
下記の表１に係る組成物および特性を含む本発明に係る止血剤を、実施例１〜６で製造した。
【０１０３】
この目的のために、最初に、所定量のグリセロール−１，２，３−トリパルミテートおよびグリセロール−１，２，３−トリオクタノエートをビーカーの中に量り取った。次に、得られた混合物を撹拌しながら８０℃に３０分間加熱すると、均一な溶融した塊が生成した。この溶融した塊を室温まで冷却した後、Ｌμｔｒｏｌ（登録商標） ｍｉｃｒｏ １２７および、用いる場合、硫酸ゲンタマイシンを加えた。いずれの場合も均一な無色の塊が生成するまで、この混合物を、混練することまたは粉末化することを通して均質にした。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
実施例７〜２４：
下記の表２に係る組成物および特性を含む本発明に係る止血剤を、実施例７〜２４で製造した。
【０１０６】
この目的のために、最初に、特定量のそれぞれのグリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルをビーカーに量り取った。次に、得られた混合物を撹拌しながら８０℃に３０分間加熱すると、均一な溶融した塊が生成した。この溶融した塊を室温まで冷却した後、Ｌμｔｒｏｌ（登録商標） ｍｉｃｒｏ １２７および、用いる場合、硫酸ゲンタマイシンを加えた。いずれの場合も均一な無色の塊が生成するまで、この混合物を、混練することまたは粉末化することを通して均質にした。
【０１０７】
【表２】
【表３】
【０１０８】
実施例２５〜５８：
下記の表３〜７に係る組成物および特性を含む本発明に係る止血剤を、実施例２５〜５８で製造した。
【０１０９】
この目的のために、最初に、表３〜７に特定する成分の所定量をビーカーの中に量り取り、撹拌を通して互いに混合した。次に、得られた混合物を８０℃に３０〜６０分間加熱した。溶融した塊が室温まで冷却した後、いずれの場合も均一な無色の塊が生成するまで、混練することまたは粉末化することによってこの物質を均質にした。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
【表５】
【０１１２】
【表６】
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
【表８】
【０１１５】
実施例１〜５８で製造した混練できる塊の各５ｇのすべてを２０ｍｌの脱イオン水の中に入れた。室温で２４時間の保存の後に、ｐＨを試験した。すべての場合において、６．５という脱イオン水のｐＨ値と比べて、ｐＨ値の変化がないことを測定で確認した。
【０１１６】
さらに、実施例１〜６の混合物を円筒に形成し、その後これらの円筒を円筒表面にわたって広げることにより、Ｚｗｅｙｍｕｅｌｌｅｒの臀部人工器官を実施例１〜６の混合物でコーティングした。この円筒に対するこの人工器官の構造化された表面の相対的移動によって、物質が、円筒から人工器官の表面へと転写された。付与の圧力および転写プロセスの繰り返しの数に応じて、８０〜１５０ｍｇの実施例１〜６から得た混合物の物質が、転写された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、出血している骨組織の機械的封鎖のために使用することができる展性がある生分解性止血剤、このタイプの展性がある生分解性止血剤を形成するための方法、およびこのタイプの展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
止血は、外科手術の際に、解剖学的状況に応じて、例えば血管の電気凝固（焼灼）など様々な手順を通して成し遂げられる。頭蓋の領域における、および主に胸骨における一部の外科手術では、解剖学的状況に起因してこれらの場所で発生するひどい出血が理由で、毛細血管を封鎖するため、従って止血を達成するために骨ろうが使用される。このプロセスでは、骨ろうは、最初に外科医によって軟らかくするために混練され、次いで出血している骨領域の上および／または中へと直接押し付けられる。これにより血液の流れがブロックされ、その結果として、血腫が生じ、かつ血管が最終的にフィブリンによって閉じられた状態になる。
【０００３】
骨ろうは１９世紀から知られており、これは、一般に晒蜜蝋および可塑剤を含有する。アーモンド油、ワセリン、パルミチン酸、イソプロピルエステル、およびミリスチン酸イソプロピルエステルなどの物質を、可塑剤として使用することができる。従来の骨ろうは、粘性の高い塊であり、室温で比較的混練しにくい。蜜ろうの中に含有される可塑剤は、骨ろうが手の温かみによって混練されている間に、このろうを軟らかくし、蜜ろうを展性があるようにする働きをする。蜜ろうに基づく骨ろうは、人体の中で分解しないと考えられる。蜜ろうの中に頻出する構成成分としては、ミリスチン酸および高級アルコールのエステル、例えば、ミリスチン酸ミリシルエステルなどが挙げられる。おそらくは、人体は、この非常に疎水性のエステルを適度な時間内で分解するための適切な酵素を持っていない。現在市販されている骨ろうは、非常に良好な止血効果を有するが、人体において損傷を与えることは稀ではない（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。水分が多くかつ脂肪が多くもある骨組織に対する非常に良好な接着効果は、従来の骨ろうの主な長所として考えることができる。
【０００４】
従来の骨ろうに代わるいくつかの代替物が、先行技術に従って公知である。
【０００５】
特許文献１は、例えば、脂肪酸のカルシウム塩およびヒドロキシカルボン酸のオリゴマーに基づくワックス様の塊を開示する。
【０００６】
特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５からは、ヒドロキシカルボン酸、例えば、乳酸および６−ヒドロキシカルボン酸のオリゴエステルを含有するワックス様の組成物が公知である。上記ワックス様の組成物の使用の際の加水分解的分解の間に、ｐＨ値の局所的な低下のため骨組織に悪影響を及ぼす酸性の分解生成物が生成することが明らかになった。
【０００７】
ポリエーテルに基づく組成物は、有望な開発物である（特許文献６、特許文献７）。例えば、ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）をポリエーテルとして使用することができる。この組成物は、手の温かみに曝されたときに、混練できかつ広げることができる。しかしながら、水系媒体に対するこのポリエーテルの良好な溶解度は、短所と考える必要がある。水系媒体に対するこのポリエーテルの良好な溶解度は、ひどく出血している骨組織があるところではこのワックス様の組成物の溶解が始まるため、この組成物の接着が非常に困難になるということが起こる。このことは、おそらく、二次的な出血を導く可能性があり、これが次に、封鎖が溶解し始めるかまたは完全に溶解するということを引き起こす。しかしながら、上記混合物が骨の治癒に対してバリア機能をまったく保有せず、腎臓経路を通して完全に排出されることは上記混合物の具体的な長所である（非特許文献５）。
【０００８】
従って、上記の短所を伴わない展性がある生分解性止血剤に対するニーズが依然としてある。この止血剤は、これまで市販されている骨ろうと同様に、体温で混練できかつ展性がある塊であろう。この止血剤の粘度は、この塊が出血の圧力に耐えるのに十分高くなければならない。さらには、この止血剤は、この止血剤が、血液または他の水系媒体と接触した際に、数分以内に崩壊または溶解しないように、十分な凝集を有するべきである。さらに、この止血剤は、非生理的ｐＨを通して骨組織を損傷することがないように、実質量の酸性またはアルカリ性の構成成分を、放出するべきではない。さらに、骨組織の治癒プロセスを損なう可能性があるこの材料の永久的なバリア効果が存在しないように、この材料は生分解性であるべきであるか、またはこの材料は腎臓脱離を受けやすいものであるべきである。加えて、この塊は、この塊が混練または付与されているとき、ゴム手袋に付着するべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第０１０９３１０号明細書
【特許文献２】米国特許第４５９５７１３号明細書
【特許文献３】独国特許第３２２９５４０号明細書
【特許文献４】独国特許第１９８５８８９号明細書
【特許文献５】欧州特許第１１４２５９７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００９２８６８８６号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１１００２９７４号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓ．Ｅ．Ｋａｔｚ、Ｊ．Ｒｏｔｍａｎｎ、「Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｗａｘ ｉｎ ｓｕｒｇｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒｂｉｔ」、Ｏｐｈｔｈａｌ Ｐｌａｓｔ． Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．、１９９６年、第１２巻、第２号、１２１−１２６頁
【非特許文献２】Ｍ．Ｌａｖｉｇｎｅら、「Ｂｏｎｅ−ｗａｘ ｇｒａｎｕｌｏｍａ ａｆｔｅｒ ｆｅｍｏｒａｌ ｎｅｃｋ ｏｓｔｅｏｐｌａｓｔｙ」、Ｃａｎ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．、２００８年、第５１巻、第３号、Ｅ５８−６０頁
【非特許文献３】Ｒ．Ｔ．Ａｌｌｉｓｏｎ、「Ｆｏｒｅｉｇｎ ｂｏｄｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｒｔｉｆａｃｔ ｄｕｅ ｔｏ ｂｏｎｅ ｗａｘ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．、１９９４年、第５１巻、第１号、１４−１７頁
【非特許文献４】Ｏ．Ｅｓｅｒら、「Ｂｏｎｅ ｗａｘ ａｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｆｏｒｅｉｇｎ ｂｏｄｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｌｕｍｂａｒ ｄｉｓｃ ｓｕｒｇｅｒｙ： Ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ」、Ａｄｖ．Ｔｈｅｒ．、２００７年、第２４巻、第３号、５９４−７頁
【非特許文献５】Ａ．Ｓｕｗａｎら、「Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｗｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｏｃａｌ ｈａｅｍｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｈｅａｌｉｎｇ」、Ｊ．Ａｍ．Ｓｃｉ．、２０１０年、第６巻、第１２号、１５−１６３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえ、本発明によれば、目的は、出血している骨組織の機械的封鎖のために使用することができる、有利な、展性がある生分解性止血剤を提供することである。本発明に係る別の目的は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を形成するための方法を提供することである。本発明の別の目的は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記目的は、独立請求項の主題によって満たされる。
【００１３】
従って、本発明は、展性がある生分解性止血剤であって、（ａ）少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルと、（ｂ）少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤と、（ｃ）３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物とを含む展性がある生分解性止血剤を提供する。
【００１４】
また、本発明は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を形成するための方法であって、（ａ）請求項１から請求項４２のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を準備する工程と、（ｂ）この展性がある生分解性止血剤を３５〜４０℃の範囲の温度に加熱する工程と、（ｃ）加熱されたこの展性がある生分解性止血剤を形成する工程とを含む方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、このタイプの展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の相互作用によって、止血剤として効果的に作用して出血している骨組織を封鎖するために使用することができる混合物が提供されうるという驚くべき知見に基づく。これに関して、構成成分（ａ）〜（ｃ）に基づく本発明に係る止血剤が、乾いた表面および濡れた表面の両方に接着するワックス様の、混練できる塊として存在することは特に驚くべきことである。この混合物の粘度および力学的安定性は、驚くべきことに、この混合物を効果的な止血剤として出血を止めるために使用することができるほどに、および外傷の場合に生じる出血圧力に耐えるほどに十分に高い。この混合物は生分解性であるが、驚くべきことにこの混合物は、血液との接触の際に崩壊しないほどに十分な力学的安定性を有する。
【００１７】
理論的な考慮事項によって限定されることは望まないが、上記有利な特性は、微粒子形態で存在する充填剤が、少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルを介して互いに結合されている安定なマトリクスの形成に基づくようである。３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物の追加的使用によって、そのように形成された混合物が展性があることが確実になる。驚くべきことに、これは、このように生成された止血剤の力学的安定性を損なわない。これに関して、３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する化合物が、この止血剤から出ず、放出されもせず、むしろ、おそらくはマトリクスの形成に基づくこの系の中にしっかりと取り囲まれて留まるということは、特に驚くべきことである。
【００１８】
本発明によれば、止血剤が提供される。本発明によれば、止血剤は、止血特性を有する組成物であると理解されるものとする。
【００１９】
本発明に係る止血剤は展性がある。本願明細書において、展性は、止血剤が力に曝されたときに不可逆的に形状を変え、かつ力に曝された後もその形状を維持するという、止血剤の特性であると理解されるものとする。
【００２０】
さらには、本発明に係る止血剤は生分解性である。本願明細書において、物質が人体によって分解されることが可能であるならば、その物質は生分解性と呼ばれるものとする。
【００２１】
本発明の止血剤は、好ましくは、水の中で、２５℃という室温で、５．０〜９．０の範囲のｐＨ、より好ましくは５．５〜８．５の範囲のｐＨ、さらにより好ましくは６．０〜８．０の範囲のｐＨ、特に好ましくは６．５〜７．５の範囲のｐＨを有する。
【００２２】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る止血剤は、ヒドロキシカルボン酸のオリゴエステルを含有せず、特に、乳酸または６−ヒドロキシカプロン酸のオリゴエステルを含有しない。
【００２３】
本発明に係る生分解性止血剤は、構成成分（ａ）として、少なくとも１つの、３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルを含有する。
【００２４】
慣用法によれば、飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルは、いずれも炭素−炭素多重結合を有しない３つの脂肪酸残基を有するグリセロールエステルであると理解されるものとする。
【００２５】
構成成分（ａ）として使用される少なくとも１つの飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルの融解温度は、３７℃を超え、好ましくは４０℃を超え、より好ましくは４２℃を超え、さらにより好ましくは４５℃を超える。
【００２６】
本発明全体の範囲において、融解温度は、それぞれの物質が固体から液体の凝集状態へと移行する温度であると理解されるものとする。固体から液体の凝集状態への物質の移行が特定の温度で起こらず、むしろ融解範囲の中で起こる場合、本発明の範囲は、その融解範囲の２つの限界温度のうちの低いほうであると理解される融解温度を有する。
【００２７】
特定された範囲の中にある融解温度は、３７℃という体温ではこの飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルは融解せず、当該止血剤は軟化しないということを確実にする。
【００２８】
少なくとも１つの構成成分（ａ）は、少なくとも１つの、１２〜２８個の炭素原子、より好ましくは１４〜２４個の炭素原子、さらにより好ましくは１２〜２２個の炭素原子の脂肪酸残基を含む飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルからなる群から選択されることが好ましい。特に好ましい実施形態によれば、構成成分（ａ）は、３つの、１２〜２８個の炭素原子、好ましくは１４〜２４個の炭素原子、さらにより好ましくは１２〜２２個の炭素原子の脂肪酸残基を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルからなる群から選択されることが好ましい。この脂肪酸残基は分枝状であってもよいが、好ましくは非分枝状である。さらに、この脂肪酸残基は、適宜置換されていてもよい。しかしながら、この脂肪酸残基は、非置換であることが好ましい。この脂肪酸残基は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、およびベヘン酸の脂肪酸残基からなる群から選択されることが好ましい。
【００２９】
構成成分（ａ）として使用されるエステルは、同一の残基を有することができる。他方、構成成分（ａ）は、混合エステルであることもできる。本願明細書において、混合エステルは、少なくとも２つの異なる脂肪酸残基を含むエステルであると理解されるものとする。特に、３つの異なる脂肪酸残基がこの混合エステルの中に存在してもよい。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、構成成分（ａ）は、グリセロール−１，２，３−ベヘン酸エステル、グリセロール−１，２，３−トリステアリン酸エステル、およびグリセロール−１，２，３−トリパルミチン酸エステルからなる群から選択される。
【００３１】
構成成分（ａ）は、本発明に係る止血剤においてマトリクス形成物質として働くようである。これに関して、構成成分（ａ）は、残りの構成成分、特に構成成分（ｂ）として存在する充填剤への強い凝集を通して当該止血剤の極めて高い力学的安定性を提供する結合剤の役割を担うようである。
【００３２】
少なくとも１つの構成成分（ｂ）は、少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤である。
【００３３】
構成成分（ｂ）として使用される充填剤の融解温度は、好ましくは４０℃を超え、より好ましくは４２℃を超え、さらにより好ましくは４５℃を超える。これは、３７℃という体温ではこの充填剤は融解せず、当該止血剤は軟化しないということを確実にする。
【００３４】
好ましくは、構成成分（ｂ）として使用される充填剤は親水性である。好ましい実施形態によれば、この充填剤は、２５℃の温度で、水１リットルあたり少なくとも７０グラムの溶解度、より好ましくは水１リットルあたり少なくとも１００グラムの溶解度、さらにより好ましくは水１リットルあたり少なくとも１３０グラムの溶解度を有する。
【００３５】
この充填剤は、少なくとも一部は微粒子形態で存在する。
【００３６】
好ましくは、この充填剤の少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、特に好ましくは少なくとも９０％、さらにより特に好ましくは少なくとも９５％、特に少なくとも９９％は、微粒子形態で存在する。
【００３７】
存在する充填剤の粒子は、形状が異なってもよい。例えば、充填剤の粒子は、形状が球形、立方体状または不規則状であることができる。
【００３８】
この充填剤の粒子は、好ましくは５０ｎｍ〜５００μｍの範囲、より好ましくは１００ｎｍ〜１００μｍの範囲、さらにより好ましくは５００ｎｍ〜１００μｍの範囲の平均粒径を有する。本願明細書において、平均粒径は、その粒子のうちの少なくとも５０％がその特定された粒径を有するということを意味すると理解されるものとする。
【００３９】
好ましい実施形態によれば、構成成分（ｂ）は親水性充填剤である。水の存在下で６〜８の範囲のｐＨ値を有する充填剤は、特に有利であることが判明した。
【００４０】
構成成分（ｂ）は、ポリエーテルおよびカルシウム化合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００４１】
本発明の１つの実施形態によれば、構成成分（ｂ）として適切なポリエーテルは、少なくともエチレンオキシドのポリマー、少なくともプロピレンオキシドのポリマー、少なくともエチレンオキシドのコポリマー、少なくともプロピレンオキシドのコポリマー、および少なくともエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーからなる群から選択される。このエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーは、ブロック共重合体、特にポロキサマーであってもよい。
【００４２】
これに関して、例えば、ポロキサマー、ポリエチレングリコールまたはポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）などのポリアルキルエーテルの使用が特に有利であることが判明した。
【００４３】
別の好ましい実施形態によれば、構成成分（ｂ）として使用されるポリエーテルは、ポリエチレングリコール３５，０００、ポリエチレンオキシド１００，０００、ポリエチレンオキシド３００，０００、ポリエチレンオキシド１，０００，０００、および５０〜８０重量％の範囲のポリオキシエチレン含有量を有するポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）からなる群から選択される。
【００４４】
さらに、４５℃を超える軟化温度を有する親水性充填剤を構成成分（ｂ）として使用することが好ましい可能性がある。４５℃の軟化点を有する親水性充填剤によって、本発明に係る止血剤は驚くほど高い力学的安定性を示すということが明らかになった。
【００４５】
別の好ましい実施形態によれば、構成成分（ｂ）はカルシウム化合物であってもよい。
【００４６】
このカルシウム化合物は、例えば、カルシウム塩であってもよい。
【００４７】
本発明によれば、カルシウム塩は、カチオン性の構成成分として少なくともカルシウムイオンを含有する塩を意味すると理解されるものとする。このカルシウムイオンとは別に、さらなるカチオン性の構成成分がこの塩の中に存在してもよい。このさらなるカチオン性の構成成分は、例えば、元素の周期表（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）のＩＡ族またはＩＩＡ族の元素、特にナトリウム、マグネシウムまたはストロンチウムのカチオンであってもよい。構成成分（ｂ）として使用されるカルシウム化合物が少なくとも１つの無機酸の塩であることが特に有利であると判明した。無機酸に由来するアニオンとは別に、このカルシウム化合物は、さらなるアニオン性の構成成分も含有してよい。このさらなるアニオン性の構成成分は、例えば、ハロゲン化物アニオンまたは水酸化物アニオンであることができる。好ましくは、少なくとも１つの無機酸の塩は、炭酸、リン酸、および硫酸のカルシウム塩からなる群から選択される。従って、このカルシウム塩は、例えば、炭酸カルシウム、苦灰石、α−炭酸三カルシウム（ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、β−炭酸三カルシウム、ヒドロキシルアパタイト、炭酸アパタイト、リン酸八カルシウム、非晶性リン酸カルシウム、β−硫酸三カルシウム（ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸カルシウム二水和物、および硫酸カルシウム０．５水和物であることができる。このカルシウム塩は、非常に生体適合性がよく、破骨細胞の作用を通して、または単なる溶解を通しても分解される。硫酸カルシウム０．５水和物の使用は特に有利であることが判明した。硫酸カルシウム０．５水和物を構成成分（ｂ）として含有する本発明に係る止血剤は、驚くべきことに、当該止血剤の極めて高い粘度および力学的安定性が失われることなく、水または水性液体、例えば血液の作用を通して、独立に硬化することができる。
【００４８】
構成成分（ｂ）は、本発明に係る止血剤の中の残りの構成成分への、特に３７℃を超える融解温度を有しかつ構成成分（ａ）として使用される飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルへの強い凝集を確実にすることが明らかになった。驚くべきことに、構成成分（ｂ）は増量剤（ｖｏｌｕｍｉｓｅｒ）としても作用するようである。従って、構成成分（ｂ）は、水または例えば血液などの水性液体への長期の曝露後に本発明に係る止血剤から溶解した状態になることができるが、この止血剤の力学的安定性は損なわれないことが明らかになった。驚くべきことに、この溶解によって止血剤の中に中空の空間、次いで細孔系が作製され、これによって、例えば骨組織が当該止血剤の中へと浸透することが可能になり、これによって、この治癒プロセスが、バリア効果を有する止血剤と比べて実質的に加速されることが可能になる。
【００４９】
本発明の止血剤は、構成成分（ｃ）として、３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物を含有する。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、当該止血剤の中に構成成分（ｃ）として含有される化合物は、３６℃以下の融解温度、より好ましくは３５℃以下の融解温度、さらにより好ましくは３４℃以下の融解温度、特に好ましくは３２℃以下の融解温度、さらにより特に好ましくは３０℃以下の融解温度を有する。
【００５１】
別の好ましい実施形態によれば、２５℃の温度における構成成分（ｃ）の溶解度は、水１リットルあたり４０グラム未満であり、より好ましくは水１リットルあたり３０グラム未満であり、さらにより好ましくは水１リットルあたり２５グラム未満であり、特に好ましくは水１リットルあたり１５グラム未満であり、さらにより特に好ましくは水１リットルあたり１０グラム未満であり、特に水１リットルあたり５グラム未満である。
【００５２】
構成成分（ｃ）は、例えば、飽和脂肪酸エステルであることができる。
【００５３】
慣用法によれば、飽和脂肪酸エステルは、いずれも炭素−炭素多重結合を含まない、１以上の脂肪酸残基を有するエステル化合物であると理解される。
【００５４】
構成成分（ｃ）として使用される飽和脂肪酸エステルの脂肪酸残基は、好ましくは８〜２８個の炭素原子、より好ましくは８〜２２個の炭素原子、さらにより好ましくは８〜１８個の炭素原子を有する。この脂肪酸残基は分枝状であってもよいが、好ましくは非分枝状である。さらに、この脂肪酸残基は、置換を有していてもよいが、非置換であることが好ましい。考えられる脂肪酸残基は、例えば、カプリル酸残基、ペラルゴン酸残基、カプリン酸残基、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、マルガリン酸残基、ステアリン酸残基、アラキン酸残基、およびベヘン酸残基である。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、この飽和脂肪酸エステルは、（ｉ）ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル、（ｉｉ）アルキル脂肪酸エステル、ならびに（ｉｉｉ）ポリエーテルおよび脂肪酸のエステルからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の１つの実施形態によれば、この飽和脂肪酸エステルは、ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルである。これは、例えば、２〜４個の炭素原子の鎖長を有するポリオールのエステル、好ましくは３個の炭素原子の鎖長を有するポリオールのエステルであることができる。このポリオールは、置換または非置換であってもよい。グリセロール、１，２−プロパンジオール、および１，３−プロパンジオールのエステルが特に好ましいことが判明した。好ましい、ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルは、グリセロールモノエステル、グリセロールジエステル、グリセロールトリエステル、１，２−プロパンジオールモノエステル、１，２−プロパンジオールジエステル、１，３−プロパンジオールモノエステル、および１，３−プロパンジオールジエステルからなる群から選択される。ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルの脂肪酸残基は同一であってもよい。しかしながら、このエステルは、ポリオールおよび複数の脂肪酸の混合エステルであることもできる。挙げるべきポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステルの例には、グリセロール−１，２，３−トリオクチルエステル、グリセロールとカプリル酸およびラウリン酸との混合エステル、プロパン−１，２−ジオール−ジ脂肪酸エステル、ならびに１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジ（ヒドロキシメチル）プロパンの脂肪酸エステルが含まれる。
【００５７】
代替の実施形態によれば、この飽和脂肪酸エステルは、アルキル脂肪酸エステルであることもできる。このアルキル脂肪酸エステルのアルキル残基は、好ましくは１〜８個の炭素原子の鎖長、より好ましくは１〜６個の炭素原子の鎖長、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長、特に好ましくは１〜３個の炭素原子の鎖長を有する。このアルキル脂肪酸エステルのアルキル残基は分枝状であってもよく、非分枝状であってもよい。さらに、このアルキル脂肪酸エステルのアルキル残基は、適宜置換されていてもよい。好ましくは、このアルキル脂肪酸エステルは、脂肪酸メチルエステル、脂肪酸エチルエステル、脂肪酸プロピルエステル、および脂肪酸イソプロピルエステルからなる群から選択される。好ましくは、このアルキル脂肪酸エステルは、ラウリン酸エチルエステル、ミリスチン酸メチルエステル、ミリスチン酸エチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、パルミチン酸メチルエステル、パルミチン酸エチルエステル、およびパルミチン酸イソプロピルエステルからなる群から選択される。
【００５８】
別の代替の実施形態によれば、構成成分（ｃ）として使用される飽和脂肪酸エステルは、ポリエーテルおよび脂肪酸のエステルである。好ましくは、このエステルは、脂肪酸および少なくともエチレンオキシドのポリマーのエステル、脂肪酸および少なくともプロピレンオキシドのポリマーのエステル、脂肪酸および少なくともエチレンオキシドのコポリマーのエステル、ならびに脂肪酸および少なくともプロピレンオキシドのコポリマーのエステルからなる群から選択される。構成成分（ｃ）として使用されるポリエーテルおよび脂肪酸のエステルがエチレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択されることが特に有利であることが判明した。
【００５９】
本発明に係る止血剤の中に構成成分（ｃ）が存在することで融解範囲が下がり、従って当該止血剤の展性が確実になる。さらに、構成成分（ｃ）は、構成成分（ｃ）が残りの構成成分に起因する摩擦を明らかに低下させるという点で、潤滑剤としても作用する。さらに、驚くべきことに、構成成分（ｃ）は、その構成成分（ｃ）がなければ不可避の、当該止血剤の中で構成成分（ａ）として使用されるグリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルの再結晶化を減少させることができるということが明らかになった。
【００６０】
構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に関する本発明に係る止血剤の組成は、特に限定されない。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態によれば、この止血剤は、この止血剤の総重量に対して３〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ａ）、１０〜８０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｂ）、および１０〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｃ）を含有する。
【００６２】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の止血剤は、この止血剤の総重量に対して５〜４０重量％の少なくとも１つの構成成分（ａ）、２０〜７５重量％の少なくとも１つの構成成分（ｂ）、および２０〜４０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｃ）を含有する。
【００６３】
構成成分（ｃ）の中への構成成分（ｂ）の溶解度が低いことが、安定なマトリクスの形成にとって特に有利であることが判明した。従って、２５℃の温度における構成成分（ｂ）の溶解度は、好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり５０グラム未満であり、より好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり２０グラム未満であり、さらにより好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり１０グラム未満であり、特に好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり５グラム未満であり、さらにより特に好ましくは構成成分（ｃ）１リットルあたり３グラム未満である。
【００６４】
さらに、当該止血剤の構成成分（ａ）および（ｃ）の中への構成成分（ｂ）の溶解度が低いことが、安定なマトリクスの形成にとって特に有利であることが判明した。従って、２５℃の温度における少なくとも１つの構成成分（ｂ）の溶解度は、構成成分（ａ）および（ｃ）の総重量に対して好ましくは５重量％未満であり、より好ましくは３重量％未満であり、さらにより好ましくは１重量％未満である。
【００６５】
本発明に係る止血剤は、適宜、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）とは別に、さらなる構成成分を含むことができる。
【００６６】
例えば、少なくとも１つの他のカルシウム塩が本発明に係る止血剤の中に含有されてもよい。好ましくは、このカルシウム塩は、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、および乳酸カルシウムからなる群から選択される。このカルシウム塩の中に含有されるカルシウムイオンは血液凝固因子ＩＶとして二次的な血液凝固に作用し、従って血液凝固を促進するということが明らかになった。好ましくは、このさらなるカルシウム塩の割合は、この止血剤の総重量に対して２重量％未満である。塩化カルシウム、酢酸カルシウム、および乳酸カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つの容易に溶解するカルシウム塩または少なくとも１つの線維素溶解阻害剤を添加することで、本発明に係る止血剤が機械的な止血だけではなく生化学的経路による止血ももたらすということを成し遂げることが可能になる。
【００６７】
別の好ましい実施形態によれば、本発明に係る止血剤は、少なくとも１つの線維素溶解阻害剤をさらに含有する。考えられる線維素溶解阻害剤は、特に、ε−アミノカルボン酸の群のメンバーである。ε−アミノカルボン酸はリジン類似体であり、通常は酵素による線維素（フィブリン）の切断をもたらすプラスミンの形成を阻害するためにプラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンに対して作用する。結果として、これは、線維素の安定化を導き、これは局所的に血液凝固を促進する。ε−アミノカルボン酸、６−アミノカプロン酸、４−（アミノメチル）安息香酸、およびｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸がこの目的のために特に有利であることが判明した。
【００６８】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明に係る止血剤は、抗生物質および防腐剤からなる群から選択される少なくとも１つの物質を含有する。アミノグリコシド系抗生物質、糖ペプチド抗生物質、リンコサミド抗生物質、およびペプチド抗生物質の群のメンバーが、抗生物質として好ましい。考えられる防腐剤は、例えば、ポリヘキサニド（ｐｏｌｙｈｅｘａｎｉｄｅ）、オクテニジン塩酸塩、およびクロルヘキシジンである。この抗生物質および／または防腐剤の存在により、効果的な局所的感染防止が当該止血剤によって達成されるようになる。
【００６９】
本発明に係る止血剤は、様々な経路を通して製造することができる。
【００７０】
本発明の１つの実施形態によれば、当該止血剤は、最初に、当該止血剤のすべての構成成分を適切な混合容器の中に置くことを通して製造される。その後、これらの個々の構成成分は、例えば撹拌を通して混合することができる。
【００７１】
好ましくは、このようにして得られた混合物は、次に加熱される。この混合物を、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の融点を超える温度に加熱することが有利であることが判明した。例えば、この混合物を、５０℃を超える温度に、好ましくは６０℃を超える温度に、さらにより好ましくは７０℃を超える温度に加熱してよい。このプロセスでは、混合物を、例えば、５０℃〜１００℃の範囲の温度に、好ましくは６０℃〜９５℃の範囲の温度に、さらにより好ましくは７０℃〜９０℃の範囲の温度に加熱してよい。それゆえ、この混合物の加熱の間に溶融した塊が形成されることが、本発明によれば有利である可能性がある。
【００７２】
好ましくは、この加熱は、少なくとも５分間の間進行することができる。例えば、上記混合物を、５分間〜４時間の間、好ましくは１５分間〜２時間の間、さらにより好ましくは３０分間〜６０分間の間加熱してよい。この混合物が、この加熱に関して、撹拌されることが好ましい。溶融した塊を撹拌することで、当該混合物の簡単な均質化が成し遂げられるようになり、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）によるマトリクスの形成が簡単になる。
【００７３】
その後、加熱された混合物を冷却することができる。好ましくは、この混合物は、１５℃〜３０℃の範囲の温度に、より好ましくは２０℃〜２５℃の範囲の温度に冷却される。
【００７４】
その後、冷却された混合物は、必要ならば、さらに均質化することができる。均質化は、例えば、混合物を混練することまたは粉末化することによって実施することができる。
【００７５】
構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）以外の構成成分は、構成成分（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の前に、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）と同時に、またはさらなる手順上の工程のうちの１以上においてこれらとは別々に、当該混合物に添加することができる。
【００７６】
本発明の代替の実施形態によれば、構成成分（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちのすべてではなく、１つまたは２つのみが適切な混合容器の中に置かれる。通常、これらの構成成分のうちのどれが最初に混合容器の中に置かれるかは、重要ではない。１つの構成成分が最初に混合容器の中に置かれることになる場合、この構成成分は構成成分（ａ）または構成成分（ｃ）であることが好ましい。上記構成成分のうちの２つが混合容器の中に置かれる場合、これらの構成成分は構成成分（ａ）および（ｃ）であることが好ましい。混合容器の中に最初に置かれなかった残りの構成成分（１つまたは複数）は、後の時間点で加えることができる。これらの構成成分の添加は、例えば、すでに混合容器の中に置かれた構成成分（１つまたは複数）の加熱または冷却の後に行われてもよい。
【００７７】
本願明細書に記載される本発明の止血剤は、その止血剤が、展性があり、容易に混練でき、３７℃という温度で乾燥した表面および湿った表面に強固に接着するように構造化される。
【００７８】
それゆえ、本発明は、本発明に係る止血剤を形成する方法にも関する。
【００７９】
この方法において、上記の止血剤が最初に準備される。
【００８０】
上記の止血剤が準備される形態は限定されない。しかしながら、通常、この止血剤は、容器の中に準備される。この容器は、使用者が容易に開けることができるように構造化されることが好ましい。考えられる適切な容器は、例えば、缶、瓶、袋またはカートリッジであり、これらは、各々が適切な施栓材を具えることができる。この止血剤は、通常、容器を開けた後に、使用者によって袋から取り出される。
【００８１】
止血剤が準備された後、この止血剤は加熱される。
【００８２】
加熱は、３５〜４０℃の範囲の温度で実施されることが好ましい。当該止血剤は、この温度で容易に形成できる。
【００８３】
好ましい実施形態によれば、この加熱は、使用者の手のうちの少なくとも一方によって行われる。使用者による本発明に係る止血剤の加熱は、例えば、止血剤を混練することによって、進めることができる。本発明の止血剤は使用者の手袋に付着しないので、使用者は、使用者の手のうちの少なくとも一方を用いて当該止血剤を加熱する間、手袋を着用することができる。しかしながら、これに関して、手袋は、使用者の手の温かみがその手袋を介して止血剤に伝わることができるように、選択されるべきであることが好ましい。対応する適切な熱伝導率を有する材料から作製される手袋は、先行技術によれば周知であり、試験室の活動または医療活動のための適切な手袋として、通常、販売されている。
【００８４】
代替の実施形態によれば、他の手段を通して、好ましくは外部の熱の付加を通して、例えば、止血剤を照射することを通して、止血剤を加熱することも、同様に可能である。従って、加熱は、上記実施形態に従って、使用者の手のうちの一方によっては行われない。
【００８５】
しかしながら、使用者の手のうちの少なくとも一方による加熱が特に好ましいことが判明した。
【００８６】
さらに、本発明の止血剤は形成される。
【００８７】
好ましくは、形成は、与えられた止血剤の形状または表面形状のいずれかの変化であると理解される。
【００８８】
この形成は、好ましくは、使用者の手のうちの少なくとも一方によって行われる。この形成は、使用者が手袋を着用しながら実施されてもよい。本発明に係る止血剤の形成は、例えば使用者による止血剤の混練を通して、すでに止血剤の加熱につながっていてもよい。従って、本発明の範囲は、止血剤を加熱する工程および止血剤を形成工程が、使用者の連続的な動作を通して行われるということを包含する。さらにまたは代わりに、この形成は、止血剤を３５〜４０℃の範囲の温度に加熱した後に行われてもよい。形成は、例えば、後の外科手術の際の出血している骨組織の機械的封鎖に適した形状を止血剤に与える役割を果たすことができる。
【００８９】
形成後、この止血剤は、外科手術において、使用者によって即座に使用されうる。
【００９０】
本発明の止血剤を、様々な医療目的のために使用することができる。
【００９１】
１つの実施形態によれば、当該止血剤は、出血している骨創傷の機械的封鎖のために使用される。この目的のために、当該止血剤は、骨シーリング剤（ｂｏｎｅ ｓｅａｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としての役割を果たす。この目的のために、この止血剤は、使用者によって、出血している骨領域の上へとまたは出血している骨領域の中へと押し付けられてもよい。
【００９２】
さらに、本発明の止血剤を骨代用材として使用することもできる。特に、損傷した骨の部分を本発明に係る止血剤で置き換えることが当該プロセスにおいて有利である場合がある。
【００９３】
また、本発明は、本発明に係る止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラントに関する。
【００９４】
それゆえ、本発明に係る止血剤は、医療用インプラントのコーティングのために使用することができる。
【００９５】
これに関して、医療用インプラントは、外科的処置の過程で、少なくとも一部は、身体の中へと挿入される物質およびデバイスを意味すると理解されるものとする。
【００９６】
この医療用インプラントは、例えば、金属またはプラスチック材料から製造することができる。この医療用インプラントは、好ましくは、関節の内部人工器官、骨接合材料、人工血管またはヘルニアメッシュである。考えられる関節の内部人工器官は、例えば、膝関節の内部人工器官および臀部の内部人工器官である。例えばプレート、髄内釘、およびねじが骨接合材料としての役割を果たすことができる。
【００９７】
本発明によれば、医療用インプラントのコーティングは、医療用インプラントの表面のうちの少なくとも一部を覆いかつそれに付着する層を意味すると理解されるものとする。
【００９８】
この医療用インプラントのコーティングは、本発明に係る止血剤を含む。従って、本発明は、全体が本発明に係る止血剤によって形成されるコーティングを提供することができ、このコーティングは、適宜、さらなる構成成分を含有する。
【００９９】
コーティングについては、そのときまでに加熱されて適切に形成された本発明の止血剤を、医療用インプラントの少なくとも１つの表面に、少なくとも一部に付与することが好ましい。この付与は、以下のようにして実施することができる。例えば、加熱されて形成された止血剤のうちの少なくとも一部が医療用インプラントの少なくとも１つの表面の上へと押し付けられるか、またはコーティングされるべき医療用インプラントの表面に止血剤が接触している最中に、止血剤の少なくとも一部が、コーティングされるべき医療用インプラントの表面に対する止血剤の相対的な移動を通して付与される（例えば止血剤を広げることによる）。
【０１００】
本発明は以下の実施例を通して説明されるが、これらの実施例は、いかなる点または形態においても本発明を限定するものと解釈されるものではない。
【実施例】
【０１０１】
下記の実施例では、以下の化学物質を使用した。
グリセロール−１，２，３−トリステアレート；
グリセロール−１，２，３−トリパルミテート；
グリセロール−１，２，３−トリミリステート；
グリセロール−１，２，３−トリステアレート；
グリセロール−１，２，３−トリアラキネート；
グリセロール−１，２，３−トリオクタノエート；
グリセロール−１，２，３−トリペラルゴネート；
グリセロール−１，２，３−トリヘプタノエート（Ｆｌｕｋａ）；
Ｍｙｇｌｉｏｌ ８１２（室温で液体であり中鎖長の脂肪酸を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステル、主にカプリル酸およびカプリン酸のグリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステル）；
炭酸カルシウム（沈降、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に適合、Ｆｌｕｋａ）；
β−炭酸三カルシウム（社内で合成）；
硫酸カルシウム二水和物（Ｆｌｕｋａ、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に適合、Ｆｌｕｋａ）；
硫酸カルシウム０．５水和物（Ｆｌｕｋａの硫酸カルシウム二水和物を使用して、熱的脱水によって社内で合成）；
６−アミノカプロン酸（Ｆｌｕｋａ）；
４−（アミノメチル）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）；
ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（トラネキサム酸）；
Ｌμｔｒｏｌ（登録商標） ｍｉｃｒｏ １２７（ポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール、Ａｌｄｒｉｃｈ）；
硫酸ゲンタマイシン（活性係数６００）。
【０１０２】
実施例１〜６：
下記の表１に係る組成物および特性を含む本発明に係る止血剤を、実施例１〜６で製造した。
【０１０３】
この目的のために、最初に、所定量のグリセロール−１，２，３−トリパルミテートおよびグリセロール−１，２，３−トリオクタノエートをビーカーの中に量り取った。次に、得られた混合物を撹拌しながら８０℃に３０分間加熱すると、均一な溶融した塊が生成した。この溶融した塊を室温まで冷却した後、Ｌμｔｒｏｌ（登録商標） ｍｉｃｒｏ １２７および、用いる場合、硫酸ゲンタマイシンを加えた。いずれの場合も均一な無色の塊が生成するまで、この混合物を、混練することまたは粉末化することを通して均質にした。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
実施例７〜２４：
下記の表２に係る組成物および特性を含む本発明に係る止血剤を、実施例７〜２４で製造した。
【０１０６】
この目的のために、最初に、特定量のそれぞれのグリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルをビーカーに量り取った。次に、得られた混合物を撹拌しながら８０℃に３０分間加熱すると、均一な溶融した塊が生成した。この溶融した塊を室温まで冷却した後、Ｌμｔｒｏｌ（登録商標） ｍｉｃｒｏ １２７および、用いる場合、硫酸ゲンタマイシンを加えた。いずれの場合も均一な無色の塊が生成するまで、この混合物を、混練することまたは粉末化することを通して均質にした。
【０１０７】
【表２】
【表３】
【０１０８】
実施例２５〜５８：
下記の表３〜７に係る組成物および特性を含む本発明に係る止血剤を、実施例２５〜５８で製造した。
【０１０９】
この目的のために、最初に、表３〜７に特定する成分の所定量をビーカーの中に量り取り、撹拌を通して互いに混合した。次に、得られた混合物を８０℃に３０〜６０分間加熱した。溶融した塊が室温まで冷却した後、いずれの場合も均一な無色の塊が生成するまで、混練することまたは粉末化することによってこの物質を均質にした。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
【表５】
【０１１２】
【表６】
【０１１３】
【表７】
【０１１４】
【表８】
【０１１５】
実施例１〜５８で製造した混練できる塊の各５ｇのすべてを２０ｍｌの脱イオン水の中に入れた。室温で２４時間の保存の後に、ｐＨを試験した。すべての場合において、６．５という脱イオン水のｐＨ値と比べて、ｐＨ値の変化がないことを測定で確認した。
【０１１６】
さらに、実施例１〜６の混合物を円筒に形成し、その後これらの円筒を円筒表面にわたって広げることにより、Ｚｗｅｙｍｕｅｌｌｅｒの臀部人工器官を実施例１〜６の混合物でコーティングした。この円筒に対するこの人工器官の構造化された表面の相対的移動によって、物質が、円筒から人工器官の表面へと転写された。付与の圧力および転写プロセスの繰り返しの数に応じて、８０〜１５０ｍｇの実施例１〜６から得た混合物の物質が、転写された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
展性がある生分解性止血剤であって、
（ａ）少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルと、
（ｂ）少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤と、
（ｃ）３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物と
を含む、展性がある生分解性止血剤。
【請求項２】
前記止血剤は、水の中で、２５℃の温度で５．０〜９．０の範囲、好ましくは５．５〜８．５の範囲のｐＨを有する、請求項１に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項３】
２５℃の温度における構成成分（ｂ）の溶解度は、構成成分（ｃ）１リットルあたり５０グラム未満である、請求項１または請求項２に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項４】
構成成分（ａ）は、少なくとも１つの、１２〜２８個の炭素原子の、好ましくは１４〜２４個の炭素原子の脂肪酸残基を含む飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項５】
構成成分（ａ）は、グリセロール−１，２，３−トリベヘン酸エステル、グリセロール−１，２，３−トリステアリン酸エステル、およびグリセロール−１，２，３−トリパルミチン酸エステルからなる群から選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項６】
２５℃の温度における構成成分（ｂ）の溶解度は、水１リットルあたり少なくとも１００グラムである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項７】
構成成分（ｂ）は、少なくとも１つのアルキレンオキシドのポリマー、少なくとも１つのアルキレンオキシドのコポリマーおよびカルシウム化合物からなる群から選択される、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項８】
構成成分（ｂ）は、ポロキサマー、ポリエチレングリコールおよびポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）からなる群から選択される、請求項７に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項９】
前記カルシウム化合物は、炭酸カルシウム、苦灰石、α−炭酸三カルシウム、β−炭酸三カルシウム、ヒドロキシルアパタイト、炭酸アパタイト、リン酸八カルシウム、非晶性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、および硫酸カルシウム０．５水和物からなる群から選択される、請求項７に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１０】
構成成分（ｃ）は飽和脂肪酸エステルである、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１１】
前記飽和脂肪酸エステルは、（ｉ）ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル、（ｉｉ）アルキル脂肪酸エステル、および（ｉｉｉ）ポリエーテルおよび脂肪酸のエステルからなる群から選択される、請求項１０に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１２】
前記飽和脂肪酸エステルは、グリセロール−１，２，３−トリオクチルエステル、グリセロールとカプリル酸およびラウリン酸との混合エステル、プロパン−１，２−ジオール−ジ−脂肪酸エステル、ならびに１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジ（ヒドロキシメチル）プロパンの脂肪酸エステル、ラウリン酸エチルエステル、ミリスチン酸メチルエステル、ミリスチン酸エチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、パルミチン酸メチルエステル、パルミチン酸エチルエステル、パルミチン酸イソプロピルエステル、ならびにエチレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項１１に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１３】
前記止血剤の総重量に対して３〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ａ）、１０〜８０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｂ）、および１０〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｃ）を含有する、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１４】
ε−アミノカルボン酸の群から選択される少なくとも１つの線維素溶解阻害剤をさらに含む、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１５】
抗生物質および防腐剤からなる群から選択される少なくとも１つの物質をさらに含む、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１６】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を形成するための方法であって、
（ａ）請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を準備する工程と、
（ｂ）前記展性がある生分解性止血剤を３５〜４０℃の範囲の温度に加熱する工程と、
（ｃ）加熱された前記展性がある生分解性止血剤を形成する工程と
を含む方法。
【請求項１７】
前記加熱、前記形成、または前記加熱および前記形成は使用者の手によって行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラント。
【請求項１】
展性がある生分解性止血剤であって、
（ａ）少なくとも１つの３７℃を超える融解温度を有する飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルと、
（ｂ）少なくとも一部は微粒子形態で存在し、かつ３７℃を超える融解温度を有する少なくとも１つの充填剤と、
（ｃ）３７℃以下の融解温度および２５℃の温度で水１リットルあたり５０グラム未満の溶解度を有する少なくとも１つの化合物と
を含む、展性がある生分解性止血剤。
【請求項２】
前記止血剤は、水の中で、２５℃の温度で５．０〜９．０の範囲、好ましくは５．５〜８．５の範囲のｐＨを有する、請求項１に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項３】
２５℃の温度における構成成分（ｂ）の溶解度は、構成成分（ｃ）１リットルあたり５０グラム未満である、請求項１または請求項２に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項４】
構成成分（ａ）は、少なくとも１つの、１２〜２８個の炭素原子の、好ましくは１４〜２４個の炭素原子の脂肪酸残基を含む飽和グリセロール−１，２，３−トリ−脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項５】
構成成分（ａ）は、グリセロール−１，２，３−トリベヘン酸エステル、グリセロール−１，２，３−トリステアリン酸エステル、およびグリセロール−１，２，３−トリパルミチン酸エステルからなる群から選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項６】
２５℃の温度における構成成分（ｂ）の溶解度は、水１リットルあたり少なくとも１００グラムである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項７】
構成成分（ｂ）は、少なくとも１つのアルキレンオキシドのポリマー、少なくとも１つのアルキレンオキシドのコポリマーおよびカルシウム化合物からなる群から選択される、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項８】
構成成分（ｂ）は、ポロキサマー、ポリエチレングリコールおよびポリ（プロピレングリコール−ｃｏ−エチレングリコール）からなる群から選択される、請求項７に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項９】
前記カルシウム化合物は、炭酸カルシウム、苦灰石、α−炭酸三カルシウム、β−炭酸三カルシウム、ヒドロキシルアパタイト、炭酸アパタイト、リン酸八カルシウム、非晶性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、および硫酸カルシウム０．５水和物からなる群から選択される、請求項７に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１０】
構成成分（ｃ）は飽和脂肪酸エステルである、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１１】
前記飽和脂肪酸エステルは、（ｉ）ポリオールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル、（ｉｉ）アルキル脂肪酸エステル、および（ｉｉｉ）ポリエーテルおよび脂肪酸のエステルからなる群から選択される、請求項１０に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１２】
前記飽和脂肪酸エステルは、グリセロール−１，２，３−トリオクチルエステル、グリセロールとカプリル酸およびラウリン酸との混合エステル、プロパン−１，２−ジオール−ジ−脂肪酸エステル、ならびに１，３−ジヒドロキシ−２，２−ジ（ヒドロキシメチル）プロパンの脂肪酸エステル、ラウリン酸エチルエステル、ミリスチン酸メチルエステル、ミリスチン酸エチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、パルミチン酸メチルエステル、パルミチン酸エチルエステル、パルミチン酸イソプロピルエステル、ならびにエチレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項１１に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１３】
前記止血剤の総重量に対して３〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ａ）、１０〜８０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｂ）、および１０〜５０重量％の少なくとも１つの構成成分（ｃ）を含有する、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１４】
ε−アミノカルボン酸の群から選択される少なくとも１つの線維素溶解阻害剤をさらに含む、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１５】
抗生物質および防腐剤からなる群から選択される少なくとも１つの物質をさらに含む、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤。
【請求項１６】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を形成するための方法であって、
（ａ）請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を準備する工程と、
（ｂ）前記展性がある生分解性止血剤を３５〜４０℃の範囲の温度に加熱する工程と、
（ｃ）加熱された前記展性がある生分解性止血剤を形成する工程と
を含む方法。
【請求項１７】
前記加熱、前記形成、または前記加熱および前記形成は使用者の手によって行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の展性がある生分解性止血剤を含むコーティングを有する医療用インプラント。
【公開番号】特開２０１２−２１９０９７（Ｐ２０１２−２１９０９７Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−６８９４６（Ｐ２０１２−６８９４６）
【出願日】平成２４年３月２６日（２０１２．３．２６）
【出願人】（５１０３４０５０６）ヘレウス メディカル ゲーエムベーハー (10)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−６８９４６（Ｐ２０１２−６８９４６）
【出願日】平成２４年３月２６日（２０１２．３．２６）
【出願人】（５１０３４０５０６）ヘレウス メディカル ゲーエムベーハー (10)
【Ｆターム（参考）】
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