心不全に罹患した哺乳類の心サイズ低下のためのＰＤＥＩＩＩインヒビターの使用
本発明は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下のための医薬品を調製するための、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
1. 技術分野
本発明は、心不全（heart failure）に罹患した患者の心サイズを低下するための医薬品を調製するための、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター又は「Ca2+-増感剤（Ca2+-sensitizing agent）」又はそれらの医薬として許容できる誘導体の使用に関する。
【０００２】
2. 背景情報
静脈内投与の陽性変力性薬は、急性心不全の管理において極めて重大な役割を果たしており、かつ拡張型心筋症(DCM)のイヌにおいて短期間の改善を生じることが多い。DCMイヌの多くは、非常に慎重を要する予後(guarded prognosis)を有し(Monnetら、1995)、ドーベルマンは特に概してわずかに短い生存期間を経験する(Calvertら、1982；Calvert ら、1997)。DCMイヌの生存への治療の影響を試験する研究はほとんどないが、LIVE試験におけるDCMイヌのサブ解析は、エナラプリルを受け取ったそのようなイヌにおける不全を治療する時間が、プラセボと比較し改善することを示した(各々、142.8、対、56.5日)(Ettingerら、1998)。総合的には、経口投与の陽性変力性薬について、多くの臨床試験が短期の血流力学的恩恵にもかかわらず、生存に対する有害作用を明らかにしてから以降、近年ヒト患者の慢性心不全の治療においてこれは好ましくなくなっている(Packerら、1991；Cowley and Skene, 1994)。最近、カルシウム増感剤は、ドブタミン、アムリノン及びミルリノンなどのより従来の陽性変力作用に関連した何らかの有害作用(カルシウム過負荷を含む)を生じることなく、陽性変力作用を生じることが示唆されている。
【０００３】
ピモベンダンは、カルシウム増感作用に加え、若干のIII型ホスホジエステラーゼ阻害作用を伴う筋変力性血管拡張剤(inodilator)化合物である。カルシウム増感剤は、心筋細胞へのカルシウム流入を増加するよりもむしろ、存在する細胞質ゾルカルシウムに対する収縮タンパク質を増感すること、カルシウムのトロポニン-Cとの結合を変更することにより、それらの陽性変力作用を実現する。このことによるカルシウム増感による陽性変力作用の作出は、細胞質ゾルのカルシウム過負荷の有害作用の一部を避ける。増加した細胞質ゾルのカルシウムレベルは、不整脈及び突然死の増加傾向に関連している。心不全ヒト患者における経口ピモベンダンの長期使用の臨床試験は、生存に対する有意な有害作用を伴うことのない、運動耐性及び生活の質(QOL)の向上を明らかにしている(Kuboら、1992；Katzら、1992)。
【０００４】
心不全の進行は、心臓サイズの増加に関連していることが知られている。拡張型心筋症(DCM)において、左心室壁厚の室直径に対する比は減少し、僧帽弁と三尖弁の輪の外周は、室拡張の大きさに比例して増加する。DCMは、例えば遺伝的異常により原発的に、又は弁の不充分さに起因し続発性のいずれかにより引き起こされ、両方とも心臓容積の過負荷を生じる。しかし通常、心臓のサイズ、形状、及び機能の変化として臨床的に症状発現される、ゲノム発現、分子、細胞、及び間隙性の変化により定義される心臓リモデリングが関連している。心臓リモデリングは一般に、有害な徴候であり、心不全の進行に関連している。心臓リモデリングの逆行は、心不全療法の治療の目標である。
【０００５】
心不全療法は従来から、基礎となる疾患の問題点に対処することよりも、むしろ症状緩和に主に焦点を当てている。
本発明の基礎となる問題点は、医薬品を提供することであり、これは冠動脈疾患の患者の死亡リスクを低下するための、心臓のサイズのリモデリングを可能にする。特に本発明の基礎となる問題点は、医薬品を提供することであり、これは心不全に罹患した患者の死亡リスクを低下するために、心臓のサイズを低下することを可能にする。
【０００６】
発明の簡単な説明
驚くべきことに、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター及び／又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下のための医薬品の調製に使用することができることがわかっている。
更に本発明は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下の方法に関し、この方法は、該患者への有効量のPDE IIIインヒビター又はそれらの医薬として許容できる誘導体の投与を含む。
【０００７】
更に本発明は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下に有効な組成物をその中に含んだ包装材料を含む製品に関し、及びこの包装材料は、この組成物は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下に使用することができることを示すラベルを含み、ここで該組成物は、少なくとも1種のPDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体を含有する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、心不全に罹患した患者の心サイズの低下のための医薬品を調製するための、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター、好ましくはPDE IIIインヒビター、Ca2+-増感剤、又は追加的にカルシウム増感作用を示すPDE IIIインヒビター(Ca2+-増感剤)、又はそれらの医薬として許容できる誘導体の使用に関する。
【０００９】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「PDE IIIインヒビター」は、cAMPの5'AMPへの破壊を防ぎ、その結果cAMPのプロテインキナーゼに対する作用及び他のセカンドメッセンジャーの活性化を維持する、ホスホジエステラーゼ(PDE)IIIインヒビターに関する。
PDE IIIインヒビターの作用は、概して、陽性変力及び血管拡張であり、これは心不全が快方へ向かう患者の後負荷を減少する。
【００１０】
用語Ca2+-増感剤は、心臓の収縮タンパク質のCa2+感受性を増大する、すなわち所定のCa2+濃度で発生した収縮力を増強する化合物に関する。
好ましいPDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤は、シロスタゾール、ピモベンダン、ミルリノン、レボシメンダン、アムリノン、エノキシモン及びピロキシモンTZC-5665、又はそれらの医薬として許容できる塩、誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである。最も好ましいのは、ピモベンダン及びレボシメンダン、又はそれらの医薬として許容できる塩、誘導体、代謝産物又はプロドラッグである。更により好ましいのは、ピモベンダン及びレボシメンダンである。なおより好ましいのは、ピモベンダン、その医薬として許容できる塩、誘導体、代謝産物又はプロドラッグである。
【００１１】
ピモベンダンは、一般には4,5-ジヒドロ-6-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-5-メチル-3(2H)-ピリダゾンとして知られており、これは例えば欧州特許第008 391 B1号に開示されている。レボシメンダンは、ピリダゾン-ジニトリル誘導体である。特にレボシメンダンは、一般には(R)-[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルとして知られており、早くは例えば英国特許第2228004号、米国特許第5,151,420号及び米国特許第5,569,657号に開示されている。
【００１２】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「患者」は、心不全に罹患した動物又はヒトに関する。用語「患者」は、ヒトを含む霊長類などの哺乳類を包含している。
霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を、本発明の方法に従い治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類もしくはマウス種を含むが、これらに限定されるものではない哺乳類を治療することができる。しかし本方法は、トリ種のような、他の種において実践することもできる。
好ましいのは、ヒト患者、イヌ、ネコ及びウマである。ヒト患者は、心不全に罹患した女性又は男性である。概してそのようなヒトは、年齢が6〜80歳、好ましくは30〜65歳の範囲の、小児、青年、成人又は高齢者である。
【００１３】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「心不全」は、心臓の何らかの収縮の障害又は疾患に関する。臨床徴候は一般に、心臓の細胞成分及び分子成分の、並びに恒常性の制御を駆動するメディエーターの変化の結果である。心不全は概して、心サイズの増加及び心機能の低下を随伴する。
圧倒的にこれらの患者は心不全に罹患し、これは慢性うっ血性心不全、心筋梗塞に起因した心不全、又は心停止に起因した心筋虚血である。
【００１４】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「心サイズの低下」は、James W. Buchananら(Buchanan, 1995)により示されたX線写真法に従い決定することができ、かつ脊椎-心サイズの相対変化で表される、患者の心サイズの低下に関連する。該患者の脊椎心サイズ和(vertebral heart sum)(VHS)の相対平均(relative mean)は、PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤による治療の10〜100日間以内に0.05〜0.25、特に約60日以内に約0.15低下することが好ましい。
本願明細書において使用される用語「有効量」は、該PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が単回投与剤形で投与される場合に、心サイズの低下を実現するのに十分な量を意味する。
【００１５】
好ましくは、PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、第二の活性治療物質と組合せて、投与される。このような第二の活性治療物質は、好ましくは、カルシウムチャネルブロッカー、ACE阻害薬、利尿薬、抗血小板薬、β遮断薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、ジギタリス配糖体、抗不整脈薬又は利尿薬からなる群より選択され、特に
・カルシウムチャネルブロッカー、インヒビターは、ジルチアゼム、ベラパミル及びフェロジピン、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・ACE阻害薬は、オマパトリラット、MDL100240、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラット、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラット、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラット及びスピラプリル、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・β遮断薬は、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、プロプラノロール及びチモロール、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；並びに／又は
・アンギオテンシンIIアンタゴニストは、酢酸サララシン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、ポミサルタン及びテルミサルタンもしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；並びに／又は
・アルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、カンレノンカリウム、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・抗不整脈薬は、アミオダロン、ベトリリウム(betrylium)、ジソピラミド、ドフェチリド、フレカイニド、イブチリド、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・利尿薬は、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド、トリパミド、ベンドロフルメタジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド(methchlothiazide)、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルチアリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、エトゾリン、トリアムテレン、アミロリド、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・ジギタリス配糖体は、ジゴキシン、ジギトキシン、g-ストロファンチン、β-メチルジゴキシン、β-アセチルジゴキシン、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される。
【００１６】
最も好ましくは、PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤、特にピモベンダン又はレボシメンダン、更により好ましくはピモベンダンが、1種又は複数のACE阻害薬、1種又は複数の利尿薬及び1種又は複数のジギタリス配糖体からなる群より選択される、1種又は複数の医薬品と共に投与される。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(各々持続放出又は時限放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤のような経口剤形で投与することができる。これらは、静脈内(ボーラス又は点滴)、腹腔内、皮下、又は筋肉内の形で投与されてもよく、これらは全て医薬分野の業者に周知の剤形を使用する。これらは、単独で投与することができるが、一般には、選択された投与経路及び標準の医薬実践を基に選択される、医薬担体と共に投与されるであろう。
【００１７】
本発明の化合物の投与計画は、当然、特定の物質の薬物動態特性、並びにその投与様式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎及び肝の機能、並びに望ましい作用などの、公知の因子に応じて変動するであろう。医師及び獣医師は、疾患の進行を予防、対抗又は抵抗するのに必要な薬物の有効量を決定しかつ処方することができる。
【００１８】
一般的指針を目的として、各活性成分、好ましくはピモベンダン又はレボシメンダンの経口一日量は、指示された作用のために使用される場合、約10μg/kg〜10mg/kg、好ましくは0.05mg/kg〜5mg/kg、特に0.1mg/kg〜2mg/kgの範囲である。
最も好ましくは、ピモベンダン約0.1mg/kg〜1.5mg/kgが、1日に投与される。
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、単回一日量で投与するか、又は合計の一日量を、1日に2、3、又は4回に分割して投与することができる。
【００１９】
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用により、鼻腔内投与剤形で、又は経皮的皮膚貼付剤を使用し、経皮的経路で投与することができる。経皮的送達システムの形で投与される場合、当然用量投与は、投与計画を通じ断続的よりもむしろ、継続的であるであろう。
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は典型的には、投与の意図された形、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに応じ、並びに通常の医薬実践に相反せぬよう、適宜選択された、適当な医薬希釈剤、賦形剤又は担体(集合的に医薬担体と称される)と混合して投与される。
【００２０】
例えば、錠剤又はカプセル剤の剤形の経口投与のために、活性薬剤成分は、経口的に無毒の医薬として許容できる不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組合せることができ；液体剤形の経口投与のためには、この経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口的に無毒の医薬として許容できる不活性担体と組合せることができる。更に望ましいか又は必要に応じ、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤も、この混合物へ混入することができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばブドウ糖又はβ-乳糖、トウモロコシの甘味剤、天然又は合成のガム、例えばアカシア、トラガカントなど、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、小型の単層小胞、大型の単層小胞、及び多層小胞などの、リポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと組合せることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがある。
更にPDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、薬物の放出制御を実現するのに有用な、生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性のブロックコポリマーなどと組合せることができる。
【００２２】
投与に適した剤形(医薬組成物)は、単位用量につき活性成分を約1mg〜約100mg含有することができる。
これらの医薬組成物において、活性成分は、通常組成物の総質量を基に約0.5〜95質量％の量で存在するであろう。
【００２３】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分及び粉末化された担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有することができる。同様に希釈剤を使用し、圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセル剤の両方を、数時間にわたる医薬品の連続放出を提供するために、持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、望ましくない味を遮蔽し、かつ錠剤を大気から保護するために、糖でコートもしくはフィルムコートされるか、又は胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶性にコートされることができる。
【００２４】
経口投与のための液体剤形は、患者の忍容性(acceptance)を増大するために、着色剤及び矯味矯臭剤を含有することができる。
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、及び関連糖溶液、並びにプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口液剤の担体に適している。非経口投与のための溶液は好ましくは、活性成分の水溶性塩、安定剤、及び必要ならば緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独又は組合せのいずれかで、適当な安定剤である。同じくクエン酸及びその塩並びにEDTAナトリウムも使用される。加えて非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル-又はプロピル-パラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
適当な医薬担体は、この分野の標準の参考図書である、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Companyに記されている。
【００２５】
2種又はそれよりも多い前述の第二の治療的物質が、PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤と共に投与され、一般には各々の成分の典型的一日量及び典型的剤形は、併用投与される場合の治療的物質の相加作用又は相乗作用を鑑み、単独で投与される場合のその物質の通常の用量に対し少ない。
【００２６】
特に単回投与剤形で提供される場合、一緒にされた活性成分の間の化学的相互作用が存在する可能性がある。この理由で、式1(formula 1)の化合物及び第二の治療的物質が、単回投与剤形中で組合せられる場合、これらは、それらの活性成分は単回投与剤形内で一緒にされるが、これらの活性成分間の物理的接触は最小である(すなわち低下される)ように製剤される。例えば、ひとつの活性成分は、腸溶性コーティングされる。ひとつの活性成分の腸溶性コーティングにより、一緒にした活性成分の間の接触を最小化することが可能であるのみではなく、これらの成分のひとつの放出を胃腸管内に制御し、その結果これらの成分のひとつは、胃では放出されないが、小腸で放出されるようにすることも可能である。これらの活性成分のひとつは、胃腸管を通じて持続放出に作用し、及び一緒にした活性成分の間の物理的接触を最小化するために役立つ物質でコーティングすることもできる。
更に持続-放出される成分は、追加的に腸溶性コーティングされ、その結果この成分の放出は小腸でのみ生じる。更に別の方法は、活性成分を更に分離するために、ひとつの成分が持続性及び／又は腸溶性放出ポリマーでコーティングされ、及び他方の成分は、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)又は当該技術分野において公知の他の適当な物質などのポリマーでコーティングされる、組合せ製品の製剤に関連している。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成するために役立つ。
【００２７】
本発明の組成物の調製に関する手法の例が、以下により詳細に説明される。以下の例は、単に詳細な例証として利用され、本発明の対象物質を制限するものではない。
【００２８】
実施例1
ピモベンダンに対する長期効能及び忍容性、並びにDCMのコッカスパニエル及びドーベルマンの長期生存に対するその作用を評価するために、二重盲検試験を実施した。
【００２９】
材料及び方法：DCMによるR(D)SVSのCardiopulmonary Serviceに提示されたコッカスパニエル(n=10)及びドーベルマン(n=10)を、所有者の合意の下に本試験のために募集した。イヌは、ジゴキシン、エナラプリル、及びフルセミドによる通常の治療に対し安定化した後、加えて二重-盲検試験デザインを用い、ピモベンダン(Vetmedin(登録商標))又はプラセボのいずれかを受け取った。
【００３０】
結果：ピモベンダンに対するコッカの平均生存期間は612日間(61〜1428の範囲)であるのに比べ、プラセボ群については589日(51〜1127の範囲)であった。この差異は、統計学的有意性を示さなかった(ウィルコクソン-マン-ホイットニー-U検定、p＞O.05)。ピモベンダンに対するドーベルマンの平均生存期間は280日間(42〜369の範囲)であるのに比べ、プラセボ群については72日間(13〜196の範囲)であった。この差異は、統計学的有意性を示した(スチューデントt-検定、p＜0.05)。この薬剤は、忍容性が良く、治療に関連した有害作用はいずれの品種においても認められなかった。
【００３１】
結論：ピモベンダンは、DCMドーベルマンの生存期間をプラセボと比べ有意に改善したが、コッカスパニエルの生存に対しては統計学的に有意な作用はなかった。ドーベルマンの改善された生存期間は、一般に診断後直ぐに死亡を招く疾患の管理の開発において重要である。
両品種において、標準の治療様式へのピモベンダンの追加は、患者のニューヨーク心臓協会(NYHA)-分類状態の有意な改善に関連している。従ってピモベンダン療法の利点は、フロセミド、エナラプリル及びジゴキシンの有益な作用に追加され、並びにこれは、多くのDCMイヌと比べ、従来の療法により好ましい臨床経過と見なされるものを有することが、コッカスパニエルにおいてさえも認められる(Monnetら、1995)。
生存期間の顕著な差異は、ピモベンダンで処置したドーベルマン・ピンシャーにおいても認められた。この品種はうっ血性徴候の顕在化後予後不良であるが、ピモベンダン-処置した動物について、生存期間の有意な延長が認められた。
【００３２】
実施例2
一日量0.4〜0.6mg/kgのピモベンダン治療の臨床効能を、一日量約0.25〜0.5mg/kg体重のベナゼプリル塩酸塩を伴うアンギオテンシン転換酵素(ACE)阻害薬治療と比べて評価するために、二重-盲検ランダム化陽性比較多施設現地調査(field)試験を行った。両方の治療は、適宜フロセミド(最大8mg/kg/日)又は抗不整脈薬と組合せることができる。本試験は、「医薬品臨床試験の実施基準」(GCP)規定に従い、経験を積んだ獣医心臓学者により、ヨーロッパの11施設で行った。強制的な最低治療期間は、各患者について56日間であった。イヌは、初回治療前0日目、並びに治療開始後7日目及び56日目に試験した。長期生存データを得るために、治験担当医は、治療を56日目以降も継続する選択肢を有した。適切なピモベンダン対照群を維持するために、ピモベンダンをベナゼプリル群に添加することをできなくするように、任意の試験期間において、動物の治療コードは外して実行された(decode)。他の許可を受けた併用薬は全てが可能であった。生存分析に関して、脱落した動物又は療法の失敗のために治療を変更した動物も、死亡例として分類した。しかしこれらの症例は、打ち切りデータとして統計学的には評価した。
【００３３】
効能に関する結論の主要パラメータは、国際小動物心臓学会(ISACHC)の推奨に従い分類された心不全症状の臨床重症度であった。副次的パラメータは、運動耐性、態度、呼吸系及び循環系の所見、全般的効能評価に加え、心エコー検査のデータであった。
ピモベンダン群41匹及びベナゼプリル群35匹の全体で76匹のイヌが、含まれた。全てのイヌは、弁の機能不全のために、心不全の臨床的に明白な症状を示した。組入れ(inclusion)前の症状の平均期間は、ピモベンダン群4.05ヶ月及びベナゼプリル群2.77ヶ月であった。調査したパラメータのいずれにおいても、治療開始前には、これらの群間に臨床に関連のある差異はなかった。
【００３４】
主要パラメータのISACHC心不全分類は、56日間の治療後、ピモベンダン処置症例の84％において改善したが、ベナゼプリル症例においてはわずかに56％が改善した。この時点で、ISACHC分類Ib(スコア＝2)、すなわち臨床症状なしは、ピモベンダン症例で76％であったが、ベナゼプリル症例ではわずかに48％と報告された。主要パラメータに関するこれらの群間の差異は、7日目(p＝0.0280)及び56日目(p＝0.0201)に、ピモベンダンに有利なように、統計学的に有意であった。結果的に全般的効能は、ピモベンダン症例の85％において非常に良好又は良好と評価されたが、ベナゼプリル症例においてはわずかに41％であった(p＜0.0001)。他の副次的パラメータの結果は、心不全分類の臨床結果に従っていた。
【００３５】
56日間の試験期間中、ピモベンダン群のイヌ2匹及びベナゼプリル群の7匹が、心臓の理由で死亡したか又は安楽死させた。カプラン-マイヤー法による生存分析は、ピモベンダンに有利な有意差を明らかにした(p＝0.0386)。長期生存データの分析は、この56日間の結果を確認した。ピモベンダン処置イヌの中央生存時間は、430日間であるのに対し、ピモベンダンを受け取らなかったイヌのそれは228日間であった。同じくカプラン-マイヤー法による生存分析は、ピモベンダンに有利な有意差を明らかにした(p＝0.0020)。
【００３６】
X線写真は、左から右への側方像で撮像した。心サイズの決定には、脊椎スケールシステムを使用した。
側方X線写真において、心臓の長軸(L)は、左主気管支幹(気管分岐部門(hilus)、気管竜骨)の腹側面から、左心室心尖の最も遠位まで伸びるキャリパーにより測定した。このキャリパーは、第4胸椎の頭側端に始まる脊椎に沿って位置づけられる。心臓の長さは、その点の椎骨尾部の数として記録し、椎骨を最も近い0.1と概算した。最大垂直短軸(S)は、同じ様式で、第4胸椎から始まり測定した。
次に長軸及び短軸の椎骨の長さ(v)を加算し、脊椎心サイズ和(VHS)を得、これはイヌのサイズに比例した心サイズを表している単独の数値を提供した。健常なイヌのVHSの正常な範囲は、8.5v〜10.5v(平均9.7v)であった。
【００３７】
0日目及び56日目のX線写真について測定した平均脊椎心サイズ和は、ピモベンダン群におけるイヌの改善を示した。ベースラインからの変化に関して、平均値の差異は、ピモベンダン処置イヌに関する平均心サイズの低下を示した。全般的臨床効能に関する群間の平均差は、ピモベンダン治療に有利に、統計学的に有意であった(p＜0.0001)。表1を参照のこと。対照ベナゼプリル群における平均スコアは、ベースラインからの変化に関し、悪化を示した(図7)。このことは、弁の機能不全に起因した心不全のイヌにおける心サイズの低下は、従来の標準療法では実現することができないことを明らかにしている。標準療法(ACE阻害薬+/-利尿薬)での平均心サイズの0.22vの悪化と、ピモベンダン治療の平均サイズ-0.15vの改善の間の顕著な差異は、予想外のことであり、従って発明である。
【００３８】
表1：脊椎スケールシステム−心サイズ和
【００３９】
参考文献
Buchanan J W, et al. (1995) Vertebral Scale System to measure canine heart size in radiographs JAVMA, Vol. 206, No. 2, 194-199
Calvert, C.A., Chapman, W.C., and Toal, R.C. (1982) Congestive cardiomyopathy in Doberman Pinscher dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 181: 598-602.
Calvert, C.A., Pickus, C.W., Jacobs, G.J., and Brown, J. (1997) Signalment, survival, and prognostic factors in Doberman Pinschers with end-stage cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine 11: 323-326.
Cohn J N, et al. (2000) Cardiac Remodeling - Concepts and Clinical implications:
A Consensus Paper From an International Forum on Cardiac Remodeling J. of the American College of Cardiology, Vol. 35, No.3, 569-582
Cowley, A.J. and Skene, A.M. (1994) Treatment of severe heart failure: quantity or quality of life? A trial of enoximone. British Heart Journal 72: 226-230.
Ettinger, S.J., Benitz, A.M., Ericsson, G.F., Cifelli, S., Jernigan, A.D., Longhofer, SL, Trimboli, W., and Hanson, P.D. (1998) Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. The Long-Term Investigation of Veterinary Enalapril (LIVE) Study Group. Journal of the American Veterinary Medical Association 213: 1573-1577.
Katz, S.D., Kubo, S.H., Jessup, M., Brozena, S., Troha, J.M., Wahl, J., Cohn, J.N., Sonnenblick, E.H., and LeJemtel, T.H. (1992) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pimobendan, a new cardiotonic and vasodilator agent, in patients with severe congestive heart failure. American Heart Journal 123: 95-103.
Kubo, S.H., Gollub, S., Bourge, R., Rahko, P., Cobb, F., Jessup, M., Brozena, S., Brodsky, M., Kirlin, P., and Shanes, J. (1992) Beneficial effects of pimobendan on exercise tolerance and quality of life in patients with heart failure. Results of a multicenter trial. The Pimobendan Multicenter Research Group. Circulation 85: 942-949.
Monnet, E., Orton, E.C., Salman, M., and Boon, J. (1995) Idiopathic dilated cardiomyopathy in dogs: survival and prognostic indicators. Journal of Veterinary Internal Medicine 9: 12-17.
Packer, M., Carver, J.R., Rodeheffer, R.J., et al, and for the PROMISE Study Research Group (1991) Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. New England Journal of Medicine 325: 1468-1475.
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図1は、肺水腫及び心肥大を示している、拡張型心筋症のイングリッシュ・コッカスパニエルの側方胸郭X線写真を示す。
【図２】図2a及び2bは、フロセミド、エナラプリル、ジゴキシン、及びピモベンダンにより4ヶ月間治療した後の、図1と同じイヌの胸郭X線写真を示す。
【図３】図3は、0、7及び56日目のピモベンダン(各左側黒色柱)又はベナゼプリル(各右側灰色柱)で治療したイヌの心機能不全スコア(HIS)(国際小動物心臓学会(ISACHC))を示す。
【図４】図4は、56日目のピモベンダン(各左側黒色柱)又はベナゼプリル(各右側灰色柱)で治療したイヌの全般的臨床作用(OCE)を示す。
【図５】図5は、ピモベンダン(上側−○−曲線)又はベナゼプリル(下側−□−曲線)により治療したイヌの生存機能(56日間)を示す。
【図６】図6は、ピモベンダン(430日間/上側−○−曲線)又はベナゼプリル(228日間/下側−□−曲線)により治療したイヌの生存機能を示す。
【図７】図7は、ピモベンダン治療したイヌ(-0.15v)、対、ベナゼプリル治療したイヌ(+0.22v)の平均心サイズの低下を示す。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
1. 技術分野
本発明は、心不全（heart failure）に罹患した患者の心サイズを低下するための医薬品を調製するための、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター又は「Ca2+-増感剤（Ca2+-sensitizing agent）」又はそれらの医薬として許容できる誘導体の使用に関する。
【０００２】
2. 背景情報
静脈内投与の陽性変力性薬は、急性心不全の管理において極めて重大な役割を果たしており、かつ拡張型心筋症(DCM)のイヌにおいて短期間の改善を生じることが多い。DCMイヌの多くは、非常に慎重を要する予後(guarded prognosis)を有し(Monnetら、1995)、ドーベルマンは特に概してわずかに短い生存期間を経験する(Calvertら、1982；Calvert ら、1997)。DCMイヌの生存への治療の影響を試験する研究はほとんどないが、LIVE試験におけるDCMイヌのサブ解析は、エナラプリルを受け取ったそのようなイヌにおける不全を治療する時間が、プラセボと比較し改善することを示した(各々、142.8、対、56.5日)(Ettingerら、1998)。総合的には、経口投与の陽性変力性薬について、多くの臨床試験が短期の血流力学的恩恵にもかかわらず、生存に対する有害作用を明らかにしてから以降、近年ヒト患者の慢性心不全の治療においてこれは好ましくなくなっている(Packerら、1991；Cowley and Skene, 1994)。最近、カルシウム増感剤は、ドブタミン、アムリノン及びミルリノンなどのより従来の陽性変力作用に関連した何らかの有害作用(カルシウム過負荷を含む)を生じることなく、陽性変力作用を生じることが示唆されている。
【０００３】
ピモベンダンは、カルシウム増感作用に加え、若干のIII型ホスホジエステラーゼ阻害作用を伴う筋変力性血管拡張剤(inodilator)化合物である。カルシウム増感剤は、心筋細胞へのカルシウム流入を増加するよりもむしろ、存在する細胞質ゾルカルシウムに対する収縮タンパク質を増感すること、カルシウムのトロポニン-Cとの結合を変更することにより、それらの陽性変力作用を実現する。このことによるカルシウム増感による陽性変力作用の作出は、細胞質ゾルのカルシウム過負荷の有害作用の一部を避ける。増加した細胞質ゾルのカルシウムレベルは、不整脈及び突然死の増加傾向に関連している。心不全ヒト患者における経口ピモベンダンの長期使用の臨床試験は、生存に対する有意な有害作用を伴うことのない、運動耐性及び生活の質(QOL)の向上を明らかにしている(Kuboら、1992；Katzら、1992)。
【０００４】
心不全の進行は、心臓サイズの増加に関連していることが知られている。拡張型心筋症(DCM)において、左心室壁厚の室直径に対する比は減少し、僧帽弁と三尖弁の輪の外周は、室拡張の大きさに比例して増加する。DCMは、例えば遺伝的異常により原発的に、又は弁の不充分さに起因し続発性のいずれかにより引き起こされ、両方とも心臓容積の過負荷を生じる。しかし通常、心臓のサイズ、形状、及び機能の変化として臨床的に症状発現される、ゲノム発現、分子、細胞、及び間隙性の変化により定義される心臓リモデリングが関連している。心臓リモデリングは一般に、有害な徴候であり、心不全の進行に関連している。心臓リモデリングの逆行は、心不全療法の治療の目標である。
【０００５】
心不全療法は従来から、基礎となる疾患の問題点に対処することよりも、むしろ症状緩和に主に焦点を当てている。
本発明の基礎となる問題点は、医薬品を提供することであり、これは冠動脈疾患の患者の死亡リスクを低下するための、心臓のサイズのリモデリングを可能にする。特に本発明の基礎となる問題点は、医薬品を提供することであり、これは心不全に罹患した患者の死亡リスクを低下するために、心臓のサイズを低下することを可能にする。
【０００６】
発明の簡単な説明
驚くべきことに、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター及び／又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下のための医薬品の調製に使用することができることがわかっている。
更に本発明は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下の方法に関し、この方法は、該患者への有効量のPDE IIIインヒビター又はそれらの医薬として許容できる誘導体の投与を含む。
【０００７】
更に本発明は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下に有効な組成物をその中に含んだ包装材料を含む製品に関し、及びこの包装材料は、この組成物は、心不全に罹患した患者の心サイズ低下に使用することができることを示すラベルを含み、ここで該組成物は、少なくとも1種のPDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体を含有する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、心不全に罹患した患者の心サイズの低下のための医薬品を調製するための、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター、好ましくはPDE IIIインヒビター、Ca2+-増感剤、又は追加的にカルシウム増感作用を示すPDE IIIインヒビター(Ca2+-増感剤)、又はそれらの医薬として許容できる誘導体の使用に関する。
【０００９】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「PDE IIIインヒビター」は、cAMPの5'AMPへの破壊を防ぎ、その結果cAMPのプロテインキナーゼに対する作用及び他のセカンドメッセンジャーの活性化を維持する、ホスホジエステラーゼ(PDE)IIIインヒビターに関する。
PDE IIIインヒビターの作用は、概して、陽性変力及び血管拡張であり、これは心不全が快方へ向かう患者の後負荷を減少する。
【００１０】
用語Ca2+-増感剤は、心臓の収縮タンパク質のCa2+感受性を増大する、すなわち所定のCa2+濃度で発生した収縮力を増強する化合物に関する。
好ましいPDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤は、シロスタゾール、ピモベンダン、ミルリノン、レボシメンダン、アムリノン、エノキシモン及びピロキシモンTZC-5665、又はそれらの医薬として許容できる塩、誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである。最も好ましいのは、ピモベンダン及びレボシメンダン、又はそれらの医薬として許容できる塩、誘導体、代謝産物又はプロドラッグである。更により好ましいのは、ピモベンダン及びレボシメンダンである。なおより好ましいのは、ピモベンダン、その医薬として許容できる塩、誘導体、代謝産物又はプロドラッグである。
【００１１】
ピモベンダンは、一般には4,5-ジヒドロ-6-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-5-メチル-3(2H)-ピリダゾンとして知られており、これは例えば欧州特許第008 391 B1号に開示されている。レボシメンダンは、ピリダゾン-ジニトリル誘導体である。特にレボシメンダンは、一般には(R)-[[4-(1,4,5,6-テトラヒドロ-4-メチル-6-オキソ-3-ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルとして知られており、早くは例えば英国特許第2228004号、米国特許第5,151,420号及び米国特許第5,569,657号に開示されている。
【００１２】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「患者」は、心不全に罹患した動物又はヒトに関する。用語「患者」は、ヒトを含む霊長類などの哺乳類を包含している。
霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を、本発明の方法に従い治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類もしくはマウス種を含むが、これらに限定されるものではない哺乳類を治療することができる。しかし本方法は、トリ種のような、他の種において実践することもできる。
好ましいのは、ヒト患者、イヌ、ネコ及びウマである。ヒト患者は、心不全に罹患した女性又は男性である。概してそのようなヒトは、年齢が6〜80歳、好ましくは30〜65歳の範囲の、小児、青年、成人又は高齢者である。
【００１３】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「心不全」は、心臓の何らかの収縮の障害又は疾患に関する。臨床徴候は一般に、心臓の細胞成分及び分子成分の、並びに恒常性の制御を駆動するメディエーターの変化の結果である。心不全は概して、心サイズの増加及び心機能の低下を随伴する。
圧倒的にこれらの患者は心不全に罹患し、これは慢性うっ血性心不全、心筋梗塞に起因した心不全、又は心停止に起因した心筋虚血である。
【００１４】
本願明細書において先に及び後に使用される用語「心サイズの低下」は、James W. Buchananら(Buchanan, 1995)により示されたX線写真法に従い決定することができ、かつ脊椎-心サイズの相対変化で表される、患者の心サイズの低下に関連する。該患者の脊椎心サイズ和(vertebral heart sum)(VHS)の相対平均(relative mean)は、PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤による治療の10〜100日間以内に0.05〜0.25、特に約60日以内に約0.15低下することが好ましい。
本願明細書において使用される用語「有効量」は、該PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が単回投与剤形で投与される場合に、心サイズの低下を実現するのに十分な量を意味する。
【００１５】
好ましくは、PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、第二の活性治療物質と組合せて、投与される。このような第二の活性治療物質は、好ましくは、カルシウムチャネルブロッカー、ACE阻害薬、利尿薬、抗血小板薬、β遮断薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、ジギタリス配糖体、抗不整脈薬又は利尿薬からなる群より選択され、特に
・カルシウムチャネルブロッカー、インヒビターは、ジルチアゼム、ベラパミル及びフェロジピン、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・ACE阻害薬は、オマパトリラット、MDL100240、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラット、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラット、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラット及びスピラプリル、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・β遮断薬は、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、プロプラノロール及びチモロール、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；並びに／又は
・アンギオテンシンIIアンタゴニストは、酢酸サララシン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、ポミサルタン及びテルミサルタンもしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；並びに／又は
・アルドステロンアンタゴニストは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、カンレノンカリウム、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・抗不整脈薬は、アミオダロン、ベトリリウム(betrylium)、ジソピラミド、ドフェチリド、フレカイニド、イブチリド、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・利尿薬は、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド、トリパミド、ベンドロフルメタジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド(methchlothiazide)、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルチアリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、エトゾリン、トリアムテレン、アミロリド、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択され；及び／又は
・ジギタリス配糖体は、ジゴキシン、ジギトキシン、g-ストロファンチン、β-メチルジゴキシン、β-アセチルジゴキシン、もしくはそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される。
【００１６】
最も好ましくは、PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤、特にピモベンダン又はレボシメンダン、更により好ましくはピモベンダンが、1種又は複数のACE阻害薬、1種又は複数の利尿薬及び1種又は複数のジギタリス配糖体からなる群より選択される、1種又は複数の医薬品と共に投与される。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(各々持続放出又は時限放出製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤のような経口剤形で投与することができる。これらは、静脈内(ボーラス又は点滴)、腹腔内、皮下、又は筋肉内の形で投与されてもよく、これらは全て医薬分野の業者に周知の剤形を使用する。これらは、単独で投与することができるが、一般には、選択された投与経路及び標準の医薬実践を基に選択される、医薬担体と共に投与されるであろう。
【００１７】
本発明の化合物の投与計画は、当然、特定の物質の薬物動態特性、並びにその投与様式及び経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、及び体重；症状の性質及び程度；併用療法の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎及び肝の機能、並びに望ましい作用などの、公知の因子に応じて変動するであろう。医師及び獣医師は、疾患の進行を予防、対抗又は抵抗するのに必要な薬物の有効量を決定しかつ処方することができる。
【００１８】
一般的指針を目的として、各活性成分、好ましくはピモベンダン又はレボシメンダンの経口一日量は、指示された作用のために使用される場合、約10μg/kg〜10mg/kg、好ましくは0.05mg/kg〜5mg/kg、特に0.1mg/kg〜2mg/kgの範囲である。
最も好ましくは、ピモベンダン約0.1mg/kg〜1.5mg/kgが、1日に投与される。
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、単回一日量で投与するか、又は合計の一日量を、1日に2、3、又は4回に分割して投与することができる。
【００１９】
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用により、鼻腔内投与剤形で、又は経皮的皮膚貼付剤を使用し、経皮的経路で投与することができる。経皮的送達システムの形で投与される場合、当然用量投与は、投与計画を通じ断続的よりもむしろ、継続的であるであろう。
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は典型的には、投与の意図された形、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに応じ、並びに通常の医薬実践に相反せぬよう、適宜選択された、適当な医薬希釈剤、賦形剤又は担体(集合的に医薬担体と称される)と混合して投与される。
【００２０】
例えば、錠剤又はカプセル剤の剤形の経口投与のために、活性薬剤成分は、経口的に無毒の医薬として許容できる不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組合せることができ；液体剤形の経口投与のためには、この経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口的に無毒の医薬として許容できる不活性担体と組合せることができる。更に望ましいか又は必要に応じ、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤も、この混合物へ混入することができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばブドウ糖又はβ-乳糖、トウモロコシの甘味剤、天然又は合成のガム、例えばアカシア、トラガカントなど、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、小型の単層小胞、大型の単層小胞、及び多層小胞などの、リポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーと組合せることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがある。
更にPDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤は、薬物の放出制御を実現するのに有用な、生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性のブロックコポリマーなどと組合せることができる。
【００２２】
投与に適した剤形(医薬組成物)は、単位用量につき活性成分を約1mg〜約100mg含有することができる。
これらの医薬組成物において、活性成分は、通常組成物の総質量を基に約0.5〜95質量％の量で存在するであろう。
【００２３】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分及び粉末化された担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有することができる。同様に希釈剤を使用し、圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセル剤の両方を、数時間にわたる医薬品の連続放出を提供するために、持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、望ましくない味を遮蔽し、かつ錠剤を大気から保護するために、糖でコートもしくはフィルムコートされるか、又は胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶性にコートされることができる。
【００２４】
経口投与のための液体剤形は、患者の忍容性(acceptance)を増大するために、着色剤及び矯味矯臭剤を含有することができる。
一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、及び関連糖溶液、並びにプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールが、非経口液剤の担体に適している。非経口投与のための溶液は好ましくは、活性成分の水溶性塩、安定剤、及び必要ならば緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独又は組合せのいずれかで、適当な安定剤である。同じくクエン酸及びその塩並びにEDTAナトリウムも使用される。加えて非経口液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル-又はプロピル-パラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤を含有することができる。
適当な医薬担体は、この分野の標準の参考図書である、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Companyに記されている。
【００２５】
2種又はそれよりも多い前述の第二の治療的物質が、PDE IIIインヒビター及び／又はCa2+-増感剤と共に投与され、一般には各々の成分の典型的一日量及び典型的剤形は、併用投与される場合の治療的物質の相加作用又は相乗作用を鑑み、単独で投与される場合のその物質の通常の用量に対し少ない。
【００２６】
特に単回投与剤形で提供される場合、一緒にされた活性成分の間の化学的相互作用が存在する可能性がある。この理由で、式1(formula 1)の化合物及び第二の治療的物質が、単回投与剤形中で組合せられる場合、これらは、それらの活性成分は単回投与剤形内で一緒にされるが、これらの活性成分間の物理的接触は最小である(すなわち低下される)ように製剤される。例えば、ひとつの活性成分は、腸溶性コーティングされる。ひとつの活性成分の腸溶性コーティングにより、一緒にした活性成分の間の接触を最小化することが可能であるのみではなく、これらの成分のひとつの放出を胃腸管内に制御し、その結果これらの成分のひとつは、胃では放出されないが、小腸で放出されるようにすることも可能である。これらの活性成分のひとつは、胃腸管を通じて持続放出に作用し、及び一緒にした活性成分の間の物理的接触を最小化するために役立つ物質でコーティングすることもできる。
更に持続-放出される成分は、追加的に腸溶性コーティングされ、その結果この成分の放出は小腸でのみ生じる。更に別の方法は、活性成分を更に分離するために、ひとつの成分が持続性及び／又は腸溶性放出ポリマーでコーティングされ、及び他方の成分は、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)又は当該技術分野において公知の他の適当な物質などのポリマーでコーティングされる、組合せ製品の製剤に関連している。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成するために役立つ。
【００２７】
本発明の組成物の調製に関する手法の例が、以下により詳細に説明される。以下の例は、単に詳細な例証として利用され、本発明の対象物質を制限するものではない。
【００２８】
実施例1
ピモベンダンに対する長期効能及び忍容性、並びにDCMのコッカスパニエル及びドーベルマンの長期生存に対するその作用を評価するために、二重盲検試験を実施した。
【００２９】
材料及び方法：DCMによるR(D)SVSのCardiopulmonary Serviceに提示されたコッカスパニエル(n=10)及びドーベルマン(n=10)を、所有者の合意の下に本試験のために募集した。イヌは、ジゴキシン、エナラプリル、及びフルセミドによる通常の治療に対し安定化した後、加えて二重-盲検試験デザインを用い、ピモベンダン(Vetmedin(登録商標))又はプラセボのいずれかを受け取った。
【００３０】
結果：ピモベンダンに対するコッカの平均生存期間は612日間(61〜1428の範囲)であるのに比べ、プラセボ群については589日(51〜1127の範囲)であった。この差異は、統計学的有意性を示さなかった(ウィルコクソン-マン-ホイットニー-U検定、p＞O.05)。ピモベンダンに対するドーベルマンの平均生存期間は280日間(42〜369の範囲)であるのに比べ、プラセボ群については72日間(13〜196の範囲)であった。この差異は、統計学的有意性を示した(スチューデントt-検定、p＜0.05)。この薬剤は、忍容性が良く、治療に関連した有害作用はいずれの品種においても認められなかった。
【００３１】
結論：ピモベンダンは、DCMドーベルマンの生存期間をプラセボと比べ有意に改善したが、コッカスパニエルの生存に対しては統計学的に有意な作用はなかった。ドーベルマンの改善された生存期間は、一般に診断後直ぐに死亡を招く疾患の管理の開発において重要である。
両品種において、標準の治療様式へのピモベンダンの追加は、患者のニューヨーク心臓協会(NYHA)-分類状態の有意な改善に関連している。従ってピモベンダン療法の利点は、フロセミド、エナラプリル及びジゴキシンの有益な作用に追加され、並びにこれは、多くのDCMイヌと比べ、従来の療法により好ましい臨床経過と見なされるものを有することが、コッカスパニエルにおいてさえも認められる(Monnetら、1995)。
生存期間の顕著な差異は、ピモベンダンで処置したドーベルマン・ピンシャーにおいても認められた。この品種はうっ血性徴候の顕在化後予後不良であるが、ピモベンダン-処置した動物について、生存期間の有意な延長が認められた。
【００３２】
実施例2
一日量0.4〜0.6mg/kgのピモベンダン治療の臨床効能を、一日量約0.25〜0.5mg/kg体重のベナゼプリル塩酸塩を伴うアンギオテンシン転換酵素(ACE)阻害薬治療と比べて評価するために、二重-盲検ランダム化陽性比較多施設現地調査(field)試験を行った。両方の治療は、適宜フロセミド(最大8mg/kg/日)又は抗不整脈薬と組合せることができる。本試験は、「医薬品臨床試験の実施基準」(GCP)規定に従い、経験を積んだ獣医心臓学者により、ヨーロッパの11施設で行った。強制的な最低治療期間は、各患者について56日間であった。イヌは、初回治療前0日目、並びに治療開始後7日目及び56日目に試験した。長期生存データを得るために、治験担当医は、治療を56日目以降も継続する選択肢を有した。適切なピモベンダン対照群を維持するために、ピモベンダンをベナゼプリル群に添加することをできなくするように、任意の試験期間において、動物の治療コードは外して実行された(decode)。他の許可を受けた併用薬は全てが可能であった。生存分析に関して、脱落した動物又は療法の失敗のために治療を変更した動物も、死亡例として分類した。しかしこれらの症例は、打ち切りデータとして統計学的には評価した。
【００３３】
効能に関する結論の主要パラメータは、国際小動物心臓学会(ISACHC)の推奨に従い分類された心不全症状の臨床重症度であった。副次的パラメータは、運動耐性、態度、呼吸系及び循環系の所見、全般的効能評価に加え、心エコー検査のデータであった。
ピモベンダン群41匹及びベナゼプリル群35匹の全体で76匹のイヌが、含まれた。全てのイヌは、弁の機能不全のために、心不全の臨床的に明白な症状を示した。組入れ(inclusion)前の症状の平均期間は、ピモベンダン群4.05ヶ月及びベナゼプリル群2.77ヶ月であった。調査したパラメータのいずれにおいても、治療開始前には、これらの群間に臨床に関連のある差異はなかった。
【００３４】
主要パラメータのISACHC心不全分類は、56日間の治療後、ピモベンダン処置症例の84％において改善したが、ベナゼプリル症例においてはわずかに56％が改善した。この時点で、ISACHC分類Ib(スコア＝2)、すなわち臨床症状なしは、ピモベンダン症例で76％であったが、ベナゼプリル症例ではわずかに48％と報告された。主要パラメータに関するこれらの群間の差異は、7日目(p＝0.0280)及び56日目(p＝0.0201)に、ピモベンダンに有利なように、統計学的に有意であった。結果的に全般的効能は、ピモベンダン症例の85％において非常に良好又は良好と評価されたが、ベナゼプリル症例においてはわずかに41％であった(p＜0.0001)。他の副次的パラメータの結果は、心不全分類の臨床結果に従っていた。
【００３５】
56日間の試験期間中、ピモベンダン群のイヌ2匹及びベナゼプリル群の7匹が、心臓の理由で死亡したか又は安楽死させた。カプラン-マイヤー法による生存分析は、ピモベンダンに有利な有意差を明らかにした(p＝0.0386)。長期生存データの分析は、この56日間の結果を確認した。ピモベンダン処置イヌの中央生存時間は、430日間であるのに対し、ピモベンダンを受け取らなかったイヌのそれは228日間であった。同じくカプラン-マイヤー法による生存分析は、ピモベンダンに有利な有意差を明らかにした(p＝0.0020)。
【００３６】
X線写真は、左から右への側方像で撮像した。心サイズの決定には、脊椎スケールシステムを使用した。
側方X線写真において、心臓の長軸(L)は、左主気管支幹(気管分岐部門(hilus)、気管竜骨)の腹側面から、左心室心尖の最も遠位まで伸びるキャリパーにより測定した。このキャリパーは、第4胸椎の頭側端に始まる脊椎に沿って位置づけられる。心臓の長さは、その点の椎骨尾部の数として記録し、椎骨を最も近い0.1と概算した。最大垂直短軸(S)は、同じ様式で、第4胸椎から始まり測定した。
次に長軸及び短軸の椎骨の長さ(v)を加算し、脊椎心サイズ和(VHS)を得、これはイヌのサイズに比例した心サイズを表している単独の数値を提供した。健常なイヌのVHSの正常な範囲は、8.5v〜10.5v(平均9.7v)であった。
【００３７】
0日目及び56日目のX線写真について測定した平均脊椎心サイズ和は、ピモベンダン群におけるイヌの改善を示した。ベースラインからの変化に関して、平均値の差異は、ピモベンダン処置イヌに関する平均心サイズの低下を示した。全般的臨床効能に関する群間の平均差は、ピモベンダン治療に有利に、統計学的に有意であった(p＜0.0001)。表1を参照のこと。対照ベナゼプリル群における平均スコアは、ベースラインからの変化に関し、悪化を示した(図7)。このことは、弁の機能不全に起因した心不全のイヌにおける心サイズの低下は、従来の標準療法では実現することができないことを明らかにしている。標準療法(ACE阻害薬+/-利尿薬)での平均心サイズの0.22vの悪化と、ピモベンダン治療の平均サイズ-0.15vの改善の間の顕著な差異は、予想外のことであり、従って発明である。
【００３８】
表1：脊椎スケールシステム−心サイズ和
【００３９】
参考文献
Buchanan J W, et al. (1995) Vertebral Scale System to measure canine heart size in radiographs JAVMA, Vol. 206, No. 2, 194-199
Calvert, C.A., Chapman, W.C., and Toal, R.C. (1982) Congestive cardiomyopathy in Doberman Pinscher dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 181: 598-602.
Calvert, C.A., Pickus, C.W., Jacobs, G.J., and Brown, J. (1997) Signalment, survival, and prognostic factors in Doberman Pinschers with end-stage cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine 11: 323-326.
Cohn J N, et al. (2000) Cardiac Remodeling - Concepts and Clinical implications:
A Consensus Paper From an International Forum on Cardiac Remodeling J. of the American College of Cardiology, Vol. 35, No.3, 569-582
Cowley, A.J. and Skene, A.M. (1994) Treatment of severe heart failure: quantity or quality of life? A trial of enoximone. British Heart Journal 72: 226-230.
Ettinger, S.J., Benitz, A.M., Ericsson, G.F., Cifelli, S., Jernigan, A.D., Longhofer, SL, Trimboli, W., and Hanson, P.D. (1998) Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. The Long-Term Investigation of Veterinary Enalapril (LIVE) Study Group. Journal of the American Veterinary Medical Association 213: 1573-1577.
Katz, S.D., Kubo, S.H., Jessup, M., Brozena, S., Troha, J.M., Wahl, J., Cohn, J.N., Sonnenblick, E.H., and LeJemtel, T.H. (1992) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pimobendan, a new cardiotonic and vasodilator agent, in patients with severe congestive heart failure. American Heart Journal 123: 95-103.
Kubo, S.H., Gollub, S., Bourge, R., Rahko, P., Cobb, F., Jessup, M., Brozena, S., Brodsky, M., Kirlin, P., and Shanes, J. (1992) Beneficial effects of pimobendan on exercise tolerance and quality of life in patients with heart failure. Results of a multicenter trial. The Pimobendan Multicenter Research Group. Circulation 85: 942-949.
Monnet, E., Orton, E.C., Salman, M., and Boon, J. (1995) Idiopathic dilated cardiomyopathy in dogs: survival and prognostic indicators. Journal of Veterinary Internal Medicine 9: 12-17.
Packer, M., Carver, J.R., Rodeheffer, R.J., et al, and for the PROMISE Study Research Group (1991) Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. New England Journal of Medicine 325: 1468-1475.
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図1は、肺水腫及び心肥大を示している、拡張型心筋症のイングリッシュ・コッカスパニエルの側方胸郭X線写真を示す。
【図２】図2a及び2bは、フロセミド、エナラプリル、ジゴキシン、及びピモベンダンにより4ヶ月間治療した後の、図1と同じイヌの胸郭X線写真を示す。
【図３】図3は、0、7及び56日目のピモベンダン(各左側黒色柱)又はベナゼプリル(各右側灰色柱)で治療したイヌの心機能不全スコア(HIS)(国際小動物心臓学会(ISACHC))を示す。
【図４】図4は、56日目のピモベンダン(各左側黒色柱)又はベナゼプリル(各右側灰色柱)で治療したイヌの全般的臨床作用(OCE)を示す。
【図５】図5は、ピモベンダン(上側−○−曲線)又はベナゼプリル(下側−□−曲線)により治療したイヌの生存機能(56日間)を示す。
【図６】図6は、ピモベンダン(430日間/上側−○−曲線)又はベナゼプリル(228日間/下側−□−曲線)により治療したイヌの生存機能を示す。
【図７】図7は、ピモベンダン治療したイヌ(-0.15v)、対、ベナゼプリル治療したイヌ(+0.22v)の平均心サイズの低下を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全に罹患した患者の心サイズ低下のための医薬品調製のための、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター又はCa-2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体の使用。
【請求項２】
PDE IIIインヒビターが、追加のカルシウム増感作用を示す、請求項1記載の使用。
【請求項３】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、ピモベンダン、ミルリノン、レボシメンダン、アムリノン、エノキシモン、及びピロキシモン又はそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される、請求項1又は2記載の使用。
【請求項４】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、経口又は非経口の形で利用される、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
【請求項５】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、10μg/kg〜10mg/kgの一日量で投与される、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
【請求項６】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、カルシウムチャネルブロッカー、ACE阻害薬、利尿薬、アスピリン、β遮断薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストからなる群より選択される医薬品と共に投与される、請求項1〜5のいずれか1項記載の使用。
【請求項７】
ACE阻害薬が、オマパトリラット、MDL100240、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラット、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラット、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラット及びスピラプリル、又はそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される、請求項1〜6いずれか1項記載の使用。
【請求項８】
アンギオテンシンIIアンタゴニストが、酢酸サララシン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン及びテルミサルタン又はそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
【請求項９】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、1種又は複数のACE阻害薬、1種又は複数の利尿薬及び1種又は複数のジギタリス配糖体からなる群より選択される1種又は複数の医薬品と共に投与される、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
【請求項１０】
前記患者の脊椎心サイズ和(VHS)の相対平均が、PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤による治療の10〜100日以内に0.05〜0.25低下する、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用。
【請求項１１】
心不全が、慢性うっ血性心不全、心筋梗塞に起因した心不全、又は狭心症の増悪もしくは心停止に起因した心筋虚血である、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
【請求項１２】
前記患者が、ヒトを含む霊長類、イヌ、ネコ及びウマからなる群より選択される哺乳類である、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
【請求項１３】
心不全に罹患した患者の心サイズを低下する方法であり、この方法が、該患者へ有効量のPDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
その中に心不全に罹患した患者の心サイズを低下するのに有効な組成物を含んでいる包装材料を含む製品であり、並びにこの包装材料が、組成物は心不全に罹患した患者の心サイズ低下のために使用することができることを示すラベルを含み、ここで該組成物は、少なくとも1種のIII型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体を含有する、製品。
【請求項１】
心不全に罹患した患者の心サイズ低下のための医薬品調製のための、III型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター又はCa-2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体の使用。
【請求項２】
PDE IIIインヒビターが、追加のカルシウム増感作用を示す、請求項1記載の使用。
【請求項３】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、ピモベンダン、ミルリノン、レボシメンダン、アムリノン、エノキシモン、及びピロキシモン又はそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される、請求項1又は2記載の使用。
【請求項４】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、経口又は非経口の形で利用される、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
【請求項５】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、10μg/kg〜10mg/kgの一日量で投与される、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
【請求項６】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、カルシウムチャネルブロッカー、ACE阻害薬、利尿薬、アスピリン、β遮断薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストからなる群より選択される医薬品と共に投与される、請求項1〜5のいずれか1項記載の使用。
【請求項７】
ACE阻害薬が、オマパトリラット、MDL100240、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラット、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、トランドラプリラット、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラット及びスピラプリル、又はそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される、請求項1〜6いずれか1項記載の使用。
【請求項８】
アンギオテンシンIIアンタゴニストが、酢酸サララシン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン及びテルミサルタン又はそれらの医薬として許容できる誘導体からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
【請求項９】
PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤が、1種又は複数のACE阻害薬、1種又は複数の利尿薬及び1種又は複数のジギタリス配糖体からなる群より選択される1種又は複数の医薬品と共に投与される、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
【請求項１０】
前記患者の脊椎心サイズ和(VHS)の相対平均が、PDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤による治療の10〜100日以内に0.05〜0.25低下する、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用。
【請求項１１】
心不全が、慢性うっ血性心不全、心筋梗塞に起因した心不全、又は狭心症の増悪もしくは心停止に起因した心筋虚血である、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
【請求項１２】
前記患者が、ヒトを含む霊長類、イヌ、ネコ及びウマからなる群より選択される哺乳類である、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
【請求項１３】
心不全に罹患した患者の心サイズを低下する方法であり、この方法が、該患者へ有効量のPDE IIIインヒビター又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
その中に心不全に罹患した患者の心サイズを低下するのに有効な組成物を含んでいる包装材料を含む製品であり、並びにこの包装材料が、組成物は心不全に罹患した患者の心サイズ低下のために使用することができることを示すラベルを含み、ここで該組成物は、少なくとも1種のIII型ホスホジエステラーゼ(PDE III)インヒビター又はCa2+-増感剤又はそれらの医薬として許容できる誘導体を含有する、製品。
【図１】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２００７−５２９５６２（Ｐ２００７−５２９５６２Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４３２９（Ｐ２００７−５０４３２９）
【出願日】平成１７年３月１９日（２００５．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２９５７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２３４３
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０４２２５８９５）ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１９日（２００５．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２９５７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２３４３
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０４２２５８９５）ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (34)
【Ｆターム（参考）】
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