説明

心筋灌流イメージングのための造影剤

本発明は、MC−1と結合する化合物およびイメージング分子を含む造影剤を患者に投与し、そして診断イメージングを用いて患者をスキャンすることを含む、心筋灌流をイメージングするための化合物および方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含む造影剤を患者に投与し;そして、診断イメージングを用いて患者をスキャンする、ことを含む、心筋灌流をイメージングする方法。
【請求項2】
イメージング分子は、核医学イメージングのための放射性同位体、MRIイメージングにおける使用のための常磁性種、超音波イメージングにおける使用のためのエコー発生実体、蛍光イメージングにおける使用のための蛍光実体、または光学イメージングにおける使用のための光活性実体である、請求項1記載の方法。
【請求項3】
イメージング分子、および、デグエリン、ピリダベン、ピリジミフェン、テブフェンピラド、フェナザキン、デグエリンアナログ、ピリダベンアナログ、ピリジミフェンアナログ、テブフェンピラドアナログ、またはフェナザキンアナログから選ばれる化合物、を含有する造影剤。
【請求項4】
イメージング分子は、核医学イメージングのための放射性同位体、MRIイメージングにおける使用のための常磁性種、超音波イメージングにおける使用のためのエコー発生実体、蛍光イメージングにおける使用のための蛍光実体、または光学イメージングにおける使用のための光活性実体である、請求項3記載の造影剤。
【請求項5】
MRIイメージングにおいて使用するための常磁性種は、Gd3+、Fe3+、In3+、またはMn2+である、請求項4記載の造影剤。
【請求項6】
超音波イメージングにおいて使用するためのエコー発生実体は、フルオロカーボン被包性界面活性剤ミクロスフェアである、請求項4記載の造影剤。
【請求項7】
核医学イメージングのための放射性同位体は、11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、または68Gaである、請求項4記載の造影剤。
【請求項8】
イメージング分子は18Fである、請求項3記載の造影剤。
【請求項9】
イメージング分子は99mTcである、請求項3記載の造影剤。
【請求項10】
式(I):
【化1】

[式中、
各Aは独立して、O、CHR、S、またはNRから選ばれ;
Bは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
Cは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、イメージング分子、またはBとの結合から選ばれ;
Dは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれて;
Eは、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれるか;
EおよびDはそれらが結合する炭素原子と一緒になって二重結合を形成するか;あるいは、
EおよびDはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し;
【化2】

は、単結合または二重結合であり;
、R、R、R、R、R10、R13、およびR14は各々独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
およびRは各々独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはイメージング分子から選ばれるか;
存在する場合には、RおよびRは独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ハロ、ヒドロキシ、またはイメージング分子から選ばれるか;
およびRは一緒になってオキソ基を形成するか;
およびRは一緒になってオキソ基を形成するか;
はOであり、そしてRはRとの結合であり;
但し、
【化3】

が二重結合である場合には、RおよびRは存在せず;
11は、水素またはヒドロキシであり;
12は、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
11およびR12は一緒になって、オキソ基または=CHRを形成し;
但し、少なくとも1つのイメージング分子は式(I)中に存在する]
である、請求項3記載の造影剤。
【請求項11】
AはOであり;
BおよびCは各々独立して、CHまたはCH18Fであり;
DおよびEは各々独立して、CHまたはCH18Fであり;
、R、R、およびR10は各々独立して、水素または18Fであり;そして、
11およびR12は一緒になって、オキソ基を形成する、
請求項10記載の造影剤。
【請求項12】
造影剤は、
【化4】

から選ばれる、請求項3記載の造影剤。
【請求項13】
式(II):
【化5】

[式中、
Gは、
【化6】

であり、ここで、
mは0または1であり;
【化7】

は各々独立して、単結合または二重結合であり;
27、R30、R31、R32、R33、およびR34は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
存在する場合には、R28は、水素、または場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキルから選ばれ、但し、
【化8】

が二重結合である場合には、R28は存在せず;
存在する場合には、R29は、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキルであり、但し、
【化9】

が二重結合である場合には、R29は存在せず;
Pは、
【化10】

であり、ここで、R35、R36、R37、R38、およびR39は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
存在する場合には、Pは水素であるか;あるいは、
PおよびPは一緒になってオキソ基を形成し;
但し、
【化11】

が二重結合である場合には、Pは存在せず;
Qは、ハロまたはハロアルキルであり;
Jは、N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCHCHO、結合、または、C(=O)N(R27)から選ばれ、ここで、各基は、その左端がGと結合し、そしてその右端がR21およびR22で置換された炭素と結合し;
存在する場合には、Kは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
存在する場合には、Lは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
Mは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか;あるいは、
LおよびMはそれらが結合する原子と一緒になって、3または4−員の炭素環を形成し;
nは、0、1、2、または3であり;
21、R22、R23、R24、R25、およびR26は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;そして、
Yは、結合、炭素、または酸素から選ばれ;但し、Yが結合である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ;そして、Yが酸素である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ;
但し、少なくとも1つのイメージング分子は式(II)中に存在する]
である、請求項3記載の造影剤。
【請求項14】
29はC〜Cアルキルであり、そして該C〜Cアルキルはtert−ブチルである、請求項13記載の造影剤。
【請求項15】
28はC〜Cアルキルであり、そして該C〜Cアルキルはメチルである、請求項13記載の造影剤。
【請求項16】
式(III):
【化12】

[式中、
Jは、N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCHCHO、結合、またはC(=O)N(R27)から選ばれ、ここで、各基は、その左端がGと結合し、そしてその右端がR21およびR22で置換された炭素と結合し;
存在する場合には、Kは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
存在する場合には、Lは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
Mは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか;あるいは、
LおよびMはそれらが結合する原子と一緒になって、3−または4−員の炭素環を形成し;
Qは、ハロまたはハロアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
21、R22、R23、R24、R25、R26、およびR27は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
29は、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキルであり;そして、
Yは、結合、炭素、または酸素から選ばれ;但し、Yが結合である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ;そして、Yが酸素である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ;
但し、少なくとも1つのイメージング分子は式(III)中に存在する]
である、請求項3記載の造影剤。
【請求項17】
JはOであり、そしてR29はC〜Cアルキルであり、ここで、該C〜Cアルキルはtert−ブチルである、請求項16記載の造影剤。
【請求項18】
造影剤は、
【化13】

から選ばれる、請求項3記載の造影剤。
【請求項19】
式(IV):
【化14】

[式中、
Jは、N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCHCHO、結合、またはC(=O)N(R27)から選ばれ、ここで、ここで、各基は、その左端がGと結合し、そしてその右端はR21およびR22で置換された炭素と結合し;
存在する場合には、Kは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
Lは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
Mは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか;あるいは、
LおよびMはそれらが結合する原子と一緒になって、3−または4−員の炭素環を形成し;
Qは、ハロまたはハロアルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37、R38、およびR39は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;そして、
Yは、結合、炭素、または酸素から選ばれ;但し、Yが結合である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ;そして、Yが酸素である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ;
但し、少なくとも1つのイメージング分子は式(IV)中に存在する]
である、請求項3記載の造影剤。
【請求項20】
JはC(=O)N(H)であり、そしてR28はC〜Cアルキルであり、ここで、該C〜Cアルキルはメチルである、請求項19記載の造影剤。
【請求項21】
造影剤は、
【化15】

から選ばれる、請求項3記載の造影剤。
【請求項22】
式(V):
【化16】

[式中、
Jは、N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCHCHO、結合、またはC(=O)N(R27)から選ばれ;
Kは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
存在する場合には、Lは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ;
存在する場合には、Mは、水素、アルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか;あるいは、
LおよびMはそれらが結合する原子と一緒になって、3−または4−員の炭素環を形成し;
TおよびUは独立して、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、ハロ、またはイメージング分子から選ばれるか;あるいは、
TおよびUはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選ばれる0〜2個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、該環は場合により、独立して場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキルまたはイメージング分子から選ばれる、1、2または3個の置換基で置換され;
nは、0、1、2または3であり;
21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、およびR34は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
Yは、結合、炭素、または酸素から選ばれ;但し、Yが結合である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ;そして、Yが酸素である場合には、KおよびLは存在せず、そしてMは、水素、アルコキシアルキル、アリール、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ;
但し、少なくとも1つのイメージング分子は式(V)中に存在する]
である、請求項3記載の造影剤。
【請求項23】
JはOである、請求項22記載の造影剤。
【請求項24】
式(VI):
【化17】

[式中、
23、R24、R25、R26、およびR34は独立して、水素、場合によりイメージング分子で置換されたC〜Cアルキル、またはイメージング分子から選ばれ;
但し、少なくとも1つのイメージング分子は式(VI)中に存在する]
である、請求項22記載の造影剤。
【請求項25】
造影剤は、
【化18】

から選ばれる、請求項3記載の造影剤。

【公表番号】特表2007−526916(P2007−526916A)
【公表日】平成19年9月20日(2007.9.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−553329(P2006−553329)
【出願日】平成17年2月11日(2005.2.11)
【国際出願番号】PCT/US2005/004687
【国際公開番号】WO2005/079391
【国際公開日】平成17年9月1日(2005.9.1)
【出願人】(503021180)ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー (10)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY
【Fターム(参考)】