心臓血管障害に関連する分泌ポリペプチド種
本発明は心臓血管障害を有する患者の血漿において高レベルで循環するヒト分泌ポリペプチドを開示する。本発明はまた心臓血管障害の診断、予後診断および処置のためのポリペプチド、これらをコードするポリヌクレオチド、およびこれらのポリペプチドに特異的な抗体を含む組成物の使用方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを対象からの生物学的試料において検出および／または定量すること；
（ｂ）該レベルを対照試料のレベルと比較すること；
の工程を含む、対照のレベルに相対する該レベルの上昇が心臓血管障害を示す、該対象における心臓血管障害のスクリーニングおよび／または診断の方法。
【請求項２】
（ａ）
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを対象からの生物学的試料において検出および／または定量すること；
（ｂ）該レベルを対照試料のレベルと比較すること；
の工程を含む、対照のレベルに相対する該レベルの上昇が心臓血管障害を進行させる危険性を示す該対象における心臓血管障害を予測する方法。
【請求項３】
該ポリペプチドのレベルを１つまたはそれより多い以下のポリペプチド：ＣＰＰ２、ＣＰＰ９、ＣＰＰ１２、ＣＰＰ１３、ＣＰＰ１４、ＣＰＰ１５、ＣＰＰ１６、ＣＰＰ１７、ＣＰＰ１８、ＣＰＰ１９、ＣＰＰ２０、ＣＰＰ４０、ＣＰＰ４１、ＣＰＰ１４９、ＣＰＰ１５０、ＣＰＰ１５１、ＣＰＰ５０１、ＣＰＰ５０２、ＣＰＰ５０３、ＣＰＰ５０４、ＣＰＰ５０５、ＣＰＰ５０６、ＣＰＰ５０７、ＣＰＰ５０８、ＣＰＰ５０９のレベル（複数もある）と組合せて検出／定量する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該心臓血管障害が冠動脈疾患（ＣＡＤ）である請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該生物学的試料が血漿である請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該ポリペプチドが質量分析により検出および／または定量される請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該ポリペプチドが酵素結合免疫吸着アッセイにより検出および／または定量される請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
該ポリペプチドが異種性ポリペプチド配列に融合されている配列番号：１−４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
【請求項９】
配列番号：１−４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに選択的に結合する抗心臓血管障害血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）抗体。
【請求項１０】
ｉ）抗体結合を可能にする条件下で請求項９に記載の抗体を生物学的試料と接触させること；および
ｉｉ）；夾雑物を除去すること；
の工程を含む心臓血管障害血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）に抗体を結合させる方法。
【請求項１１】
該抗体が標識基に結合している請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該試料がヒト血漿である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
心臓血管障害の予防および／もしくは処置のための医薬品の調製または薬物溶出ステントの調製における：
ｉ）配列番号：１および２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：１および２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択される少なくとも１つのポリペプチドの使用。
【請求項１４】
心臓血管障害の予防および／もしくは処置のための医薬品の調製または薬物溶出ステントの調製における請求項９に記載の抗体の使用。
【請求項１５】
ｉ）少なくとも１つのＣＰＰ生物学的活性を許容する試料条件下で配列番号：１−４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＰＰに被験化合物を接触させること；
ｉｉ）ＣＰＰの少なくとも１つの該生物学的活性のレベルを決定すること；
ｉｉｉ）該レベルを、該被験化合物を欠く対照試料のレベルと比較すること；ならびに
ｉｖ）心臓血管障害の予防的および／または治療的処置のためのＣＰＰモジュレーターとしてさらに試験するために該レベルに変化を引き起こす被験化合物を選択すること；
の工程を含む心臓血管障害血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）モジュレーターを同定する方法。
【請求項１６】
（ａ）心臓血管障害に罹患する素因があるかまたは罹患しているヒト以外の被験動物に候補薬剤を投与すること；
（ｂ）心臓血管障害に罹患する素因がないかまたは罹患していないヒト以外の適合する対照動物に（ａ）の候補薬剤を投与すること；
（ｃ）ヒト以外の被験動物または対照動物から得られた生物学的試料において：
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量すること；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）のポリペプチドのレベルを比較すること；
の工程を含み、ポリペプチドのレベルの変化が、候補薬剤が心臓血管障害のモジュレーターであることを示す心臓血管障害のモジュレーターを同定する方法。
【請求項１７】
（ａ）薬剤の投与の前に対象から投与前生物学的試料を入手すること；
（ｂ）該対象からの生物学的試料において：
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量すること；ならびに
（ｃ）対象から１つまたはそれより多い投与後生物学的試料を入手すること；
（ｄ）投与後の試料または複数の試料中のポリペプチドのレベルを検出すること；
（ｅ）投与前試料中のポリペプチドのレベルを投与後試料中のポリペプチドのレベルと比較すること；ならびに
（ｆ）それに応じて薬剤の投与を調整すること；
を含む心臓血管障害を有するかまたはそれを進行させる危険性を有する対象の処置の有効性をモニタリングするための方法。
【請求項１８】
該ポリペプチドのレベルを１つまたはそれより多い以下のポリペプチド：ＣＰＰ２、ＣＰＰ９、ＣＰＰ１２、ＣＰＰ１３、ＣＰＰ１４、ＣＰＰ１５、ＣＰＰ１６、ＣＰＰ１７、ＣＰＰ１８、ＣＰＰ１９、ＣＰＰ２０、ＣＰＰ４０、ＣＰＰ４１、ＣＰＰ１４９、ＣＰＰ１５０、ＣＰＰ１５１、ＣＰＰ５０１、ＣＰＰ５０２、ＣＰＰ５０３、ＣＰＰ５０４、ＣＰＰ５０５、ＣＰＰ５０６、ＣＰＰ５０７、ＣＰＰ５０８、ＣＰＰ５０９のレベル（複数もある）と組合せて検出／定量する請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
心臓血管障害に罹患する素因があるかまたは罹患しているヒト以外の被験動物が：
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドの血漿レベルの上昇を含む請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ヒト以外の被験動物が１つまたはそれより多い以下のポリペプチド：ＣＰＰ２、ＣＰＰ９、ＣＰＰ１２、ＣＰＰ１３、ＣＰＰ１４、ＣＰＰ１５、ＣＰＰ１６、ＣＰＰ１７、ＣＰＰ１８、ＣＰＰ１９、ＣＰＰ２０、ＣＰＰ４０、ＣＰＰ４１、ＣＰＰ１４９、ＣＰＰ１５０、ＣＰＰ１５１、ＣＰＰ５０１、ＣＰＰ５０２、ＣＰＰ５０３、ＣＰＰ５０４、ＣＰＰ５０５、ＣＰＰ５０６、ＣＰＰ５０７、ＣＰＰ５０８、ＣＰＰ５０９の血漿レベルにおける変化をさらに含む請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを対象からの生物学的試料において検出および／または定量すること；
（ｂ）該レベルを対照試料のレベルと比較すること；
の工程を含む、対照のレベルに相対する該レベルの上昇が心臓血管障害を示す、該対象における心臓血管障害のスクリーニングおよび／または診断の方法。
【請求項２】
（ａ）
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを対象からの生物学的試料において検出および／または定量すること；
（ｂ）該レベルを対照試料のレベルと比較すること；
の工程を含む、対照のレベルに相対する該レベルの上昇が心臓血管障害を進行させる危険性を示す該対象における心臓血管障害を予測する方法。
【請求項３】
該ポリペプチドのレベルを１つまたはそれより多い以下のポリペプチド：ＣＰＰ２、ＣＰＰ９、ＣＰＰ１２、ＣＰＰ１３、ＣＰＰ１４、ＣＰＰ１５、ＣＰＰ１６、ＣＰＰ１７、ＣＰＰ１８、ＣＰＰ１９、ＣＰＰ２０、ＣＰＰ４０、ＣＰＰ４１、ＣＰＰ１４９、ＣＰＰ１５０、ＣＰＰ１５１、ＣＰＰ５０１、ＣＰＰ５０２、ＣＰＰ５０３、ＣＰＰ５０４、ＣＰＰ５０５、ＣＰＰ５０６、ＣＰＰ５０７、ＣＰＰ５０８、ＣＰＰ５０９のレベル（複数もある）と組合せて検出／定量する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該心臓血管障害が冠動脈疾患（ＣＡＤ）である請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該生物学的試料が血漿である請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該ポリペプチドが質量分析により検出および／または定量される請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該ポリペプチドが酵素結合免疫吸着アッセイにより検出および／または定量される請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
該ポリペプチドが異種性ポリペプチド配列に融合されている配列番号：１−４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
【請求項９】
配列番号：１−４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドに選択的に結合する抗心臓血管障害血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）抗体。
【請求項１０】
ｉ）抗体結合を可能にする条件下で請求項９に記載の抗体を生物学的試料と接触させること；および
ｉｉ）；夾雑物を除去すること；
の工程を含む心臓血管障害血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）に抗体を結合させる方法。
【請求項１１】
該抗体が標識基に結合している請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該試料がヒト血漿である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
心臓血管障害の予防および／もしくは処置のための医薬品の調製または薬物溶出ステントの調製における：
ｉ）配列番号：１および２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：１および２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択される少なくとも１つのポリペプチドの使用。
【請求項１４】
心臓血管障害の予防および／もしくは処置のための医薬品の調製または薬物溶出ステントの調製における請求項９に記載の抗体の使用。
【請求項１５】
ｉ）少なくとも１つのＣＰＰ生物学的活性を許容する試料条件下で配列番号：１−４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＰＰに被験化合物を接触させること；
ｉｉ）ＣＰＰの少なくとも１つの該生物学的活性のレベルを決定すること；
ｉｉｉ）該レベルを、該被験化合物を欠く対照試料のレベルと比較すること；ならびに
ｉｖ）心臓血管障害の予防的および／または治療的処置のためのＣＰＰモジュレーターとしてさらに試験するために該レベルに変化を引き起こす被験化合物を選択すること；
の工程を含む心臓血管障害血漿ポリペプチド（ＣＰＰ）モジュレーターを同定する方法。
【請求項１６】
（ａ）心臓血管障害に罹患する素因があるかまたは罹患しているヒト以外の被験動物に候補薬剤を投与すること；
（ｂ）心臓血管障害に罹患する素因がないかまたは罹患していないヒト以外の適合する対照動物に（ａ）の候補薬剤を投与すること；
（ｃ）ヒト以外の被験動物または対照動物から得られた生物学的試料において：
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量すること；ならびに
（ｄ）工程（ｃ）のポリペプチドのレベルを比較すること；
の工程を含み、ポリペプチドのレベルの変化が、候補薬剤が心臓血管障害のモジュレーターであることを示す心臓血管障害のモジュレーターを同定する方法。
【請求項１７】
（ａ）薬剤の投与の前に対象から投与前生物学的試料を入手すること；
（ｂ）該対象からの生物学的試料において：
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドのレベルを検出および／または定量すること；ならびに
（ｃ）対象から１つまたはそれより多い投与後生物学的試料を入手すること；
（ｄ）投与後の試料または複数の試料中のポリペプチドのレベルを検出すること；
（ｅ）投与前試料中のポリペプチドのレベルを投与後試料中のポリペプチドのレベルと比較すること；ならびに
（ｆ）それに応じて薬剤の投与を調整すること；
を含む心臓血管障害を有するかまたはそれを進行させる危険性を有する対象の処置の有効性をモニタリングするための方法。
【請求項１８】
該ポリペプチドのレベルを１つまたはそれより多い以下のポリペプチド：ＣＰＰ２、ＣＰＰ９、ＣＰＰ１２、ＣＰＰ１３、ＣＰＰ１４、ＣＰＰ１５、ＣＰＰ１６、ＣＰＰ１７、ＣＰＰ１８、ＣＰＰ１９、ＣＰＰ２０、ＣＰＰ４０、ＣＰＰ４１、ＣＰＰ１４９、ＣＰＰ１５０、ＣＰＰ１５１、ＣＰＰ５０１、ＣＰＰ５０２、ＣＰＰ５０３、ＣＰＰ５０４、ＣＰＰ５０５、ＣＰＰ５０６、ＣＰＰ５０７、ＣＰＰ５０８、ＣＰＰ５０９のレベル（複数もある）と組合せて検出／定量する請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
心臓血管障害に罹患する素因があるかまたは罹患しているヒト以外の被験動物が：
ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド；
ｉｉ）配列番号：２で示されるアミノ酸配列に相対して、１つまたはそれより多いアミノ酸置換、欠失、または挿入を有する少なくとも７５％の配列同一性を有する変種；および
ｉｉｉ）最低で１０アミノ酸長である前記のｉ）またはｉｉ）で定義されるポリペプチドのフラグメント；
から選択されるポリペプチドの血漿レベルの上昇を含む請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ヒト以外の被験動物が１つまたはそれより多い以下のポリペプチド：ＣＰＰ２、ＣＰＰ９、ＣＰＰ１２、ＣＰＰ１３、ＣＰＰ１４、ＣＰＰ１５、ＣＰＰ１６、ＣＰＰ１７、ＣＰＰ１８、ＣＰＰ１９、ＣＰＰ２０、ＣＰＰ４０、ＣＰＰ４１、ＣＰＰ１４９、ＣＰＰ１５０、ＣＰＰ１５１、ＣＰＰ５０１、ＣＰＰ５０２、ＣＰＰ５０３、ＣＰＰ５０４、ＣＰＰ５０５、ＣＰＰ５０６、ＣＰＰ５０７、ＣＰＰ５０８、ＣＰＰ５０９の血漿レベルにおける変化をさらに含む請求項１９に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５３４６１１（Ｐ２００７−５３４６１１Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５０５６（Ｐ２００６−５０５０５６）
【出願日】平成１６年４月７日（２００４．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９８７
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
２．レーザーディスク
【出願人】（５０４２８９０７１）ジェノバ・リミテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＯＶＡ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月７日（２００４．４．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００３７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９８７
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．フロッピー
２．レーザーディスク
【出願人】（５０４２８９０７１）ジェノバ・リミテッド (11)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＯＶＡ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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