心血管系障害の治療のための併用療法、組成物及び方法
本発明は心血管系障害の治療のための併用療法に関する。特に、本発明は、選択的に長鎖置換された両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤として知られる）、とりわけ、Ｍ１６αα、Ｍ１６ββ及びＭ１８γγを、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチンとして知られる）と結合する組成物に関する。本発明の組成物は心血管系障害の治療用、つまり、メタボリックシンドローム又は心血管系障害を罹患している対象のＨＤＬコレステロール濃度を上昇させ、非ＨＤＬコレステロール、とりわけトリグリセリドを低下させ、インスリン抵抗性を低下させるために特に用いることができる。本発明はこれらの組み合わせた組成物を用いたこのような障害の治療方法を更に提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は心血管系障害の治療のための併用療法に関する。特に、本発明は選択的に長鎖置換された両親媒性のカルボン酸塩をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチンとして知られる、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤）と結合する組成物に関する。本発明の組成物は特に、心血管系障害の治療用に用いられる。本発明はこれらの結合組成物を用いてこのような障害を治療する方法を更に提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願にわたり、米国特許を含む様々な刊行物が、著者、年、及び番号による特許によって引用される。これらの刊行物、特許及び特許出願の全体の開示は、本発明が含む技術の状態をより十分に説明するために本明細書で引用によって本出願に取り込まれる。
【０００３】
多くの例においては、２又はそれ以上の治療化合物を用いる併用療法は、医学的状態及び／又は治療下の状態に対する副作用を十分に取り扱うように要求される。従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）は様々な他の治療薬とともに用いられて、ＬＤＬ−Ｃの低下よりも広範囲の脂質異常を取り扱うことができる。２の脂質低下薬を安全かつ有効に組み合わせることは、総ての脂質異常の全体的な有益な効果を改善し、多数の心血管系疾患（ＣＶＤ）危険因子を低減させる。
【０００４】
心血管系疾患（ＣＶＤ）は、西欧諸国の男女の第１位の死因であり、次の４の順位の死因の総合よりも多くの生命を毎年奪っている。上昇したＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が主要なＣＶＤ危険因子である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンとしても知られているが、血清コレステロール濃度を有効に低下させ、冠動脈疾患の有無にかかわらず患者の心血管事故及び死亡率を有意に低減する。スタチンによりＬＤＬ−Ｃを低下させることは高リスクな個体用の第１次及び第２次予防プログラムにおいて２５−３５％ほど主要な冠動脈事故を低減させることが分かった。しかしながら、スタチンの有効性にもかかわらず、それらは、他の危険因子とりわけ高トリグリセリド血症及び低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）によって、ＣＶＤ中で決定的な影響が及ぼされるために、大多数（２／３ないし３／４）の異脂肪血症のＣＶＤ患者の利益とならない［Ｌｉｂｂｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４６：１２２５−１２２８（２００５）］。実際に、ＬＤＬ−Ｃを低下させることにおけるスタチンの効力と対照的に、スタチンは血漿トリグリセリドを低下させることにおいて、又はＨＤＬ−Ｃを有意に増加させることにおいては、本質的に効力がない。しかしながら、血漿トリグリセリドを低下させること、及び／又は、ＨＤＬ−Ｃを増加させることは、フィブラートを用いて、又はニコチン酸を用いて異脂肪血症の患者を治療することによってアプローチされ、その双方はＶＬＤＬ合成を抑制し、及び／又は血漿トリグリセリドが豊富なリポ蛋白のクリアランスを活性化する。しかしながら、フィブラート／ニコチン酸の活性を低下させるＬＤＬ−Ｃは限定的であり、フィブラートのトリグリセリド低下活性はＬＤＬ−Ｃの増加を伴うため［Ｓｏｍｍａｒｉｖａ Ｄ．ＥＪＣＰ ２６：７４１−７４４（１９８４）；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＭＨ Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９：２６８−２７３（２００６）］、及び血漿トリグリセリドを低下させることにおける、及び、ＨＤＬ−Ｃを増加させることにおける、限定されたスタチンの効力の観点から、異脂肪血症のＣＶＤ患者は併用療法を頻繁に要求しうる。このような併用療法はスタチン／フィブラート、あるいはスタチン／ニコチン酸のいずれかからなり、血漿トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃ及び低ＨＤＬ−Ｃを標的にするのを目的とする。しかしながら、スタチン／フィブラートを組み合わせた治療モードは、スタチン並びにフィブラートの双方の重大な副作用である、横紋筋融解症を相乗的に与える危険がある［Ｈｏｄｅｌ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ． １２８：１５９−１６８（２００２）；Ｂｏｔｔｏｒｆｆ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９７：２７Ｃ−３１Ｃ（２００６）］。同様に、ニコチン酸は、血漿グルコースを増加させることにおけるその効力のために、異脂肪血症のインスリン抵抗性患者には禁忌であり、従って、異脂肪血症でインスリン抵抗性／糖尿病のＣＶＤ患者のための適切なスタチンを組み合わせた治療モードを提供できない。これらの考察は、ＬＤＬ−Ｃの増加、高トリグリセリド血症及び低ＨＤＬ−Ｃの全部を標的にすることにおける、単剤療法として有効な薬剤、あるいは代替的に、ＬＤＬ−Ｃ及びフィブラートの横紋筋融解症の危険の増加とニコチン酸によって誘発されるインスリンに対する抵抗性の双方の発生を防止する有効なトリグリセリド低下薬剤と、スタチンを結合する治療モードを求めている。
【０００５】
本発明によって示されるように、置換型の長鎖ジカルボン酸（ＭＥＤＩＣＡ剤ともいう）、とりわけその代表例である、３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、４，４，１５，１５−テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）、及び２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物は、トリグリセリドを低下させることで、ＨＤＬ−Ｃを増加させることで、及びインスリンに対する感作で、ヒトにおいて、及び動物モデルにおいて証明された効力の観点からこのような治療モードを提供できる。更に、ＭＥＤＩＣＡ剤はフィブラートの副作用、副作用の増加、横紋筋融解症／筋疾患の危険の発生を防止し、ニコチン酸によって与えられるインスリンに対する抵抗性の発生を防止するように、本発明によって示された。特に本発明により示されたように、Ｍ１６ββを用いる治療はＬＤＬ−Ｃの増加を生じず、フィブラートの筋疾患の発生を防止する。双方の薬剤がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタα（ＰＰＡＲα）を活性化できるため、この知見は驚くべきことである。更に、本発明者はＭ１６ββを用いた治療がニコチン酸誘発型のインスリン抵抗性の発生を防ぐことを示した。双方の薬剤が脂肪型肥満のイソプロテレノール誘発脂肪分解を抑制するため、この事実は更に驚くべきことである。更に、フィブラート治療中にトリグリセリドの別の潜在的な有益な低下を伴うことができるＬＤＬ−Ｃの有意な増加は、合併型（高トリグリセリド血症−高コレステロール血症の）異脂肪血症の患者の初期のＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させるために、スタチン成分を利用するよりもむしろ、フィブラートの副作用を相殺するのを目的とした、スタチン／フィブラートを結合した治療モードを要求する。対照的に、本発明によってはっきりと実証されるように、本発明によって用いられるＭＥＤＩＣＡ剤は特に、ＬＤＬコレステロールの濃度を低下させ、あるいは、血漿トリグリセリドを低下させる間にそれらが影響されないようにできる。このようにして、ＭＥＤＩＣＡ剤、とりわけＭ１６ββ、Ｍ１６αα，又はＭ１８γγをスタチンと結合することは、合併型の異脂肪血症の患者用の治療モードの選択肢を提供できる。
【０００６】
［ＭＥＤＩＣＡ剤］
ＭＥＤＩＣＡ剤は、血漿リポ蛋白の生成及びクリアランスを調整することに関与する転写制御因子（ＨＮＦ−４α、ＦＯＸＯ，及びＳＴＡＴ３）及びタンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ、ＰＫＡ）を標的とする化学成分からなる。ＭＥＤＩＣＡ剤の代表例であるＭ１６ββは、動物モデルにおいて、及び、ヒトにおいて、ＨＤＬ−Ｃ及び２型糖尿病の回復に伴うインスリンに対する感受性を増加させる間に、血漿トリグリセリドを低下させるのに有効である。ＭＥＤＩＣＡ剤の別の代表例であるＭ１６ααは、動物モデルにおいて、及び、ヒトにおいて、ＨＤＬ−Ｃ及び２型糖尿病の回復に伴うインスリンに対する感受性を増加させる間に、血漿トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃを低下させるのに有効である。
【０００７】
従って、本発明の一目的は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）とを含む結合組成物を提供することである。これらの結合組成物は、ＬＤＬ−Ｃ、ならびにトリグリセリドを低下させる一方で、ＨＤＬ−Ｃ及びインスリンに対する感受性を増加させるのに特に有利である。
【０００８】
本発明の別の目的は、心血管系障害（ＣＶＤ）、特にメタボリックシンドロームのＣＶＤ患者の治療のためのこれらの組成物の使用を提供することである。
【０００９】
本発明はこのようにして、本発明の結合組成物を用いた心血管系障害（ＣＶＤ）、特にメタボリックシンドロームのＣＶＤ患者の治療のための方法を更に提供する。
【００１０】
これらの及び更なる本発明の目的は、説明が進むと明らかになるであろう。
【発明の概要】
【００１１】
第１の態様においては、本発明は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含む組成物に関する。本発明の組成物は選択的に、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００１２】
特に好ましい一様態においては、本発明の組成物は特に、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸ／メタボリックシンドロームのうちのいずれか１つ、あるいは、同様のものを含む状態のいずれかの治療に用いるために適用できる。
【００１３】
本発明は更に、治療上有効な量の少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、選択的に少なくとも１の追加の治療薬とを、薬学的に許容可能な担体と結合することによって生成される経口医薬品の組成物を更に提供する。
【００１４】
第２の態様によると、本発明は、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸ／メタボリックシンドロームのうちのいずれか１つ、あるいは同様のものを含む状態のいずれかの治療の方法に関する。本発明の方法は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含む治療上有効な量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物は選択的に、少なくとも１あるいはの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００１５】
第３の態様によると、本発明は、例えば、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸ／メタボリックシンドローム、あるいは同様のものを含む状態のいずれかのような病理学的障害の治療用の薬剤の調製における、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との治療上有効な量の組合せの使用に関する。
【００１６】
第４の態様によると、本発明はそれを必要とする対象内で治療効果を得るためのキットに関する。本発明のキットは、（ａ）第１の単位剤形中の、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、（ｂ）第２の単位剤形中の、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、（ｃ）前記第１及び第２の剤形を収容するための格納手段とを含む。
【００１７】
一様態によると、本発明のキットは例えば、動脈硬化性疾患、あるいはシンドロームＸ／メタボリックシンドローム、あるいは同様のものを含む状態のいずれかのような、病理学的障害を罹患している対象で治療効果を得ることを対象とする。
【００１８】
更には、本発明は動脈硬化性疾患又はシンドロームＸ／メタボリックシンドロームの発生の危険を予防又は低減する治療の方法を提供する。本発明の方法は、本発明によるキットに含まれる治療上有効な量の第１及び第２の単位剤形をそれを必要とする対象に投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、Ｍ１６ααがモルモットモデルでトリグリセリド濃度を低下させることを示す。ＬＤＬ−Ｃの化学種がある場合、モルモットはヒトのものと同様のリポ蛋白特性を有する単なるげっ歯類モデルである。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図２】図２は、Ｍ１６ααがモルモットモデルでＬＤＬコレステロール濃度を低下させることを示す。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図３】図３は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のトリグリセリド特性へのＭ１６αα及びＭ１６ββの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図４】図４は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のコレステロール特性へのＭ１６αα及びＭ１６ββの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図５】図５は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のトリグリセリド特性へのシンバスタチンの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図６】図６は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のコレステロール特性へのシンバスタチンの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図７】図７は、モルモットモデルにおけるトリグリセリド特性へのシンバスタチン、Ｍ１６αα及びＭ１６ββの効果を比較したヒストグラムである。略記はＣｏｎｔ．（コントロール）、Ｓｉｍｖａ．（シンバスタチン）である。
【図８】図８は、モルモットモデルにおけるコレステロール濃度へのシンバスタチン、Ｍ１６αα及びＭ１６ββの効果を比較したヒストグラムである。略記はＣｏｎｔ．（コントロール）、Ｓｉｍｖａ．（シンバスタチン）である。
【図９】図９は、ＣＹＰ１Ａ２−ＣＥＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。ＣＹＰ阻害アッセイはヒトｃＤＮＡ発現のＣＹＰと蛍光原基質とを用いて行われる。増加されたＭＥＤＩＣＡ剤の量の存在下での蛍光代謝物の生成がモニタリングされた。図９ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図９Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるフラフィリンを示し、図９ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１０】図１０は、ＣＹＰ２Ｂ６−ＥＦＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１ＯＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１ＯＢは陽性のコントロール阻害剤であるトラニルシプロミンを示し、図１ＯＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１１】図１１は、ＣＹＰ２Ｃ８−ＤＢＦ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１１ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１１Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケルセチンを示し、図１１ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１２】図１２は、ＣＹＰ２Ｃ９−ＭＦＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１２ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１２Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるスルファフェナゾールを示し、図１２ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１３】図１３は、ＣＹＰ２Ｃ１９−ＣＥＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１３ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１３Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるトラニルシプロミンを示し、図１３ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１４】図１４は、ＣＹＰ２Ｄ６−ＡＭＭＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１４ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１４Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるキニジンを示し、図１４ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１５】図１５は、ＣＹＰ３Ａ４−ＢＦＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１５ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１５Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケトコナゾールを示し、図１５ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１６】図１６は、ＣＹＰ３Ａ４−ＢＱ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１６ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１６Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケトコナゾールを示し、図１６ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１７】図１７は、ＣＹＰ３Ａ４−ＤＢＦ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１７ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１７Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケトコナゾールを示し、図１７ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
１９８７年以前、脂質低下療法（設備）は、飽和脂肪及びコレステロール食餌、コレスチラミン及びコレスチポールのような胆汁封鎖剤（ｂｉｌｅ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｅ）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート、ならびにプロブコールを低下させることに本質的に限定されていた。不幸なことに、これらの治療の総てが限定された効力又は耐容性、あるいは双方を有していた。現在、最も頻繁に記載されるコレステロール低下薬剤の種類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤又はスタチンであり、コレステロール合成に重要な役割を果たす酵素を阻害することによって作用する。スタチンはＬＤＬ−Ｃの濃度を低下させるのに上手く機能し、冠動脈心疾患及び全体の死亡率のそれに応じた低下を証明した。心筋梗塞、血行再建方法、脳卒中、及び末梢血管疾患の減少が更に証明されてきた。スタチンは更に、反応率が高度に予測可能であり、副作用率が低いため、使用するコレステロール低下薬剤のうちで最も簡単なものとして広く受け入れられてきた。往々にして、疼痛又は嘔気がこれらの薬剤を中止する最も共通の理由である。しかしながら、重度の筋又は肝の炎症が生じ、筋痛、筋疾患、及び／又は重篤な横紋筋融解症に進行しうる。よって、これらの薬剤は厳密にモニタリングしなければならない。
【００２１】
１９８７年に紹介された、ロバスタチンは第１のスタチンベースのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であった。同様の薬剤であるプラバスタチンが、ロバスタチンと更なるメチル基からなる半合成化合物であるシンバスタチンとともに１９９１年に続いた。更に現在は、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンを含む多様な完全合成型のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がある。ロバスタチンは不活性なラクトンであり、対応するβ−ヒドロキシ酸に代謝的に変換されたプロドラッグである。これはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する活性代謝物である。ロバスタチン、ならびにシンバスタチン、アトルバスタチン，及びセリバスタチンは総てＣＹＰ３Ａ４の基質であり、肝を通る最初の経路に広範に代謝される。他方、フルバスタチンやプラバスタチンのような親水性スタチンはＣＹＰ２Ｃ９によって代謝されるが、プラバスタチンはＣＹＰによって有意には代謝されず、比較的、筋痛、筋疾患、又は重篤な横紋筋融解症の発生率がない。
【００２２】
多くの例においては、２又はそれ以上の治療化合物を用いる併用療法が要求されて、医学的状態、及び／又は治療下の状態に対する物理的な副作用を十分に扱う。このように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は様々な他の治療薬とともに用いられて、脂質異常を取り扱うことができる。２の脂質低下薬を安全かつ有効に結合することは、総ての脂質異常に対する全体的な有益な効果を改善し、多数の冠動脈心疾患の危険因子を低下させる。
【００２３】
前に示したように、スタチンは２の共通しないが重大な副作用、すなわち、肝酵素の症候性の上昇及び骨格筋異常に関連している。これらの骨格異常は、穏和な筋痛から、筋痛又は脱力感を伴うクレアチンキナーゼの１０倍の上昇を示す筋疾患に更にわたりうる。異常は更に重篤な横紋筋融解症に至りうる。スタチンを単独で服用する患者の筋疾患の発生率は、治療人口の０．１ないし０．２％になると見積もられている。横紋筋融解症の有病率はそれよりも低い。
【００２４】
筋疾患はスタチンがシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）酵素系にわたってスタチン分解を阻害しうる他の薬剤又は化学物質とともに投与される場合に生じる可能性が高く、これによって、スタチンの濃度が有毒範囲まで上昇する。このように、スタチンがフィブラート、ゲムフィブロジル、ナイアシン等のような他の治療物質とともに投与された場合に、筋障害の発生率が１０倍以上増加することが報告された。有害な筋疾患は更に、スタチンがエリスロマイシン、イトラコナゾール、シクロスポリン、及びジルチアゼムとともに投与される場合に更に増加した。更に、グレープフルーツジュース、緑茶、及び他の食材に見られる様々な物質が、ＣＹＰ３Ａ４の強力阻害剤であり、多くの薬剤の相互作用の原因であることが知られている。
【００２５】
上に示されたように、スタチン及びフィブラートは、多くのスタチンがＣＹＰ４５０アイソザイムによって代謝されるという事実の結果として、横紋筋融解症／筋疾患の文脈において、互いに相乗効果を与えることができる。フィブラートはこれらのアイソザイムの一部を阻害でき、それぞれのスタチンの分解／クリアランスを阻害し、その血漿濃度と末期の筋融解を増加させ、死をも導きうる［Ｎａｓｓａｒ，Ａ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ９：１０２０−８（２００４）］。最良の報告例は、セリバスタチン（ＣＹＰ４５０ ２Ｃ８によって代謝される）と、ゲムフィブロジル（この特定のアイソザイムを阻害すると思われる）との組合せを扱わなければならない。実施例４によって示されるように、Ｍ１６αα及びＭ１６ββの双方が、スタチンを代謝するのに関与しうるＣＹＰ４５０アイソザイムを阻害する能力について研究されてきた。それらのどれも各々のＣＹＰ４５０アイソザイムのいずれかのための、又はそれを阻害するための基質として作用するようにならず、このようにして本発明のスタチンを用いて、新規に結合されたＭＥＤＩＣＡ剤に驚くべき安全性を加える。
【００２６】
更に上に示したように、スタチンは総コレステロールと低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とを低下させるのに有効であるから、最も処方される。スタチンは、トリグリセリドに対して小ないし中程度の効果、いわゆる「善玉コレステロール（ｇｏｏｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）」である高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度を上昇させることに、最小の効果を有することが分かった。ナショナルコレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の治療ガイドラインはＬＤＬ−Ｃを、予防のための療法の主要な標的として認知しているが、現在は主要な危険因子として低ＨＤＬ−Ｃ濃度に着目している。
【００２７】
上に示したように、スタチンはＨＤＬ−Ｃを増加させるのに有効ではない。しかしながら、ニコチン酸やフィブラートのような様々な他の物質が、「善玉コレステロール」であるＨＤＬ−Ｃの濃度を増加できる。ＬＤＬ−Ｃ及びＨＤＬ−Ｃは主要なコレステロールの担体蛋白質であることに留意すべきである。ＬＤＬ−Ｃは肝から体内の肝外組織へのコレステロールの輸送の原因であり、食事供給源から合成又は取得される。ＨＤＬ−Ｃは肝外組織から肝への「コレステロール逆輸送（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）」の原因であり、分解され排出される。スタチンと、フィブラート又はニコチン酸とを結合した療法は、複合型の高脂血症の患者の血清脂質特性の改善のためにほぼ不可避である。しかしながら、上述のように、筋疾患又はインスリン非感受性の潜在的な危険はこのような療法の広範な使用を限定してきた。
【００２８】
このように、スタチンと、好適な効力を有し、好ましくはコレステロール、トリグリセリド、又は関連する血液化学的性質を低下させ、ＨＤＬ−Ｃ濃度に対し正の効果を有する他の好適な成分との製剤を開発することが所望される。スタチンと結合されうる薬剤はスタチンの、フィブラート又はニコチン酸との組合せによって発現される総ての筋疾患又はインスリン非感受性の副作用を避けるべきである。更に、脂質異常全体を取り扱い、コンプライアンスを増加させるべく単一の丸剤又は剤形におけるこのような物質の製剤を提供することが所望されるであろう。更に、所望されない副作用を除去すべく、治療上有効な低用量で投与されうる結合薬剤の製剤を、スタチン及び他の脂質を扱う物質が与えるのを可能にする形態の剤形を提供することが、所望されるであろう。
【００２９】
本明細書中に開示されるのは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤とも言われる）と、選択的に少なくとも１の追加の他の治療薬との組合せを含む新規の治療上有効な製剤である。結合製剤は総ての脂質パラメータの有効な効果全体を改善するように設計される。
【００３０】
このように、第１の態様においては、本発明は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）との組合せを含む組成物に関する。本発明の組成物は選択的に、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００３１】
本明細書中で用いられるような「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」という用語は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素経路の阻害剤を含むことを意図する。特にこれらは、３−ヒドロキシラクトン環、又は対応するジヒドロキシ開環酸のいずれかとして存在できる部分を含む化合物の構造の部類である、スタチンを含む。
【００３２】
スタチンは、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，４４４，７８４号に開示されたシンバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されたプラバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第５，５０２，１９９号に開示されたセリバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されたメバスタチン、米国特許第４，４４８，７８４号及び米国特許第４，４５０，１７１号に開示された、双方が引用によって本明細書中に取り込まれるベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，７３９，０７３号に開示されたフルバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，８０４，７７０号に開示されたコンパクチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されたロバスタチン、欧州特許出願第７３８５１０ Ａ２Ａ号に開示されたダルバスタチン、欧州特許出願第３６３９３４ Ａｌ号に開示されたフルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，６８１，８９３号に開示されたアトルバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されたアトルバスタチンカルシウム、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許出願第２００６００８９５０１号に開示されたロスバスタチン、及び、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，４５０，１７１号に開示されたジヒドロコンパクチンのような化合物を含む。
【００３３】
上述のジヒドロキシ開環部分を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の総ての水和物、溶媒化合物、及び多形結晶形態は「スタチン（ｓｔａｔｉｎ）」という用語の範囲内に含まれることに留意すべきである。ジヒドロキシ開環酸スタチンの薬学的に許容可能な塩及びエステルは、この用語内に含まれる。
【００３４】
スタチンはジヒドロキシ開環酸形中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に対し阻害活性を有する化合物は、当該技術分野において公知のアッセイを用いて容易に同定できる。本明細書中に開示されるように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は都合のよいことに、ジヒドロキシ開環酸スタチンになりうる。
【００３５】
本明細書中において用いられるように、「水溶性（ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）」は、溶解又は水によって可溶化される、少なくとも一部の物質の能力として規定される。このように、本発明で用いられうるジヒドロキシ開環酸スタチンの例は限定しないが、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン及びコンパクチンのような物質のジヒドロキシ開環酸形と、薬学的に許容可能な塩及びエステルとを含む。
【００３６】
広範な意味において、ジヒドロキシ開環酸スタチンの薬学的に許容可能な塩は、限定しないがナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ−Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ クロロベンジル−２ ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２ ペンタミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンのようなアミンから形成されるそれらの塩を含み、薬学的に許容可能なエステルは、限定しないがＣ１−４アルキルと、フェニル、ジメチルアミノ，及びアセチルアミノで置換されるＣ１−４アルキルとを含む。本明細書中において用いられるように、「Ｃ１−４アルキル（Ｃ１−４ ａｌｋｙｌ）」という用語は１ないし４の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の脂肪鎖を含む。限定しない例においては、直鎖又は分岐鎖の脂肪鎖はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖又は分岐鎖の脂肪鎖を含む。
【００３７】
後の本明細書中に示される、本発明の結合組成物、ならびにその方法、キット、及び使用は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、及びテトラメチルアンモニウムのうちの少なくとも１つを含む、ジヒドロキシ酸スタチンの塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ．Ｎ’ ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−ｌ’−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのうちの少なくとも１つを含むアミノ塩の使用を更に包含する。
【００３８】
別の様態によると、選択的に長鎖置換された両親媒性のジカルボン酸又はそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物は、本発明の結合組成物で（ならびに本明細書中で後述するように、本発明の治療及び予防方法で、及び本発明のキット中に含まれる剤単位形で）スタチンとの組合せで用いられ、好ましくは式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
【化１】
【００４０】
ここで、Ｒ１−Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、非置換型又は置換型のヒドロカルビル、あるいは低級アルコキシ基を表わし、Ｑが直鎖の２ないし１４の炭素原子からなり、そのうちの１又はそれ以上がヘテロ原子によって置換でき、前記鎖が非活性の置換基によって選択的に置換されるジラジカルを表わし、鎖要素である前記炭素又はヘテロ原子のうちの１又はそれ以上が、環状構造の一部ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、無水物、及びラクトンを選択的に形成する。本発明はそのカルボキシル基の生体内での加水分解性官能基の誘導体に更に触れることには留意すべきである。
【００４１】
一実施例によると、ヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ及びＳから選択される。
【００４２】
別の様態によると、塩は無機又は有機カチオンを有する塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩，及び置換アンモニウム塩であり、前記エステルは低級アルキルエステルであり、前記アミドは一及び二置換型であり、前記無水物は前記無水物が低級アルカンの酸を有する無水物であり、及び／又は、前記ラクトンは式（Ｉ）の分子中での一方又は双方のカルボキシル基の、１の遊離ヒドロキシ置換基（又は複数の置換基）との環化反応によって形成される。
【００４３】
更には、ヒドロカルビルは選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、選択的に置換されたアリル、又は選択的に置換されたアラルキルにできる。
【００４４】
別の様態によると、Ｒ１ないしＲ１２の各々は低級アルキルであり、Ｑは２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖である。
【００４５】
別の好ましい様態においては、両親媒性のジカルボン酸は、Ｒ５ないしＲ８の各々がメチル基であり、Ｒ１ないしＲ４、及びＲ９ないしＲ１２の各々が水素であり、Ｑが２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であるγ，γ−置換型の酸であり、式（ＩＩ）によって示される。
【００４６】
【化２】
【００４７】
ここで、ｎは２ないし１４の整数であり（ｎ＝１０）、本明細書中ではＭ１８γγと呼ぶ。
【００４８】
代替的な様態によると、両親媒性のジカルボン酸はα，α−置換型の酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２の各々がメチル基であり、Ｒ３ないしＲ１０の各々が水素であり、Ｑが６ないし１８の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、式（ＩＩＩ）によって示される。
【００４９】
【化３】
【００５０】
ここで、ここで、ｎは６ないし１８の整数である。
【００５１】
特定の、及び好ましい様態によると、化合物は２，２，１５，１５−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸である。この化合物は本明細書中ではＭ２００１又はＭ１６ααと呼ぶ。
【００５２】
更に別の特定の好ましい様態においては、両親媒性のジカルボン酸はβ，β−置換型の酸であり、前記化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０の各々がメチル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２の各々が水素であり、Ｑが４ないし１６の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、式（ＩＶ）によって示される。
【００５３】
【化４】
【００５４】
ここで、ｎは４ないし１６の整数である。
【００５５】
このような化合物の特定の様態は、３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸であり、更にＭ１００ｌ又はＭ１６ββと呼ぶ。
【００５６】
本発明の結合組成物は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、１：０．１ないし１：１０００の定量比で含む。いかなる定量比、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：１００、１：１５０、１：２００、１：２５０、１：３００、１：３５０、１：４００、１：４５０、１：５００、及びその任意の可能な組合せも用いることができることは理解されるべきである。
【００５７】
更に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、及び長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）の異なる濃度の異なる比率の異なる組合せは、異なる障害に用いることができる。好ましい混合物における活性成分の一日量は、１：０．１ないし１：１００の定量比で、１日あたり約０．０５ないし２０００、特に２０ないし１０００ｍｇの１又は複数のＭＥＤＩＣＡ剤と、１日あたり約０．０５ないし２００、特に５ないし１００ｍｇの１又は複数のスタチンとを含んでもよい。
【００５８】
上のスタチンの遊離基の形態又は他の塩形態は本発明で用いてもよいことは、当業者によって分かるであろう。これらの他の形態、又は遊離基の形態若しくは他の塩形態の前記スタチンについての投与量の計算は、含まれる１又は複数のスタチンの化学種のモル重量に対し、単比例を行うことによって簡単に成し遂げられる。
【００５９】
本明細書中に開示されるのは、少なくとも１の治療上活性形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤とも呼ばれる）、及び選択的な少なくとも１の追加の他の治療薬を含む治療上の組合せである。追加の治療薬は少なくとも１の脂質異常を扱うことができるようにしてもよい。
【００６０】
本発明は従って、特に、ＭＥＤＩＣＡ剤及びスタチン、又はその薬学的に許容可能な塩の安全で非干渉な、付加的で相乗効果的な組合せに関し、これによって、それらの付加的で相乗効果的な組合せは、動脈硬化性疾患、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のモノを含む状態のいずれかのような病理学的障害に罹患する対象を治療するのに有用となる。非干渉の相乗効果的で付加的な本発明の組成物は更に、このような障害の兆候又はサインを呈する対象の治療用に用いられうる。
【００６１】
相乗効果的な組合せによって、スタチン及びＭＥＤＩＣＡ剤の双方の効果が、単独治療として、別個のこれらの化合物のいずれかの投与の治療効果合計よりも大きいことが示される。
【００６２】
メタボリックシンドロームは腹部肥満（腹部内及び周囲の過剰な脂肪組織）と、アテローム生成的な脂質代謝異常（動脈壁中の粥腫蓄積を促進する血脂障害、つまり、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高及びＬＤＬコレステロール）と、血圧の上昇と、インスリン抵抗性又は耐糖能障害と、血栓形成促進状態（例えば、血中の高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１）と、炎症促進状態（例えば、血中のＣ反応性蛋白質の上昇）とを含む、ある人の代謝危険因子の群によって特徴づけられる。メタボリックシンドロームを有する人々は、動脈壁中の粥腫蓄積（例えば、脳卒中及び末梢血管疾患）と２型糖尿病とに関連する冠動脈心疾患及び他の病気の危険性が増加する。
【００６３】
特に、本発明の結合組成物は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症及び低ＨＤＬコレステロール、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症及び高血圧症を含む、異常リポ蛋白血症の治療向きである。
【００６４】
特に、一様態によると本発明の結合組成物は、それを必要とするヒト対象内の異常リポ蛋白血症の治療向きである。別の様態によると本発明の結合組成物は、それを必要とするヒト対象内の高脂血症の治療のために用いることができる。更に別の様態においては、本発明の結合組成物はそれを必要とするヒト対象内の高血圧症の治療のために用いることができる。更には、本発明の結合組成物はインスリン非依存性糖尿病の発症を、感受性のあるヒト対象内で遅らせるために用いることができる。
【００６５】
更に、本発明の結合組成物は、心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のような動脈硬化性疾患の治療用に特に用いることができる。
【００６６】
本明細書中に開示されるように、アテローム性動脈硬化症は最も多い冠動脈疾患の根底をなし、ひいては現代社会の罹患率及び死亡率の主要因に寄与することは熟考すべきである。
【００６７】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内のコレステロールの蓄積によって特徴づけられる緩徐進行性疾患である。アテローム硬化性のプロセスはＬＤＬ−Ｃが血管壁内に捕捉された時に始まる。ＬＤＬ−Ｃの酸化は単球の血管壁に並ぶ内皮細胞への結合を生じさせる。これらの単球はマクロファージに変換される場合に内皮空間内で活性化され転移し、更なるＬＤＬ−Ｃの酸化を導く。酸化されたＬＤＬ−Ｃは泡沫細胞の形成を導くマクロファージ上のスカベンジャ受容体を通して取り込まれる。線維キャップが動脈平滑筋細胞の増殖及び転移を通して生成され、このようにして、アテローム硬化性の粥腫を生成する。アテローム硬化性レギオン（ｌｅｇｉｏｎ）中に蓄積する脂質は、リポ蛋白を含む血漿アポＢに主に由来する。これらはカイロミクロン、ＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ，及びＶＬＤＬを含む。この蓄積は血塊が最終的に形成されるまで、血流を阻害する大きな粥腫を形成し、動脈を閉塞し、心臓発作又は脳卒中を引き起こす。従って、高濃度の総コレステロール（ｔｏｔａｌ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ及びアポリポ蛋白Ｂ（アポＢ）、ならびにＨＤＬ−Ｃの濃度減少がアテローム性動脈硬化症を促進するのに考慮される。心血管系の罹患率及び死亡率は、トリグリセリド、ｔｏｔａｌ−Ｃ、及びＬＤＬ−Ｃの濃度とともに変化し、ＨＤＬ−Ｃの濃度とともに逆位に変化する。
【００６８】
冠動脈心疾患は発生率及び重症度が脂質特性、糖尿病の存在、対象の性別によって影響される多因子疾患である。発生率は喫煙及び高血圧症の二次的なものである左室肥大によって影響される。
【００６９】
一様態によると、本発明の結合組成物はそれを必要とする対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるのに向いている。ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度は、治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで増加できる。特にヒト対象について、ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度は少なくとも３０又は４０ｍｇ／ＤＬより上に上昇しうる。更に、本発明の結合組成物は上述の割合で治療前の濃度より上に、及び／又は３０又は４０ｍｇ／ＤＬより上に、ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を維持することに導くことができる。
【００７０】
本発明はそれを必要とする対象内のいかなる非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度も低下させるためのＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物を提供する。いかなる非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度も治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで低下しうる。
【００７１】
本発明はそれを必要とする対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物を提供する。ＬＤＬコレステロールの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで低下しうる。更にヒト対象について、ＬＤＬコレステロールの血漿中濃度は少なくとも１９０ｍｇ／ＤＬ未満、少なくとも１６０ｍｇ／ＤＬ未満、少なくとも１３０ｍｇ／ＤＬ未満、あるいは実に少なくとも１００ｍｇ／ＤＬ未満に低下しうる。更に、本発明の結合組成物は上述の割合で治療前の濃度未満に、及び／又は上述の値未満に、ＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を維持するのを可能にできる。
【００７２】
更に、本発明はそれを必要とする対象内のＶＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるための結合組成物を提供する。ＶＬＤＬコレステロールの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、あるいは実に少なくとも３０％又は３５％まで低下しうる。更に、本発明の結合組成物はこの割合で治療前の濃度未満に、ＶＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を維持するのを可能にできる。
【００７３】
更に、本発明はそれを必要とする対象内のコレステロールの血漿中濃度を低下させるための結合組成物を提供する。コレステロールの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで低下しうる。更にヒト対象について、コレステロールの血漿中濃度は少なくとも２４０ｍｇ／ＤＬ未満、あるいは少なくとも２００ｍｇ／ＤＬ未満に低下しうる。更に、結合組成物は上述の割合で治療前の濃度未満に及び／又は上述の値未満に、コレステロールの血漿中濃度を維持するのを可能にできる。
【００７４】
更に、本発明のＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物は特に、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるために用いることができる。トリグリセリドの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５％、６０％、７０％、８０％、及び実に９０％まで低下しうる。更に更にヒト対象について、トリグリセリドの血漿中濃度は少なくとも２００ｍｇ／ＤＬ未満、あるいは少なくとも１５０ｍｇ／ＤＬ未満に低下しうる。更に、結合組成物は上述の割合で治療前の濃度未満に及び／又は上述の値未満に、コレステロールの血漿中濃度を維持するステップを含むことができる。
【００７５】
本発明の更なる態様は、インスリン非依存性糖尿病の発症を、感受性のあるヒト対象内で遅らせるのに特に有用な結合組成物に関する。一様態においては、結合組成物はインスリンに対する抵抗性を低下させる。インスリン抵抗性はいくつかの方法を用いて測定できる。別の様態においては、ヒト対象中の絶食時グルコースの血漿中濃度が選択的に１２６ｍｇ／ＤＬ又は１００ｍｇ／ＤＬ未満まで低下する。本発明の結合組成物は更にインスリン抵抗性の低下又は絶食時グルコースの血漿中濃度の低下を維持するのを可能にできる。
【００７６】
実施例４に示されたように、本発明の結合組成物がシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３４Ａ）酵素系にわたるスタチン分解を阻害できないことは認識すべきである。これによって、スタチン濃度は有毒範囲未満に保持される。
【００７７】
本発明は更に、薬学的に許容可能な担体を有し、治療上有効な量の少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、選択的な少なくとも１の追加の治療薬とによって生成される経口医薬品の組成物を更に提供する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及びＭＥＤＩＣＡ剤、及び選択的な追加の治療薬が腸溶剤形中に調剤される場合、患者に対する経口投与後の化合物の剤形からの実質的な放出は、剤形が胃を通って通過するまで遅延される。
【００７８】
生体異物の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物のいずれか、及び、本発明の経口組成物のために用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のいずれかは、本発明により規定されるようなものであることは理解すべきである。特に、これらの長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩は、代表例である３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）及び、４，４，１５，１５ テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）である。
【００７９】
生体異物（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ）の物質（ｘｅｎｏｓ：客員種（ｓｔｒａｎｇｅｒ）／異物種（ｆｏｒｅｉｇｎ）及びｂｉｏｓ：生命（ｌｉｆｅ）という、ギリシャ語に由来）は、有機体内に見られるが、標準では生成されず、有機体内に存在することが期待されない物質であることに留意すべきである。それは、通常よりもより高濃度で存在する物質を更に包含してもよい。
【００８０】
本発明の結合組成物は一般的に、当該技術分野に知られるような緩衝剤、その重量オスモル濃度を調整する薬剤、ならびに選択的に、１又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び／又は添加剤を含む。補助的な活性成分が組成物内に更に組み込まれてもよい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、その好適な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒にできる。固有の流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散系の場合に要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性物質の使用によって維持できる。
【００８１】
本明細書中において用いられるように、「薬学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、いずれか及び総ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤等を含む。薬学的な活性物質用のこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。いくつかの従来の媒体又は薬剤が活性成分と適合しないことを除けば、治療上の組成物におけるその使用が考えられる。
【００８２】
本発明の結合組成物のいずれかが、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの予防又は治療用のものであることに留意すべきである。
【００８３】
第２の態様によると、本発明は病理学的障害の治療方法に関する。本発明の方法は、少なくとも１の生体異物の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）との組合せを含む治療上有効な量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物は選択的に少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００８４】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、いずれのスタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩にできる。
【００８５】
別の様態によると、長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミドは、本発明によって規定される化合物、特に、それらの代表例である、３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）、及び４，４，１５，１５−テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）のいずれかにできる。
【００８６】
更に別の特定の様態においては、本発明の方法によって用いられる組成物は、１：０．１ないし１：１０００の定量比で、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸と、少なくとも１の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）とを含んでもよい。
【００８７】
更には、本発明の方法によって用いられるＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物は、少なくとも１の治療薬を含んでもよい。
【００８８】
一様態によると、本発明の方法は、動脈硬化性疾患、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のものを含む状態のいずれかのような、病理学的障害の治療用である。
【００８９】
特に、本発明の方法は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症，及び低ＨＤＬコレステロールによって特徴づけられる異常リポ蛋白血症の治療に特に向いている。本発明の方法は、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症の治療のために更に用いてもよい。
【００９０】
特定の様態によると、本発明の方法は心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のような動脈硬化性疾患の治療のために用いてもよい。
【００９１】
いくつかの様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるための方法を提供する。
【００９２】
別の様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内の非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。
【００９３】
別の様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。
【００９４】
更なる様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。
【００９５】
更なる様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のＶＬＤＬ−コレステロールの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。更に、それを必要とするヒト対象内の総コレステロールの血漿中濃度を低下させる方法が提供される。
【００９６】
更に、それを必要とするヒト対象内のインスリン抵抗性及び高血圧症を低下させるための方法が提供される。
【００９７】
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ）」によって、上述の状態によって影響を受け、本明細書中に記載の治療及び診断方法が所望される、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、マウス及びネコ対象を含むいずれかのほ乳類が意図される。好ましくは前記患者はヒトである。薬剤の組合せの患者への投与は、自己投与及び別の人による患者への投与の双方を含む。
【００９８】
別の特定の様態によると、本発明によって用いられる活性成分、あるいはその組合せを含む組成物は、いずれの投与モードを介して投与されてもよい。例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、非経口、経皮、腟内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸、又は皮下投与、あるいはそのいずれかの組合せがある。
【００９９】
治療製剤は、いずれかの従来の用量の製剤で投与できる。製剤は上に規定されたように、その１又はそれ以上の許容可能な担体とともに少なくとも１の活性成分を含む。
【０１００】
上に示したように、本発明の結合組成物は好ましくは経口で投与できる。即時療法で用いられる活性結合薬剤の化合物は、限定しないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤を含む、様々な経口形態で投与できる。活性薬剤の化合物はいずれかの薬学的に許容可能な経路によって、及び、いずれかの薬学的に許容可能な剤形で送達されうることは考慮される。これらは限定しないが、経口の従来の急速放出型、時間制御放出型、及び遅延放出型の医薬品剤形の使用を含む。活性薬剤成分は、好適な薬学上の希釈剤、賦形剤，又は担体（本明細書中では意図した投与形態に対して好適に選択された「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」物質とまとめて呼ばれる）との混合物で投与されうる。示されたように、経口投与は有効に用いられうることに配慮される。従って、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等ならびに従来の医薬品治療と一致する他の様式を用いてもよい。
【０１０１】
経口投与が錠剤又はカプセル剤の形態である例において、活性薬剤成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、修飾化糖、加工デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム等の他の還元及び非還元糖のような、無毒性の薬学的に許容可能な非活性の担体と結合できる。液体形態の経口投与用に、活性薬剤成分はエタノール、グリセロール、水等のような無毒性の薬学的に許容可能な非活性の担体と結合してもよい。所望又は要求される場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、ならびに着色及び香味剤を混合物内に更に取り込んでもよい。抗酸化剤、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、及び７−ヒドロキシクマリンのような安定化剤は剤形を安定化するために更に添加してもよい。他の好適な化合物はゼラチン、甘味剤、アカシア、トラガント、又はアルギン酸塩のような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン、グリコール、ろう等を含んでもよい。
【０１０２】
代替的に、本発明の結合組成物は徐放又は急速放出型の製剤のような制御放出型製剤で更に投与してもよい。本発明の組合せのこのような制御放出型製剤は、当該技術分野に公知の方法を用いて調整することができる。投与の方法は、対象の状態及び要求の評価後にかかりつけの医師又は当該技術分野の他の当業者によって決定されるであろう。
【０１０３】
非経口投与の目的のために、ゴマ又はピーナッツ油の、あるいは水溶性プロピレングリコールの溶液は、対応する水溶性の塩の無菌水溶液と同様に用いてもよい。必要に応じて、このような水溶液は好適に緩衝処理され、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースと等浸透圧で与えられる。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下，及び腹腔内注射の目的に特に好適である。この結合においては、用いられる無菌水溶性媒体は当該技術分野の公知の標準的な技術によって総て容易に得られうる。一定量の活性成分を用いて様々な医薬品組成物を調製する方法は既知であり、本開示を踏まえると、当該技術分野の当業者に明らかであろう。
【０１０４】
別の態様によると、本発明は動脈硬化性疾患が発生する危険を予防又は低減するための方法を更に提供する。このような方法は、動脈硬化性疾患が発生する危険のある個体に対する、予防的な有効量の本発明のＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物及びこのような組成物内に含まれる活性成分の投与を含む。心血管系疾患は脳血管性疾患又は末梢性血管疾患を含んでもよい。
【０１０５】
「予防的な有効量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、研究者、獣医師、医学博士又は他の臨床医によって、組織、系、動物又はヒトで予防しようと努力される生物学的又は医学的発症の発生又は再発を防ぐ、その医薬品結合組成物の量を表わすことを意図している。
【０１０６】
投与量を決定するのに用いられうる標準的な動脈硬化性疾患因子の限定されない例は、高血圧症、喫煙、糖尿病、低濃度の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール、及びアテローム硬化性心血管系疾患の家族歴のような既知の危険因子を含む。上述の危険因子のうちの１又はそれ以上を有すると同定される人々は、動脈硬化性疾患を発生する危険があると見なされた人々の集団に含まれるように意図され、ひいては、予防的な本発明の方法によって治療されうる。上述の危険因子のうちの１又はそれ以上を有すると同定される人々は、アテローム性動脈硬化症を有する人々と同様にして、動脈硬化性疾患発症が発症する危険があると見なされた人々の集団に含まれるように意図される。
【０１０７】
「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、研究者、獣医師、医学博士又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するであろうその薬剤又は医薬品の量を表わすことを意図している。
【０１０８】
更に別の様態においては、好ましい結合組成物における活性成分の一日量は１日につき約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重ないし２０．０、好ましくは０．１０乃至８．０、０．２０ないし６．０、０．３０乃至５．０ｍｇ／ｋｇであってもよい。特定の様態によると、有効量は好ましくは、１：０．１ないし１：１００の定量比で、１日につき０．１、０．５、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、及び５００ｍｇの１又は複数のＭＥＤＩＣＡ剤と、１日につき約０．０５ないし１０００、好ましくは５ないし２００ｍｇの１又は複数のスタチンとのうちのいずれか１つにできる。これらのＭＥＤＩＣＡ剤及び１又は複数のスタチンの有効量は好ましくは、剤単位形内に含まれる。更に、本発明による結合組成物の投与は周期的にでき、例えば、周期投与は１日に２回、１日に３回、又は少なくとも約３日ないし３月間、１日に１回行ってもよい。低容量の利点は当該技術分野の当業者に明らかである。これらはとりわけ、副作用の危険の低下特に長期間の使用においては、治療に対し脱感作される患者の危険の低下を含む。
【０１０９】
他の有害な徴候の治療はＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物を用いて誘起するが、少なくとも１日ないしほぼ生涯の治療を続けられることに留意すべきである。別の様態においては、本発明の結合組成物を用いた治療は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、３０、６０、９０日の治療を続け、生涯の治療に進んで誘起される。
【０１１０】
異なる状態の治療は異なる用量又は異なる時間の使用を示し、これらは当業者のかかりつけの医者に明らかであることは留意すべきである。
【０１１１】
本発明で提供される治療及び予防方法については、数日ないし数月、あるいは、治癒が誘起される、又は、疾病状態の減少が得られるまで続く治療の過程に伴い、前記治療上有効な量又は用量は重症度及び治療すべき疾病状態の応答性に依存することに更に留意すべきである。最適な投与スケジュールは患者の体内の薬剤蓄積の測定値から計算できる。当業者は最適な用量、投与方法及び反復率を容易に決定できる。一般的には、用量は体重によって計算され、１日、１週、１月又は１年に１回以上、あるいは実に２ないし２０年に１回与えられてもよい。当該技術分野の当業者は、体液又は組織中での本発明の結合組成物の残留時間及び濃度の測定に基づく、投与の反復率を容易に測定できる。治療の成功に続き、患者は疾病状態の再発を予防するための維持療法を受けることが所望され、本発明の結合組成物は１日に１回以上、維持用量を投与される。
【０１１２】
別の態様によると、本発明は、例えば心血管系障害、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のものを含む状態のいずれかのような、病理学的障害の治療用の薬剤の調製において、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との治療上有効な量の組合せの使用に関する。
【０１１３】
一様態によると、１の活性成分として用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択できる。
【０１１４】
別の様態によると、本発明によって用いられる長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミドは、本発明によって規定される化合物のいずれか、特に、その代表例である、３，３，１４，１４ テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、２，２，１５，１５ テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）、及び４，４，１５，１５ テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）のうちの１つにできる。
【０１１５】
別の様態によると、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という双方の活性成分が１：０．１ないし１：１０００の定量比で本発明により用いることができる。
【０１１６】
別の特定の様態によると、本発明は選択的に、薬剤の調製用に少なくとも１の追加の治療薬を更に用いてもよい。
【０１１７】
一様態によると、本発明の薬剤は異常リポ蛋白血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール）、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも１つの治療に特に有用である。
【０１１８】
別の様態においては、本発明による使用によって調製された薬剤は、心血管系疾患、脳血管性疾患，又は末梢性血管疾患のような動脈硬化性疾患の治療のために特に用いることができる。
【０１１９】
本発明の結合化合物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を伴う、本発明の化合物と、選択的に更なる治療薬との双方を含む医薬品組成物の形態で一般的に投与される。従って、本発明によって用いられる化合物は、キット中で独立して、又は、従来の経口、非経口、又は経皮剤形中で一緒に投与されてもよい。
【０１２０】
特に、本発明は別個に投与できる活性成分の組合せを用いた疾病及び状態の治療に関するため、更なる態様として、本発明はキット形態の中の別個の医薬品組成物を組み合わせることにも関する。キットは、長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、及び、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、あるいはその薬学的に許容可能な塩という、２の別個の医薬品組成物を含む。キットは、分割されたボトル又は分割されたフォイルパケット（ｆｏｉｌ ｐａｃｋｅｔ）のような、双方の別個の組成物を含むための格納手段を含むが、別個の組成物は単一の分割されない格納手段に更に含まれうる。一般的に、キットは別個の成分の投与方法を含む。キット形態は別個の成分が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与され、組合せの別個の成分の用量設定が処方する医者によって所望される場合に特に有利である。
【０１２１】
一様態によると、本発明のキットは動脈硬化性疾患、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のものを含む状態のいずれかのような病理学的障害に罹患した対象で治療効果を得ることに向いている。
【０１２２】
治療効果を得ることは、例えば、アテローム硬化性状態の進行を遅くすることを意味している。
【０１２３】
更には、本発明によりキット中に含まれる治療上有効な量の第１及び第２の単位剤形を、それを必要とする対象に投与するステップを含む病理学的障害の治療方法を、本発明は提供する。
【０１２４】
第１の剤形中のＭＥＤＩＣＡ剤、及び第２の剤形中の異なるスタチンというキットの双方の成分が同時に投与できることは理解すべきである。
【０１２５】
代替的に、前記第１の化合物又は剤形、及び前記第２の化合物又は剤形は各順で順番に投与される。
【０１２６】
本発明は更に、本発明のキットに含まれる予防的な有効量の第１及び第２の単位剤形の、動脈硬化性疾患を発生する危険がある人々への投与を含む、動脈硬化性疾患を発生する危険を予防又は低減するための方法を提供する。
【０１２７】
開示及び記載してきたように、このようなプロセスのステップ及び物質はいくらか変えることができるため、本発明は、本明細書中に開示された特定の実施例、プロセスのステップ及び物質に限定されないと理解すべきである。更に、本発明の範囲は添付の請求項及びその等価物によってのみ限定されるため、本明細書中で用いられた用語は特定の様態を記載する目的のためだけに用いられ、限定することを意図していないことは理解すべきである。
【０１２８】
本明細書及び添付の請求項中に用いたように、「ａ（ある）」、「ａｎ（ある）」、「ｔｈｅ（その）」といった単数形態は、内容がその他に明らかに指示されない限りにおいては、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【０１２９】
本明細書及び後の請求項にわたり、内容がその他のことを要求しない限りにおいて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変化形は、一定の整数又はステップ、あるいは、その他の整数又はステップを排除しない整数又はステップの群、あるいは整数又はステップの群を含むことを意味すると理解できるであろう。
【０１３０】
以下の実施例は本発明の態様を実行する際に、発明者によって用いられた技術の代表例である。これらの技術は本発明の実行に好ましい様態の例示であるが、本開示を踏まえて、多数の変形が本発明の精神及び意図された範囲から離れることなくなしうると当該技術分野の当業者が認識することは、理解すべきである。
【０１３１】
［実施例］
［実験手順］
更なる生成なく、前の記載内容を用いて当該技術分野の当業者が本発明をその最大範囲まで利用できることは分かるであろう。従って以下の好ましい特定の様態は、単なる例示と解釈すべきであり、いずれの方法でも請求項の発明を限定すべきではない。
【０１３２】
本明細書中で特に記載されていない、当該技術分野で既知の標準的な分子生物学プロトコルは一般的には、「Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ（１９８９，１９９２）」及び「Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８８）」に実質的に従う。
【０１３３】
本明細書中で特に記載されていない、当該技術分野で既知の標準的な有機合成プロトコルは一般的には、「Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ：Ｖｏｌ．１−７９，ｅｄｉｔｏｒｓ ｖａｒｙ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９４１−２００３）」、「Ｇｅｗｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｗｏｒｋｂｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２０００）」及び「Ｓｍｉｔｈ＆Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）」に実質的に従う。
【０１３４】
本明細書中で特に記載されていない、当該技術分野で既知の標準的な医薬品化学的方法は一般的には、様々な著者及び編者による、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社で刊行された「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」のシリーズに実質的に従う。
【０１３５】
［試験されたＭＥＤＩＣＡ剤］
Ｍ１６αα（Ｍ２００１） − ２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸：モル重量 − ３４２、バッチ番号 − ０４／００１００、純度 − ９９．８ ％と、Ｍ１６ββ（Ｍ１ＯＯｌ）：モル重量 − ３８６、バッチ番号 − ０４／００２００、純度 − ９９．３％であり、双方が、ＳｙｎｄｒｏｍｅＸ社（イスラエル国エルサレム）によって供給された。
【０１３６】
［試験されたスタチン］
＊シンバスタチン − Ｓｉｇｍａ社から購入
＊アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン
【０１３７】
［ＣＹＰ阻害キット］
本発明者によって用いられたＣＹＰ阻害キットは、ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ社（米国ウォーバーン市）から入手された。
【０１３８】
［蛍光原物質］
ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９：３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ）
ＣＹＰ２Ｂ６：７−エトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＥＦＣ）
ＣＹＰ２Ｃ８：ジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）
ＣＹＰ２Ｃ９：７−メトキシ−４ −トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）
ＣＹＰ２Ｄ６：３［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）
ＣＹＰ３Ａ４：（ａ）７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ），（ｂ）７−ベンジルオキシキノリン（ＢＱ），（ｃ）ジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）
【０１３９】
［陽性のコントロール阻害剤］
ＣＹＰ１Ａ２：フラフィリン
ＣＹＰ２Ｂ６：トラニルシプロミン
ＣＹＰ２Ｃ８：ケルセチン
ＣＹＰ２Ｃ９：スルファフェナゾール
ＣＹＰ２Ｃ１９：トラニルシプロミン
ＣＹＰ２Ｄ６：キニジン
ＣＹＰ３Ａ４：ケトコナゾール
【０１４０】
［原液］
［蛍光原基質］
蛍光原基質用の原液は以下の濃度：ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９ − ＣＥＣ：２０ｍＭ、ＣＹＰ２Ｂ６ − ＥＦＣ：２５ｍＭ、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４ − ＤＢＦ：２ｍＭ、ＣＹＰ２Ｃ９ − ＭＦＣ：１５０ｍＭ、ＣＹＰ２Ｄ６ − ＡＭＭＣ：１０ｍＭ、ＣＹＰ３Ａ４ − ＢＦＣ：５０ｍＭ、ＣＹＰ３Ａ４ − ＢＱ：６４ｍＭ、でアセトニトリル中に生成された。
【０１４１】
［ＭＥＤＩＣＡ剤］
１ＯｎＭ原液のＭ１６αα又はＭ１６ββがメタノール中に溶解することによって調製された。ＭＥＤＩＣＡ剤のスパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）希釈（８のハーフログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈 − １００、３３．３、１１．１、３．７、１．２３、０．４１１、０．１３７及び０．０４５７μＭ）がＩＣ５０を決めるために用いられた。各ウェルでのメタノールの最終濃度は１％であった。
【０１４２】
［陽性のコントロール阻害剤］
各標準阻害剤用の第１のストックが、メタノール中で調製された。フラフィリン（ＣＹＰ１Ａ２）、トラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ｂ６）、ケルセチン（ＣＹＰ２Ｃ８）、スルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）、トラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、キニジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、及びケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４）のスパイキング原液がそれぞれ、５、１０、１０、０．５、５、０．０２５、及び０．２５ｍＭの濃度でメタノール中に調製された。各ウェルのメタノールの最終濃度は１％であった。
【０１４３】
［停止試薬］
ＣＹＰ阻害反応は７５μＬ（組成物：７２ｍＬのアセトニトリル＋１８ｍＬの０．５Ｍトリス基剤）の停止試薬を用いて所定の時点で停止された。ＤＢＦが蛍光原基質（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８）として用いられた場合の阻害においては、７５μＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液が停止試薬として用いられた。
【０１４４】
［動物及び治療］
モルモット（４００−５００ｇ）がＨａｒｌａｎ社（イスラエル国）又はＨａｒｌａｎ社（オランダ国）から入手された。動物は特定の治療期間中１％のＣＭＣで示されるように、Ｍｅｄｉｃａ １６αα、Ｍｅｄｉｃａ １６ββ及びシンバスタチンを用いた胃管栄養法によって治療された。治療期間中、動物は毎日計量され、観察された。
【０１４５】
［血漿トリグリセリド（ＴＧ）及びコレステロール］
非絶食のモルモットは、ケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ体重）及びキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ体重）で麻酔され、続いて２％のリドカインの腹部の皮下注射をした。麻酔動物はＥＤＴＡを含む管で採血された。血漿カイロミクロンは、遠心分離（２０分、３０Ｋｒｐｍ、ＴＳＴ５５．５ ｒｏｔｏｒ）によって除去された。血漿ＴＧはＲｏｃｈｅ社／Ｈｉｔａｃｈｉ社のキットによってアッセイされた。血漿コレステロールは血漿コレステロールはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ社のキットによってアッセイされた。
【０１４６】
［血漿リポ蛋白の分析及びその組成物（ＫＢｒ勾配）］
カイロミクロンのない血漿が連続的なＫＢｒ勾配の遠心分離（２４時間、４０Ｋｒｐｍ、ＳＷ４１ ｒｏｔｏｒ）を受け、続いて０．５ｍｌの割合で勾配管を分割した。各分画のＴＧ、コレステロール、及び蛋白が上述のように測定された。
【０１４７】
［蛍光定量的な阻害アッセイを用いたＭ１６αα及びＭ１６ββによるシトクロムＰ４５０の阻害の分析］
阻害アッセイは９６ウェルのプレートで行われた。各アイソザイムのために、９６ウェルのプレート内で１０分間３７℃で、Ｃｏｆａｃｔｏｒ Ｍｉｘ［ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）］を用いて、異なる濃度（ハーフログ希釈）でプレインキュベートされた。反応は適した酵素−基質混合物を添加することによって開始された。蛍光代謝物の生成は（異なるアイソザイムに対して異なる）所定の時点で停止試薬を用いた反応の停止後に測定された。ＣＹＰ３Ａ４について、３の異なる蛍光発生的な基質が阻害アッセイで試験された。各実験は二組（Ｎ＝２）で行われた。最終インキュベーションの組成物及び酵素−基質の調製は、表１及び２に示す。
【０１４８】
阻害剤なしのコントロールはＭＥＩＣＡ剤が使われなかったことを除いては、同様に行われた。バックグラウンド蛍光に対する補正は、停止試薬のＮＲＳ（ＮＡＤＰ＋試薬系）混合物への添加から生じる蛍光を各データ点から減算することによって行われ、酵素−基質混合物の添加が続いた。試験項目がアッセイ状態下で蛍光を発するポテンシャルは、試験項目がＮＲＳ内へスパイキングされる以外は、上と同様に評価された。
【０１４９】
異なるＣＹＰの標準的なコントロール阻害剤は、Ｍ１６αα及びＭ１６βと同様の方法で同時に試験された（ＣＹＰ１Ａ２に対しフラフィリン、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ１９に対しトラニルシプロミン、ＣＹＰ２Ｃ８に対しケルセチン、ＣＹＰ２Ｃ９に対しスルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｄ６に対しキニジン、及びＣＹＰ３Ａ４に対しケトコナゾール）。
【０１５０】
蛍光は、蛍光プレートリーダであるＴｅｃａｎ社のｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｍ２００を用いて測定された。各アイソザイムについての励起及び発光波長は表１に要約される。
【０１５１】
蛍光の生成で試験項目の濃度を増加する阻害効果が決定され、ＩＣ５０が生成された。蛍光代謝物の形成中の阻害率は阻害剤なしのコントロールを１００％と見なすことによって計算される。阻害率の値が負の数であった場合は、ＩＣ５０の計算値に対しゼロに設定された。
【０１５２】
２組のサンプルの平均は、ＩＣ５０の計算用に用いられた。データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて、Ｓ字形の用量反応曲線に合致される。
【０１５３】
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／１＋１０（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊傾斜））
Ｘ＝濃度の対数、Ｙ＝反応（阻害率）
Ｂｏｔｔｏｍ及びｔｏｐはそれぞれ０及び１００に設定された。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
【表２】
【実施例１】
【０１５６】
［Ｍ１６ββは、ヒトにおいてトリグリセリドを低下させること、ＨＤＬ−Ｃを増加させること、及びインスリンに対する感作に影響する］
［臨床上の安全性及び臨床パラメータの評価］
２５ないし５２歳の１５人の健康な男性ボランティアは、Ｍ１６ββの用量を変えて、１ないし４週の期間、治療された。総ての対象において、薬剤関連の変化は、治療の過程並びに治療の終了後１月の間に検査された、臨床上の安全性（体重、血圧、脈拍、ＥＣＧ）及び臨床（血液学、血液化学的性質、尿分析）パラメータのいずれにおいても検出されなかった。
【０１５７】
［Ｍ１６ββの脂質低下性の効果］
８人の異脂肪血症の非糖尿病患者はプラシーボで４ないし５週の維持期間に供し、その後２００ｍｇ／日ないし８００ｍｇ／日の範囲でＭ１６ββ用量を増加させ、３ないし５週の期間の経口治療に供した。ＭＥＤＩＣＡ治療は血漿トリグリセリドの有意な（平均５５％）の低下、ＨＤＬ−Ｃの１３％の増加、及び血漿フィブリノーゲンの低下を生じた。脂質低下性の効果は治療中に１月未満で観察され、治療期間にわたり維持された。血漿ＬＤＬ−ＣはＭ１６ββ治療により影響を受けないままであった。薬剤は総ての用量において良い耐容性を示した。
【０１５８】
［Ｍ１６ββはインスリンに対する感作を増加させる］
５人の肥満で異脂肪血症の、インスリン抵抗性の非糖尿病患者は、プラシーボで４週の維持期間に供し、その後４週の期間、用量につきＭ１６ββを３０ないし６００ｍｇの範囲で増加させ、経口治療に供した。Ｍ１６ββ治療はＨＯＭＡ（恒常性モデル評価、インスリン抵抗性を評価するための方法）での低下によって反映されるようなインスリンに対する感作の増加、血漿インスリンクリアランスの増加、及び血漿インスリン濃度の低下に対するグルコース取り込みの増加を生じる。研究は更に、２００ｍｇ未満の一日量で実質的な脂質低下性の効力を示す場合の、Ｍ１６ββのトリグリセリド低下活性を確認した。トリグリセリド低下活性はＬＤＬ−Ｃの変化を伴わないＶＬＤＬ−Ｃの頑強な低下によって得られた。薬剤は総ての用量において良い耐容性を示した。
【０１５９】
これらの結果はＭ１６ββがヒトにおいてＨＤＬ−Ｃを増加させるのと同様、トリグリセリドを低下させる有効な薬剤であることを明らかに示す。更に、ニコチン酸と対照的に、Ｍ１６ββは明らかにインスリンに対する感作を増加させる。更に、フィブラートと対照的に、トリグリセリドを低下させる効果はＬＤＬ−Ｃの増加を伴わない。従って、Ｍ１６ββのスタチンとの組合せはインスリンに対する感受性の増加に導き、同時に糖尿病の脂質代謝異常を正常にでき、このようにして異脂肪血症のインスリン抵抗性糖尿病患者用の治療に対し有益にできる。
【実施例２】
【０１６０】
［モルモットモデルにおけるＭｅｄｉｃａ ｌ６αα、Ｍｅｄｉｃａ １６ββ、スタチン及びその組合せの脂質低下性の効果］
ラット及びマウスにおける脂質低下性のペルオキシソーム増殖因子（ＨＰＰ）の脂質低下活性は、肝のＰＰＡＲα活性によって媒介される［Ｈｅｒｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１：１０５７−６２（２００１）］。ラット及びマウスと対照的に、ヒトの肝はｈＰＰＡＲαに対して非応答性であり［Ｈｅｒｔｚ Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．１０２−１０３，８５−９０（１９９８）；Ｃａｔｔｌｅｙ Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７：４７−６０（１９８８）］、ヒトにおけるＨＰＰの脂質低下活性はＨＮＦ−４α活性の抑制によって媒介される［Ｈｅｒｔｚ（２００１）ｉｂｉｄ．］。このように、ヒト用の脂質低下性薬剤を開発する目的でラット及びマウスのＨＰＰをスクリーニングすることは疑わしい。ラット及びマウスと対照的に、及び、ヒトと同様に、モルモットは肝のＰＰＡＲαに対して非応答性である［Ｃｈｏｕｄｈｕｎｇ，Ｍａｔ．Ｒｅｓ．４４８：２０１−１２（２０００）］。肝のＰＰＡＲαに対する非応答性が部分的であるハムスターと対照的に、肝のＰＰＡＲαに対するモルモットの非応答性は決定的である。更に、モルモットの血漿リポ蛋白の特性はヒトのものと似ており、すなわち、多くの血漿コレステロールがＬＤＬ−Ｃからなる。そのことは、ＨＤＬ−Ｃが血漿コレステロールのほとんどである一方、ＬＤＬ−Ｃがない、ラット及びマウスと対照的である（ＰＰＡＲαに対する肝の応答性、及びリポ蛋白特性は所定の化学種内で相関づけられるであろう）。更に、スタチンはヒトにおけるそれらの効力に似た範囲で、モルモットに有効であると分かった［Ｂｅｒｇｌｕｎｄ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３０：１５９１−１６００（１９８９）；Ｃｏｎｄｅ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３７：２３７２−２３８２（１９９６）］。従って、モルモットがＭ１６αα、Ｍ１６ββ並びにスタチン及びその組合せの脂質低下性の効果を推定するのに好ましいモデルとして、本研究で用いられた。
【０１６１】
モルモットはＭ１６αα、Ｍ１６ββ又はシンバスタチンを用いて胃管栄養法によって治療され、毎日計量され観察された。実験手順に記載のように、血漿トリグリセリド（ＴＧ）及びコレステロール、ならびに血漿リポ蛋白及びそれらの組成物は、（以下の図で特定されるように）実験の２１及び２２日目に検査された。表３及び図１によって明らかに示されるように、Ｍ１６ααを用いた治療は血漿トリグリセリド（ＴＧ）を低下させた。更に、コレステロール濃度が測定される際に、血漿コレステロールの明白な低下が観察され（表３及び図２）、Ｍ１６ααのスタチンとの組合せがスタチンのコレステロール低減効果を（相乗的に、又は追加的に、のいずれかで）更に促進できることを示す。Ｍ１６ββでの治療が血漿ＴＧ（表４及び図３）の明らかな低下と、表４及び図４によって示されるような、血漿コレステロールの小さいが有意な低下とを生じさせた。シンバスタチンの試験用動物への投与は、図５及び６にそれぞれ示されたように、血漿ＴＧ濃度の増加と、血漿コレステロール濃度の減少とを生じ、表５にまとめられた。図７及び８に提供された比較ヒストグラムによって示されるように、Ｍ１６ααはこの動物モデルにおいて、ＴＧを低下させる最も有効な薬剤であり、血漿コレステロール濃度を低下させる場合、素他賃と同様に有効である（それぞれ、図７及び８）。
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
ＭＥＤＩＣＡ剤及び１又は複数のスタチンの異なる組合せの効果を検査するために、モルモットはシンバスタチン及びＭ１６αα、シンバスタチン及びＭ１６ββ、あるいはシンバスタチン及びＭ１８γγの組合せで胃管栄養法によって治療され、治療された動物は毎日計量され、観察される。実験手順に記載のように、血漿トリグリセリド（ＴＧ）及びコレステロール、ならびに血漿リポ蛋白及びそれらの組成物は、実験の２１及び２２日目に検査される。
【実施例３】
【０１６６】
［スタチンと組み合わせるＭＥＤＩＣＡ剤の異脂肪血症における効果］
［メタボリックシンドローム患者］
Ｍ１６ββ単独、及び異なる用量でのＭ１６ββ／スタチンの組合せの脂質低下効果を上昇させるために、３０ないし７０歳の１００人の肥満で異脂肪血症の非糖尿病の男性及び１００人の閉経後の女性が、２０の実験群（各群に１０人の対象）に分けられる。包含及び除外の判断基準は下に記載される（表７）。異なる実験群はスタチンと共に、又はスタチンなしで、異なるＭ１６ββ濃度（０、５０、１００、２００、又は４００ｍｇのＭ１６ββ）で治療される。コントロール群はプラシーボを受ける。実験群は表６に列挙した。総ての群がＭ１６ββを用いて、又は、スタチン／Ｍ１６ββの組合せを用いてのいずれかで、１２週の間経口治療され、絶食時の血漿トリグリセリド及びコレステロール（ｔｏｔａｌ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ）について研究にわたって隔週で測定される。
【０１６７】
Ｍ１６ββ単独、及びＭ１６ββ／スタチンの組合せの更なる代謝効果は絶食時の血漿リポ蛋白の大きさ（大きな／小さなＬＤＬ、大きな／トリグリセリド欠乏のＨＤＬ）、アポリポ蛋白（ａｐｏＡ−Ｉ、ａｐｏＡ−ＩＩ、ａｐｏＣ−ＩＩＩ、ａｐｏＥ、ａｐｏＢ１００）、絶食時血漿グルコース及びインスリン、血漿フィブリノーゲン、ＰＡＩ−１、ＳＡＡ及びｈｓ−ＣＲＰが本研究の開始時及び終了時で上昇しているのを測定することによって検査される。
【０１６８】
Ｍ１６ββ又はＭ１６ββ／スタチンの組合せの安全性及び耐容性は、臨床パラメータ、バイタルサイン及び有害な発症を評価することによって、治療期間にわたって、及び４週間後に更に評価された。
【０１６９】
Ｍ１６ββ、スタチン及び各代謝物の薬物動態学的な特性は、初期（投与後、０ないし２４時間）及び最後（１２週）の投与（投与後、０ないし１２０時間）後に得られる。トラフ値濃度は研究にわたって隔週で得られる。Ｍ１６ββ及びスタチンの尿中排泄は最初及び最後の投与後に更に決定される。確認のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイは血漿及び尿中のＭ１６ββ及びスタチンの測定のために用いられる。
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
【表７】
【実施例４】
【０１７２】
［ＭＥＤＩＣＡ剤のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害に対する効果］
発明者によって、及び他によって前に示されたように、スタチンの他の薬剤又は化学物質、特にフィブラートとの投与は、シトクロムＰ４５０酵素によるスタチン分解の阻害を生じさせ、これによって、濃度の有害濃度までの上昇が筋疾患を導く。
【０１７３】
Ｍ１６αα（Ｍ２００１）及びＭ１６ββ（Ｍ１ＯＯｌ）のシトクロムＰ４５０阻害に対する効果を評価するために、ＣＹＰ４５０阻害アッセイがヒトｃＤＮＡ発現のＣＹＰと、蛍光原基質とを用いて行われた。標準的なＣＹＰ阻害剤は各ＣＹＰに対する陽性のコントロールとして用いられた。
【０１７４】
Ｍ１６αα又はＭ１６ββによるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４の生体外阻害は、蛍光定量的なアッセイを用いて評価された。各アイソザイムについて、蛍光原基質は補助因子とともに精製されたＣＹＰとともにインキュベートされ、蛍光代謝物の生成はＭ１６αα又はＭ１６ββのいずれかの濃度増加の存在下で測定され、ＣＹＰ３Ａ４については、３の異なる蛍光原基質が用いられた。蛍光はＴｅｃａｎ社のｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｍ２００分光蛍光計を用いてモニタリングされ、ＩＣ５０が生成された。アイソザイムの各々の最終的なアッセイ条件及び酵素−基質混合の調製は、図１及び２に示す。
【０１７５】
異なるＣＹＰの標準的なコントロール阻害剤はＭ１６αα及びＭ１６ββと同様の方法で同時に試験された（ＣＹＰ１Ａ２に対しフラフィリン、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ１９に対しトラニルシプロミン、ＣＹＰ２Ｃ８に対しケルセチン、ＣＹＰ２Ｃ９に対しスルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｄ６に対しキニジン、及びＣＹＰ３Ａ４に対しケトコナゾール）。
【０１７６】
表８によって明らかに示されるように、双方のＭＥＤＩＣＡ剤の阻害ポテンシャルは十分に陽性のコントロールのそれ未満であった。更に、各ＭＥＤＩＣＡ剤による蛍光代謝物の阻害率はアイソザイムの各々について、陽性のコントロール阻害剤のそれ未満であった（表８ないし１７）。
【０１７７】
【表８】
【０１７８】
【表９】
【０１７９】
【表１０】
【０１８０】
【表１１】
【０１８１】
【表１２】
【０１８２】
【表１３】
【０１８３】
【表１４】
【０１８４】
【表１５】
【０１８５】
【表１６】
【０１８６】
【表１７】
【０１８７】
図９ないし１７に示されるように、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６，及びＣＹＰ３Ａ４に対する双方のＭＥＤＩＣＡ剤のＩＣ５０は、１００μＭを超えた。ＣＹＰ２Ｃ１９に対するＭ１６ααのＩＣ５０は４６μＭであり、Ｍ１６ββについては１００μＭを超えた。ＣＹＰ３Ａ４については、双方のＭＥＤＩＣＡ剤のＩＣ５０は、試験された総ての３のプローブ基質について１００μＭを超えた。
【０１８８】
これらの結果は双方の薬剤がこのアッセイで試験されたＣＹＰアイソザイムを超える低い阻害ポテンシャルを有することを示す。このように、これらの薬剤はフィブラートのような他のスタチン結合の薬剤によって共有されない、驚くべき安全性の特徴を所有する。各ＣＹＰについての標準的なコントロール阻害剤はＭＥＤＩＣＡ剤と同時に試験され、期待される方法でアイソザイムを阻害した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は心血管系障害の治療のための併用療法に関する。特に、本発明は選択的に長鎖置換された両親媒性のカルボン酸塩をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチンとして知られる、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤）と結合する組成物に関する。本発明の組成物は特に、心血管系障害の治療用に用いられる。本発明はこれらの結合組成物を用いてこのような障害を治療する方法を更に提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願にわたり、米国特許を含む様々な刊行物が、著者、年、及び番号による特許によって引用される。これらの刊行物、特許及び特許出願の全体の開示は、本発明が含む技術の状態をより十分に説明するために本明細書で引用によって本出願に取り込まれる。
【０００３】
多くの例においては、２又はそれ以上の治療化合物を用いる併用療法は、医学的状態及び／又は治療下の状態に対する副作用を十分に取り扱うように要求される。従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）は様々な他の治療薬とともに用いられて、ＬＤＬ−Ｃの低下よりも広範囲の脂質異常を取り扱うことができる。２の脂質低下薬を安全かつ有効に組み合わせることは、総ての脂質異常の全体的な有益な効果を改善し、多数の心血管系疾患（ＣＶＤ）危険因子を低減させる。
【０００４】
心血管系疾患（ＣＶＤ）は、西欧諸国の男女の第１位の死因であり、次の４の順位の死因の総合よりも多くの生命を毎年奪っている。上昇したＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が主要なＣＶＤ危険因子である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンとしても知られているが、血清コレステロール濃度を有効に低下させ、冠動脈疾患の有無にかかわらず患者の心血管事故及び死亡率を有意に低減する。スタチンによりＬＤＬ−Ｃを低下させることは高リスクな個体用の第１次及び第２次予防プログラムにおいて２５−３５％ほど主要な冠動脈事故を低減させることが分かった。しかしながら、スタチンの有効性にもかかわらず、それらは、他の危険因子とりわけ高トリグリセリド血症及び低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）によって、ＣＶＤ中で決定的な影響が及ぼされるために、大多数（２／３ないし３／４）の異脂肪血症のＣＶＤ患者の利益とならない［Ｌｉｂｂｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４６：１２２５−１２２８（２００５）］。実際に、ＬＤＬ−Ｃを低下させることにおけるスタチンの効力と対照的に、スタチンは血漿トリグリセリドを低下させることにおいて、又はＨＤＬ−Ｃを有意に増加させることにおいては、本質的に効力がない。しかしながら、血漿トリグリセリドを低下させること、及び／又は、ＨＤＬ−Ｃを増加させることは、フィブラートを用いて、又はニコチン酸を用いて異脂肪血症の患者を治療することによってアプローチされ、その双方はＶＬＤＬ合成を抑制し、及び／又は血漿トリグリセリドが豊富なリポ蛋白のクリアランスを活性化する。しかしながら、フィブラート／ニコチン酸の活性を低下させるＬＤＬ−Ｃは限定的であり、フィブラートのトリグリセリド低下活性はＬＤＬ−Ｃの増加を伴うため［Ｓｏｍｍａｒｉｖａ Ｄ．ＥＪＣＰ ２６：７４１−７４４（１９８４）；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＭＨ Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９：２６８−２７３（２００６）］、及び血漿トリグリセリドを低下させることにおける、及び、ＨＤＬ−Ｃを増加させることにおける、限定されたスタチンの効力の観点から、異脂肪血症のＣＶＤ患者は併用療法を頻繁に要求しうる。このような併用療法はスタチン／フィブラート、あるいはスタチン／ニコチン酸のいずれかからなり、血漿トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃ及び低ＨＤＬ−Ｃを標的にするのを目的とする。しかしながら、スタチン／フィブラートを組み合わせた治療モードは、スタチン並びにフィブラートの双方の重大な副作用である、横紋筋融解症を相乗的に与える危険がある［Ｈｏｄｅｌ，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ． １２８：１５９−１６８（２００２）；Ｂｏｔｔｏｒｆｆ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．９７：２７Ｃ−３１Ｃ（２００６）］。同様に、ニコチン酸は、血漿グルコースを増加させることにおけるその効力のために、異脂肪血症のインスリン抵抗性患者には禁忌であり、従って、異脂肪血症でインスリン抵抗性／糖尿病のＣＶＤ患者のための適切なスタチンを組み合わせた治療モードを提供できない。これらの考察は、ＬＤＬ−Ｃの増加、高トリグリセリド血症及び低ＨＤＬ−Ｃの全部を標的にすることにおける、単剤療法として有効な薬剤、あるいは代替的に、ＬＤＬ−Ｃ及びフィブラートの横紋筋融解症の危険の増加とニコチン酸によって誘発されるインスリンに対する抵抗性の双方の発生を防止する有効なトリグリセリド低下薬剤と、スタチンを結合する治療モードを求めている。
【０００５】
本発明によって示されるように、置換型の長鎖ジカルボン酸（ＭＥＤＩＣＡ剤ともいう）、とりわけその代表例である、３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、４，４，１５，１５−テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）、及び２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物は、トリグリセリドを低下させることで、ＨＤＬ−Ｃを増加させることで、及びインスリンに対する感作で、ヒトにおいて、及び動物モデルにおいて証明された効力の観点からこのような治療モードを提供できる。更に、ＭＥＤＩＣＡ剤はフィブラートの副作用、副作用の増加、横紋筋融解症／筋疾患の危険の発生を防止し、ニコチン酸によって与えられるインスリンに対する抵抗性の発生を防止するように、本発明によって示された。特に本発明により示されたように、Ｍ１６ββを用いる治療はＬＤＬ−Ｃの増加を生じず、フィブラートの筋疾患の発生を防止する。双方の薬剤がペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタα（ＰＰＡＲα）を活性化できるため、この知見は驚くべきことである。更に、本発明者はＭ１６ββを用いた治療がニコチン酸誘発型のインスリン抵抗性の発生を防ぐことを示した。双方の薬剤が脂肪型肥満のイソプロテレノール誘発脂肪分解を抑制するため、この事実は更に驚くべきことである。更に、フィブラート治療中にトリグリセリドの別の潜在的な有益な低下を伴うことができるＬＤＬ−Ｃの有意な増加は、合併型（高トリグリセリド血症−高コレステロール血症の）異脂肪血症の患者の初期のＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させるために、スタチン成分を利用するよりもむしろ、フィブラートの副作用を相殺するのを目的とした、スタチン／フィブラートを結合した治療モードを要求する。対照的に、本発明によってはっきりと実証されるように、本発明によって用いられるＭＥＤＩＣＡ剤は特に、ＬＤＬコレステロールの濃度を低下させ、あるいは、血漿トリグリセリドを低下させる間にそれらが影響されないようにできる。このようにして、ＭＥＤＩＣＡ剤、とりわけＭ１６ββ、Ｍ１６αα，又はＭ１８γγをスタチンと結合することは、合併型の異脂肪血症の患者用の治療モードの選択肢を提供できる。
【０００６】
［ＭＥＤＩＣＡ剤］
ＭＥＤＩＣＡ剤は、血漿リポ蛋白の生成及びクリアランスを調整することに関与する転写制御因子（ＨＮＦ−４α、ＦＯＸＯ，及びＳＴＡＴ３）及びタンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ、ＰＫＡ）を標的とする化学成分からなる。ＭＥＤＩＣＡ剤の代表例であるＭ１６ββは、動物モデルにおいて、及び、ヒトにおいて、ＨＤＬ−Ｃ及び２型糖尿病の回復に伴うインスリンに対する感受性を増加させる間に、血漿トリグリセリドを低下させるのに有効である。ＭＥＤＩＣＡ剤の別の代表例であるＭ１６ααは、動物モデルにおいて、及び、ヒトにおいて、ＨＤＬ−Ｃ及び２型糖尿病の回復に伴うインスリンに対する感受性を増加させる間に、血漿トリグリセリド及びＬＤＬ−Ｃを低下させるのに有効である。
【０００７】
従って、本発明の一目的は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）とを含む結合組成物を提供することである。これらの結合組成物は、ＬＤＬ−Ｃ、ならびにトリグリセリドを低下させる一方で、ＨＤＬ−Ｃ及びインスリンに対する感受性を増加させるのに特に有利である。
【０００８】
本発明の別の目的は、心血管系障害（ＣＶＤ）、特にメタボリックシンドロームのＣＶＤ患者の治療のためのこれらの組成物の使用を提供することである。
【０００９】
本発明はこのようにして、本発明の結合組成物を用いた心血管系障害（ＣＶＤ）、特にメタボリックシンドロームのＣＶＤ患者の治療のための方法を更に提供する。
【００１０】
これらの及び更なる本発明の目的は、説明が進むと明らかになるであろう。
【発明の概要】
【００１１】
第１の態様においては、本発明は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含む組成物に関する。本発明の組成物は選択的に、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００１２】
特に好ましい一様態においては、本発明の組成物は特に、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸ／メタボリックシンドロームのうちのいずれか１つ、あるいは、同様のものを含む状態のいずれかの治療に用いるために適用できる。
【００１３】
本発明は更に、治療上有効な量の少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、選択的に少なくとも１の追加の治療薬とを、薬学的に許容可能な担体と結合することによって生成される経口医薬品の組成物を更に提供する。
【００１４】
第２の態様によると、本発明は、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸ／メタボリックシンドロームのうちのいずれか１つ、あるいは同様のものを含む状態のいずれかの治療の方法に関する。本発明の方法は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含む治療上有効な量の組成物をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物は選択的に、少なくとも１あるいはの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００１５】
第３の態様によると、本発明は、例えば、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸ／メタボリックシンドローム、あるいは同様のものを含む状態のいずれかのような病理学的障害の治療用の薬剤の調製における、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との治療上有効な量の組合せの使用に関する。
【００１６】
第４の態様によると、本発明はそれを必要とする対象内で治療効果を得るためのキットに関する。本発明のキットは、（ａ）第１の単位剤形中の、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、（ｂ）第２の単位剤形中の、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、（ｃ）前記第１及び第２の剤形を収容するための格納手段とを含む。
【００１７】
一様態によると、本発明のキットは例えば、動脈硬化性疾患、あるいはシンドロームＸ／メタボリックシンドローム、あるいは同様のものを含む状態のいずれかのような、病理学的障害を罹患している対象で治療効果を得ることを対象とする。
【００１８】
更には、本発明は動脈硬化性疾患又はシンドロームＸ／メタボリックシンドロームの発生の危険を予防又は低減する治療の方法を提供する。本発明の方法は、本発明によるキットに含まれる治療上有効な量の第１及び第２の単位剤形をそれを必要とする対象に投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、Ｍ１６ααがモルモットモデルでトリグリセリド濃度を低下させることを示す。ＬＤＬ−Ｃの化学種がある場合、モルモットはヒトのものと同様のリポ蛋白特性を有する単なるげっ歯類モデルである。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図２】図２は、Ｍ１６ααがモルモットモデルでＬＤＬコレステロール濃度を低下させることを示す。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図３】図３は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のトリグリセリド特性へのＭ１６αα及びＭ１６ββの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図４】図４は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のコレステロール特性へのＭ１６αα及びＭ１６ββの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図５】図５は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のトリグリセリド特性へのシンバスタチンの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図６】図６は、モルモットモデルにおけるリポ蛋白のコレステロール特性へのシンバスタチンの効果である。略記はＦｒａｃ．Ｎｕ．（フラクション数）、Ｃｏｎｔ．（コントロール）である。
【図７】図７は、モルモットモデルにおけるトリグリセリド特性へのシンバスタチン、Ｍ１６αα及びＭ１６ββの効果を比較したヒストグラムである。略記はＣｏｎｔ．（コントロール）、Ｓｉｍｖａ．（シンバスタチン）である。
【図８】図８は、モルモットモデルにおけるコレステロール濃度へのシンバスタチン、Ｍ１６αα及びＭ１６ββの効果を比較したヒストグラムである。略記はＣｏｎｔ．（コントロール）、Ｓｉｍｖａ．（シンバスタチン）である。
【図９】図９は、ＣＹＰ１Ａ２−ＣＥＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。ＣＹＰ阻害アッセイはヒトｃＤＮＡ発現のＣＹＰと蛍光原基質とを用いて行われる。増加されたＭＥＤＩＣＡ剤の量の存在下での蛍光代謝物の生成がモニタリングされた。図９ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図９Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるフラフィリンを示し、図９ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１０】図１０は、ＣＹＰ２Ｂ６−ＥＦＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１ＯＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１ＯＢは陽性のコントロール阻害剤であるトラニルシプロミンを示し、図１ＯＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１１】図１１は、ＣＹＰ２Ｃ８−ＤＢＦ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１１ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１１Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケルセチンを示し、図１１ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１２】図１２は、ＣＹＰ２Ｃ９−ＭＦＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１２ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１２Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるスルファフェナゾールを示し、図１２ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１３】図１３は、ＣＹＰ２Ｃ１９−ＣＥＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１３ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１３Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるトラニルシプロミンを示し、図１３ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１４】図１４は、ＣＹＰ２Ｄ６−ＡＭＭＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１４ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１４Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるキニジンを示し、図１４ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１５】図１５は、ＣＹＰ３Ａ４−ＢＦＣ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１５ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１５Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケトコナゾールを示し、図１５ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１６】図１６は、ＣＹＰ３Ａ４−ＢＱ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１６ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１６Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケトコナゾールを示し、図１６ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【図１７】図１７は、ＣＹＰ３Ａ４−ＤＢＦ阻害へのＭＥＤＩＣＡ剤の効果である。図１７ＡはＭ１６ααでの治療を示し、図１７Ｂは陽性のコントロール阻害剤であるケトコナゾールを示し、図１７ＣはＭ１６ββでの治療を示し、略記はＣ．（濃度）、％Ｍ．Ｆ．（代謝物形成率）である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
１９８７年以前、脂質低下療法（設備）は、飽和脂肪及びコレステロール食餌、コレスチラミン及びコレスチポールのような胆汁封鎖剤（ｂｉｌｅ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｅ）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート、ならびにプロブコールを低下させることに本質的に限定されていた。不幸なことに、これらの治療の総てが限定された効力又は耐容性、あるいは双方を有していた。現在、最も頻繁に記載されるコレステロール低下薬剤の種類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤又はスタチンであり、コレステロール合成に重要な役割を果たす酵素を阻害することによって作用する。スタチンはＬＤＬ−Ｃの濃度を低下させるのに上手く機能し、冠動脈心疾患及び全体の死亡率のそれに応じた低下を証明した。心筋梗塞、血行再建方法、脳卒中、及び末梢血管疾患の減少が更に証明されてきた。スタチンは更に、反応率が高度に予測可能であり、副作用率が低いため、使用するコレステロール低下薬剤のうちで最も簡単なものとして広く受け入れられてきた。往々にして、疼痛又は嘔気がこれらの薬剤を中止する最も共通の理由である。しかしながら、重度の筋又は肝の炎症が生じ、筋痛、筋疾患、及び／又は重篤な横紋筋融解症に進行しうる。よって、これらの薬剤は厳密にモニタリングしなければならない。
【００２１】
１９８７年に紹介された、ロバスタチンは第１のスタチンベースのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であった。同様の薬剤であるプラバスタチンが、ロバスタチンと更なるメチル基からなる半合成化合物であるシンバスタチンとともに１９９１年に続いた。更に現在は、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンを含む多様な完全合成型のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がある。ロバスタチンは不活性なラクトンであり、対応するβ−ヒドロキシ酸に代謝的に変換されたプロドラッグである。これはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する活性代謝物である。ロバスタチン、ならびにシンバスタチン、アトルバスタチン，及びセリバスタチンは総てＣＹＰ３Ａ４の基質であり、肝を通る最初の経路に広範に代謝される。他方、フルバスタチンやプラバスタチンのような親水性スタチンはＣＹＰ２Ｃ９によって代謝されるが、プラバスタチンはＣＹＰによって有意には代謝されず、比較的、筋痛、筋疾患、又は重篤な横紋筋融解症の発生率がない。
【００２２】
多くの例においては、２又はそれ以上の治療化合物を用いる併用療法が要求されて、医学的状態、及び／又は治療下の状態に対する物理的な副作用を十分に扱う。このように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は様々な他の治療薬とともに用いられて、脂質異常を取り扱うことができる。２の脂質低下薬を安全かつ有効に結合することは、総ての脂質異常に対する全体的な有益な効果を改善し、多数の冠動脈心疾患の危険因子を低下させる。
【００２３】
前に示したように、スタチンは２の共通しないが重大な副作用、すなわち、肝酵素の症候性の上昇及び骨格筋異常に関連している。これらの骨格異常は、穏和な筋痛から、筋痛又は脱力感を伴うクレアチンキナーゼの１０倍の上昇を示す筋疾患に更にわたりうる。異常は更に重篤な横紋筋融解症に至りうる。スタチンを単独で服用する患者の筋疾患の発生率は、治療人口の０．１ないし０．２％になると見積もられている。横紋筋融解症の有病率はそれよりも低い。
【００２４】
筋疾患はスタチンがシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）酵素系にわたってスタチン分解を阻害しうる他の薬剤又は化学物質とともに投与される場合に生じる可能性が高く、これによって、スタチンの濃度が有毒範囲まで上昇する。このように、スタチンがフィブラート、ゲムフィブロジル、ナイアシン等のような他の治療物質とともに投与された場合に、筋障害の発生率が１０倍以上増加することが報告された。有害な筋疾患は更に、スタチンがエリスロマイシン、イトラコナゾール、シクロスポリン、及びジルチアゼムとともに投与される場合に更に増加した。更に、グレープフルーツジュース、緑茶、及び他の食材に見られる様々な物質が、ＣＹＰ３Ａ４の強力阻害剤であり、多くの薬剤の相互作用の原因であることが知られている。
【００２５】
上に示されたように、スタチン及びフィブラートは、多くのスタチンがＣＹＰ４５０アイソザイムによって代謝されるという事実の結果として、横紋筋融解症／筋疾患の文脈において、互いに相乗効果を与えることができる。フィブラートはこれらのアイソザイムの一部を阻害でき、それぞれのスタチンの分解／クリアランスを阻害し、その血漿濃度と末期の筋融解を増加させ、死をも導きうる［Ｎａｓｓａｒ，Ａ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ９：１０２０−８（２００４）］。最良の報告例は、セリバスタチン（ＣＹＰ４５０ ２Ｃ８によって代謝される）と、ゲムフィブロジル（この特定のアイソザイムを阻害すると思われる）との組合せを扱わなければならない。実施例４によって示されるように、Ｍ１６αα及びＭ１６ββの双方が、スタチンを代謝するのに関与しうるＣＹＰ４５０アイソザイムを阻害する能力について研究されてきた。それらのどれも各々のＣＹＰ４５０アイソザイムのいずれかのための、又はそれを阻害するための基質として作用するようにならず、このようにして本発明のスタチンを用いて、新規に結合されたＭＥＤＩＣＡ剤に驚くべき安全性を加える。
【００２６】
更に上に示したように、スタチンは総コレステロールと低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とを低下させるのに有効であるから、最も処方される。スタチンは、トリグリセリドに対して小ないし中程度の効果、いわゆる「善玉コレステロール（ｇｏｏｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）」である高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度を上昇させることに、最小の効果を有することが分かった。ナショナルコレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の治療ガイドラインはＬＤＬ−Ｃを、予防のための療法の主要な標的として認知しているが、現在は主要な危険因子として低ＨＤＬ−Ｃ濃度に着目している。
【００２７】
上に示したように、スタチンはＨＤＬ−Ｃを増加させるのに有効ではない。しかしながら、ニコチン酸やフィブラートのような様々な他の物質が、「善玉コレステロール」であるＨＤＬ−Ｃの濃度を増加できる。ＬＤＬ−Ｃ及びＨＤＬ−Ｃは主要なコレステロールの担体蛋白質であることに留意すべきである。ＬＤＬ−Ｃは肝から体内の肝外組織へのコレステロールの輸送の原因であり、食事供給源から合成又は取得される。ＨＤＬ−Ｃは肝外組織から肝への「コレステロール逆輸送（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）」の原因であり、分解され排出される。スタチンと、フィブラート又はニコチン酸とを結合した療法は、複合型の高脂血症の患者の血清脂質特性の改善のためにほぼ不可避である。しかしながら、上述のように、筋疾患又はインスリン非感受性の潜在的な危険はこのような療法の広範な使用を限定してきた。
【００２８】
このように、スタチンと、好適な効力を有し、好ましくはコレステロール、トリグリセリド、又は関連する血液化学的性質を低下させ、ＨＤＬ−Ｃ濃度に対し正の効果を有する他の好適な成分との製剤を開発することが所望される。スタチンと結合されうる薬剤はスタチンの、フィブラート又はニコチン酸との組合せによって発現される総ての筋疾患又はインスリン非感受性の副作用を避けるべきである。更に、脂質異常全体を取り扱い、コンプライアンスを増加させるべく単一の丸剤又は剤形におけるこのような物質の製剤を提供することが所望されるであろう。更に、所望されない副作用を除去すべく、治療上有効な低用量で投与されうる結合薬剤の製剤を、スタチン及び他の脂質を扱う物質が与えるのを可能にする形態の剤形を提供することが、所望されるであろう。
【００２９】
本明細書中に開示されるのは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤とも言われる）と、選択的に少なくとも１の追加の他の治療薬との組合せを含む新規の治療上有効な製剤である。結合製剤は総ての脂質パラメータの有効な効果全体を改善するように設計される。
【００３０】
このように、第１の態様においては、本発明は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）との組合せを含む組成物に関する。本発明の組成物は選択的に、少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００３１】
本明細書中で用いられるような「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」という用語は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素経路の阻害剤を含むことを意図する。特にこれらは、３−ヒドロキシラクトン環、又は対応するジヒドロキシ開環酸のいずれかとして存在できる部分を含む化合物の構造の部類である、スタチンを含む。
【００３２】
スタチンは、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，４４４，７８４号に開示されたシンバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されたプラバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第５，５０２，１９９号に開示されたセリバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されたメバスタチン、米国特許第４，４４８，７８４号及び米国特許第４，４５０，１７１号に開示された、双方が引用によって本明細書中に取り込まれるベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，７３９，０７３号に開示されたフルバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，８０４，７７０号に開示されたコンパクチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されたロバスタチン、欧州特許出願第７３８５１０ Ａ２Ａ号に開示されたダルバスタチン、欧州特許出願第３６３９３４ Ａｌ号に開示されたフルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，６８１，８９３号に開示されたアトルバスタチン、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されたアトルバスタチンカルシウム、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許出願第２００６００８９５０１号に開示されたロスバスタチン、及び、引用によって本明細書中に取り込まれる、米国特許第４，４５０，１７１号に開示されたジヒドロコンパクチンのような化合物を含む。
【００３３】
上述のジヒドロキシ開環部分を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の総ての水和物、溶媒化合物、及び多形結晶形態は「スタチン（ｓｔａｔｉｎ）」という用語の範囲内に含まれることに留意すべきである。ジヒドロキシ開環酸スタチンの薬学的に許容可能な塩及びエステルは、この用語内に含まれる。
【００３４】
スタチンはジヒドロキシ開環酸形中のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に対し阻害活性を有する化合物は、当該技術分野において公知のアッセイを用いて容易に同定できる。本明細書中に開示されるように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は都合のよいことに、ジヒドロキシ開環酸スタチンになりうる。
【００３５】
本明細書中において用いられるように、「水溶性（ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）」は、溶解又は水によって可溶化される、少なくとも一部の物質の能力として規定される。このように、本発明で用いられうるジヒドロキシ開環酸スタチンの例は限定しないが、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン及びコンパクチンのような物質のジヒドロキシ開環酸形と、薬学的に許容可能な塩及びエステルとを含む。
【００３６】
広範な意味において、ジヒドロキシ開環酸スタチンの薬学的に許容可能な塩は、限定しないがナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオン塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ−Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ クロロベンジル−２ ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２ ペンタミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンのようなアミンから形成されるそれらの塩を含み、薬学的に許容可能なエステルは、限定しないがＣ１−４アルキルと、フェニル、ジメチルアミノ，及びアセチルアミノで置換されるＣ１−４アルキルとを含む。本明細書中において用いられるように、「Ｃ１−４アルキル（Ｃ１−４ ａｌｋｙｌ）」という用語は１ないし４の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の脂肪鎖を含む。限定しない例においては、直鎖又は分岐鎖の脂肪鎖はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖又は分岐鎖の脂肪鎖を含む。
【００３７】
後の本明細書中に示される、本発明の結合組成物、ならびにその方法、キット、及び使用は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、及びテトラメチルアンモニウムのうちの少なくとも１つを含む、ジヒドロキシ酸スタチンの塩、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ．Ｎ’ ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−ｌ’−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのうちの少なくとも１つを含むアミノ塩の使用を更に包含する。
【００３８】
別の様態によると、選択的に長鎖置換された両親媒性のジカルボン酸又はそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物は、本発明の結合組成物で（ならびに本明細書中で後述するように、本発明の治療及び予防方法で、及び本発明のキット中に含まれる剤単位形で）スタチンとの組合せで用いられ、好ましくは式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
【化１】
【００４０】
ここで、Ｒ１−Ｒ１２はそれぞれ独立して水素原子、非置換型又は置換型のヒドロカルビル、あるいは低級アルコキシ基を表わし、Ｑが直鎖の２ないし１４の炭素原子からなり、そのうちの１又はそれ以上がヘテロ原子によって置換でき、前記鎖が非活性の置換基によって選択的に置換されるジラジカルを表わし、鎖要素である前記炭素又はヘテロ原子のうちの１又はそれ以上が、環状構造の一部ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、無水物、及びラクトンを選択的に形成する。本発明はそのカルボキシル基の生体内での加水分解性官能基の誘導体に更に触れることには留意すべきである。
【００４１】
一実施例によると、ヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ及びＳから選択される。
【００４２】
別の様態によると、塩は無機又は有機カチオンを有する塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩，及び置換アンモニウム塩であり、前記エステルは低級アルキルエステルであり、前記アミドは一及び二置換型であり、前記無水物は前記無水物が低級アルカンの酸を有する無水物であり、及び／又は、前記ラクトンは式（Ｉ）の分子中での一方又は双方のカルボキシル基の、１の遊離ヒドロキシ置換基（又は複数の置換基）との環化反応によって形成される。
【００４３】
更には、ヒドロカルビルは選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、選択的に置換されたアリル、又は選択的に置換されたアラルキルにできる。
【００４４】
別の様態によると、Ｒ１ないしＲ１２の各々は低級アルキルであり、Ｑは２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖である。
【００４５】
別の好ましい様態においては、両親媒性のジカルボン酸は、Ｒ５ないしＲ８の各々がメチル基であり、Ｒ１ないしＲ４、及びＲ９ないしＲ１２の各々が水素であり、Ｑが２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であるγ，γ−置換型の酸であり、式（ＩＩ）によって示される。
【００４６】
【化２】
【００４７】
ここで、ｎは２ないし１４の整数であり（ｎ＝１０）、本明細書中ではＭ１８γγと呼ぶ。
【００４８】
代替的な様態によると、両親媒性のジカルボン酸はα，α−置換型の酸であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２の各々がメチル基であり、Ｒ３ないしＲ１０の各々が水素であり、Ｑが６ないし１８の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、式（ＩＩＩ）によって示される。
【００４９】
【化３】
【００５０】
ここで、ここで、ｎは６ないし１８の整数である。
【００５１】
特定の、及び好ましい様態によると、化合物は２，２，１５，１５−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸である。この化合物は本明細書中ではＭ２００１又はＭ１６ααと呼ぶ。
【００５２】
更に別の特定の好ましい様態においては、両親媒性のジカルボン酸はβ，β−置換型の酸であり、前記化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０の各々がメチル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２の各々が水素であり、Ｑが４ないし１６の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、式（ＩＶ）によって示される。
【００５３】
【化４】
【００５４】
ここで、ｎは４ないし１６の整数である。
【００５５】
このような化合物の特定の様態は、３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸であり、更にＭ１００ｌ又はＭ１６ββと呼ぶ。
【００５６】
本発明の結合組成物は、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、１：０．１ないし１：１０００の定量比で含む。いかなる定量比、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：１００、１：１５０、１：２００、１：２５０、１：３００、１：３５０、１：４００、１：４５０、１：５００、及びその任意の可能な組合せも用いることができることは理解されるべきである。
【００５７】
更に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、及び長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）の異なる濃度の異なる比率の異なる組合せは、異なる障害に用いることができる。好ましい混合物における活性成分の一日量は、１：０．１ないし１：１００の定量比で、１日あたり約０．０５ないし２０００、特に２０ないし１０００ｍｇの１又は複数のＭＥＤＩＣＡ剤と、１日あたり約０．０５ないし２００、特に５ないし１００ｍｇの１又は複数のスタチンとを含んでもよい。
【００５８】
上のスタチンの遊離基の形態又は他の塩形態は本発明で用いてもよいことは、当業者によって分かるであろう。これらの他の形態、又は遊離基の形態若しくは他の塩形態の前記スタチンについての投与量の計算は、含まれる１又は複数のスタチンの化学種のモル重量に対し、単比例を行うことによって簡単に成し遂げられる。
【００５９】
本明細書中に開示されるのは、少なくとも１の治療上活性形態のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤とも呼ばれる）、及び選択的な少なくとも１の追加の他の治療薬を含む治療上の組合せである。追加の治療薬は少なくとも１の脂質異常を扱うことができるようにしてもよい。
【００６０】
本発明は従って、特に、ＭＥＤＩＣＡ剤及びスタチン、又はその薬学的に許容可能な塩の安全で非干渉な、付加的で相乗効果的な組合せに関し、これによって、それらの付加的で相乗効果的な組合せは、動脈硬化性疾患、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のモノを含む状態のいずれかのような病理学的障害に罹患する対象を治療するのに有用となる。非干渉の相乗効果的で付加的な本発明の組成物は更に、このような障害の兆候又はサインを呈する対象の治療用に用いられうる。
【００６１】
相乗効果的な組合せによって、スタチン及びＭＥＤＩＣＡ剤の双方の効果が、単独治療として、別個のこれらの化合物のいずれかの投与の治療効果合計よりも大きいことが示される。
【００６２】
メタボリックシンドロームは腹部肥満（腹部内及び周囲の過剰な脂肪組織）と、アテローム生成的な脂質代謝異常（動脈壁中の粥腫蓄積を促進する血脂障害、つまり、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高及びＬＤＬコレステロール）と、血圧の上昇と、インスリン抵抗性又は耐糖能障害と、血栓形成促進状態（例えば、血中の高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１）と、炎症促進状態（例えば、血中のＣ反応性蛋白質の上昇）とを含む、ある人の代謝危険因子の群によって特徴づけられる。メタボリックシンドロームを有する人々は、動脈壁中の粥腫蓄積（例えば、脳卒中及び末梢血管疾患）と２型糖尿病とに関連する冠動脈心疾患及び他の病気の危険性が増加する。
【００６３】
特に、本発明の結合組成物は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症及び低ＨＤＬコレステロール、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症及び高血圧症を含む、異常リポ蛋白血症の治療向きである。
【００６４】
特に、一様態によると本発明の結合組成物は、それを必要とするヒト対象内の異常リポ蛋白血症の治療向きである。別の様態によると本発明の結合組成物は、それを必要とするヒト対象内の高脂血症の治療のために用いることができる。更に別の様態においては、本発明の結合組成物はそれを必要とするヒト対象内の高血圧症の治療のために用いることができる。更には、本発明の結合組成物はインスリン非依存性糖尿病の発症を、感受性のあるヒト対象内で遅らせるために用いることができる。
【００６５】
更に、本発明の結合組成物は、心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のような動脈硬化性疾患の治療用に特に用いることができる。
【００６６】
本明細書中に開示されるように、アテローム性動脈硬化症は最も多い冠動脈疾患の根底をなし、ひいては現代社会の罹患率及び死亡率の主要因に寄与することは熟考すべきである。
【００６７】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内のコレステロールの蓄積によって特徴づけられる緩徐進行性疾患である。アテローム硬化性のプロセスはＬＤＬ−Ｃが血管壁内に捕捉された時に始まる。ＬＤＬ−Ｃの酸化は単球の血管壁に並ぶ内皮細胞への結合を生じさせる。これらの単球はマクロファージに変換される場合に内皮空間内で活性化され転移し、更なるＬＤＬ−Ｃの酸化を導く。酸化されたＬＤＬ−Ｃは泡沫細胞の形成を導くマクロファージ上のスカベンジャ受容体を通して取り込まれる。線維キャップが動脈平滑筋細胞の増殖及び転移を通して生成され、このようにして、アテローム硬化性の粥腫を生成する。アテローム硬化性レギオン（ｌｅｇｉｏｎ）中に蓄積する脂質は、リポ蛋白を含む血漿アポＢに主に由来する。これらはカイロミクロン、ＬＤＬ−Ｃ、ＩＤＬ，及びＶＬＤＬを含む。この蓄積は血塊が最終的に形成されるまで、血流を阻害する大きな粥腫を形成し、動脈を閉塞し、心臓発作又は脳卒中を引き起こす。従って、高濃度の総コレステロール（ｔｏｔａｌ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ及びアポリポ蛋白Ｂ（アポＢ）、ならびにＨＤＬ−Ｃの濃度減少がアテローム性動脈硬化症を促進するのに考慮される。心血管系の罹患率及び死亡率は、トリグリセリド、ｔｏｔａｌ−Ｃ、及びＬＤＬ−Ｃの濃度とともに変化し、ＨＤＬ−Ｃの濃度とともに逆位に変化する。
【００６８】
冠動脈心疾患は発生率及び重症度が脂質特性、糖尿病の存在、対象の性別によって影響される多因子疾患である。発生率は喫煙及び高血圧症の二次的なものである左室肥大によって影響される。
【００６９】
一様態によると、本発明の結合組成物はそれを必要とする対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるのに向いている。ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度は、治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで増加できる。特にヒト対象について、ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度は少なくとも３０又は４０ｍｇ／ＤＬより上に上昇しうる。更に、本発明の結合組成物は上述の割合で治療前の濃度より上に、及び／又は３０又は４０ｍｇ／ＤＬより上に、ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を維持することに導くことができる。
【００７０】
本発明はそれを必要とする対象内のいかなる非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度も低下させるためのＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物を提供する。いかなる非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度も治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで低下しうる。
【００７１】
本発明はそれを必要とする対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物を提供する。ＬＤＬコレステロールの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで低下しうる。更にヒト対象について、ＬＤＬコレステロールの血漿中濃度は少なくとも１９０ｍｇ／ＤＬ未満、少なくとも１６０ｍｇ／ＤＬ未満、少なくとも１３０ｍｇ／ＤＬ未満、あるいは実に少なくとも１００ｍｇ／ＤＬ未満に低下しうる。更に、本発明の結合組成物は上述の割合で治療前の濃度未満に、及び／又は上述の値未満に、ＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を維持するのを可能にできる。
【００７２】
更に、本発明はそれを必要とする対象内のＶＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるための結合組成物を提供する。ＶＬＤＬコレステロールの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、あるいは実に少なくとも３０％又は３５％まで低下しうる。更に、本発明の結合組成物はこの割合で治療前の濃度未満に、ＶＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を維持するのを可能にできる。
【００７３】
更に、本発明はそれを必要とする対象内のコレステロールの血漿中濃度を低下させるための結合組成物を提供する。コレステロールの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５又は６０％まで低下しうる。更にヒト対象について、コレステロールの血漿中濃度は少なくとも２４０ｍｇ／ＤＬ未満、あるいは少なくとも２００ｍｇ／ＤＬ未満に低下しうる。更に、結合組成物は上述の割合で治療前の濃度未満に及び／又は上述の値未満に、コレステロールの血漿中濃度を維持するのを可能にできる。
【００７４】
更に、本発明のＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物は特に、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるために用いることができる。トリグリセリドの血漿中濃度は治療前の濃度と比べて、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、あるいは実に少なくとも５５％、６０％、７０％、８０％、及び実に９０％まで低下しうる。更に更にヒト対象について、トリグリセリドの血漿中濃度は少なくとも２００ｍｇ／ＤＬ未満、あるいは少なくとも１５０ｍｇ／ＤＬ未満に低下しうる。更に、結合組成物は上述の割合で治療前の濃度未満に及び／又は上述の値未満に、コレステロールの血漿中濃度を維持するステップを含むことができる。
【００７５】
本発明の更なる態様は、インスリン非依存性糖尿病の発症を、感受性のあるヒト対象内で遅らせるのに特に有用な結合組成物に関する。一様態においては、結合組成物はインスリンに対する抵抗性を低下させる。インスリン抵抗性はいくつかの方法を用いて測定できる。別の様態においては、ヒト対象中の絶食時グルコースの血漿中濃度が選択的に１２６ｍｇ／ＤＬ又は１００ｍｇ／ＤＬ未満まで低下する。本発明の結合組成物は更にインスリン抵抗性の低下又は絶食時グルコースの血漿中濃度の低下を維持するのを可能にできる。
【００７６】
実施例４に示されたように、本発明の結合組成物がシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３４Ａ）酵素系にわたるスタチン分解を阻害できないことは認識すべきである。これによって、スタチン濃度は有毒範囲未満に保持される。
【００７７】
本発明は更に、薬学的に許容可能な担体を有し、治療上有効な量の少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、選択的な少なくとも１の追加の治療薬とによって生成される経口医薬品の組成物を更に提供する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及びＭＥＤＩＣＡ剤、及び選択的な追加の治療薬が腸溶剤形中に調剤される場合、患者に対する経口投与後の化合物の剤形からの実質的な放出は、剤形が胃を通って通過するまで遅延される。
【００７８】
生体異物の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物のいずれか、及び、本発明の経口組成物のために用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のいずれかは、本発明により規定されるようなものであることは理解すべきである。特に、これらの長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩は、代表例である３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）及び、４，４，１５，１５ テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）である。
【００７９】
生体異物（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ）の物質（ｘｅｎｏｓ：客員種（ｓｔｒａｎｇｅｒ）／異物種（ｆｏｒｅｉｇｎ）及びｂｉｏｓ：生命（ｌｉｆｅ）という、ギリシャ語に由来）は、有機体内に見られるが、標準では生成されず、有機体内に存在することが期待されない物質であることに留意すべきである。それは、通常よりもより高濃度で存在する物質を更に包含してもよい。
【００８０】
本発明の結合組成物は一般的に、当該技術分野に知られるような緩衝剤、その重量オスモル濃度を調整する薬剤、ならびに選択的に、１又はそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、及び／又は添加剤を含む。補助的な活性成分が組成物内に更に組み込まれてもよい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、その好適な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒にできる。固有の流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散系の場合に要求される粒子サイズの維持によって、及び界面活性物質の使用によって維持できる。
【００８１】
本明細書中において用いられるように、「薬学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、いずれか及び総ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤等を含む。薬学的な活性物質用のこのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。いくつかの従来の媒体又は薬剤が活性成分と適合しないことを除けば、治療上の組成物におけるその使用が考えられる。
【００８２】
本発明の結合組成物のいずれかが、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの予防又は治療用のものであることに留意すべきである。
【００８３】
第２の態様によると、本発明は病理学的障害の治療方法に関する。本発明の方法は、少なくとも１の生体異物の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）との組合せを含む治療上有効な量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物は選択的に少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含む。
【００８４】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、いずれのスタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩にできる。
【００８５】
別の様態によると、長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミドは、本発明によって規定される化合物、特に、それらの代表例である、３，３，１４，１４−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）、及び４，４，１５，１５−テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）のいずれかにできる。
【００８６】
更に別の特定の様態においては、本発明の方法によって用いられる組成物は、１：０．１ないし１：１０００の定量比で、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸と、少なくとも１の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）とを含んでもよい。
【００８７】
更には、本発明の方法によって用いられるＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物は、少なくとも１の治療薬を含んでもよい。
【００８８】
一様態によると、本発明の方法は、動脈硬化性疾患、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のものを含む状態のいずれかのような、病理学的障害の治療用である。
【００８９】
特に、本発明の方法は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症，及び低ＨＤＬコレステロールによって特徴づけられる異常リポ蛋白血症の治療に特に向いている。本発明の方法は、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症の治療のために更に用いてもよい。
【００９０】
特定の様態によると、本発明の方法は心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のような動脈硬化性疾患の治療のために用いてもよい。
【００９１】
いくつかの様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるための方法を提供する。
【００９２】
別の様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内の非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。
【００９３】
別の様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。
【００９４】
更なる様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。
【００９５】
更なる様態においては、本発明はそれを必要とするヒト対象内のＶＬＤＬ−コレステロールの血漿中濃度を低下させるための方法を提供する。更に、それを必要とするヒト対象内の総コレステロールの血漿中濃度を低下させる方法が提供される。
【００９６】
更に、それを必要とするヒト対象内のインスリン抵抗性及び高血圧症を低下させるための方法が提供される。
【００９７】
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」又は「必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ）」によって、上述の状態によって影響を受け、本明細書中に記載の治療及び診断方法が所望される、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、マウス及びネコ対象を含むいずれかのほ乳類が意図される。好ましくは前記患者はヒトである。薬剤の組合せの患者への投与は、自己投与及び別の人による患者への投与の双方を含む。
【００９８】
別の特定の様態によると、本発明によって用いられる活性成分、あるいはその組合せを含む組成物は、いずれの投与モードを介して投与されてもよい。例えば、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、非経口、経皮、腟内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸、又は皮下投与、あるいはそのいずれかの組合せがある。
【００９９】
治療製剤は、いずれかの従来の用量の製剤で投与できる。製剤は上に規定されたように、その１又はそれ以上の許容可能な担体とともに少なくとも１の活性成分を含む。
【０１００】
上に示したように、本発明の結合組成物は好ましくは経口で投与できる。即時療法で用いられる活性結合薬剤の化合物は、限定しないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤を含む、様々な経口形態で投与できる。活性薬剤の化合物はいずれかの薬学的に許容可能な経路によって、及び、いずれかの薬学的に許容可能な剤形で送達されうることは考慮される。これらは限定しないが、経口の従来の急速放出型、時間制御放出型、及び遅延放出型の医薬品剤形の使用を含む。活性薬剤成分は、好適な薬学上の希釈剤、賦形剤，又は担体（本明細書中では意図した投与形態に対して好適に選択された「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」物質とまとめて呼ばれる）との混合物で投与されうる。示されたように、経口投与は有効に用いられうることに配慮される。従って、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等ならびに従来の医薬品治療と一致する他の様式を用いてもよい。
【０１０１】
経口投与が錠剤又はカプセル剤の形態である例において、活性薬剤成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、修飾化糖、加工デンプン、メチルセルロース及びその誘導体、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム等の他の還元及び非還元糖のような、無毒性の薬学的に許容可能な非活性の担体と結合できる。液体形態の経口投与用に、活性薬剤成分はエタノール、グリセロール、水等のような無毒性の薬学的に許容可能な非活性の担体と結合してもよい。所望又は要求される場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、ならびに着色及び香味剤を混合物内に更に取り込んでもよい。抗酸化剤、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸カルシウム、ヒドロキノン、及び７−ヒドロキシクマリンのような安定化剤は剤形を安定化するために更に添加してもよい。他の好適な化合物はゼラチン、甘味剤、アカシア、トラガント、又はアルギン酸塩のような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン、グリコール、ろう等を含んでもよい。
【０１０２】
代替的に、本発明の結合組成物は徐放又は急速放出型の製剤のような制御放出型製剤で更に投与してもよい。本発明の組合せのこのような制御放出型製剤は、当該技術分野に公知の方法を用いて調整することができる。投与の方法は、対象の状態及び要求の評価後にかかりつけの医師又は当該技術分野の他の当業者によって決定されるであろう。
【０１０３】
非経口投与の目的のために、ゴマ又はピーナッツ油の、あるいは水溶性プロピレングリコールの溶液は、対応する水溶性の塩の無菌水溶液と同様に用いてもよい。必要に応じて、このような水溶液は好適に緩衝処理され、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースと等浸透圧で与えられる。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下，及び腹腔内注射の目的に特に好適である。この結合においては、用いられる無菌水溶性媒体は当該技術分野の公知の標準的な技術によって総て容易に得られうる。一定量の活性成分を用いて様々な医薬品組成物を調製する方法は既知であり、本開示を踏まえると、当該技術分野の当業者に明らかであろう。
【０１０４】
別の態様によると、本発明は動脈硬化性疾患が発生する危険を予防又は低減するための方法を更に提供する。このような方法は、動脈硬化性疾患が発生する危険のある個体に対する、予防的な有効量の本発明のＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物及びこのような組成物内に含まれる活性成分の投与を含む。心血管系疾患は脳血管性疾患又は末梢性血管疾患を含んでもよい。
【０１０５】
「予防的な有効量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、研究者、獣医師、医学博士又は他の臨床医によって、組織、系、動物又はヒトで予防しようと努力される生物学的又は医学的発症の発生又は再発を防ぐ、その医薬品結合組成物の量を表わすことを意図している。
【０１０６】
投与量を決定するのに用いられうる標準的な動脈硬化性疾患因子の限定されない例は、高血圧症、喫煙、糖尿病、低濃度の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール、及びアテローム硬化性心血管系疾患の家族歴のような既知の危険因子を含む。上述の危険因子のうちの１又はそれ以上を有すると同定される人々は、動脈硬化性疾患を発生する危険があると見なされた人々の集団に含まれるように意図され、ひいては、予防的な本発明の方法によって治療されうる。上述の危険因子のうちの１又はそれ以上を有すると同定される人々は、アテローム性動脈硬化症を有する人々と同様にして、動脈硬化性疾患発症が発症する危険があると見なされた人々の集団に含まれるように意図される。
【０１０７】
「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、研究者、獣医師、医学博士又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するであろうその薬剤又は医薬品の量を表わすことを意図している。
【０１０８】
更に別の様態においては、好ましい結合組成物における活性成分の一日量は１日につき約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重ないし２０．０、好ましくは０．１０乃至８．０、０．２０ないし６．０、０．３０乃至５．０ｍｇ／ｋｇであってもよい。特定の様態によると、有効量は好ましくは、１：０．１ないし１：１００の定量比で、１日につき０．１、０．５、１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、及び５００ｍｇの１又は複数のＭＥＤＩＣＡ剤と、１日につき約０．０５ないし１０００、好ましくは５ないし２００ｍｇの１又は複数のスタチンとのうちのいずれか１つにできる。これらのＭＥＤＩＣＡ剤及び１又は複数のスタチンの有効量は好ましくは、剤単位形内に含まれる。更に、本発明による結合組成物の投与は周期的にでき、例えば、周期投与は１日に２回、１日に３回、又は少なくとも約３日ないし３月間、１日に１回行ってもよい。低容量の利点は当該技術分野の当業者に明らかである。これらはとりわけ、副作用の危険の低下特に長期間の使用においては、治療に対し脱感作される患者の危険の低下を含む。
【０１０９】
他の有害な徴候の治療はＭＥＤＩＣＡ剤／１又は複数のスタチンの結合組成物を用いて誘起するが、少なくとも１日ないしほぼ生涯の治療を続けられることに留意すべきである。別の様態においては、本発明の結合組成物を用いた治療は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、３０、６０、９０日の治療を続け、生涯の治療に進んで誘起される。
【０１１０】
異なる状態の治療は異なる用量又は異なる時間の使用を示し、これらは当業者のかかりつけの医者に明らかであることは留意すべきである。
【０１１１】
本発明で提供される治療及び予防方法については、数日ないし数月、あるいは、治癒が誘起される、又は、疾病状態の減少が得られるまで続く治療の過程に伴い、前記治療上有効な量又は用量は重症度及び治療すべき疾病状態の応答性に依存することに更に留意すべきである。最適な投与スケジュールは患者の体内の薬剤蓄積の測定値から計算できる。当業者は最適な用量、投与方法及び反復率を容易に決定できる。一般的には、用量は体重によって計算され、１日、１週、１月又は１年に１回以上、あるいは実に２ないし２０年に１回与えられてもよい。当該技術分野の当業者は、体液又は組織中での本発明の結合組成物の残留時間及び濃度の測定に基づく、投与の反復率を容易に測定できる。治療の成功に続き、患者は疾病状態の再発を予防するための維持療法を受けることが所望され、本発明の結合組成物は１日に１回以上、維持用量を投与される。
【０１１２】
別の態様によると、本発明は、例えば心血管系障害、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のものを含む状態のいずれかのような、病理学的障害の治療用の薬剤の調製において、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との治療上有効な量の組合せの使用に関する。
【０１１３】
一様態によると、１の活性成分として用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択できる。
【０１１４】
別の様態によると、本発明によって用いられる長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミドは、本発明によって規定される化合物のいずれか、特に、その代表例である、３，３，１４，１４ テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６ββ）、２，２，１５，１５ テトラメチル−ヘキサデカン二酸（Ｍ１６αα）、及び４，４，１５，１５ テトラメチル−オクタデカン二酸（Ｍ１８γγ）のうちの１つにできる。
【０１１５】
別の様態によると、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という双方の活性成分が１：０．１ないし１：１０００の定量比で本発明により用いることができる。
【０１１６】
別の特定の様態によると、本発明は選択的に、薬剤の調製用に少なくとも１の追加の治療薬を更に用いてもよい。
【０１１７】
一様態によると、本発明の薬剤は異常リポ蛋白血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール）、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも１つの治療に特に有用である。
【０１１８】
別の様態においては、本発明による使用によって調製された薬剤は、心血管系疾患、脳血管性疾患，又は末梢性血管疾患のような動脈硬化性疾患の治療のために特に用いることができる。
【０１１９】
本発明の結合化合物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を伴う、本発明の化合物と、選択的に更なる治療薬との双方を含む医薬品組成物の形態で一般的に投与される。従って、本発明によって用いられる化合物は、キット中で独立して、又は、従来の経口、非経口、又は経皮剤形中で一緒に投与されてもよい。
【０１２０】
特に、本発明は別個に投与できる活性成分の組合せを用いた疾病及び状態の治療に関するため、更なる態様として、本発明はキット形態の中の別個の医薬品組成物を組み合わせることにも関する。キットは、長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩（ＭＥＤＩＣＡ剤）、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、及び、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、あるいはその薬学的に許容可能な塩という、２の別個の医薬品組成物を含む。キットは、分割されたボトル又は分割されたフォイルパケット（ｆｏｉｌ ｐａｃｋｅｔ）のような、双方の別個の組成物を含むための格納手段を含むが、別個の組成物は単一の分割されない格納手段に更に含まれうる。一般的に、キットは別個の成分の投与方法を含む。キット形態は別個の成分が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与され、組合せの別個の成分の用量設定が処方する医者によって所望される場合に特に有利である。
【０１２１】
一様態によると、本発明のキットは動脈硬化性疾患、シンドロームＸ／メタボリックシンドローム、又は同様のものを含む状態のいずれかのような病理学的障害に罹患した対象で治療効果を得ることに向いている。
【０１２２】
治療効果を得ることは、例えば、アテローム硬化性状態の進行を遅くすることを意味している。
【０１２３】
更には、本発明によりキット中に含まれる治療上有効な量の第１及び第２の単位剤形を、それを必要とする対象に投与するステップを含む病理学的障害の治療方法を、本発明は提供する。
【０１２４】
第１の剤形中のＭＥＤＩＣＡ剤、及び第２の剤形中の異なるスタチンというキットの双方の成分が同時に投与できることは理解すべきである。
【０１２５】
代替的に、前記第１の化合物又は剤形、及び前記第２の化合物又は剤形は各順で順番に投与される。
【０１２６】
本発明は更に、本発明のキットに含まれる予防的な有効量の第１及び第２の単位剤形の、動脈硬化性疾患を発生する危険がある人々への投与を含む、動脈硬化性疾患を発生する危険を予防又は低減するための方法を提供する。
【０１２７】
開示及び記載してきたように、このようなプロセスのステップ及び物質はいくらか変えることができるため、本発明は、本明細書中に開示された特定の実施例、プロセスのステップ及び物質に限定されないと理解すべきである。更に、本発明の範囲は添付の請求項及びその等価物によってのみ限定されるため、本明細書中で用いられた用語は特定の様態を記載する目的のためだけに用いられ、限定することを意図していないことは理解すべきである。
【０１２８】
本明細書及び添付の請求項中に用いたように、「ａ（ある）」、「ａｎ（ある）」、「ｔｈｅ（その）」といった単数形態は、内容がその他に明らかに指示されない限りにおいては、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【０１２９】
本明細書及び後の請求項にわたり、内容がその他のことを要求しない限りにおいて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変化形は、一定の整数又はステップ、あるいは、その他の整数又はステップを排除しない整数又はステップの群、あるいは整数又はステップの群を含むことを意味すると理解できるであろう。
【０１３０】
以下の実施例は本発明の態様を実行する際に、発明者によって用いられた技術の代表例である。これらの技術は本発明の実行に好ましい様態の例示であるが、本開示を踏まえて、多数の変形が本発明の精神及び意図された範囲から離れることなくなしうると当該技術分野の当業者が認識することは、理解すべきである。
【０１３１】
［実施例］
［実験手順］
更なる生成なく、前の記載内容を用いて当該技術分野の当業者が本発明をその最大範囲まで利用できることは分かるであろう。従って以下の好ましい特定の様態は、単なる例示と解釈すべきであり、いずれの方法でも請求項の発明を限定すべきではない。
【０１３２】
本明細書中で特に記載されていない、当該技術分野で既知の標準的な分子生物学プロトコルは一般的には、「Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ（１９８９，１９９２）」及び「Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８８）」に実質的に従う。
【０１３３】
本明細書中で特に記載されていない、当該技術分野で既知の標準的な有機合成プロトコルは一般的には、「Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ：Ｖｏｌ．１−７９，ｅｄｉｔｏｒｓ ｖａｒｙ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９４１−２００３）」、「Ｇｅｗｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｗｏｒｋｂｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（２０００）」及び「Ｓｍｉｔｈ＆Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）」に実質的に従う。
【０１３４】
本明細書中で特に記載されていない、当該技術分野で既知の標準的な医薬品化学的方法は一般的には、様々な著者及び編者による、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社で刊行された「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」のシリーズに実質的に従う。
【０１３５】
［試験されたＭＥＤＩＣＡ剤］
Ｍ１６αα（Ｍ２００１） − ２，２，１５，１５−テトラメチル−ヘキサデカン二酸：モル重量 − ３４２、バッチ番号 − ０４／００１００、純度 − ９９．８ ％と、Ｍ１６ββ（Ｍ１ＯＯｌ）：モル重量 − ３８６、バッチ番号 − ０４／００２００、純度 − ９９．３％であり、双方が、ＳｙｎｄｒｏｍｅＸ社（イスラエル国エルサレム）によって供給された。
【０１３６】
［試験されたスタチン］
＊シンバスタチン − Ｓｉｇｍａ社から購入
＊アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン
【０１３７】
［ＣＹＰ阻害キット］
本発明者によって用いられたＣＹＰ阻害キットは、ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ社（米国ウォーバーン市）から入手された。
【０１３８】
［蛍光原物質］
ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９：３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ）
ＣＹＰ２Ｂ６：７−エトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＥＦＣ）
ＣＹＰ２Ｃ８：ジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）
ＣＹＰ２Ｃ９：７−メトキシ−４ −トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）
ＣＹＰ２Ｄ６：３［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）
ＣＹＰ３Ａ４：（ａ）７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ），（ｂ）７−ベンジルオキシキノリン（ＢＱ），（ｃ）ジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）
【０１３９】
［陽性のコントロール阻害剤］
ＣＹＰ１Ａ２：フラフィリン
ＣＹＰ２Ｂ６：トラニルシプロミン
ＣＹＰ２Ｃ８：ケルセチン
ＣＹＰ２Ｃ９：スルファフェナゾール
ＣＹＰ２Ｃ１９：トラニルシプロミン
ＣＹＰ２Ｄ６：キニジン
ＣＹＰ３Ａ４：ケトコナゾール
【０１４０】
［原液］
［蛍光原基質］
蛍光原基質用の原液は以下の濃度：ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９ − ＣＥＣ：２０ｍＭ、ＣＹＰ２Ｂ６ − ＥＦＣ：２５ｍＭ、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ３Ａ４ − ＤＢＦ：２ｍＭ、ＣＹＰ２Ｃ９ − ＭＦＣ：１５０ｍＭ、ＣＹＰ２Ｄ６ − ＡＭＭＣ：１０ｍＭ、ＣＹＰ３Ａ４ − ＢＦＣ：５０ｍＭ、ＣＹＰ３Ａ４ − ＢＱ：６４ｍＭ、でアセトニトリル中に生成された。
【０１４１】
［ＭＥＤＩＣＡ剤］
１ＯｎＭ原液のＭ１６αα又はＭ１６ββがメタノール中に溶解することによって調製された。ＭＥＤＩＣＡ剤のスパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）希釈（８のハーフログ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈 − １００、３３．３、１１．１、３．７、１．２３、０．４１１、０．１３７及び０．０４５７μＭ）がＩＣ５０を決めるために用いられた。各ウェルでのメタノールの最終濃度は１％であった。
【０１４２】
［陽性のコントロール阻害剤］
各標準阻害剤用の第１のストックが、メタノール中で調製された。フラフィリン（ＣＹＰ１Ａ２）、トラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ｂ６）、ケルセチン（ＣＹＰ２Ｃ８）、スルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）、トラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、キニジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、及びケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４）のスパイキング原液がそれぞれ、５、１０、１０、０．５、５、０．０２５、及び０．２５ｍＭの濃度でメタノール中に調製された。各ウェルのメタノールの最終濃度は１％であった。
【０１４３】
［停止試薬］
ＣＹＰ阻害反応は７５μＬ（組成物：７２ｍＬのアセトニトリル＋１８ｍＬの０．５Ｍトリス基剤）の停止試薬を用いて所定の時点で停止された。ＤＢＦが蛍光原基質（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ８）として用いられた場合の阻害においては、７５μＬの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液が停止試薬として用いられた。
【０１４４】
［動物及び治療］
モルモット（４００−５００ｇ）がＨａｒｌａｎ社（イスラエル国）又はＨａｒｌａｎ社（オランダ国）から入手された。動物は特定の治療期間中１％のＣＭＣで示されるように、Ｍｅｄｉｃａ １６αα、Ｍｅｄｉｃａ １６ββ及びシンバスタチンを用いた胃管栄養法によって治療された。治療期間中、動物は毎日計量され、観察された。
【０１４５】
［血漿トリグリセリド（ＴＧ）及びコレステロール］
非絶食のモルモットは、ケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ体重）及びキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ体重）で麻酔され、続いて２％のリドカインの腹部の皮下注射をした。麻酔動物はＥＤＴＡを含む管で採血された。血漿カイロミクロンは、遠心分離（２０分、３０Ｋｒｐｍ、ＴＳＴ５５．５ ｒｏｔｏｒ）によって除去された。血漿ＴＧはＲｏｃｈｅ社／Ｈｉｔａｃｈｉ社のキットによってアッセイされた。血漿コレステロールは血漿コレステロールはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ社のキットによってアッセイされた。
【０１４６】
［血漿リポ蛋白の分析及びその組成物（ＫＢｒ勾配）］
カイロミクロンのない血漿が連続的なＫＢｒ勾配の遠心分離（２４時間、４０Ｋｒｐｍ、ＳＷ４１ ｒｏｔｏｒ）を受け、続いて０．５ｍｌの割合で勾配管を分割した。各分画のＴＧ、コレステロール、及び蛋白が上述のように測定された。
【０１４７】
［蛍光定量的な阻害アッセイを用いたＭ１６αα及びＭ１６ββによるシトクロムＰ４５０の阻害の分析］
阻害アッセイは９６ウェルのプレートで行われた。各アイソザイムのために、９６ウェルのプレート内で１０分間３７℃で、Ｃｏｆａｃｔｏｒ Ｍｉｘ［ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）］を用いて、異なる濃度（ハーフログ希釈）でプレインキュベートされた。反応は適した酵素−基質混合物を添加することによって開始された。蛍光代謝物の生成は（異なるアイソザイムに対して異なる）所定の時点で停止試薬を用いた反応の停止後に測定された。ＣＹＰ３Ａ４について、３の異なる蛍光発生的な基質が阻害アッセイで試験された。各実験は二組（Ｎ＝２）で行われた。最終インキュベーションの組成物及び酵素−基質の調製は、表１及び２に示す。
【０１４８】
阻害剤なしのコントロールはＭＥＩＣＡ剤が使われなかったことを除いては、同様に行われた。バックグラウンド蛍光に対する補正は、停止試薬のＮＲＳ（ＮＡＤＰ＋試薬系）混合物への添加から生じる蛍光を各データ点から減算することによって行われ、酵素−基質混合物の添加が続いた。試験項目がアッセイ状態下で蛍光を発するポテンシャルは、試験項目がＮＲＳ内へスパイキングされる以外は、上と同様に評価された。
【０１４９】
異なるＣＹＰの標準的なコントロール阻害剤は、Ｍ１６αα及びＭ１６βと同様の方法で同時に試験された（ＣＹＰ１Ａ２に対しフラフィリン、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ１９に対しトラニルシプロミン、ＣＹＰ２Ｃ８に対しケルセチン、ＣＹＰ２Ｃ９に対しスルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｄ６に対しキニジン、及びＣＹＰ３Ａ４に対しケトコナゾール）。
【０１５０】
蛍光は、蛍光プレートリーダであるＴｅｃａｎ社のｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｍ２００を用いて測定された。各アイソザイムについての励起及び発光波長は表１に要約される。
【０１５１】
蛍光の生成で試験項目の濃度を増加する阻害効果が決定され、ＩＣ５０が生成された。蛍光代謝物の形成中の阻害率は阻害剤なしのコントロールを１００％と見なすことによって計算される。阻害率の値が負の数であった場合は、ＩＣ５０の計算値に対しゼロに設定された。
【０１５２】
２組のサンプルの平均は、ＩＣ５０の計算用に用いられた。データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて、Ｓ字形の用量反応曲線に合致される。
【０１５３】
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／１＋１０（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊傾斜））
Ｘ＝濃度の対数、Ｙ＝反応（阻害率）
Ｂｏｔｔｏｍ及びｔｏｐはそれぞれ０及び１００に設定された。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
【表２】
【実施例１】
【０１５６】
［Ｍ１６ββは、ヒトにおいてトリグリセリドを低下させること、ＨＤＬ−Ｃを増加させること、及びインスリンに対する感作に影響する］
［臨床上の安全性及び臨床パラメータの評価］
２５ないし５２歳の１５人の健康な男性ボランティアは、Ｍ１６ββの用量を変えて、１ないし４週の期間、治療された。総ての対象において、薬剤関連の変化は、治療の過程並びに治療の終了後１月の間に検査された、臨床上の安全性（体重、血圧、脈拍、ＥＣＧ）及び臨床（血液学、血液化学的性質、尿分析）パラメータのいずれにおいても検出されなかった。
【０１５７】
［Ｍ１６ββの脂質低下性の効果］
８人の異脂肪血症の非糖尿病患者はプラシーボで４ないし５週の維持期間に供し、その後２００ｍｇ／日ないし８００ｍｇ／日の範囲でＭ１６ββ用量を増加させ、３ないし５週の期間の経口治療に供した。ＭＥＤＩＣＡ治療は血漿トリグリセリドの有意な（平均５５％）の低下、ＨＤＬ−Ｃの１３％の増加、及び血漿フィブリノーゲンの低下を生じた。脂質低下性の効果は治療中に１月未満で観察され、治療期間にわたり維持された。血漿ＬＤＬ−ＣはＭ１６ββ治療により影響を受けないままであった。薬剤は総ての用量において良い耐容性を示した。
【０１５８】
［Ｍ１６ββはインスリンに対する感作を増加させる］
５人の肥満で異脂肪血症の、インスリン抵抗性の非糖尿病患者は、プラシーボで４週の維持期間に供し、その後４週の期間、用量につきＭ１６ββを３０ないし６００ｍｇの範囲で増加させ、経口治療に供した。Ｍ１６ββ治療はＨＯＭＡ（恒常性モデル評価、インスリン抵抗性を評価するための方法）での低下によって反映されるようなインスリンに対する感作の増加、血漿インスリンクリアランスの増加、及び血漿インスリン濃度の低下に対するグルコース取り込みの増加を生じる。研究は更に、２００ｍｇ未満の一日量で実質的な脂質低下性の効力を示す場合の、Ｍ１６ββのトリグリセリド低下活性を確認した。トリグリセリド低下活性はＬＤＬ−Ｃの変化を伴わないＶＬＤＬ−Ｃの頑強な低下によって得られた。薬剤は総ての用量において良い耐容性を示した。
【０１５９】
これらの結果はＭ１６ββがヒトにおいてＨＤＬ−Ｃを増加させるのと同様、トリグリセリドを低下させる有効な薬剤であることを明らかに示す。更に、ニコチン酸と対照的に、Ｍ１６ββは明らかにインスリンに対する感作を増加させる。更に、フィブラートと対照的に、トリグリセリドを低下させる効果はＬＤＬ−Ｃの増加を伴わない。従って、Ｍ１６ββのスタチンとの組合せはインスリンに対する感受性の増加に導き、同時に糖尿病の脂質代謝異常を正常にでき、このようにして異脂肪血症のインスリン抵抗性糖尿病患者用の治療に対し有益にできる。
【実施例２】
【０１６０】
［モルモットモデルにおけるＭｅｄｉｃａ ｌ６αα、Ｍｅｄｉｃａ １６ββ、スタチン及びその組合せの脂質低下性の効果］
ラット及びマウスにおける脂質低下性のペルオキシソーム増殖因子（ＨＰＰ）の脂質低下活性は、肝のＰＰＡＲα活性によって媒介される［Ｈｅｒｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１：１０５７−６２（２００１）］。ラット及びマウスと対照的に、ヒトの肝はｈＰＰＡＲαに対して非応答性であり［Ｈｅｒｔｚ Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．１０２−１０３，８５−９０（１９９８）；Ｃａｔｔｌｅｙ Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７：４７−６０（１９８８）］、ヒトにおけるＨＰＰの脂質低下活性はＨＮＦ−４α活性の抑制によって媒介される［Ｈｅｒｔｚ（２００１）ｉｂｉｄ．］。このように、ヒト用の脂質低下性薬剤を開発する目的でラット及びマウスのＨＰＰをスクリーニングすることは疑わしい。ラット及びマウスと対照的に、及び、ヒトと同様に、モルモットは肝のＰＰＡＲαに対して非応答性である［Ｃｈｏｕｄｈｕｎｇ，Ｍａｔ．Ｒｅｓ．４４８：２０１−１２（２０００）］。肝のＰＰＡＲαに対する非応答性が部分的であるハムスターと対照的に、肝のＰＰＡＲαに対するモルモットの非応答性は決定的である。更に、モルモットの血漿リポ蛋白の特性はヒトのものと似ており、すなわち、多くの血漿コレステロールがＬＤＬ−Ｃからなる。そのことは、ＨＤＬ−Ｃが血漿コレステロールのほとんどである一方、ＬＤＬ−Ｃがない、ラット及びマウスと対照的である（ＰＰＡＲαに対する肝の応答性、及びリポ蛋白特性は所定の化学種内で相関づけられるであろう）。更に、スタチンはヒトにおけるそれらの効力に似た範囲で、モルモットに有効であると分かった［Ｂｅｒｇｌｕｎｄ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３０：１５９１−１６００（１９８９）；Ｃｏｎｄｅ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３７：２３７２−２３８２（１９９６）］。従って、モルモットがＭ１６αα、Ｍ１６ββ並びにスタチン及びその組合せの脂質低下性の効果を推定するのに好ましいモデルとして、本研究で用いられた。
【０１６１】
モルモットはＭ１６αα、Ｍ１６ββ又はシンバスタチンを用いて胃管栄養法によって治療され、毎日計量され観察された。実験手順に記載のように、血漿トリグリセリド（ＴＧ）及びコレステロール、ならびに血漿リポ蛋白及びそれらの組成物は、（以下の図で特定されるように）実験の２１及び２２日目に検査された。表３及び図１によって明らかに示されるように、Ｍ１６ααを用いた治療は血漿トリグリセリド（ＴＧ）を低下させた。更に、コレステロール濃度が測定される際に、血漿コレステロールの明白な低下が観察され（表３及び図２）、Ｍ１６ααのスタチンとの組合せがスタチンのコレステロール低減効果を（相乗的に、又は追加的に、のいずれかで）更に促進できることを示す。Ｍ１６ββでの治療が血漿ＴＧ（表４及び図３）の明らかな低下と、表４及び図４によって示されるような、血漿コレステロールの小さいが有意な低下とを生じさせた。シンバスタチンの試験用動物への投与は、図５及び６にそれぞれ示されたように、血漿ＴＧ濃度の増加と、血漿コレステロール濃度の減少とを生じ、表５にまとめられた。図７及び８に提供された比較ヒストグラムによって示されるように、Ｍ１６ααはこの動物モデルにおいて、ＴＧを低下させる最も有効な薬剤であり、血漿コレステロール濃度を低下させる場合、素他賃と同様に有効である（それぞれ、図７及び８）。
【０１６２】
【表３】
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
【表５】
【０１６５】
ＭＥＤＩＣＡ剤及び１又は複数のスタチンの異なる組合せの効果を検査するために、モルモットはシンバスタチン及びＭ１６αα、シンバスタチン及びＭ１６ββ、あるいはシンバスタチン及びＭ１８γγの組合せで胃管栄養法によって治療され、治療された動物は毎日計量され、観察される。実験手順に記載のように、血漿トリグリセリド（ＴＧ）及びコレステロール、ならびに血漿リポ蛋白及びそれらの組成物は、実験の２１及び２２日目に検査される。
【実施例３】
【０１６６】
［スタチンと組み合わせるＭＥＤＩＣＡ剤の異脂肪血症における効果］
［メタボリックシンドローム患者］
Ｍ１６ββ単独、及び異なる用量でのＭ１６ββ／スタチンの組合せの脂質低下効果を上昇させるために、３０ないし７０歳の１００人の肥満で異脂肪血症の非糖尿病の男性及び１００人の閉経後の女性が、２０の実験群（各群に１０人の対象）に分けられる。包含及び除外の判断基準は下に記載される（表７）。異なる実験群はスタチンと共に、又はスタチンなしで、異なるＭ１６ββ濃度（０、５０、１００、２００、又は４００ｍｇのＭ１６ββ）で治療される。コントロール群はプラシーボを受ける。実験群は表６に列挙した。総ての群がＭ１６ββを用いて、又は、スタチン／Ｍ１６ββの組合せを用いてのいずれかで、１２週の間経口治療され、絶食時の血漿トリグリセリド及びコレステロール（ｔｏｔａｌ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ）について研究にわたって隔週で測定される。
【０１６７】
Ｍ１６ββ単独、及びＭ１６ββ／スタチンの組合せの更なる代謝効果は絶食時の血漿リポ蛋白の大きさ（大きな／小さなＬＤＬ、大きな／トリグリセリド欠乏のＨＤＬ）、アポリポ蛋白（ａｐｏＡ−Ｉ、ａｐｏＡ−ＩＩ、ａｐｏＣ−ＩＩＩ、ａｐｏＥ、ａｐｏＢ１００）、絶食時血漿グルコース及びインスリン、血漿フィブリノーゲン、ＰＡＩ−１、ＳＡＡ及びｈｓ−ＣＲＰが本研究の開始時及び終了時で上昇しているのを測定することによって検査される。
【０１６８】
Ｍ１６ββ又はＭ１６ββ／スタチンの組合せの安全性及び耐容性は、臨床パラメータ、バイタルサイン及び有害な発症を評価することによって、治療期間にわたって、及び４週間後に更に評価された。
【０１６９】
Ｍ１６ββ、スタチン及び各代謝物の薬物動態学的な特性は、初期（投与後、０ないし２４時間）及び最後（１２週）の投与（投与後、０ないし１２０時間）後に得られる。トラフ値濃度は研究にわたって隔週で得られる。Ｍ１６ββ及びスタチンの尿中排泄は最初及び最後の投与後に更に決定される。確認のＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイは血漿及び尿中のＭ１６ββ及びスタチンの測定のために用いられる。
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
【表７】
【実施例４】
【０１７２】
［ＭＥＤＩＣＡ剤のシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害に対する効果］
発明者によって、及び他によって前に示されたように、スタチンの他の薬剤又は化学物質、特にフィブラートとの投与は、シトクロムＰ４５０酵素によるスタチン分解の阻害を生じさせ、これによって、濃度の有害濃度までの上昇が筋疾患を導く。
【０１７３】
Ｍ１６αα（Ｍ２００１）及びＭ１６ββ（Ｍ１ＯＯｌ）のシトクロムＰ４５０阻害に対する効果を評価するために、ＣＹＰ４５０阻害アッセイがヒトｃＤＮＡ発現のＣＹＰと、蛍光原基質とを用いて行われた。標準的なＣＹＰ阻害剤は各ＣＹＰに対する陽性のコントロールとして用いられた。
【０１７４】
Ｍ１６αα又はＭ１６ββによるシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４の生体外阻害は、蛍光定量的なアッセイを用いて評価された。各アイソザイムについて、蛍光原基質は補助因子とともに精製されたＣＹＰとともにインキュベートされ、蛍光代謝物の生成はＭ１６αα又はＭ１６ββのいずれかの濃度増加の存在下で測定され、ＣＹＰ３Ａ４については、３の異なる蛍光原基質が用いられた。蛍光はＴｅｃａｎ社のｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｍ２００分光蛍光計を用いてモニタリングされ、ＩＣ５０が生成された。アイソザイムの各々の最終的なアッセイ条件及び酵素−基質混合の調製は、図１及び２に示す。
【０１７５】
異なるＣＹＰの標準的なコントロール阻害剤はＭ１６αα及びＭ１６ββと同様の方法で同時に試験された（ＣＹＰ１Ａ２に対しフラフィリン、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ１９に対しトラニルシプロミン、ＣＹＰ２Ｃ８に対しケルセチン、ＣＹＰ２Ｃ９に対しスルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｄ６に対しキニジン、及びＣＹＰ３Ａ４に対しケトコナゾール）。
【０１７６】
表８によって明らかに示されるように、双方のＭＥＤＩＣＡ剤の阻害ポテンシャルは十分に陽性のコントロールのそれ未満であった。更に、各ＭＥＤＩＣＡ剤による蛍光代謝物の阻害率はアイソザイムの各々について、陽性のコントロール阻害剤のそれ未満であった（表８ないし１７）。
【０１７７】
【表８】
【０１７８】
【表９】
【０１７９】
【表１０】
【０１８０】
【表１１】
【０１８１】
【表１２】
【０１８２】
【表１３】
【０１８３】
【表１４】
【０１８４】
【表１５】
【０１８５】
【表１６】
【０１８６】
【表１７】
【０１８７】
図９ないし１７に示されるように、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６，及びＣＹＰ３Ａ４に対する双方のＭＥＤＩＣＡ剤のＩＣ５０は、１００μＭを超えた。ＣＹＰ２Ｃ１９に対するＭ１６ααのＩＣ５０は４６μＭであり、Ｍ１６ββについては１００μＭを超えた。ＣＹＰ３Ａ４については、双方のＭＥＤＩＣＡ剤のＩＣ５０は、試験された総ての３のプローブ基質について１００μＭを超えた。
【０１８８】
これらの結果は双方の薬剤がこのアッセイで試験されたＣＹＰアイソザイムを超える低い阻害ポテンシャルを有することを示す。このように、これらの薬剤はフィブラートのような他のスタチン結合の薬剤によって共有されない、驚くべき安全性の特徴を所有する。各ＣＹＰについての標準的なコントロール阻害剤はＭＥＤＩＣＡ剤と同時に試験され、期待される方法でアイソザイムを阻害した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１の選択的に長鎖置換された両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含み、選択的に少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、前記選択的に長鎖置換された両親媒性のジカルボン酸が式（Ｉ）：
の化合物であり、Ｒ１ないしＲ１２がそれぞれ独立して水素原子、非置換型又は置換型のヒドロカルビル、あるいは低級アルコキシ基を表わし、Ｑが直鎖の２ないし１４の炭素原子からなり、そのうちの１又はそれ以上がヘテロ原子によって置換でき、前記鎖が非活性の置換基によって選択的に置換されるジラジカルを表わし、鎖要素である前記炭素又はヘテロ原子のうちの１又はそれ以上が、環状構造の一部ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、無水物、及びラクトンを選択的に形成することを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物において、前記ヘテロ原子がＮ、Ｐ、Ｏ及びＳから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項３又は４に記載の組成物において、前記塩が無機又は有機カチオンを有する塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及び置換アンモニウム塩であり、前記エステルが低級アルキルエステルであり、前記アミドが一及び二置換型であり、前記無水物が低級アルカンの酸を有する無水物であり、及び／又は、前記ラクトンが式（Ｉ）の分子中での一方又は双方のカルボキシル基の、１の遊離ヒドロキシ置換基（又は複数の置換基）との環化反応によって形成されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項３ないし５のいずれか１項に記載の組成物において、前記ヒドロカルビルが選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、選択的に置換されたアリル、又は選択的に置換されたアラルキルであることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項３ないし６のいずれか１項に記載の組成物において、Ｒ１ないしＲ１２の各々が低級アルキルであり、Ｑが２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項３ないし７のいずれか１項に記載の組成物において、Ｒ５ないしＲ８の各々がメチル基であり、Ｒ１ないしＲ４、及びＲ９ないしＲ１２の各々が水素であり、Ｑが２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、
式（ＩＩ）：
によって示され、ｎが２ないし１４の整数であることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物において、前記化合物が４，４，１５，１５−テトラメチルオクタデカン−１，１８−二酸であることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項３ないし８のいずれか１項に記載の組成物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２の各々がメチル基であり、Ｒ３ないしＲ１０の各々が水素であり、Ｑが６ないし１８の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、
式（ＩＩＩ）：
によって示され、ｎが６ないし１８の整数であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物において、前記化合物が２，２，１５，１５−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸であることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項３ないし７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０の各々がメチル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２の各々が水素であり、Ｑが４ないし１６の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、
式（ＩＶ）：
によって示され、ｎが４ないし１６の整数であることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組成物、方法、キット及び／又は剤単位形において、前記化合物が３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸であることを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、１：０．１ないし１：１０００の定量比で含まれることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物において、当該組成物が少なくとも１の追加の治療薬を更に含むことを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物が、シンドロームＸ／メタボリックシンドロームのいずれか１つ、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの治療に用いるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物がシンドロームＸ／メタボリックシンドロームの治療用であり、同様のものを含む状態が、異常リポ蛋白血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール）、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも１つであることを特徴とする組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の組成物が動脈硬化性疾患の治療用であり、前記動脈硬化性疾患が心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のうちのいずれか１つであることを特徴とする組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内の非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のインスリン抵抗性を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２４】
治療上有効な量の少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、選択的に少なくとも１の追加の治療薬とを、薬学的に許容可能な担体と結合することによって生成されることを特徴とする経口医薬品の組成物。
【請求項２５】
シンドロームＸ／メタボリックシンドロームのいずれか１つ、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの治療及び予防の方法であって、当該方法が、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含む治療上有効な量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物が選択的に少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２３に記載の方法において、前記少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミドが、請求項３ないし１２のいずれか１項に記載のものであることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２５に記載の方法において、前記少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が１：０．１ないし１：１０００の定量比で投与され、あるいは前記組成物中に含まれることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２５に記載の方法がシンドロームＸ／メタボリックシンドロームの治療のためのものであり、同様のものを含む状態が、異常リポ蛋白血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール）、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも１つであることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２５に記載の方法が動脈硬化性疾患の治療のためのものであり、前記動脈硬化性疾患が心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のうちのいずれか１つであることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内の非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項２５に記載の方法において、前記投与ステップが経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、非経口、経皮、腟内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸、又は皮下投与、あるいはそのいずれかの組合せを含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
動脈硬化性疾患及びシンドロームＸのいずれか１つ、又は同様のものを含む状態のうちのいずれかの治療用の薬剤の調製における、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との治療上有効な量の組合せの使用。
【請求項３７】
請求項３６に記載の使用において、前記組成物が請求項１ないし２３のいずれか１項に記載のものであることを特徴とする使用。
【請求項３８】
少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、あるいはその薬学的に許容可能な誘導体と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことを特徴とする医薬品単位剤形。
【請求項３９】
治療効果を必要とする対象において当該効果を得るためのキットであって、
ａ．第１の単位剤形中の、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、あるいはその薬学的に許容可能な誘導体と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
ｂ．第２の単位剤形中の、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
ｃ．前記第１及び第２の剤形を収容するための格納手段と、
を含むことを特徴とするキット。
【請求項４０】
請求項３８に記載のキットにおいて、前記対象が動脈硬化性疾患及びシンドロームＸのいずれか１つ、又は同様のものを含む状態のいずれかに罹患していることを特徴とするキット。
【請求項１】
少なくとも１の選択的に長鎖置換された両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含み、選択的に少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、前記選択的に長鎖置換された両親媒性のジカルボン酸が式（Ｉ）：
の化合物であり、Ｒ１ないしＲ１２がそれぞれ独立して水素原子、非置換型又は置換型のヒドロカルビル、あるいは低級アルコキシ基を表わし、Ｑが直鎖の２ないし１４の炭素原子からなり、そのうちの１又はそれ以上がヘテロ原子によって置換でき、前記鎖が非活性の置換基によって選択的に置換されるジラジカルを表わし、鎖要素である前記炭素又はヘテロ原子のうちの１又はそれ以上が、環状構造の一部ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、無水物、及びラクトンを選択的に形成することを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物において、前記ヘテロ原子がＮ、Ｐ、Ｏ及びＳから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項３又は４に記載の組成物において、前記塩が無機又は有機カチオンを有する塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及び置換アンモニウム塩であり、前記エステルが低級アルキルエステルであり、前記アミドが一及び二置換型であり、前記無水物が低級アルカンの酸を有する無水物であり、及び／又は、前記ラクトンが式（Ｉ）の分子中での一方又は双方のカルボキシル基の、１の遊離ヒドロキシ置換基（又は複数の置換基）との環化反応によって形成されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項３ないし５のいずれか１項に記載の組成物において、前記ヒドロカルビルが選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、選択的に置換されたアリル、又は選択的に置換されたアラルキルであることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項３ないし６のいずれか１項に記載の組成物において、Ｒ１ないしＲ１２の各々が低級アルキルであり、Ｑが２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項３ないし７のいずれか１項に記載の組成物において、Ｒ５ないしＲ８の各々がメチル基であり、Ｒ１ないしＲ４、及びＲ９ないしＲ１２の各々が水素であり、Ｑが２ないし１４の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、
式（ＩＩ）：
によって示され、ｎが２ないし１４の整数であることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物において、前記化合物が４，４，１５，１５−テトラメチルオクタデカン−１，１８−二酸であることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項３ないし８のいずれか１項に記載の組成物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＲ１２の各々がメチル基であり、Ｒ３ないしＲ１０の各々が水素であり、Ｑが６ないし１８の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、
式（ＩＩＩ）：
によって示され、ｎが６ないし１８の整数であることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物において、前記化合物が２，２，１５，１５−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸であることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項３ないし７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記化合物において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０の各々がメチル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２の各々が水素であり、Ｑが４ないし１６の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であり、
式（ＩＶ）：
によって示され、ｎが４ないし１６の整数であることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組成物、方法、キット及び／又は剤単位形において、前記化合物が３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−二酸であることを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物において、前記少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、１：０．１ないし１：１０００の定量比で含まれることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物において、当該組成物が少なくとも１の追加の治療薬を更に含むことを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物が、シンドロームＸ／メタボリックシンドロームのいずれか１つ、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの治療に用いるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物がシンドロームＸ／メタボリックシンドロームの治療用であり、同様のものを含む状態が、異常リポ蛋白血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール）、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも１つであることを特徴とする組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の組成物が動脈硬化性疾患の治療用であり、前記動脈硬化性疾患が心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のうちのいずれか１つであることを特徴とする組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内の非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物が、それを必要とする対象内のインスリン抵抗性を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
【請求項２４】
治療上有効な量の少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、選択的に少なくとも１の追加の治療薬とを、薬学的に許容可能な担体と結合することによって生成されることを特徴とする経口医薬品の組成物。
【請求項２５】
シンドロームＸ／メタボリックシンドロームのいずれか１つ、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの治療及び予防の方法であって、当該方法が、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組合せを含む治療上有効な量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物が選択的に少なくとも１の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は添加剤を更に含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２３に記載の方法において、前記少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミドが、請求項３ないし１２のいずれか１項に記載のものであることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２５に記載の方法において、前記少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が１：０．１ないし１：１０００の定量比で投与され、あるいは前記組成物中に含まれることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２５に記載の方法がシンドロームＸ／メタボリックシンドロームの治療のためのものであり、同様のものを含む状態が、異常リポ蛋白血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール）、肥満症、ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能障害）、血液凝固能／血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも１つであることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２５に記載の方法が動脈硬化性疾患の治療のためのものであり、前記動脈硬化性疾患が心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のうちのいずれか１つであることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内のＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を上昇させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内のＬＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内の非ＨＤＬコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項２５に記載の方法が、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項２５に記載の方法において、前記投与ステップが経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、非経口、経皮、腟内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸、又は皮下投与、あるいはそのいずれかの組合せを含むことを特徴とする方法。
【請求項３６】
動脈硬化性疾患及びシンドロームＸのいずれか１つ、又は同様のものを含む状態のうちのいずれかの治療用の薬剤の調製における、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との治療上有効な量の組合せの使用。
【請求項３７】
請求項３６に記載の使用において、前記組成物が請求項１ないし２３のいずれか１項に記載のものであることを特徴とする使用。
【請求項３８】
少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、あるいはその薬学的に許容可能な誘導体と、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことを特徴とする医薬品単位剤形。
【請求項３９】
治療効果を必要とする対象において当該効果を得るためのキットであって、
ａ．第１の単位剤形中の、少なくとも１の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、あるいはその薬学的に許容可能な誘導体と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
ｂ．第２の単位剤形中の、少なくとも１のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
ｃ．前記第１及び第２の剤形を収容するための格納手段と、
を含むことを特徴とするキット。
【請求項４０】
請求項３８に記載のキットにおいて、前記対象が動脈硬化性疾患及びシンドロームＸのいずれか１つ、又は同様のものを含む状態のいずれかに罹患していることを特徴とするキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２０１０−５１９２９０（Ｐ２０１０−５１９２９０Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０７７６（Ｐ２００９−５５０７７６）
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００２４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４９７５
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０９２４００２２）シンドロメクス リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２６日（２００８．２．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００２４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０４９７５
【国際公開日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【出願人】（５０９２４００２２）シンドロメクス リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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