性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
【課題】男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連状態の処置において有用性を有するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの提供。
【解決手段】化合物（１）。ここでｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、置換基を表す。その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む。
【解決手段】化合物（１）。ここでｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、置換基を表す。その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の権利についての声明）
本明細書中に記載される研究の一部の資金は、国立衛生研究所により提供された助成金番号第１−Ｒ４３−ＨＤ３８６２５号および同２Ｒ４４−ＨＤ３８６２５−０２号の下に、米国政府により提供された。米国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストに関し、そしてこのようなアンタゴニストの投与による障害の処置を必要とする温血動物へのこのアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、下垂体に対して黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成ならびに放出を刺激するように作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において性腺ステロイド産生の調節を担うが、その一方でＦＳＨは、雄性における精子形成および雌性における卵胞発達を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴスニトおよび合成アゴニストは、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（線維平滑筋腫）、卵巣癌、前立腺肥大、生殖補助治療、および性的早熟症の文脈において、かなりの注目の対象であり続けている（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５８：１７９３−１８０３，２００１；Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｅｎｄｏ．１６６：９−１４，２０００）。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、リュープロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、このような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、下垂体の性腺刺激ホルモンにおけるＧｎＲＨレセプターに結合することにより機能し、それによって性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘発するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与は、性腺刺激ホルモンを欠乏させ、引き続いてそのレセプターをダウンレギュレーションし、しばらくの期間（例えば、慢性投与の開始後のほぼ２〜３週間）の後にステロイドホルモンの抑制をもたらす。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴストは、初期から性腺刺激ホルモンを抑制すると考えられ、従って、過去２０年にわたって非常に大きな注目を受けてきた。現在まで、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対する主要な障害のいくつかは、それらのバイオアベイラビリティーの相対的低さおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、それらは、制限されたバイオアベイラビリティーに起因して、未だ徐放性送達経路（例えば、皮下注射または鼻腔内スプレー）によって送達されねばならないが、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されている。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限を考慮して、多くの非ペプチド性化合物が提案されている。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同５，８４９，７６４号は、（公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／２１７０４号、同９８／５５４７９号、同９８／５５４７０号、同９８／５５１１６号、同９８／５５１１９号、同９７／２１７０７号、同９７／２１７０３号、および同９７／２１４３５号が開示するように）ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９６／３８４３８号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／１４６８２号、同９７／１４６９７号および同９９／０９０３３号は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／４４０３７号、同９７／４４０４１号、同９７／４４３２１号、および同９７／４４３３９号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示し；そして公開されたＰＣＴ ＷＯ ９９／３３８３１号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。最近公開されたＰＣＴ ＷＯ ０２／０６６４５９号およびＷＯ ０２／１１７３２号は、それぞれ、インドール誘導体ならびに新規な二環式ピロリジン誘導体および三環式ピロリジン誘導体の、ＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する。化合物およびそれらのＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する他の最近公開されたＰＣＴとしては、ＷＯ ００／６９８５９号、ＷＯ ０１／２９０４４号、ＷＯ ０１／５５１１９号、ＷＯ ０３／０１３５２８号、ＷＯ ０３／０１１８７０号、ＷＯ ０３／０１１８４１号、ＷＯ ０３／０１１８３９号、およびＷＯ ０３／０１１２９３号が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この分野において、顕著な進歩が形成されているが、その一方で有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が当該分野において未だ存在する。また、このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物および、例えば、性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの組成物の使用に関する方法に対する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そして他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
手短に言えば、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製および使用のための方法、ならびにそれらを含有する薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
を有する化合物であり、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、以下に規定されるとおりである。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである、
化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ１ａは、ハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１ｂは、アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１ｂは、メトキシである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１ｃは、水素またはハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１ｃは、フルオロまたはクロロである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２ａは、ハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２ｂは、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３は、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３は、メチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４は、フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４は、Ｃ３〜７アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｃ３〜７アルキルは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ５は、水素またはメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｎは、０である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｎは、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、水素またはメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘは、直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘは、分枝鎖Ｃ１〜６アルカンジイルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
ｎは、１であり、そしてＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジンを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物は、３−［２（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）プロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）プロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは３−［２（Ｒ）−｛（２−メチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
項目１の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
（項目２６）
性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要としている被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２７）
性ホルモン関連状態の処置を必要としている被験体の性ホルモン関連状態を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目２５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２８）
前記性ホルモン関連状態は、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体前葉腺腫である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記癌は、前立腺癌である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫または性的早熟症である、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記性ホルモン関連状態は、子宮類線維腫である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
不妊症の処置を必要としている被験体の不妊症を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目２５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害の処置を必要としている被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目２５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、幅広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方ならびに哺乳動物一般（本明細書中で「被験体」とも呼ばれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤として、および全身性エリテマトーデスの処置のために有用である。上記化合物はまた、男性ホルモン、エストロゲン、黄体ホルモン、ならびに抗男性ホルモンおよび抗プロゲストゲンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置のために有効であり、加えて、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。加えて、上記化合物は、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置および／または予防のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、それらのＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性に加えて、肝臓にある主要な代謝酵素、つまりシトクロムＰ４５０酵素との低下した相互作用を有する。このファミリーの酵素は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４というサブタイプを含み、薬物および毒素の代謝を担い、体内からのそれらの排泄を導く。これらの酵素の阻害は、上記酵素がこの機能を果たし得ないという、生命を脅かす状態を導き得る。
【００１２】
本発明の方法は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの投与を必要とする哺乳動物に、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１つ以上の本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が、開示される。
【００１３】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかとなる。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中で示され、それらは、各々、その全体がこれにより参考として援用される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
上で言及されたように、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は以下の意味を有する。
【００１７】
「Ｃ１〜６アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の１〜６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、などが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；他方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；他方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、飽和もしくは不飽和の１〜４個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなどが挙げられ；分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ；他方、環状アルキルとしては、シクロプロピルなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ３〜７アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の３〜７個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルとしては、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルカンジイル」とは、同一の炭素原子または異なる炭素原子から２つの水素が取られた二価のＣ１〜６アルキルであって、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００２１】
「複素環」とは、４員〜７員の単環式複素環または７員〜１０員の二環式複素環を意味し、この複素環は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、そして１個〜４個のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択され、ここで、その窒素へテロ原子および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そしてその窒素へテロ原子は、必要に応じて四級化され得る。これらの複素環としては、任意の上記複素環がベンゼン環に縮合した二環式の環が挙げられる。上記複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。芳香族複素環とは、本明細書中で、「ヘテロアリール」と呼ばれ、そしてこれらの複素環としては、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、オキサジアゾニル、チアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリルおよびキナゾリニルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。上記に列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換された、任意の上記の基（すなわち、アルキル、複素環および／またはピペラジン）を意味する。ケト置換基（「−Ｃ（＝Ｏ）−」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換された上記の基の１つ以上が置換される場合、「置換基」としては、本発明の文脈内で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。さらに、上記置換基は、上記置換基の１つ以上でさらに置換され得る（例えば、アルキルで置換された置換基、アリールで置換された置換基、アリールアルキルで置換された置換基、複素環で置換された置換基または複素環アルキルで置換された置換基）。ＲａおよびＲｂは、この文脈において同じであっても異なっていてもよく、そして独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００２３】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、代表的にはフルオロおよびクロロを意味する。
【００２４】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００２５】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）を意味する。
【００２６】
「シアノ」とは、−ＣＮを意味する。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｒ４は、フェニルであり、本発明の代表的なのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物が挙げられる。
【００２８】
【化４】
別の実施形態において、Ｒ４はＣ３〜７アルキルであり、本発明の代表的なＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物を含む。
【００２９】
【化５】
構造（ＩＩＩ）のより具体的な実施形態において、Ｃ３〜７アルキルは、直鎖Ｃ３〜７アルキルもしくは分枝Ｃ３〜７アルキル（例えば、構造（ＩＶ）により表されるようなイソブチル）であるか、または環式Ｃ３〜７アルキル（例えば、構造（Ｖ）により表されるようなシクロヘキシル）である：
【００３０】
【化６】
別の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ、水素、アルコキシおよびハロゲンである。代表的な置換様式としては、２−ハロ−３−アルコキシ−フェニルが挙げられる。代表的なアルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられ、他方、代表的なハロゲン部分としては、フルオロおよびクロロが挙げられる。
【００３１】
代替的な実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−（例えば、３，４−メチレン−ジオキシ）を形成する。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３である。代表的な置換様式としては、２位のハロゲンとしてのＲ２ａおよび６位のトリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３としてのＲ２ｂが挙げられる。
【００３３】
構造（Ｉ）のより具体的な実施形態としてはまた、ｎが０であり、Ｒ５がＨまたはメチルであり；Ｒ６が−ＣＯＯＨであり、そして／あるいはＸが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である実施形態が挙げられる。
【００３４】
なおさらなる実施形態において、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は水素、メチルまたはエチルである。
【００３５】
本発明の化合物は、公知の有機合成技術によって調製され得、これらの技術としては、実施例により詳細に記載される方法が挙げられる。一般的に、上記の構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームによって作製され得、この反応スキームにおいて、全ての置換基は、別に示されないかぎり、上記に規定されたとおりである。
【００３６】
【化７】
適切に置換されたベンゾニトリルは、適切な試薬（例えば、ＴＨＦ中のボラン）を用いて対応するアミンに還元され得、次いで、尿素１を形成する。試薬（例えば、ジケテン）を用いた環化により、化合物２が得られ、この化合物２は、酢酸中の臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは他の臭素化剤によって臭素化されて、化合物３が得られる。アルキル化により化合物４が得られ、そしてボロン酸またはボロン酸エステルとを用いたＳｕｚｕｋｉ縮合により、化合物５が得られる。その保護されたアミンを代表的な試薬（例えば、ＢＯＣ基の場合は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸）を用いて脱保護することにより、化合物６が得られる、種々のアルキル化工程、臭素化工程、脱保護工程およびＳｕｚｕｋｉ縮合工程の順序を変更して、本発明の化合物を得ることが可能である。
【００３７】
【化８】
置換フェニル酢酸エステル７（対応する酸から作製されるかまたは購入される）と試薬（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）との縮合により、８が得られる。尿素を用いた環化により、式９の化合物が得られる。例えば、置換ベンジルブロミドを用いたアルキル化により、１０が得られ、この１０は、適切なアルキルハライドを用いてアルキル化され得、適切なアルコールを用いたＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリング反応に供されるか、またはメシレートもしくはスルホネートと反応して、５が得られる。
【００３８】
【化９】
化合物４は、適切な試薬（例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌ水溶液）により脱保護されて、化合物１１が得られ、この化合物１１は、適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用いたＳｕｚｕｋｉ型縮合に供され、化合物６が得られる。化合物６は、適切な置換アルデヒド（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｒ７Ｎ（Ｃ０〜３アルキル）ＣＨＯ）を用いた還元的アミノ化に供され得、その後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸または適切な試薬を用いてその保護基が脱保護され、化合物１２が得られる。あるいは、化合物６は、適切なアルキルハライドを用いてアルキル化されるか、適切なアルコールとのＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリング反応に供されるか、またはメシレートもしくはスルホネートと反応して、化合物１２が得られ得る。化合物６は、ハロアルキルフタルイミドを用いてアルキル化されて、化合物１３が得られる。例えば、エタノール中のヒドラジンを用いた脱保護により化合物１４が得られ、この化合物１４は、還元的にアミノ化またはアルキル化されて、化合物１５が得られる。
【００３９】
本発明の化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンとともに形成する塩基付加塩を含み、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）より選択される有機カチオンおよび無機カチオンとともに形成される塩を含む。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意かつすべての受容可能な塩形態を包含することが意図される。
【００４０】
さらに、プロドラッグがまた、本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合で結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、修飾物が、慣習的な操作によるかまたはインビボにおいてかのいずれかで、切断されて親化合物が得られるように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に切断してそのヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合された、本発明の化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルが用いられ得る。
【００４１】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。すべてのこのような異性体形態は、その混合物を含めて本発明の内に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態は、多形として存在し得、これは本発明の中に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性は、種々のアッセイ技術により決定され得る。当該分野で周知のアッセイ技術は、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７２，１９７２）およびラット下垂体膜（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）または以下に記載されるようなクローン化されたレセプターを発現する細胞由来の膜に結合する放射性リガンドの測定を包含する。他のアッセイ技術としては、ＧｎＲＨ刺激性カルシウム流入の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および去勢動物における性腺刺激ホルモンの循環濃度に対するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの効果の測定が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。これらの技術、放射性標識リガンドの合成、放射性イムノアッセイにおける放射性標識リガンドの使用、および化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性の測定についての説明が以下に続く。
【００４３】
（ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害）
適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、そのレセプターに対するＧｎＲＨ特異的な結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関連する活性に拮抗し得る。例えば、未成熟のラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚの方法に従って測定され得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９６：１１３０−１１３４，１９７５）。手短に言えば、２５日齢の雄性のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットが、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）、皮下注射、または静脈内注射により、生理食塩水中または他の適切な処方物中のＧｎＲＨアンタゴニストを投与される。この後に、０．２ｍＬ生理食塩水中の２００ｎｇのＧｎＲＨが、皮下注射される。最後の注射の３０分後、その動物は、断頭され、幹血液が収集される。遠心分離の後、分離された血漿は、放射性イムノアッセイ（以下を参照のこと）によるＬＨおよび／またはＦＳＨの濃度の決定まで、−２０℃で保存される。
【００４４】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉を、７週齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットから収集し、採取した腺を、分散用フラスコ中で、３７℃で１．５時間、コラーゲナーゼで消化する。コラーゲナーゼ消化の後、この腺を、３７℃で９分間、さらにノイラミニダーゼで消化する。消化された組織を、次いで０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を、３％ＦＢＳ／０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地に懸濁し、９６ウェルの組織培養プレートに、１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度で、２００μｌの培地中でプレートする。この細胞を、次いで３７℃で３日間、インキュベートする。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートした細胞は、まず０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で１回洗浄し、次いで三連のウェル中で、試験サンプル、および２００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地中の１ｎＭのＧｎＲＨを添加する。各サンプルを、５つの用量レベルでアッセイし、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害についての効力を決定するための用量−応答曲線を生成する。３７℃での４時間のインキュベーションの後、この培地を採取し、この培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルをＲＩＡにより定量する。
【００４５】
（膜結合アッセイ１）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にまたは一過性にトランスフェクトした細胞を採取し、５％スクロースに再懸濁し、そしてｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（２×１５秒）を用いてホモジナイズする。核を、遠心分離（３０００×ｇで５分間）により除去し、上清を遠心分離（２０，０００×ｇで３０分間、４℃）し膜画分を収集する。最終の膜調製物を、結合用緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６ウェル濾過プレートアセンブリ中で実施する。この反応を、膜（１３０μｌ結合用緩衝液中の４０μｇタンパク質）を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識化ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および２０μｌの種々の濃度のコンペティターに加えることにより開始する。この反応を、９０分後に真空の適用およびリン酸塩緩衝化生理食塩水での洗浄（２×）により停止する。結合した放射活性を、９６ウェルのシンチレーション計数（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてか、またはプレートからフィルターを取り出しそして直接γ線計数を実施することにより測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線形最小二乗回帰を用いて競合結合データから計算する。
【００４６】
（膜結合アッセイ２）
さらなる膜結合アッセイのために、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、堅い表面に対して組織培養フラスコを打ちつけることにより採取し、１０００×ｇでの５分間の遠心分離により収集する。細胞ペレットを、５％スクロースに再懸濁し、２回の１５秒のホモジナイズ工程のために、ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズする。次いで、細胞ホモジネートを、５分間、３０００×ｇで遠心分離し核を取り除き、そして次いで、その上清を、３０分間、４４，０００×ｇで遠心分離し、膜画分を収集する。この膜ペレットを、ＧｎＲＨ結合用緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートを、直ちに液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で保存する。この膜懸濁液のタンパク質含量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて定量する。
【００４７】
膜調製物を用いた競合放射性リガンド結合アッセイを、ＧＦ／Ｃメンブランフィルターを備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェル濾過プレート中で実施する。このＧＦ／Ｃメンブランフィルターは、２００μｌの０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で予めコーティングされている。使用の前に、このプレートを、リン酸塩緩衝化生理食塩水溶液で、３回、洗浄する。ＧｎＲＨ結合用緩衝液中の膜画分（ヒトレセプターおよびサルレセプターについて２５μｇのタンパク質、ラットレセプターについて１２μｇを含む１３０μｌ）を、２０μｌの種々の濃度の競合リガンドと一緒に、ウェルに添加する。この結合反応を、放射性リガンド（５０μｌのＧｎＲＨ結合用緩衝液中の０．１ｎＭ）を添加することにより開始する。この反応を、９０分間、室温で、プラットホーム振盪器で進行させ、次いでアッセイプレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に置き、溶媒を吸引し、そしてウェルを２００μｌの氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄することにより停止する。このウェル中のフィルターを取り出し、ガンマ計数器でカウントする。Ｋｉ値を、各競合結合曲線から、非線形最小二乗回帰を用いて計算し、そして、０．５ｎＭの放射性リガンド親和性を仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて放射性リガンド濃度に対して補正する。平均Ｋｉ値を、各レセプターリガンド対に対するｐＫｉ値の平均の真数から計算する。
【００４８】
（膜結合アッセイ３）
安定にトランスフェクトしたヒトＧｎＲＨレセプターＲＢＬ細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで増殖する。この培地を取り除き、そしてこの細胞単層を、ＤＰＢＳで１回洗浄する。０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ（Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まない）の溶液を、プレートに添加し、次いでこのプレートを３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を、フラスコを緩やかにたたくことにより取り除く。この細胞を収集し、４℃での８００ｇ、１０分間の遠心分離によりペレット化する。この細胞ペレットを、次いで緩衝液［ＤＰＢＳ（１．５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２．７ｍＭ
ＫＣｌ、および１３８ｍＭ ＮａＣｌ）に１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡを補充し、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４にしたもの］に再懸濁する。次いで、細胞の溶解を、圧力セルを用い、４℃でＮ２を９００ｐｓｉの圧力で３０分間付与することにより実施する。破壊されない細胞およびより大きい砕片を、４℃での１２００ｇでの１０分間の遠心分離により取り除く。次いでこの細胞膜の上清を、４５，０００ｇで遠心分離し、得られた膜ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁し、氷上で、組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズする。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いるＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて定量する。このペレットをアリコートに分け、使用まで−８０℃で保存する。一定範囲のタンパク質濃度を用いる滴定分析を、最適のタンパク質濃度をウェルの最終濃度あたり１５μｇであると定量した。
【００４９】
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を、蒸留水中の０．５％ポリエチレンイミンの溶液で３０分間前処理する。フィルターを、細胞採取器（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ；Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ、１％ ＢＳＡ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で予めリンスする。膜を、急速真空濾過により採取し、２５０μｌの氷冷緩衝液（ＰＢＳ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で３回洗浄する。プレートを風乾し、５０μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、そしてこのプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＩＬ）を用いて、放射活性についてモニタリングする。
【００５０】
結合実験を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ＝７．５を含む緩衝液中で実施する。膜を、２００μｌの各ウェル中で、５０μｌ
［１２５Ｉ］Ｈｉｓ５、Ｄ−Ｔｙｒ６、ＧｎＲＨ（０．２ｎＭの最終濃度）および、全体積に対して３０ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度の５０μｌの低分子コンペティターとともにインキュベートする。インキュベーションを、室温で２時間実施する。この反応を、上に記載したように、ＧＦ／Ｃフィルターでの急速濾過により停止する。カーブフィッティングを、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤＢＳ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を用いて実施する。Ｋｉ値を、上記放射性リガンドに対して０．７ｎＭのＫｄ値（これは、飽和結合実験で以前に決定された値である）を用いるＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの方法（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）を用いて計算する。
【００５１】
（Ｃａ＋＋流入測定）
ヒトＧｎＲＨレセプターを発現する細胞におけるＧｎＲＨ刺激性カルシウム流入の阻害を決定するために、９６ウェルプレートを、５０，０００細胞／ウェルの密度でヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトしたＲＢＬ細胞で播種し、そして一晩結合させる。細胞を、１時間、３７℃で、以下の培地で負荷する：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４、０．０２％ プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、および２．５ｍＭ プロベネシドを伴なうＤＭＥＭ。細胞を、負荷後、洗浄緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ プロベネシド）で４回洗浄し、最後の洗浄の後には、これらのウェルには１５０μｌを残す。ＧｎＲＨを、ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を含む０．１％ ＢＳＡで２０ｎＭの濃度まで希釈し、そして９６ウェルプレートに分与する（低タンパク質結合）。種々の濃度のアンタゴニストを、第３の９６ウェルプレート中で、０．１％ ＢＳＡ／ＦＬＩＰＲ緩衝液中に調製する。ＧｎＲＨ刺激性（最終２０ｎＭまたは４ｎＭの５０μｌ）Ｃａ＋＋流入に起因する蛍光の測定を、種々の濃度のアンタゴニスト５０μｌとの１分間のインキュベーションの後に、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＦＬＩＰＲ３８４システム、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）についての製造業者の指示書に従って実施する。
【００５２】
（ホスホイノシトール加水分解アッセイ）
この手順は、公開されたプロトコル（Ｗ．Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３２），ｐｐ１８８５３−１８８５７，１９９５）から改変される。手短に言えば、ヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトされたＲＢＬ細胞を、２００，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート中に、２４時間、播種する。細胞を、１０％透析ＦＢＳを含む、イノシトールを含まない培地で１回洗浄し、次いで１μＣｉ／ｍＬの［ｍｙｏ−３Ｈ］−イノシトールで標識化する。２０〜２４時間後、細胞を緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、８．３ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２および０．１％ ＢＳＡ）で洗浄し、そして、種々の濃度のアンタゴニストおよび１０ｍＭ ＬｉＣｌとともにかまたはこれらを伴わずに、３７℃で１時間、同じ緩衝液中で、未変性のＧｎＲＨペプチドで処理する。細胞を、４℃で３０分間、１０ｍＭ ギ酸で抽出し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８カラムに負荷し、１Ｍ ギ酸アンモニウムおよび０．１Ｍ ギ酸で洗浄し、溶出する。この溶出液を、シンチレーション計数器でカウントする。ＰＩ加水分解アッセイからのデータを、Ｐｒｉｓｍ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形最小二乗回帰を用いてプロットし、これより用量比をもまた、計算する。Ｓｃｈｉｌｄ１次プロットを、４個の独立の実験で得た用量比から線形回帰によって生成し、Ｘ切片を、そのアンタゴニストの親和性を定量するのに使用する。
【００５３】
（去勢動物研究）
去勢動物の研究は、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果について高感度のインビボアッセイを提供する（Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ２５：１４１−１４７，１９９３）。下垂体におけるＧｎＲＨレセプターは、循環系へのＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出を媒介する。去勢は、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の増強をもたらす性腺ステロイドの負のフィードバック制御の低下に起因して、循環するＬＨのレベルの上昇をもたらす。その結果、去勢されたサルにおける循環するＬＨレベルの抑制の測定は、ＧｎＲＨ拮抗作用の高感度のインビボ尺度として使用され得る。それ故に、雄性サルは、外科手術により去勢され、そして４週間回復させられ、その時点でＬＨの上昇したレベルが存在する。動物は、次いで上記試験化合物を、経口用量または静脈内用量で投与す、一続きの血液サンプルが、ＬＨの測定のために採取する。これらの動物に由来する血清中のＬＨ濃度は、イムノアッセイ技術またはバイオアッセイ技術により定量し得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：９０２−９０７，１９８０）。
【００５４】
（ＧｎＲＨ放射性リガンドの調製）
ＧｎＲＨアナログは、クロラミンＴ法により標識化する。２０μｌの０．５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉを添加し、次いで１５μｌの０．０５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中の２２．５μｇのクロラミンＴを添加し、この混合物を、２０秒間、ボルテックスにかける。この反応を、３０μｌの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの添加によって停止する。この反応混合物をＣ−８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を通すことにより、遊離したヨウ素を取り除く。このペプチドを、小容量の８０％アセトニトリル／水で溶出する。この回収した標識化ペプチドを、０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を用いるＢｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステムに取付けたＶｙｄａｃ Ｃ−１８分析用カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｈｅｓｐｅｒｉａ、ＣＡ）での逆相ＨＰＬＣにより、さらに精製する。精製した放射性ペプチドを、０．１％ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中で、−８０℃で保存し、４週間までの間使用し得る。
【００５５】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルを定量するために、各サンプル培地を、二連でアッセイし、そしてすべての希釈物を、ＲＩＡ用緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ３、ｐＨ７．５）で扱い、このアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにより支援されるＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍより入手する。１２×７５ｍｍのポリエチレン試験管に、１００μｌの１：５に希釈した試験培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準および１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）ならびに１００μｌの１：１８７，５００に希釈したウサギ抗ｒＬＨ抗体および１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。この混合物を、室温で一晩インキュベートする。翌日、１００μｌの１：２０に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧおよび１００μｌの１：１０００に希釈した正常なウサギ血清を添加し、そしてこの混合物を、室温でさらに３時間インキュベートする。このインキュベートした管を、次いで３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、その上清を吸引により取り除く。その管の中の残存するペレットを、γ線計数器によりカウントする。ＦＳＨのＲＩＡを、ＬＨ抗体を１：３０，０００に希釈したＦＳＨ抗体で置き替え、標識化ｒＬＨを標識化ｒＦＳＨで置き替えて、ＬＨについてアッセイと類似のやり方で行なう。
【００５６】
（ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性）
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、そのＧｎＲＨレセプターから放射性標識化リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から計算し、以下の式：
【００５７】
【化１０】
により計算する「Ｋｉ」値として報告する。ここでＬは、放射性リガンドであり、ＫＤはレセプターに対するに放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態では、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉ、そしてより好ましくは、１μＭ未満のＫｉ、そしてさらにより好ましくは０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。この目的のために、下記実施例に具体的に開示するすべての化合物は、上記の膜結合アッセイ１〜３の１つ以上において、１００ｎＭ未満のＫｉを有する。
【００５８】
ＧｎＲＨアンタゴニストの、ヒト肝臓中の主要な薬物代謝酵素、つまりＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力は、Ｃｒｅｓｐｉら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８−１９０；１９９７）により記載するようなマイクロタイタープレートベースの蛍光分析法に従って、インビボで評価し得る。Ｋｍ（つまり、最大速度の半分を生成する基質の濃度）に等しい濃度でのＡＭＭＣ（すなわち、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン）およびＢＦＣ（すなわち、７−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）クマリン）が、それぞれ、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する標識基質として使用する。手短に言えば、組変え型ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４を、標識基質およびＮＡＤＰＨ生成系（１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、４６ｍＭ グルコース−６−リン酸および３単位／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼからなる）とともに、３７℃で、０．０３μＭ、０．０９μＭ、０．２７μＭ、０．８２μＭ、２．５μＭ、７．４μＭ、２２μＭ、６７μＭ、および２００μＭのサンプルＧｎＲＨアンタゴニストの非存在下または存在下でインキュベートする。反応を、等量のアセトニトリルの添加により停止する。この沈殿したタンパク質を、遠心分離により取り除き、澄んだ上清流体をマイクロタイタープレート蛍光分析計を用いて分析する。本発明のＧｎＲＨアンタゴニストは、好ましくは２５０ｎＭより大きいＫｉ、より好ましくは１μＭより大きいＫｉ、そして最も好ましくは５μＭより大きいＫｉを有する。
【００５９】
上で言及したように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物一般における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤ならびに全身性エリテマトーデスの処置のための補助剤として有用である。
【００６１】
さらに、上記化合物は、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモンならびに抗エストロゲンおよび抗黄体ホルモンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置に対して有用であり、そしてアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。上記化合物はまた、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる処置の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の組成物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含有する。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するために有効な量で−つまり、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成する（しかも好ましくは、その患者に対して受容可能な毒性で）に十分な量で−この組成物中に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１薬用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、そしてより代表的には、１薬用量あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および薬用量は、当業者により容易に決定され得る。
【００６３】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者にはよく知られている。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および他の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤としても処方され得る。当業者は、さらに上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、適切な様式で、そして受け入れられた慣習（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示される受け入れられた慣習）に従って処方し得る。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、上で議論されたような性ホルモン関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、温血動物に、その状態を処置するに十分な量で本発明の化合物を投与する工程を包含する。この文脈において、「処置」は、予防的投与を包含する。このような方法は、（好ましくは、上で議論されたような薬学的組成物の形態での）本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身投与を包含する。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を包含する。経口投与に対して、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、沈殿防止剤、増粘剤、乳化剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に対して、本発明の化合物は、水性注射液剤中で調製され得、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌薬およびこのような液剤において一般的に用いられる他の添加剤を含み得る。
【００６５】
以下の実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。要約すれば、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上に開示された一般的な方法によりアッセイされ得、その一方で、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００６６】
（Ａ．サンプルを分析するためのＨＰＬＣ方法）
溶出時間、ｔＲ（分単位）
（方法１−超臨界流体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＳＣＦ−ＭＳ））
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅからの４．６×１５０ｍｍ Ｄｅｌｔａｂｏｎｄ Ｃｙａｎｏ ５μＭ。
【００６７】
移動相：ＳＦＣ等級二酸化炭素および１ｍＭのジエチルマロン酸二ナトリウム改質剤を伴う最適等級メタノール。
【００６８】
温度：５０℃
圧力：１２０ｂａｒ
流量：４．８ｍＬ／分
勾配：２．６分の全ランタイムについて、１．７分にわたる５％〜５５％メタノール、そして０．８分間５５％で保持し、次いで０．１分のうちに５％まで戻る
（方法２（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：１３．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、そして２分間５％Ａ／９５％Ｂで保持し、次いで０．２５分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法３（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：ＢＨＫ Ｌａｂ ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、４．６×５０ｍｍ、５μＭ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．５分間の９５％Ａ／５％Ｂ、次いで０．０５分間の９０％Ａ／１０％Ｂ、１８．９４分間にわたる９０％Ａ／１０％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．０５分間にわたって１％Ａ／９９％Ｂへ、そして１％Ａ／９９％Ｂで２．１６分間保持し、次いで０．５０分間にわたって９５％／５％Ｂまで戻る
流量：２．５ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法４（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：２．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜１０％Ａ／９０％Ｂ、次いで１．０分間にわたって１０％Ａ／９０％Ｂで保持し、次いで０．１分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る。
【００６９】
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法５（ＨＰＬＣ））
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、５μＭ、４．６×２５０ｍｍ。
【００７０】
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：５０分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．１分間にわたる５％Ａ／９５％Ｂ〜１％Ａ／９９％Ｂ、次いで０．８分間１％Ａ／９９％Ｂで保持し、そして０．２分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻り、このような勾配を４分間保持する。
【００７１】
流量：２．０ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法６（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０．０×２．０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．２５分間９５％Ａ／５％Ｂ、次いで１３分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａ、そして２分間にわたり９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａで保持し、次いで０．２５分間のうちに９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ。
【００７２】
（実施例１）
（３−［２（Ｒ）−｛（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００７３】
【化１１】
（工程１Ａ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ａの調製）
３００ｍＬのジクロロエタン中の５−ブロモウラシル（３１．０ｇ）の懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８０ｍＬ）で処理する。その反応混合物を、窒素下で加熱する。その溶液を周囲温度まで冷却し、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５０ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を窒素下で一晩加熱する。その反応物を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、そしてジクロロメタンと水との間に分配する。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして固体を得る。その粗生成物をエーテルですりつぶし、濾過し、そしてエーテルで３回洗浄して４０．７ｇの５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ａを得る。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３６６．０、３６８．０（ＭＨ＋）。
【００７４】
（工程１Ｂ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｂの調製）
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ａ（１９．２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルグリシノール（１３．６ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）で室温で処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を、５分かけていくつかの部分に分けて導入した。その混合物を、室温で１６時間攪拌し、さらなるＴＨＦ（９０ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を５０℃まで加熱した。濃ＨＣｌ（３４．６ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、５０℃で４０時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、その固体を濾過し、さらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、白色粉末として化合物１ｂ（２６．９ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４８５．０、４８７．０（ＭＨ＋）。
【００７５】
（工程１Ｃ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｃの調製）
ジオキサン／水（１８０／２０ｍＬ）中の化合物１ｂ（１０．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、２−クロロフェニルボロン酸（６．２６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２．７２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で１５分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。その反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして酢酸エチル／へキサン／トリエチルアミン ５００／５００／６〜８００／２００／７を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１ｃ（７．２６ｇ、７０％）を白色泡状物質として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．１（ＭＨ＋）。
【００７６】
（工程１Ｄ：３−［２（Ｒ）−｛（２−フタルイミド−２，２−ジメチルエチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｄの調製）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物１ｃ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−オキソ−２，２−ジメチルエチル）フタルイミド（２５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２−アミノ−２−メチルプロパノールから、まず、無水フタル酸との反応により、その後、塩化オキサリルを用いたＳｗｅｒｎ酸化により、２工程で合成される）の溶液を、室温で５分間攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液との間に分配した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して粗生成物１ｄを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７１９．２、７２１．２（ＭＨ＋）。
【００７７】
（工程１Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １−１の調製）
エタノール（３ｍＬ）中の化合物１ｄ（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５６μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして分取ＬＣＭＳで精製して化合物１−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５８９．２、５９１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．４４１（方法４）。
【００７８】
（実施例２）
（３−［２（Ｒ）−｛アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００７９】
【化１２】
（工程２Ａ：化合物メチル（２−クロロフェニル）アセテート ２ａの調製）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−クロロフェニル酢酸（１．０４ｇ、６ｍｍｏｌ）に、硫酸（６滴）を添加し、そしてその溶液を１６時間還流した。濃縮後、その残渣を酢酸エチル中にとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮してメチル（２−クロロフェニル）アセテート
２ａ（１．０８ｇ、９７．５％）を黄色油状物質として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
１８４、１８６（Ｍ＋）。
【００８０】
（工程２Ｂ：メチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ２ｂの調製）
【００８１】
【化１３】
ＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）中のメチル（２−クロロフェニル）アセテート ２ａ（１．０８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。エバポレーション後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／３〜１／２を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、まず、未反応メチル（２−クロロフェニル）アセテート ２ａ（０．６７ｇ、６２％）を、次いで、メチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ２ｂ（０．３８ｇ、２７％；回収された出発物質に基づくと７１％）を無色シロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２４０．２、２４２．２（ＭＨ＋）。
【００８２】
（工程２Ｃ：５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２ｃの調製）
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ２ｂ（０．２６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、尿素（０．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．４９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（０．４１ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０時間攪拌し、そしてアセトニトリルを真空中で除去した。その水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴中で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で中和した。その沈殿を濾過し、さらなるＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｃ（０．１６ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２２２．９、２２４．９（ＭＨ＋）。
【００８３】
（工程２Ｄ：５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｄの調製）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｃ（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流を１６時間再び続けた。その反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして２時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／１を用いて、シリカゲルでの絡むクロマトグラフィーによって精製して、５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｄ（０．２５ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３９８．９、４００．９（ＭＨ＋）。
【００８４】
（工程２Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｅの調製）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｄ（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、７５℃で１６時間加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ２／３を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２ｅ（１４４ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８５】
（工程２Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｃの調製）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２ｅ（０．１４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して化合物１ｃ（０．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．１（ＭＨ＋）。
【００８６】
（実施例３）
（３−［２（Ｒ）−｛アミノプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００８７】
【化１４】
（工程３Ａ：２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド ３ａの調製）
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．１２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、攪拌しながら、ｔＢｕＯＣｌ（２０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。その反応物は、透明な溶液になり、そして激しく発熱した。その反応物をを冷却させて、そして１６時間攪拌し、白色沈殿が生じた。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．７７ｇ、５５％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １５６、１５８（Ｍ＋）。
【００８８】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＭｅＩ（２．７ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中での濃縮後、その残渣を酢酸エチル中にとり、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン １／５を用いた、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド ３ａ（４．６８ｇ、９４％）を無色油状物質として得、この油状物質は、そのまま固化した。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７０、１７２（Ｍ＋）。
【００８９】
（工程３Ｂ：２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン ３ｂの調製）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド ３ａ（４．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびメチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（４．３ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂの４０％メタノール溶液（６．２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１６時間還流した。ＴＨＦを除去した後、その残渣を酢酸エチル中にとり、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタンを用いた、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン ３ｂ（３．６１ｇ、４８％）を黄色油状物質として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋−Ｃｌ−１６）、２１０（Ｍ＋−Ｃｌ−ＯＭｅ）。
【００９０】
（工程３Ｃ：エチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃの調製）
エタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン ３ｂ（３．５８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＭのＨＣｌのエタノール溶液（５．２ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を３時間還流した。エバポレーション後、その残渣を、ジクロロメタンを用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃ（２．７８ｇ、９４％）を黄色油状物質として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２８、２３０（Ｍ＋）。
【００９１】
（工程３Ｄ：エチル２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ３ｄの調製）
ＤＭＦＤＭＡ（１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中のエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃ（２．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。エバポレーション後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／２〜１／１を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、まずエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃ（１．８ｇ、６５％）を、次いでエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ３ｄ（１．１ｇ、３２％；回収された出発物質に基づくと９０％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２８０．０、２８６．０（ＭＨ＋）。
【００９２】
（工程３Ｅ：５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｅの調製）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ３ｄ（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、尿素（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０時間攪拌し、そしてアセトニトリルを真空中で除去した。その水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴において冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で中和した。その沈殿を濾過し、さらなるＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｅ（１．２４ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５３．１、２５５．１（ＭＨ＋）。
【００９３】
（工程３Ｆ：５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｆの調製）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｅ（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１．５時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流を１６時間、再び続けた。その反応を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして２時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／１を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｆ（３．３ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４２９．０、４３１．０（ＭＨ＋）。
【００９４】
（工程３Ｇ：３−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノ）−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｇの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３ｆ（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、７５℃で加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ２／３を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３ｇ（８２ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９５】
（工程３Ｈ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｈの調製）
化合物３ｇ（２．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で４．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物３ｈ（２．２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋）。
【００９６】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｈ．１を、上に提供される手順を用いて、適切な出発物質で置換することによって調製した。
【００９７】
（工程３Ｉ：３−［２（Ｒ）−｛フタルイミドプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｉの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３ｈ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、７５℃に加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／１で溶出する分取ＴＬＣプレートで精製して、化合物３−ｉ（２０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７３５．１、７３７．１（ＭＨ＋）。
【００９８】
（工程３Ｊ：３−［２（Ｒ）−｛アミノプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３−１の調製）
エタノール（３ｍＬ）中の化合物３ｉ（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２時間還流した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして分取ＬＣＭＳで精製して、化合物３−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６０５．１、６０７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５００（方法１）。
【００９９】
（実施例４）
（３−［２（Ｒ）−｛アミノエチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１００】
【化１５】
（工程４Ａ：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン ４ａの調製）
６０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＢＨ３：ＴＨＦを６０℃でゆっくりと添加し、その反応溶液を、一晩還流した。その反応混合物を、周囲温度まで冷却した。メタノール（４２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、そしてよく攪拌した。次いで、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、４ａを黄色油状物質（４６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ １９４．０（ＭＨ＋）。
【０１０１】
（工程４Ｂ：Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素 ４ｂの調製）
フラスコ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン ４ａ（５１．５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、尿素（６４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（濃、３０．９ｍｍｏｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）および水（１１１ｍＬ）を添加した。その混合物を、６時間還流した。その混合物を周囲温度まで冷却し、さらに氷浴で冷却し、そして濾過して、黄色固体を得た。４００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた再結晶により、４ｂを白色固体（４６．２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２３７．０（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（工程４Ｃ：１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｃの調製）
ＮａＩ（４３．９ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を、３６５ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素 ４ｂ（４６．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、氷水浴中で冷却した。ジケテン（２２．５ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介してゆっくりと添加し、その後、同じ様式でＴＭＳＣｌ（３７．２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を、室温までゆっくりと温め、そして２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の消失を示した。その黄色混合物に、５２５ｍＬの水を添加し、そして一晩攪拌した。さらに２０時間攪拌した後、その沈殿をブフナー漏斗を介して濾過し、そしてその黄色固体を、水およびＥｔＯＡｃで洗浄して、４ｃを白色固体（４８．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１５２（ｓ，３Ｈ）、５．３６５（ｓ，２Ｈ）、５．５９３（ｓ，１Ｈ）、７．２２６−７．５６０（ｍ，３Ｈ）、９．０１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３０３．０（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（工程４Ｄ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄの調製）
臭素（１６．５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１４５ｍＬの酢酸中の１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｃ（４８．５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物は、透明になり、次いで、１時間以内に沈殿を形成した。２時間の攪拌後、その黄色固体を濾過し、そして冷ＥｔＯＡｃで洗浄して、ほぼ白色の固体を得た。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションによって黄色固体を得、この黄色固体を、ＥｔＯＡｃで洗浄して淡黄色固体を得た。その２つの固体を合わせて、全体で５９．４ｇの４ｄ（０．１５６ｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４２２（ｓ，３Ｈ）、５．４７８（ｓ，２Ｈ）、７．２４６−７．５８２（ｍ，３Ｈ）、８．６１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３８０．９（ＭＨ＋）。
【０１０４】
５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄ．１を、同じ手順を用いて作製した。
【０１０５】
（工程４Ｅ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｅの調製）
２２５ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄ（１５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（１１．７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、一晩攪拌した。その揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルにより精製して、４ｅを白色固体（２３．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５００．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１０６】
（工程４Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｆの調製）
圧力管中、３０ｍＬ／９０ｍＬのＨ２Ｏ／ジオキサン中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｅ（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５．７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２気体を、１０分間にわたって吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その管を密封し、そして得られた混合物を、９０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、その沈殿を、濾過によって除去した。その揮発物質をエバポレーションによって除去し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。その有機溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフにかけ、１３．４ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、８３％）の黄色固体を得た。
【０１０７】
この黄色固体（６．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ／２０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ中に溶解した。得られた黄色溶液を、室温で２時間攪拌した。その揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。エバポレーションにより、４ｆを黄色油状物質（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０３１（ｓ，３Ｈ）、３．７２４−４．５８６（ｍ，６Ｈ）、５．３２−５．６０９（ｍ，２Ｈ）、６．７３６−７．５５８（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４６．０（ＭＨ＋）。
【０１０８】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｆ．１を、この実施例に記載される同じ手順を用いて、作製した。
【０１０９】
（工程４Ｇ：３−［２（Ｒ）−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル｝アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４ｇの調製）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物４ｆ．１（３．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）−カルバメート（０．９８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の添加前に、その反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を、エチルエーテルと水との間に分配し、そしてその有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４ｇを淡黄色半固体（２．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、５９％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３４２分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９９−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ）、６．７４−７．００（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ，７Ｈ）。
（工程４Ｈ：３−［２（Ｒ）−アミノエチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２， ６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４−１の調製）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物４ｇ（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフロオロ酢酸（ＴＦＡ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を、濃縮し、そして酢酸エチルと希釈したＮａＯＨ水溶液との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−１を褐色油状物質（０．７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、８９％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝１．９６９分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．３６−２．６８（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１８−５．３９（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ，７Ｈ）。
【０１１０】
（実施例５）
（３−［２（Ｒ）−｛２−プロピルアミノ−エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１１１】
【化１６】
（工程５Ａ：３−［２（Ｒ）−２−プロピルアミノ−エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
３−［２（Ｒ）−｛２−アミノ−エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ７−１２（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてメタノール（３ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。１５分間の攪拌後、ボラン−ピリジン（８Ｍ、４２μＬ）を添加し、そしてその反応混合物を、一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、塩化メチレン／メタノールで溶出し、かつ徐々に、いくらかの水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物５−１を単離した（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ
６４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．１４９分（方法４）。
【０１１２】
（実施例６）
（３−［２−（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１１３】
【化１７】
（工程６Ａ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ａの調製）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物４ｆ．１ （２８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加用漏斗により滴下した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、そしてＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。その反応混合物を、真空で濃縮して、所望の生成物６ａを淡黄色固体（３３ｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）、ｔＲ＝３．０５２分（方法４）。
【０１１４】
（工程６Ｂ：３−２［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルチオベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ｂの調製）
乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物６ａ（３３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でナトリウムチオメトキシド（４．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。別の０．２８当量のナトリウムチオメトキシド（１．１ｇ、１６ｍｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてエチルエーテルと水との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６ｂを淡黄色固体（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ
５２４．１（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）、ｔＲ＝３．１３４分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．５３（ｍ，２Ｈ）、５．７９−５．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】
（工程６Ｃ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３４Ｈ）−ジオン ６ｃの調製）
無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の化合物６ｂ（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンと水との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である化合物６ｃを、淡黄色固体（１５ｇ、２４ｍｍｏｌ、５３％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５６．０（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）、ｔＲ＝２．９４１分．（方法４）。ｌＨ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．５８−５．６８（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１６】
（工程６Ｄ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ｄの調製）
無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６ｃ（１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと希釈したＮａＯＨ水溶液との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物６ｄを褐色固体（８．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、９４％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３５４分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，１．５Ｈ）、３．４３（ｓ，１．５Ｈ）、３．９１（ｓ，１．５Ｈ）、３．９２（ｓ，１．５Ｈ）、３．９８−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１７】
（工程６Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛フタルイミドプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ｅの調製）
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物６ｄ（４．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、 炭酸ナトリウム（０．７６ｇ、７．２ｍｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２．４ｇ、９．０ｍｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素下で４時間、８０℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてジクロロメタンと水との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いで、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６ｅを淡黄色固体（３．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、６７％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．５３９分（方法４）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，１．５Ｈ）、 ２．２７（ｓ，１．５Ｈ）、２．２９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１．５Ｈ）、３．５２（ｓ，１．５Ｈ）、３．５４−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，１．５Ｈ）、３．９１（ｓ，１．５Ｈ）、３．９３−４．２６（ｍ，３Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１−７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１８】
（工程６Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６−１の調製）
乾燥エタノール（２０ｍＬ）中の化合物６ｅ（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（０．２２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素下で４時間、８０℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてその白色沈殿を濾別した。その濾液を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃ１２中の５０％ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２／ＮＨ３ＯＨ １５：１５０：１で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−１を白色固体（１．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７９％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３５９分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，１．５Ｈ）、２．２５（ｓ，１．５Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，１．５Ｈ）、３．４３（ｓ，１．５Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７６−６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１−７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１９】
（工程６Ｇ：３−［２（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６−ｌ・ＨＣｌの調製）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物６−１（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の塩化水素 １Ｎ溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、そして濃縮して粘着性固体を得た。その粗生成物を、エーテルで１時間すりつぶした。その白色固体を濾過によって集め、そしてエーテルでリンスし、真空で乾燥した。生成物６−１・ＨＣＩ（モノ−ＨＣｌ塩）を、白色固体（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、８４％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３８３分（方法４）。
【０１２０】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１２１】
【化１８】
（実施例７）
以下の化合物を、一般的に、適切な出発物質およびＮ−（２−ブロモメチル）フタルイミドから、実施例６の手順に従って（必要に応じて、その後、実施例５の手順に従って）合成した。
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
【化２０】
（実施例８）
（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ジオン）
【０１２４】
【化２１】
（工程８Ａ：５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−アセトキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ａの調製）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酢酸３−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−フェニルプロピルエステル（１．８７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度にて５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルウラシル ４ｄ．１（３．１９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．７７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を導入した。 その反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、そして揮発物質をエバポレートした。その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物８ａ（４．５４ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０８．１および５０９．０（ＭＨ＋）。
【０１２５】
（工程８Ｂ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ジオン ８ｂの調製）
ジオキサン／水（１００／５０ｍＬ）中の化合物８ａ（４．０５ｇ、８ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．０８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＮ２で１０分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、Ｎ２の保護下で一晩、１００℃で加熱した。その反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物８ｂ（２．７３ｇ、６６．９％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１１．１（ＭＨ＋）。
【０１２６】
（工程８Ｂ．１：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｂの代替的調製）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＬ−ヒヨスチアミン塩酸塩（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（５７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加し、その後、４０ｍＬのジクロロメタンを添加した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮してシロップ［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３７４．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０８６（方法４）］を得た。このシロップをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、水素化リチウムアルミニウム（１．７５ｇ、２．０当量）を含有したＴＨＦの氷浴冷却溶液（５０ｍＬ）に滴下し、その反応温度を１０℃より下に維持した。添加が完了すると、その反応を室温で４時間攪拌し、０℃〜５℃に冷却し、そして、泡が生じなくなるまで、８Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。室温で１時間攪拌した後、その混合物を、約１００ｇのＮａ２ＳＯ４のパッドを介して濾過した。ＴＨＦをエバポレーションによって除去し、そして得られた油状物質を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレーションして、４．２ｇのＴＨＰ保護アルコールを油状物質として得た。ｔＲ＝２．３５４（方法４）。
【０１２７】
ＴＨＦ中のそのＴＨＰ保護アルコール（０．９４５ｇ、４ｍｍｏｌ）に、４ｄ．１（１．３１１ｇ、１．０当量）を添加し、その後、Ｐｈ３Ｐ（１．３１１ｇ、１．２５当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１５ｇ、１．２５当量）を添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、その混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−ｌ−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシ）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４６４．９および４６６．９（ＭＨ＋−ＴＨＰ）；ｔＲ＝２．７８２（方法４）］を得た。５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシ）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１０ｍｇ）を、室温で１時間、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を濃縮し、そして分取ＴＬＣプレートによって精製して、５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。ＭＳ（ＣＩ）、ｍ／ｚ ４６４．９および４６６．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６１３（方法４）。工程８Ｂの手順による２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、化合物８ｂを得た。
【０１２８】
（工程８Ｃ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルチオベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｃの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８ｂ（２．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＭｅ（４２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、一晩、１０５℃で加熱した。揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして、８ｃ（２．５８ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５３９．５０（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（工程８Ｄ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｄの調製）
オキソン（４．６１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏを、その混合物が塩基性になるまで添加した。アセトン（２０ｍＬ）中の８ｃ（１．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、８ｄ（１．３１ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５７１．３０（ＭＨ＋）。
【０１３０】
（工程８Ｅ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛２（Ｒ）−フェニルプロピル−３−オン｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｅの調製）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８ｄ（１．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、そしてその濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとジクロロメタンとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートして、８ｅ（１．１２ｇ、９８．６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５６９．５（ＭＨ＋）。
【０１３１】
（工程８Ｆ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８−１の調製）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８ｅ（５６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＤＣＭとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。この粗中間体を、室温で１時間、１：１
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）で処理した。その反応混合物をエバポレートし、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５％−７５％ ＡＣＮ／水）によって精製して、化合物８−１（５４２ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６３９．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝４．９６０分（方法２）。
【０１３２】
（工程８Ｇ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８−１の代替的調製）
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の８ｄ（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メタンスルホニル（８５ｍｇ、５８μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０分間攪拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピペラジン（４３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、３０分間還流し、そしてＨＰＬＣにより、出発物質が残存していることが示された。ピペラジン（４２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、一晩還流した。その反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配した。そのＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、まず５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで１５：１５０：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｍＬ）で精製した。同じフラクションを集め、そしてエバポレートして、８−１を無色油状物質（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２０（ｓ，１．５Ｈ）、２．２２（ｓ，１．５Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｓ，１．５Ｈ）、３．４４（ｓ，１．５Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，１．５Ｈ）、３．９２（ｓ，１．５Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．５０（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ，０．５Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，０．５Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９−７．２０（ｍ，６Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１３４】
【化２２】
【０１３５】
【化２３】
（実施例９）
（３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３６】
【化２４】
（工程９Ａ：３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
無水メタノール（５ｍＬ）中の化合物４ｆ（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（０．２１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．３０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．ｌｌｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、７０℃で一晩、密封した反応管中で加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過し、そして分取ＬＣによって精製した。純粋な生成物を有するフラクションを、２日間、Ｓｐｅｅｄ−ｖａｃで乾燥し、Ｄ．Ｉ．水で溶解し、合わせ、そして凍結乾燥して、９−１を、ジ−ＴＦＡ塩（０．０４９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、８．１％）として得た。
【０１３７】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１３８】
【化２５】
（実施例１０）
（３−［２（Ｒ）−｛（２−メチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３９】
【化２６】
（工程１０Ａ：３−［２（Ｒ）−｛（２−メチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
Ｎ−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエタノールアミン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、化合物４ｆ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解して、そしてＬＣＭＳにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、そして濃縮して、油状物質を得、この油状物質を塩化メチレン／トリフロオロ酢酸（２ｍＬ、１：１）中に溶解した。３時間後、その溶媒を除去して、１０−１（１５ｍｇ）をジ−トリフロオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６０３．２（ＭＨ＋）。
【０１４０】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１４１】
【化２７】
（実施例１１）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４２】
【化２８】
（工程１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート １１ａの調製）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）シクロヘキシルグリシン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ボラン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてその反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。その反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３／水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして、ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート １１ａ（１．２６ｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ １４４．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４３】
（工程１１Ｂ：５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １１ｂの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート １１ａ（６３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄ．１（８６９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）と処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（９０６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を導入した。その反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、そして揮発物質をエバポレートした。その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物１１ｂ（１．３９ｇ、９５．４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４５６．１、４５８．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４４】
（工程１１Ｃ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ｌｌｃの調製）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールジメチルエーテル（２０／２／２２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １１ｂ（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２で１０分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、Ｎ２下で一晩、８０℃に加熱した。その反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１１ｃ（３４８ｍｇ、３２．３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４５】
（工程１１Ｄ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １１ｄの調製）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１１ｃ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてその反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５％−７５％ＡＣＮ／水）によって精製して、化合物１１ｄを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ＋）。
【０１４６】
本発明の特定の実施形態は、例示の目的のために本明細書中で記載されており、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による限定を除いては、限定されない。
【技術分野】
【０００１】
（政府の権利についての声明）
本明細書中に記載される研究の一部の資金は、国立衛生研究所により提供された助成金番号第１−Ｒ４３−ＨＤ３８６２５号および同２Ｒ４４−ＨＤ３８６２５−０２号の下に、米国政府により提供された。米国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストに関し、そしてこのようなアンタゴニストの投与による障害の処置を必要とする温血動物へのこのアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、下垂体に対して黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成ならびに放出を刺激するように作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において性腺ステロイド産生の調節を担うが、その一方でＦＳＨは、雄性における精子形成および雌性における卵胞発達を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴスニトおよび合成アゴニストは、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（線維平滑筋腫）、卵巣癌、前立腺肥大、生殖補助治療、および性的早熟症の文脈において、かなりの注目の対象であり続けている（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５８：１７９３−１８０３，２００１；Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｅｎｄｏ．１６６：９−１４，２０００）。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、リュープロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、このような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、下垂体の性腺刺激ホルモンにおけるＧｎＲＨレセプターに結合することにより機能し、それによって性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘発するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与は、性腺刺激ホルモンを欠乏させ、引き続いてそのレセプターをダウンレギュレーションし、しばらくの期間（例えば、慢性投与の開始後のほぼ２〜３週間）の後にステロイドホルモンの抑制をもたらす。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴストは、初期から性腺刺激ホルモンを抑制すると考えられ、従って、過去２０年にわたって非常に大きな注目を受けてきた。現在まで、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対する主要な障害のいくつかは、それらのバイオアベイラビリティーの相対的低さおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、それらは、制限されたバイオアベイラビリティーに起因して、未だ徐放性送達経路（例えば、皮下注射または鼻腔内スプレー）によって送達されねばならないが、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されている。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限を考慮して、多くの非ペプチド性化合物が提案されている。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同５，８４９，７６４号は、（公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／２１７０４号、同９８／５５４７９号、同９８／５５４７０号、同９８／５５１１６号、同９８／５５１１９号、同９７／２１７０７号、同９７／２１７０３号、および同９７／２１４３５号が開示するように）ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９６／３８４３８号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／１４６８２号、同９７／１４６９７号および同９９／０９０３３号は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／４４０３７号、同９７／４４０４１号、同９７／４４３２１号、および同９７／４４３３９号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示し；そして公開されたＰＣＴ ＷＯ ９９／３３８３１号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。最近公開されたＰＣＴ ＷＯ ０２／０６６４５９号およびＷＯ ０２／１１７３２号は、それぞれ、インドール誘導体ならびに新規な二環式ピロリジン誘導体および三環式ピロリジン誘導体の、ＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する。化合物およびそれらのＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する他の最近公開されたＰＣＴとしては、ＷＯ ００／６９８５９号、ＷＯ ０１／２９０４４号、ＷＯ ０１／５５１１９号、ＷＯ ０３／０１３５２８号、ＷＯ ０３／０１１８７０号、ＷＯ ０３／０１１８４１号、ＷＯ ０３／０１１８３９号、およびＷＯ ０３／０１１２９３号が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この分野において、顕著な進歩が形成されているが、その一方で有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が当該分野において未だ存在する。また、このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物および、例えば、性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの組成物の使用に関する方法に対する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そして他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
手短に言えば、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製および使用のための方法、ならびにそれらを含有する薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
を有する化合物であり、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、以下に規定されるとおりである。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである、
化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ１ａは、ハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１ｂは、アルコキシである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１ｂは、メトキシである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１ｃは、水素またはハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１ｃは、フルオロまたはクロロである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２ａは、ハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２ｂは、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３は、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３は、メチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４は、フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４は、Ｃ３〜７アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｃ３〜７アルキルは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ５は、水素またはメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｎは、０である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｎは、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６は、水素であり、そしてＲ７は、水素またはメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘは、直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘは、分枝鎖Ｃ１〜６アルカンジイルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
ｎは、１であり、そしてＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジンを形成する、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物は、３−［２（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）プロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）プロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは３−［２（Ｒ）−｛（２−メチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
項目１の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
（項目２６）
性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要としている被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２７）
性ホルモン関連状態の処置を必要としている被験体の性ホルモン関連状態を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目２５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２８）
前記性ホルモン関連状態は、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体前葉腺腫である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記癌は、前立腺癌である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫または性的早熟症である、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記性ホルモン関連状態は、子宮類線維腫である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
不妊症の処置を必要としている被験体の不妊症を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目２５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害の処置を必要としている被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の項目２５に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、幅広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方ならびに哺乳動物一般（本明細書中で「被験体」とも呼ばれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤として、および全身性エリテマトーデスの処置のために有用である。上記化合物はまた、男性ホルモン、エストロゲン、黄体ホルモン、ならびに抗男性ホルモンおよび抗プロゲストゲンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置のために有効であり、加えて、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。加えて、上記化合物は、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置および／または予防のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、それらのＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性に加えて、肝臓にある主要な代謝酵素、つまりシトクロムＰ４５０酵素との低下した相互作用を有する。このファミリーの酵素は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４というサブタイプを含み、薬物および毒素の代謝を担い、体内からのそれらの排泄を導く。これらの酵素の阻害は、上記酵素がこの機能を果たし得ないという、生命を脅かす状態を導き得る。
【００１２】
本発明の方法は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの投与を必要とする哺乳動物に、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１つ以上の本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が、開示される。
【００１３】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかとなる。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中で示され、それらは、各々、その全体がこれにより参考として援用される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
上で言及されたように、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
を有するか、またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は以下の意味を有する。
【００１７】
「Ｃ１〜６アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の１〜６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、などが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；他方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；他方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、飽和もしくは不飽和の１〜４個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなどが挙げられ；分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ；他方、環状アルキルとしては、シクロプロピルなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ３〜７アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の３〜７個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルとしては、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルカンジイル」とは、同一の炭素原子または異なる炭素原子から２つの水素が取られた二価のＣ１〜６アルキルであって、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００２１】
「複素環」とは、４員〜７員の単環式複素環または７員〜１０員の二環式複素環を意味し、この複素環は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、そして１個〜４個のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択され、ここで、その窒素へテロ原子および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そしてその窒素へテロ原子は、必要に応じて四級化され得る。これらの複素環としては、任意の上記複素環がベンゼン環に縮合した二環式の環が挙げられる。上記複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。芳香族複素環とは、本明細書中で、「ヘテロアリール」と呼ばれ、そしてこれらの複素環としては、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、オキサジアゾニル、チアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリルおよびキナゾリニルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。上記に列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「置換された」とは、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換された、任意の上記の基（すなわち、アルキル、複素環および／またはピペラジン）を意味する。ケト置換基（「−Ｃ（＝Ｏ）−」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換された上記の基の１つ以上が置換される場合、「置換基」としては、本発明の文脈内で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。さらに、上記置換基は、上記置換基の１つ以上でさらに置換され得る（例えば、アルキルで置換された置換基、アリールで置換された置換基、アリールアルキルで置換された置換基、複素環で置換された置換基または複素環アルキルで置換された置換基）。ＲａおよびＲｂは、この文脈において同じであっても異なっていてもよく、そして独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００２３】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、代表的にはフルオロおよびクロロを意味する。
【００２４】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００２５】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）を意味する。
【００２６】
「シアノ」とは、−ＣＮを意味する。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｒ４は、フェニルであり、本発明の代表的なのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物が挙げられる。
【００２８】
【化４】
別の実施形態において、Ｒ４はＣ３〜７アルキルであり、本発明の代表的なＧｎＲＨアンタゴニストは、以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物を含む。
【００２９】
【化５】
構造（ＩＩＩ）のより具体的な実施形態において、Ｃ３〜７アルキルは、直鎖Ｃ３〜７アルキルもしくは分枝Ｃ３〜７アルキル（例えば、構造（ＩＶ）により表されるようなイソブチル）であるか、または環式Ｃ３〜７アルキル（例えば、構造（Ｖ）により表されるようなシクロヘキシル）である：
【００３０】
【化６】
別の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ、水素、アルコキシおよびハロゲンである。代表的な置換様式としては、２−ハロ−３−アルコキシ−フェニルが挙げられる。代表的なアルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられ、他方、代表的なハロゲン部分としては、フルオロおよびクロロが挙げられる。
【００３１】
代替的な実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−（例えば、３，４−メチレン−ジオキシ）を形成する。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３である。代表的な置換様式としては、２位のハロゲンとしてのＲ２ａおよび６位のトリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３としてのＲ２ｂが挙げられる。
【００３３】
構造（Ｉ）のより具体的な実施形態としてはまた、ｎが０であり、Ｒ５がＨまたはメチルであり；Ｒ６が−ＣＯＯＨであり、そして／あるいはＸが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である実施形態が挙げられる。
【００３４】
なおさらなる実施形態において、Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は水素、メチルまたはエチルである。
【００３５】
本発明の化合物は、公知の有機合成技術によって調製され得、これらの技術としては、実施例により詳細に記載される方法が挙げられる。一般的に、上記の構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームによって作製され得、この反応スキームにおいて、全ての置換基は、別に示されないかぎり、上記に規定されたとおりである。
【００３６】
【化７】
適切に置換されたベンゾニトリルは、適切な試薬（例えば、ＴＨＦ中のボラン）を用いて対応するアミンに還元され得、次いで、尿素１を形成する。試薬（例えば、ジケテン）を用いた環化により、化合物２が得られ、この化合物２は、酢酸中の臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは他の臭素化剤によって臭素化されて、化合物３が得られる。アルキル化により化合物４が得られ、そしてボロン酸またはボロン酸エステルとを用いたＳｕｚｕｋｉ縮合により、化合物５が得られる。その保護されたアミンを代表的な試薬（例えば、ＢＯＣ基の場合は、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸）を用いて脱保護することにより、化合物６が得られる、種々のアルキル化工程、臭素化工程、脱保護工程およびＳｕｚｕｋｉ縮合工程の順序を変更して、本発明の化合物を得ることが可能である。
【００３７】
【化８】
置換フェニル酢酸エステル７（対応する酸から作製されるかまたは購入される）と試薬（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）との縮合により、８が得られる。尿素を用いた環化により、式９の化合物が得られる。例えば、置換ベンジルブロミドを用いたアルキル化により、１０が得られ、この１０は、適切なアルキルハライドを用いてアルキル化され得、適切なアルコールを用いたＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリング反応に供されるか、またはメシレートもしくはスルホネートと反応して、５が得られる。
【００３８】
【化９】
化合物４は、適切な試薬（例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌ水溶液）により脱保護されて、化合物１１が得られ、この化合物１１は、適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用いたＳｕｚｕｋｉ型縮合に供され、化合物６が得られる。化合物６は、適切な置換アルデヒド（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｒ７Ｎ（Ｃ０〜３アルキル）ＣＨＯ）を用いた還元的アミノ化に供され得、その後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸または適切な試薬を用いてその保護基が脱保護され、化合物１２が得られる。あるいは、化合物６は、適切なアルキルハライドを用いてアルキル化されるか、適切なアルコールとのＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリング反応に供されるか、またはメシレートもしくはスルホネートと反応して、化合物１２が得られ得る。化合物６は、ハロアルキルフタルイミドを用いてアルキル化されて、化合物１３が得られる。例えば、エタノール中のヒドラジンを用いた脱保護により化合物１４が得られ、この化合物１４は、還元的にアミノ化またはアルキル化されて、化合物１５が得られる。
【００３９】
本発明の化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンとともに形成する塩基付加塩を含み、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）より選択される有機カチオンおよび無機カチオンとともに形成される塩を含む。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意かつすべての受容可能な塩形態を包含することが意図される。
【００４０】
さらに、プロドラッグがまた、本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合で結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、修飾物が、慣習的な操作によるかまたはインビボにおいてかのいずれかで、切断されて親化合物が得られるように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に切断してそのヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合された、本発明の化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルが用いられ得る。
【００４１】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。すべてのこのような異性体形態は、その混合物を含めて本発明の内に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態は、多形として存在し得、これは本発明の中に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００４２】
化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性は、種々のアッセイ技術により決定され得る。当該分野で周知のアッセイ技術は、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７２，１９７２）およびラット下垂体膜（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）または以下に記載されるようなクローン化されたレセプターを発現する細胞由来の膜に結合する放射性リガンドの測定を包含する。他のアッセイ技術としては、ＧｎＲＨ刺激性カルシウム流入の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および去勢動物における性腺刺激ホルモンの循環濃度に対するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの効果の測定が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。これらの技術、放射性標識リガンドの合成、放射性イムノアッセイにおける放射性標識リガンドの使用、および化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性の測定についての説明が以下に続く。
【００４３】
（ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害）
適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、そのレセプターに対するＧｎＲＨ特異的な結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関連する活性に拮抗し得る。例えば、未成熟のラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚの方法に従って測定され得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９６：１１３０−１１３４，１９７５）。手短に言えば、２５日齢の雄性のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットが、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）、皮下注射、または静脈内注射により、生理食塩水中または他の適切な処方物中のＧｎＲＨアンタゴニストを投与される。この後に、０．２ｍＬ生理食塩水中の２００ｎｇのＧｎＲＨが、皮下注射される。最後の注射の３０分後、その動物は、断頭され、幹血液が収集される。遠心分離の後、分離された血漿は、放射性イムノアッセイ（以下を参照のこと）によるＬＨおよび／またはＦＳＨの濃度の決定まで、−２０℃で保存される。
【００４４】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉を、７週齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットから収集し、採取した腺を、分散用フラスコ中で、３７℃で１．５時間、コラーゲナーゼで消化する。コラーゲナーゼ消化の後、この腺を、３７℃で９分間、さらにノイラミニダーゼで消化する。消化された組織を、次いで０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を、３％ＦＢＳ／０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地に懸濁し、９６ウェルの組織培養プレートに、１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度で、２００μｌの培地中でプレートする。この細胞を、次いで３７℃で３日間、インキュベートする。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートした細胞は、まず０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で１回洗浄し、次いで三連のウェル中で、試験サンプル、および２００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地中の１ｎＭのＧｎＲＨを添加する。各サンプルを、５つの用量レベルでアッセイし、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害についての効力を決定するための用量−応答曲線を生成する。３７℃での４時間のインキュベーションの後、この培地を採取し、この培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルをＲＩＡにより定量する。
【００４５】
（膜結合アッセイ１）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にまたは一過性にトランスフェクトした細胞を採取し、５％スクロースに再懸濁し、そしてｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（２×１５秒）を用いてホモジナイズする。核を、遠心分離（３０００×ｇで５分間）により除去し、上清を遠心分離（２０，０００×ｇで３０分間、４℃）し膜画分を収集する。最終の膜調製物を、結合用緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６ウェル濾過プレートアセンブリ中で実施する。この反応を、膜（１３０μｌ結合用緩衝液中の４０μｇタンパク質）を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識化ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および２０μｌの種々の濃度のコンペティターに加えることにより開始する。この反応を、９０分後に真空の適用およびリン酸塩緩衝化生理食塩水での洗浄（２×）により停止する。結合した放射活性を、９６ウェルのシンチレーション計数（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてか、またはプレートからフィルターを取り出しそして直接γ線計数を実施することにより測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線形最小二乗回帰を用いて競合結合データから計算する。
【００４６】
（膜結合アッセイ２）
さらなる膜結合アッセイのために、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、堅い表面に対して組織培養フラスコを打ちつけることにより採取し、１０００×ｇでの５分間の遠心分離により収集する。細胞ペレットを、５％スクロースに再懸濁し、２回の１５秒のホモジナイズ工程のために、ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズする。次いで、細胞ホモジネートを、５分間、３０００×ｇで遠心分離し核を取り除き、そして次いで、その上清を、３０分間、４４，０００×ｇで遠心分離し、膜画分を収集する。この膜ペレットを、ＧｎＲＨ結合用緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートを、直ちに液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で保存する。この膜懸濁液のタンパク質含量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて定量する。
【００４７】
膜調製物を用いた競合放射性リガンド結合アッセイを、ＧＦ／Ｃメンブランフィルターを備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェル濾過プレート中で実施する。このＧＦ／Ｃメンブランフィルターは、２００μｌの０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で予めコーティングされている。使用の前に、このプレートを、リン酸塩緩衝化生理食塩水溶液で、３回、洗浄する。ＧｎＲＨ結合用緩衝液中の膜画分（ヒトレセプターおよびサルレセプターについて２５μｇのタンパク質、ラットレセプターについて１２μｇを含む１３０μｌ）を、２０μｌの種々の濃度の競合リガンドと一緒に、ウェルに添加する。この結合反応を、放射性リガンド（５０μｌのＧｎＲＨ結合用緩衝液中の０．１ｎＭ）を添加することにより開始する。この反応を、９０分間、室温で、プラットホーム振盪器で進行させ、次いでアッセイプレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に置き、溶媒を吸引し、そしてウェルを２００μｌの氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄することにより停止する。このウェル中のフィルターを取り出し、ガンマ計数器でカウントする。Ｋｉ値を、各競合結合曲線から、非線形最小二乗回帰を用いて計算し、そして、０．５ｎＭの放射性リガンド親和性を仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて放射性リガンド濃度に対して補正する。平均Ｋｉ値を、各レセプターリガンド対に対するｐＫｉ値の平均の真数から計算する。
【００４８】
（膜結合アッセイ３）
安定にトランスフェクトしたヒトＧｎＲＨレセプターＲＢＬ細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで増殖する。この培地を取り除き、そしてこの細胞単層を、ＤＰＢＳで１回洗浄する。０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ（Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まない）の溶液を、プレートに添加し、次いでこのプレートを３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を、フラスコを緩やかにたたくことにより取り除く。この細胞を収集し、４℃での８００ｇ、１０分間の遠心分離によりペレット化する。この細胞ペレットを、次いで緩衝液［ＤＰＢＳ（１．５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２．７ｍＭ
ＫＣｌ、および１３８ｍＭ ＮａＣｌ）に１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡを補充し、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４にしたもの］に再懸濁する。次いで、細胞の溶解を、圧力セルを用い、４℃でＮ２を９００ｐｓｉの圧力で３０分間付与することにより実施する。破壊されない細胞およびより大きい砕片を、４℃での１２００ｇでの１０分間の遠心分離により取り除く。次いでこの細胞膜の上清を、４５，０００ｇで遠心分離し、得られた膜ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁し、氷上で、組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズする。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いるＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて定量する。このペレットをアリコートに分け、使用まで−８０℃で保存する。一定範囲のタンパク質濃度を用いる滴定分析を、最適のタンパク質濃度をウェルの最終濃度あたり１５μｇであると定量した。
【００４９】
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を、蒸留水中の０．５％ポリエチレンイミンの溶液で３０分間前処理する。フィルターを、細胞採取器（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ；Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ、１％ ＢＳＡ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で予めリンスする。膜を、急速真空濾過により採取し、２５０μｌの氷冷緩衝液（ＰＢＳ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で３回洗浄する。プレートを風乾し、５０μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、そしてこのプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＩＬ）を用いて、放射活性についてモニタリングする。
【００５０】
結合実験を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ＝７．５を含む緩衝液中で実施する。膜を、２００μｌの各ウェル中で、５０μｌ
［１２５Ｉ］Ｈｉｓ５、Ｄ−Ｔｙｒ６、ＧｎＲＨ（０．２ｎＭの最終濃度）および、全体積に対して３０ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度の５０μｌの低分子コンペティターとともにインキュベートする。インキュベーションを、室温で２時間実施する。この反応を、上に記載したように、ＧＦ／Ｃフィルターでの急速濾過により停止する。カーブフィッティングを、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤＢＳ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を用いて実施する。Ｋｉ値を、上記放射性リガンドに対して０．７ｎＭのＫｄ値（これは、飽和結合実験で以前に決定された値である）を用いるＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの方法（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）を用いて計算する。
【００５１】
（Ｃａ＋＋流入測定）
ヒトＧｎＲＨレセプターを発現する細胞におけるＧｎＲＨ刺激性カルシウム流入の阻害を決定するために、９６ウェルプレートを、５０，０００細胞／ウェルの密度でヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトしたＲＢＬ細胞で播種し、そして一晩結合させる。細胞を、１時間、３７℃で、以下の培地で負荷する：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４、０．０２％ プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、および２．５ｍＭ プロベネシドを伴なうＤＭＥＭ。細胞を、負荷後、洗浄緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ プロベネシド）で４回洗浄し、最後の洗浄の後には、これらのウェルには１５０μｌを残す。ＧｎＲＨを、ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を含む０．１％ ＢＳＡで２０ｎＭの濃度まで希釈し、そして９６ウェルプレートに分与する（低タンパク質結合）。種々の濃度のアンタゴニストを、第３の９６ウェルプレート中で、０．１％ ＢＳＡ／ＦＬＩＰＲ緩衝液中に調製する。ＧｎＲＨ刺激性（最終２０ｎＭまたは４ｎＭの５０μｌ）Ｃａ＋＋流入に起因する蛍光の測定を、種々の濃度のアンタゴニスト５０μｌとの１分間のインキュベーションの後に、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＦＬＩＰＲ３８４システム、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）についての製造業者の指示書に従って実施する。
【００５２】
（ホスホイノシトール加水分解アッセイ）
この手順は、公開されたプロトコル（Ｗ．Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３２），ｐｐ１８８５３−１８８５７，１９９５）から改変される。手短に言えば、ヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトされたＲＢＬ細胞を、２００，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート中に、２４時間、播種する。細胞を、１０％透析ＦＢＳを含む、イノシトールを含まない培地で１回洗浄し、次いで１μＣｉ／ｍＬの［ｍｙｏ−３Ｈ］−イノシトールで標識化する。２０〜２４時間後、細胞を緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、８．３ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２および０．１％ ＢＳＡ）で洗浄し、そして、種々の濃度のアンタゴニストおよび１０ｍＭ ＬｉＣｌとともにかまたはこれらを伴わずに、３７℃で１時間、同じ緩衝液中で、未変性のＧｎＲＨペプチドで処理する。細胞を、４℃で３０分間、１０ｍＭ ギ酸で抽出し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８カラムに負荷し、１Ｍ ギ酸アンモニウムおよび０．１Ｍ ギ酸で洗浄し、溶出する。この溶出液を、シンチレーション計数器でカウントする。ＰＩ加水分解アッセイからのデータを、Ｐｒｉｓｍ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形最小二乗回帰を用いてプロットし、これより用量比をもまた、計算する。Ｓｃｈｉｌｄ１次プロットを、４個の独立の実験で得た用量比から線形回帰によって生成し、Ｘ切片を、そのアンタゴニストの親和性を定量するのに使用する。
【００５３】
（去勢動物研究）
去勢動物の研究は、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果について高感度のインビボアッセイを提供する（Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ２５：１４１−１４７，１９９３）。下垂体におけるＧｎＲＨレセプターは、循環系へのＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出を媒介する。去勢は、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の増強をもたらす性腺ステロイドの負のフィードバック制御の低下に起因して、循環するＬＨのレベルの上昇をもたらす。その結果、去勢されたサルにおける循環するＬＨレベルの抑制の測定は、ＧｎＲＨ拮抗作用の高感度のインビボ尺度として使用され得る。それ故に、雄性サルは、外科手術により去勢され、そして４週間回復させられ、その時点でＬＨの上昇したレベルが存在する。動物は、次いで上記試験化合物を、経口用量または静脈内用量で投与す、一続きの血液サンプルが、ＬＨの測定のために採取する。これらの動物に由来する血清中のＬＨ濃度は、イムノアッセイ技術またはバイオアッセイ技術により定量し得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：９０２−９０７，１９８０）。
【００５４】
（ＧｎＲＨ放射性リガンドの調製）
ＧｎＲＨアナログは、クロラミンＴ法により標識化する。２０μｌの０．５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉを添加し、次いで１５μｌの０．０５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中の２２．５μｇのクロラミンＴを添加し、この混合物を、２０秒間、ボルテックスにかける。この反応を、３０μｌの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの添加によって停止する。この反応混合物をＣ−８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を通すことにより、遊離したヨウ素を取り除く。このペプチドを、小容量の８０％アセトニトリル／水で溶出する。この回収した標識化ペプチドを、０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を用いるＢｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステムに取付けたＶｙｄａｃ Ｃ−１８分析用カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｈｅｓｐｅｒｉａ、ＣＡ）での逆相ＨＰＬＣにより、さらに精製する。精製した放射性ペプチドを、０．１％ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中で、−８０℃で保存し、４週間までの間使用し得る。
【００５５】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルを定量するために、各サンプル培地を、二連でアッセイし、そしてすべての希釈物を、ＲＩＡ用緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ３、ｐＨ７．５）で扱い、このアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにより支援されるＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍより入手する。１２×７５ｍｍのポリエチレン試験管に、１００μｌの１：５に希釈した試験培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準および１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）ならびに１００μｌの１：１８７，５００に希釈したウサギ抗ｒＬＨ抗体および１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。この混合物を、室温で一晩インキュベートする。翌日、１００μｌの１：２０に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧおよび１００μｌの１：１０００に希釈した正常なウサギ血清を添加し、そしてこの混合物を、室温でさらに３時間インキュベートする。このインキュベートした管を、次いで３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、その上清を吸引により取り除く。その管の中の残存するペレットを、γ線計数器によりカウントする。ＦＳＨのＲＩＡを、ＬＨ抗体を１：３０，０００に希釈したＦＳＨ抗体で置き替え、標識化ｒＬＨを標識化ｒＦＳＨで置き替えて、ＬＨについてアッセイと類似のやり方で行なう。
【００５６】
（ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性）
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、そのＧｎＲＨレセプターから放射性標識化リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から計算し、以下の式：
【００５７】
【化１０】
により計算する「Ｋｉ」値として報告する。ここでＬは、放射性リガンドであり、ＫＤはレセプターに対するに放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態では、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉ、そしてより好ましくは、１μＭ未満のＫｉ、そしてさらにより好ましくは０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。この目的のために、下記実施例に具体的に開示するすべての化合物は、上記の膜結合アッセイ１〜３の１つ以上において、１００ｎＭ未満のＫｉを有する。
【００５８】
ＧｎＲＨアンタゴニストの、ヒト肝臓中の主要な薬物代謝酵素、つまりＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力は、Ｃｒｅｓｐｉら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８−１９０；１９９７）により記載するようなマイクロタイタープレートベースの蛍光分析法に従って、インビボで評価し得る。Ｋｍ（つまり、最大速度の半分を生成する基質の濃度）に等しい濃度でのＡＭＭＣ（すなわち、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン）およびＢＦＣ（すなわち、７−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）クマリン）が、それぞれ、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する標識基質として使用する。手短に言えば、組変え型ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４を、標識基質およびＮＡＤＰＨ生成系（１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、４６ｍＭ グルコース−６−リン酸および３単位／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼからなる）とともに、３７℃で、０．０３μＭ、０．０９μＭ、０．２７μＭ、０．８２μＭ、２．５μＭ、７．４μＭ、２２μＭ、６７μＭ、および２００μＭのサンプルＧｎＲＨアンタゴニストの非存在下または存在下でインキュベートする。反応を、等量のアセトニトリルの添加により停止する。この沈殿したタンパク質を、遠心分離により取り除き、澄んだ上清流体をマイクロタイタープレート蛍光分析計を用いて分析する。本発明のＧｎＲＨアンタゴニストは、好ましくは２５０ｎＭより大きいＫｉ、より好ましくは１μＭより大きいＫｉ、そして最も好ましくは５μＭより大きいＫｉを有する。
【００５９】
上で言及したように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物一般における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤ならびに全身性エリテマトーデスの処置のための補助剤として有用である。
【００６１】
さらに、上記化合物は、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモンならびに抗エストロゲンおよび抗黄体ホルモンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置に対して有用であり、そしてアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。上記化合物はまた、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる処置の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の組成物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含有する。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するために有効な量で−つまり、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成する（しかも好ましくは、その患者に対して受容可能な毒性で）に十分な量で−この組成物中に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１薬用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、そしてより代表的には、１薬用量あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および薬用量は、当業者により容易に決定され得る。
【００６３】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者にはよく知られている。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および他の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤としても処方され得る。当業者は、さらに上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、適切な様式で、そして受け入れられた慣習（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示される受け入れられた慣習）に従って処方し得る。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、上で議論されたような性ホルモン関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、温血動物に、その状態を処置するに十分な量で本発明の化合物を投与する工程を包含する。この文脈において、「処置」は、予防的投与を包含する。このような方法は、（好ましくは、上で議論されたような薬学的組成物の形態での）本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身投与を包含する。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を包含する。経口投与に対して、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、沈殿防止剤、増粘剤、乳化剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に対して、本発明の化合物は、水性注射液剤中で調製され得、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌薬およびこのような液剤において一般的に用いられる他の添加剤を含み得る。
【００６５】
以下の実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。要約すれば、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上に開示された一般的な方法によりアッセイされ得、その一方で、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００６６】
（Ａ．サンプルを分析するためのＨＰＬＣ方法）
溶出時間、ｔＲ（分単位）
（方法１−超臨界流体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＳＣＦ−ＭＳ））
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅからの４．６×１５０ｍｍ Ｄｅｌｔａｂｏｎｄ Ｃｙａｎｏ ５μＭ。
【００６７】
移動相：ＳＦＣ等級二酸化炭素および１ｍＭのジエチルマロン酸二ナトリウム改質剤を伴う最適等級メタノール。
【００６８】
温度：５０℃
圧力：１２０ｂａｒ
流量：４．８ｍＬ／分
勾配：２．６分の全ランタイムについて、１．７分にわたる５％〜５５％メタノール、そして０．８分間５５％で保持し、次いで０．１分のうちに５％まで戻る
（方法２（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：１３．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、そして２分間５％Ａ／９５％Ｂで保持し、次いで０．２５分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法３（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：ＢＨＫ Ｌａｂ ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、４．６×５０ｍｍ、５μＭ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．５分間の９５％Ａ／５％Ｂ、次いで０．０５分間の９０％Ａ／１０％Ｂ、１８．９４分間にわたる９０％Ａ／１０％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．０５分間にわたって１％Ａ／９９％Ｂへ、そして１％Ａ／９９％Ｂで２．１６分間保持し、次いで０．５０分間にわたって９５％／５％Ｂまで戻る
流量：２．５ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法４（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：２．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜１０％Ａ／９０％Ｂ、次いで１．０分間にわたって１０％Ａ／９０％Ｂで保持し、次いで０．１分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る。
【００６９】
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法５（ＨＰＬＣ））
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、５μＭ、４．６×２５０ｍｍ。
【００７０】
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：５０分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．１分間にわたる５％Ａ／９５％Ｂ〜１％Ａ／９９％Ｂ、次いで０．８分間１％Ａ／９９％Ｂで保持し、そして０．２分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻り、このような勾配を４分間保持する。
【００７１】
流量：２．０ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法６（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０．０×２．０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．２５分間９５％Ａ／５％Ｂ、次いで１３分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａ、そして２分間にわたり９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａで保持し、次いで０．２５分間のうちに９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ。
【００７２】
（実施例１）
（３−［２（Ｒ）−｛（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００７３】
【化１１】
（工程１Ａ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ａの調製）
３００ｍＬのジクロロエタン中の５−ブロモウラシル（３１．０ｇ）の懸濁液を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（８０ｍＬ）で処理する。その反応混合物を、窒素下で加熱する。その溶液を周囲温度まで冷却し、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５０ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を窒素下で一晩加熱する。その反応物を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、そしてジクロロメタンと水との間に分配する。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして固体を得る。その粗生成物をエーテルですりつぶし、濾過し、そしてエーテルで３回洗浄して４０．７ｇの５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ａを得る。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３６６．０、３６８．０（ＭＨ＋）。
【００７４】
（工程１Ｂ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｂの調製）
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ａ（１９．２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルグリシノール（１３．６ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）で室温で処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を、５分かけていくつかの部分に分けて導入した。その混合物を、室温で１６時間攪拌し、さらなるＴＨＦ（９０ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を５０℃まで加熱した。濃ＨＣｌ（３４．６ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、５０℃で４０時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、その固体を濾過し、さらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、白色粉末として化合物１ｂ（２６．９ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４８５．０、４８７．０（ＭＨ＋）。
【００７５】
（工程１Ｃ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｃの調製）
ジオキサン／水（１８０／２０ｍＬ）中の化合物１ｂ（１０．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、２−クロロフェニルボロン酸（６．２６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２．７２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で１５分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、９０℃で１６時間加熱した。その反応物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして酢酸エチル／へキサン／トリエチルアミン ５００／５００／６〜８００／２００／７を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１ｃ（７．２６ｇ、７０％）を白色泡状物質として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．１（ＭＨ＋）。
【００７６】
（工程１Ｄ：３−［２（Ｒ）−｛（２−フタルイミド−２，２−ジメチルエチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｄの調製）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物１ｃ（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−オキソ−２，２−ジメチルエチル）フタルイミド（２５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２−アミノ−２−メチルプロパノールから、まず、無水フタル酸との反応により、その後、塩化オキサリルを用いたＳｗｅｒｎ酸化により、２工程で合成される）の溶液を、室温で５分間攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液との間に分配した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して粗生成物１ｄを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７１９．２、７２１．２（ＭＨ＋）。
【００７７】
（工程１Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛（２−アミノ−２，２−ジメチルエチル）アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １−１の調製）
エタノール（３ｍＬ）中の化合物１ｄ（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５６μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして分取ＬＣＭＳで精製して化合物１−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５８９．２、５９１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．４４１（方法４）。
【００７８】
（実施例２）
（３−［２（Ｒ）−｛アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００７９】
【化１２】
（工程２Ａ：化合物メチル（２−クロロフェニル）アセテート ２ａの調製）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−クロロフェニル酢酸（１．０４ｇ、６ｍｍｏｌ）に、硫酸（６滴）を添加し、そしてその溶液を１６時間還流した。濃縮後、その残渣を酢酸エチル中にとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮してメチル（２−クロロフェニル）アセテート
２ａ（１．０８ｇ、９７．５％）を黄色油状物質として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
１８４、１８６（Ｍ＋）。
【００８０】
（工程２Ｂ：メチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ２ｂの調製）
【００８１】
【化１３】
ＤＭＦＤＭＡ（１０ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）中のメチル（２−クロロフェニル）アセテート ２ａ（１．０８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。エバポレーション後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／３〜１／２を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、まず、未反応メチル（２−クロロフェニル）アセテート ２ａ（０．６７ｇ、６２％）を、次いで、メチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ２ｂ（０．３８ｇ、２７％；回収された出発物質に基づくと７１％）を無色シロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２４０．２、２４２．２（ＭＨ＋）。
【００８２】
（工程２Ｃ：５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２ｃの調製）
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル２−（２−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ２ｂ（０．２６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、尿素（０．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．４９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（０．４１ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０時間攪拌し、そしてアセトニトリルを真空中で除去した。その水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴中で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で中和した。その沈殿を濾過し、さらなるＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｃ（０．１６ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２２２．９、２２４．９（ＭＨ＋）。
【００８３】
（工程２Ｄ：５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｄの調製）
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−（２−クロロフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｃ（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流を１６時間再び続けた。その反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして２時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／１を用いて、シリカゲルでの絡むクロマトグラフィーによって精製して、５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｄ（０．２５ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３９８．９、４００．９（ＭＨ＋）。
【００８４】
（工程２Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｅの調製）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ２ｄ（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、７５℃で１６時間加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ２／３を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２ｅ（１４４ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８５】
（工程２Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １ｃの調製）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２ｅ（０．１４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して化合物１ｃ（０．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１８．０、５２０．１（ＭＨ＋）。
【００８６】
（実施例３）
（３−［２（Ｒ）−｛アミノプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００８７】
【化１４】
（工程３Ａ：２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド ３ａの調製）
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．１２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、攪拌しながら、ｔＢｕＯＣｌ（２０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。その反応物は、透明な溶液になり、そして激しく発熱した。その反応物をを冷却させて、そして１６時間攪拌し、白色沈殿が生じた。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．７７ｇ、５５％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １５６、１５８（Ｍ＋）。
【００８８】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＭｅＩ（２．７ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中での濃縮後、その残渣を酢酸エチル中にとり、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン １／５を用いた、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド ３ａ（４．６８ｇ、９４％）を無色油状物質として得、この油状物質は、そのまま固化した。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７０、１７２（Ｍ＋）。
【００８９】
（工程３Ｂ：２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン ３ｂの調製）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド ３ａ（４．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびメチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（４．３ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂの４０％メタノール溶液（６．２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１６時間還流した。ＴＨＦを除去した後、その残渣を酢酸エチル中にとり、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタンを用いた、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン ３ｂ（３．６１ｇ、４８％）を黄色油状物質として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋−Ｃｌ−１６）、２１０（Ｍ＋−Ｃｌ−ＯＭｅ）。
【００９０】
（工程３Ｃ：エチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃの調製）
エタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン ３ｂ（３．５８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＭのＨＣｌのエタノール溶液（５．２ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を３時間還流した。エバポレーション後、その残渣を、ジクロロメタンを用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃ（２．７８ｇ、９４％）を黄色油状物質として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２２８、２３０（Ｍ＋）。
【００９１】
（工程３Ｄ：エチル２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ３ｄの調製）
ＤＭＦＤＭＡ（１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中のエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃ（２．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。エバポレーション後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／２〜１／１を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、まずエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）アセテート ３ｃ（１．８ｇ、６５％）を、次いでエチル（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ３ｄ（１．１ｇ、３２％；回収された出発物質に基づくと９０％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２８０．０、２８６．０（ＭＨ＋）。
【００９２】
（工程３Ｅ：５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｅの調製）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート ３ｄ（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、尿素（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０時間攪拌し、そしてアセトニトリルを真空中で除去した。その水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴において冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で中和した。その沈殿を濾過し、さらなるＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｅ（１．２４ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５３．１、２５５．１（ＭＨ＋）。
【００９３】
（工程３Ｆ：５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｆの調製）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｅ（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を１．５時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流を１６時間、再び続けた。その反応を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そして２時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／１を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｆ（３．３ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４２９．０、４３１．０（ＭＨ＋）。
【００９４】
（工程３Ｇ：３−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシルアミノ）−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｇの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３ｆ（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、７５℃で加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン ２／３を用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３ｇ（８２ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９５】
（工程３Ｈ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｈの調製）
化合物３ｇ（２．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で４．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物３ｈ（２．２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋）。
【００９６】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｈ．１を、上に提供される手順を用いて、適切な出発物質で置換することによって調製した。
【００９７】
（工程３Ｉ：３−［２（Ｒ）−｛フタルイミドプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３ｉの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３ｈ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、７５℃に加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １／１で溶出する分取ＴＬＣプレートで精製して、化合物３−ｉ（２０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７３５．１、７３７．１（ＭＨ＋）。
【００９８】
（工程３Ｊ：３−［２（Ｒ）−｛アミノプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３−１の調製）
エタノール（３ｍＬ）中の化合物３ｉ（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２時間還流した。濃縮後、その残渣をＤＣＭ中にとり、そして１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして分取ＬＣＭＳで精製して、化合物３−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６０５．１、６０７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５００（方法１）。
【００９９】
（実施例４）
（３−［２（Ｒ）−｛アミノエチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１００】
【化１５】
（工程４Ａ：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン ４ａの調製）
６０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＢＨ３：ＴＨＦを６０℃でゆっくりと添加し、その反応溶液を、一晩還流した。その反応混合物を、周囲温度まで冷却した。メタノール（４２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、そしてよく攪拌した。次いで、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、４ａを黄色油状物質（４６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ １９４．０（ＭＨ＋）。
【０１０１】
（工程４Ｂ：Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素 ４ｂの調製）
フラスコ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン ４ａ（５１．５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、尿素（６４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（濃、３０．９ｍｍｏｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）および水（１１１ｍＬ）を添加した。その混合物を、６時間還流した。その混合物を周囲温度まで冷却し、さらに氷浴で冷却し、そして濾過して、黄色固体を得た。４００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた再結晶により、４ｂを白色固体（４６．２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２３７．０（ＭＨ＋）。
【０１０２】
（工程４Ｃ：１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｃの調製）
ＮａＩ（４３．９ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を、３６５ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素 ４ｂ（４６．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、氷水浴中で冷却した。ジケテン（２２．５ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介してゆっくりと添加し、その後、同じ様式でＴＭＳＣｌ（３７．２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を、室温までゆっくりと温め、そして２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の消失を示した。その黄色混合物に、５２５ｍＬの水を添加し、そして一晩攪拌した。さらに２０時間攪拌した後、その沈殿をブフナー漏斗を介して濾過し、そしてその黄色固体を、水およびＥｔＯＡｃで洗浄して、４ｃを白色固体（４８．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１５２（ｓ，３Ｈ）、５．３６５（ｓ，２Ｈ）、５．５９３（ｓ，１Ｈ）、７．２２６−７．５６０（ｍ，３Ｈ）、９．０１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３０３．０（ＭＨ＋）。
【０１０３】
（工程４Ｄ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄの調製）
臭素（１６．５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１４５ｍＬの酢酸中の１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｃ（４８．５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物は、透明になり、次いで、１時間以内に沈殿を形成した。２時間の攪拌後、その黄色固体を濾過し、そして冷ＥｔＯＡｃで洗浄して、ほぼ白色の固体を得た。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションによって黄色固体を得、この黄色固体を、ＥｔＯＡｃで洗浄して淡黄色固体を得た。その２つの固体を合わせて、全体で５９．４ｇの４ｄ（０．１５６ｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４２２（ｓ，３Ｈ）、５．４７８（ｓ，２Ｈ）、７．２４６−７．５８２（ｍ，３Ｈ）、８．６１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３８０．９（ＭＨ＋）。
【０１０４】
５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄ．１を、同じ手順を用いて作製した。
【０１０５】
（工程４Ｅ：５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｅの調製）
２２５ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄ（１５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（１１．７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、一晩攪拌した。その揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルにより精製して、４ｅを白色固体（２３．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５００．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１０６】
（工程４Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｆの調製）
圧力管中、３０ｍＬ／９０ｍＬのＨ２Ｏ／ジオキサン中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｅ（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５．７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２気体を、１０分間にわたって吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その管を密封し、そして得られた混合物を、９０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、その沈殿を、濾過によって除去した。その揮発物質をエバポレーションによって除去し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。その有機溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフにかけ、１３．４ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、８３％）の黄色固体を得た。
【０１０７】
この黄色固体（６．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ／２０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ中に溶解した。得られた黄色溶液を、室温で２時間攪拌した。その揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。エバポレーションにより、４ｆを黄色油状物質（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０３１（ｓ，３Ｈ）、３．７２４−４．５８６（ｍ，６Ｈ）、５．３２−５．６０９（ｍ，２Ｈ）、６．７３６−７．５５８（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５４６．０（ＭＨ＋）。
【０１０８】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｆ．１を、この実施例に記載される同じ手順を用いて、作製した。
【０１０９】
（工程４Ｇ：３−［２（Ｒ）−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル｝アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４ｇの調製）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物４ｆ．１（３．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）−カルバメート（０．９８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の添加前に、その反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を、エチルエーテルと水との間に分配し、そしてその有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４ｇを淡黄色半固体（２．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、５９％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３４２分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９９−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２０−５．４０（ｍ，２Ｈ）、６．７４−７．００（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ，７Ｈ）。
（工程４Ｈ：３−［２（Ｒ）−アミノエチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２， ６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４−１の調製）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物４ｇ（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフロオロ酢酸（ＴＦＡ、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を、濃縮し、そして酢酸エチルと希釈したＮａＯＨ水溶液との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−１を褐色油状物質（０．７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、８９％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝１．９６９分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．１６（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．３６−２．６８（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．１８−５．３９（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ，７Ｈ）。
【０１１０】
（実施例５）
（３−［２（Ｒ）−｛２−プロピルアミノ−エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１１１】
【化１６】
（工程５Ａ：３−［２（Ｒ）−２−プロピルアミノ−エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
３−［２（Ｒ）−｛２−アミノ−エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ７−１２（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてメタノール（３ｍＬ）中のプロピオンアルデヒド（２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。１５分間の攪拌後、ボラン−ピリジン（８Ｍ、４２μＬ）を添加し、そしてその反応混合物を、一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、塩化メチレン／メタノールで溶出し、かつ徐々に、いくらかの水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物５−１を単離した（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ
６４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．１４９分（方法４）。
【０１１２】
（実施例６）
（３−［２−（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１１３】
【化１７】
（工程６Ａ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ａの調製）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物４ｆ．１ （２８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加用漏斗により滴下した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、そしてＬＣ／ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。その反応混合物を、真空で濃縮して、所望の生成物６ａを淡黄色固体（３３ｇ）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）、ｔＲ＝３．０５２分（方法４）。
【０１１４】
（工程６Ｂ：３−２［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルチオベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ｂの調製）
乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物６ａ（３３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でナトリウムチオメトキシド（４．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。別の０．２８当量のナトリウムチオメトキシド（１．１ｇ、１６ｍｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてエチルエーテルと水との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６ｂを淡黄色固体（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ
５２４．１（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）、ｔＲ＝３．１３４分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．５３（ｍ，２Ｈ）、５．７９−５．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】
（工程６Ｃ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３４Ｈ）−ジオン ６ｃの調製）
無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の化合物６ｂ（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンと水との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である化合物６ｃを、淡黄色固体（１５ｇ、２４ｍｍｏｌ、５３％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５６．０（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）、ｔＲ＝２．９４１分．（方法４）。ｌＨ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．５８−５．６８（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１６】
（工程６Ｄ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ｄの調製）
無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６ｃ（１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、室温で４時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと希釈したＮａＯＨ水溶液との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物６ｄを褐色固体（８．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、９４％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３５４分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，１．５Ｈ）、３．４３（ｓ，１．５Ｈ）、３．９１（ｓ，１．５Ｈ）、３．９２（ｓ，１．５Ｈ）、３．９８−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１７】
（工程６Ｅ：３−［２（Ｒ）−｛フタルイミドプロピルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６ｅの調製）
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物６ｄ（４．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、 炭酸ナトリウム（０．７６ｇ、７．２ｍｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２．４ｇ、９．０ｍｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素下で４時間、８０℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてジクロロメタンと水との間に分配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いで、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６ｅを淡黄色固体（３．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、６７％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．５３９分（方法４）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，１．５Ｈ）、 ２．２７（ｓ，１．５Ｈ）、２．２９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１．５Ｈ）、３．５２（ｓ，１．５Ｈ）、３．５４−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，１．５Ｈ）、３．９１（ｓ，１．５Ｈ）、３．９３−４．２６（ｍ，３Ｈ）、５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１−７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１８】
（工程６Ｆ：３−［２（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６−１の調製）
乾燥エタノール（２０ｍＬ）中の化合物６ｅ（２．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（０．２２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素下で４時間、８０℃まで加熱した。その反応混合物を冷却し、そしてその白色沈殿を濾別した。その濾液を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃ１２中の５０％ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２／ＮＨ３ＯＨ １５：１５０：１で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−１を白色固体（１．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７９％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３５９分（方法４）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，１．５Ｈ）、２．２５（ｓ，１．５Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，１．５Ｈ）、３．４３（ｓ，１．５Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７６−６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１−７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１９】
（工程６Ｇ：３−［２（Ｒ）−アミノプロピルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ６−ｌ・ＨＣｌの調製）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物６−１（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の塩化水素 １Ｎ溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、そして濃縮して粘着性固体を得た。その粗生成物を、エーテルで１時間すりつぶした。その白色固体を濾過によって集め、そしてエーテルでリンスし、真空で乾燥した。生成物６−１・ＨＣＩ（モノ−ＨＣｌ塩）を、白色固体（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、８４％）として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ｔＲ＝２．３８３分（方法４）。
【０１２０】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１２１】
【化１８】
（実施例７）
以下の化合物を、一般的に、適切な出発物質およびＮ−（２−ブロモメチル）フタルイミドから、実施例６の手順に従って（必要に応じて、その後、実施例５の手順に従って）合成した。
【０１２２】
【化１９】
【０１２３】
【化２０】
（実施例８）
（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ジオン）
【０１２４】
【化２１】
（工程８Ａ：５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−アセトキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ａの調製）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酢酸３−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−フェニルプロピルエステル（１．８７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度にて５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルウラシル ４ｄ．１（３．１９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．７７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を導入した。 その反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、そして揮発物質をエバポレートした。その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物８ａ（４．５４ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０８．１および５０９．０（ＭＨ＋）。
【０１２５】
（工程８Ｂ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ジオン ８ｂの調製）
ジオキサン／水（１００／５０ｍＬ）中の化合物８ａ（４．０５ｇ、８ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．０８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＮ２で１０分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、Ｎ２の保護下で一晩、１００℃で加熱した。その反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物８ｂ（２．７３ｇ、６６．９％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５１１．１（ＭＨ＋）。
【０１２６】
（工程８Ｂ．１：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｂの代替的調製）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＬ−ヒヨスチアミン塩酸塩（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（５７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．３ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加し、その後、４０ｍＬのジクロロメタンを添加した。その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮してシロップ［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３７４．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．０８６（方法４）］を得た。このシロップをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、水素化リチウムアルミニウム（１．７５ｇ、２．０当量）を含有したＴＨＦの氷浴冷却溶液（５０ｍＬ）に滴下し、その反応温度を１０℃より下に維持した。添加が完了すると、その反応を室温で４時間攪拌し、０℃〜５℃に冷却し、そして、泡が生じなくなるまで、８Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。室温で１時間攪拌した後、その混合物を、約１００ｇのＮａ２ＳＯ４のパッドを介して濾過した。ＴＨＦをエバポレーションによって除去し、そして得られた油状物質を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレーションして、４．２ｇのＴＨＰ保護アルコールを油状物質として得た。ｔＲ＝２．３５４（方法４）。
【０１２７】
ＴＨＦ中のそのＴＨＰ保護アルコール（０．９４５ｇ、４ｍｍｏｌ）に、４ｄ．１（１．３１１ｇ、１．０当量）を添加し、その後、Ｐｈ３Ｐ（１．３１１ｇ、１．２５当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１５ｇ、１．２５当量）を添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、その混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−ｌ−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシ）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４６４．９および４６６．９（ＭＨ＋−ＴＨＰ）；ｔＲ＝２．７８２（方法４）］を得た。５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシ）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１０ｍｇ）を、室温で１時間、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を濃縮し、そして分取ＴＬＣプレートによって精製して、５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。ＭＳ（ＣＩ）、ｍ／ｚ ４６４．９および４６６．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６１３（方法４）。工程８Ｂの手順による２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、化合物８ｂを得た。
【０１２８】
（工程８Ｃ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルチオベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｃの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８ｂ（２．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＭｅ（４２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、一晩、１０５℃で加熱した。揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして、８ｃ（２．５８ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５３９．５０（ＭＨ＋）。
【０１２９】
（工程８Ｄ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｄの調製）
オキソン（４．６１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏを、その混合物が塩基性になるまで添加した。アセトン（２０ｍＬ）中の８ｃ（１．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、そしてその濾液をエバポレートして、８ｄ（１．３１ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５７１．３０（ＭＨ＋）。
【０１３０】
（工程８Ｅ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛２（Ｒ）−フェニルプロピル−３−オン｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８ｅの調製）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８ｄ（１．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、そしてその濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとジクロロメタンとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートして、８ｅ（１．１２ｇ、９８．６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５６９．５（ＭＨ＋）。
【０１３１】
（工程８Ｆ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８−１の調製）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８ｅ（５６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＤＣＭとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。この粗中間体を、室温で１時間、１：１
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）で処理した。その反応混合物をエバポレートし、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５％−７５％ ＡＣＮ／水）によって精製して、化合物８−１（５４２ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６３９．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝４．９６０分（方法２）。
【０１３２】
（工程８Ｇ：５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−３−｛３−（１−ピペラジニル）−２（Ｒ）−フェニルプロピル｝−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ８−１の代替的調製）
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の８ｄ（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メタンスルホニル（８５ｍｇ、５８μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、１０分間攪拌した。無水アセトニトリル（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ピペラジン（４３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、３０分間還流し、そしてＨＰＬＣにより、出発物質が残存していることが示された。ピペラジン（４２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、一晩還流した。その反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配した。そのＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、まず５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで１５：１５０：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル（１０ｍＬ）で精製した。同じフラクションを集め、そしてエバポレートして、８−１を無色油状物質（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２０（ｓ，１．５Ｈ）、２．２２（ｓ，１．５Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｓ，１．５Ｈ）、３．４４（ｓ，１．５Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，１．５Ｈ）、３．９２（ｓ，１．５Ｈ）、４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ）、５．２０−５．５０（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ，０．５Ｈ）、６．７８−６．８３（ｍ，０．５Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９−７．２０（ｍ，６Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１３４】
【化２２】
【０１３５】
【化２３】
（実施例９）
（３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３６】
【化２４】
（工程９Ａ：３−［２（Ｒ）−｛（２−ジメチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
無水メタノール（５ｍＬ）中の化合物４ｆ（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化２−ジメチルアミノエチル塩酸塩（０．２１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．３０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．ｌｌｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、７０℃で一晩、密封した反応管中で加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過し、そして分取ＬＣによって精製した。純粋な生成物を有するフラクションを、２日間、Ｓｐｅｅｄ−ｖａｃで乾燥し、Ｄ．Ｉ．水で溶解し、合わせ、そして凍結乾燥して、９−１を、ジ−ＴＦＡ塩（０．０４９ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、８．１％）として得た。
【０１３７】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１３８】
【化２５】
（実施例１０）
（３−［２（Ｒ）−｛（２−メチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３９】
【化２６】
（工程１０Ａ：３−［２（Ｒ）−｛（２−メチルアミノ）エチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
Ｎ−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエタノールアミン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、化合物４ｆ（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解して、そしてＬＣＭＳにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、そして濃縮して、油状物質を得、この油状物質を塩化メチレン／トリフロオロ酢酸（２ｍＬ、１：１）中に溶解した。３時間後、その溶媒を除去して、１０−１（１５ｍｇ）をジ−トリフロオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６０３．２（ＭＨ＋）。
【０１４０】
以下の化合物を、上記手順に従って合成した。
【０１４１】
【化２７】
（実施例１１）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４２】
【化２８】
（工程１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート １１ａの調製）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）シクロヘキシルグリシン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ボラン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてその反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。その反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３／水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして、ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート １１ａ（１．２６ｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ １４４．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４３】
（工程１１Ｂ：５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １１ｂの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート １１ａ（６３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ４ｄ．１（８６９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）と処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（９０６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を導入した。その反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、そして揮発物質をエバポレートした。その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物１１ｂ（１．３９ｇ、９５．４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４５６．１、４５８．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４４】
（工程１１Ｃ：３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｌ−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ｌｌｃの調製）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールジメチルエーテル（２０／２／２２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １１ｂ（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物をＮ２で１０分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、Ｎ２下で一晩、８０℃に加熱した。その反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物１１ｃ（３４８ｍｇ、３２．３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４５】
（工程１１Ｄ：３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン １１ｄの調製）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１１ｃ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてその反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。揮発物質をエバポレートし、そしてその残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。その有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５％−７５％ＡＣＮ／水）によって精製して、化合物１１ｄを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５０２．２（ＭＨ＋）。
【０１４６】
本発明の特定の実施形態は、例示の目的のために本明細書中で記載されており、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による限定を除いては、限定されない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである、
化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩、ならびに
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤
を含有する、薬学的組成物。
【請求項２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要としている被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための組成物であって、該組成物は、有効量の以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである、組成物。
【請求項３】
性ホルモン関連状態の処置を必要としている被験体の性ホルモン関連状態を処置するための、請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、有効量で存在する、組成物。
【請求項４】
前記性ホルモン関連状態は、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体前葉腺腫である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記癌は、前立腺癌である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫または性的早熟症である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記性ホルモン関連状態は、子宮類線維腫である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
不妊症の処置を必要としている被験体の不妊症を処置するための、請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、有効量で存在する、組成物。
【請求項１１】
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害の処置を必要としている被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための、請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、有効量で存在する、組成物。
【請求項１】
薬学的組成物であって、以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである、
化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩、ならびに
薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤
を含有する、薬学的組成物。
【請求項２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要としている被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための組成物であって、該組成物は、有効量の以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはアルコキシであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂは、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたは−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は、同じであるかまたは異なっており、そして独立して、水素または必要に応じて１個〜２個のヒドロキシもしくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキルであるか；
あるいはＲ７およびＲ８ならびにそれらが結合する窒素原子は、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、Ｒ５およびそれが結合する窒素原子と一緒になってピペラジン、置換ピペラジン、ホモピペラジンまたは置換ホモピペラジンを形成するか；
あるいはＲ７およびそれが結合する窒素原子は、ＸのＣ１〜６アルカンジイルからの１個以上の炭素と一緒になって複素環または置換複素環を形成し；そして
Ｘは、必要に応じて１個〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルである、組成物。
【請求項３】
性ホルモン関連状態の処置を必要としている被験体の性ホルモン関連状態を処置するための、請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、有効量で存在する、組成物。
【請求項４】
前記性ホルモン関連状態は、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体前葉腺腫である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記癌は、前立腺癌である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫または性的早熟症である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記性ホルモン関連状態は、子宮類線維腫である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
不妊症の処置を必要としている被験体の不妊症を処置するための、請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、有効量で存在する、組成物。
【請求項１１】
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害の処置を必要としている被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための、請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、有効量で存在する、組成物。
【公開番号】特開２０１１−７９８５７（Ｐ２０１１−７９８５７Ａ）
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７４１３９（Ｐ２０１０−２７４１３９）
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【分割の表示】特願２００６−５１８８３７（Ｐ２００６−５１８８３７）の分割
【原出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【出願人】（３９８００５０５４）ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月８日（２０１０．１２．８）
【分割の表示】特願２００６−５１８８３７（Ｐ２００６−５１８８３７）の分割
【原出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【出願人】（３９８００５０５４）ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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