患者の癌の進行およびその転帰の生体外予後診断方法、および該方法を実施するための手段
【課題】患者の癌の転帰の新規な予後診断方法を提供する。
【解決手段】癌の前向きの転帰は、腫瘍の中心部分中またはその浸潤性周辺部中いずれかの腫瘍部位での高密度のＣＤ３＋細胞、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４５ＲＯ＋細胞またはグランザイム−Ｂ＋細胞の定量とＣＴ腫瘍組織サンプル及びＩＭ腫瘍組織サンプルにおける少なくとも一つの細胞のタイプの細胞密度について得られた定量値を所定の参照値と比較することにより、患者についての生存時間の予後良好のデータを提供する。
【解決手段】癌の前向きの転帰は、腫瘍の中心部分中またはその浸潤性周辺部中いずれかの腫瘍部位での高密度のＣＤ３＋細胞、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４５ＲＯ＋細胞またはグランザイム−Ｂ＋細胞の定量とＣＴ腫瘍組織サンプル及びＩＭ腫瘍組織サンプルにおける少なくとも一つの細胞のタイプの細胞密度について得られた定量値を所定の参照値と比較することにより、患者についての生存時間の予後良好のデータを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程を含むことを特徴とする、癌の進行についての患者の生体外予後診断方法：
a) 前記患者からの腫瘍組織サンプルにおいて、癌に対する前記患者の適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーを定量する工程；および、
b) 工程a)で得られた前記少なくとも１種の生物学的マーカーの値を、同じ生物学的マーカーの所定の参照値と比較する工程(この所定の参照値は、前記癌の進行の特定の予後診断と相関している)。
【請求項２】
前記腫瘍組織サンプルが、(i) 包括的な原発腫瘍(全体としての)、(ii) 腫瘍の中心からの組織サンプル、(iii) 腫瘍を直接取巻く組織(該組織はより具体的には腫瘍の“浸潤性周辺部”と称する)からの組織サンプル、(iv) 腫瘍に最も近い位置にあるリンパ節、(v) 術前に行われた腫瘍生検、および(vi) 遠隔転移からなる群から選ばれる、請求項１記載の生体外方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーを、工程a)において、腫瘍の2箇所の領域、(i)腫瘍の中心(CT)および(ii)腫瘍の浸潤性周辺部(IM)それぞれから採取した腫瘍サンプル中で定量する、請求項１記載の生体外方法。
【請求項４】
前記工程a)を、下記の工程からなる群から選択する、請求項１〜３のいずれか１項記載の生体外方法：
a1) 腫瘍組織切片中の前記少なくとも１種の生物学的マーカーを、免疫検出法により、(i)腫瘍中心(CT)および(ii)浸潤性周辺部(IM)の双方において別々に定量する工程；および、
a2) 前記腫瘍組織サンプル全体中の前記少なくとも１種の生物学的マーカーを遺伝子発現分析により定量する工程。
【請求項５】
前記工程a1)を、少なくとも２種の異なる生物学的マーカーを(i)腫瘍中心(CT)および(ii)浸潤性周辺部(IM)の双方において別々に定量することによって実施する、請求項４記載の生体外方法。
【請求項６】
前記工程a2)を、全組織サンプルにおいて、少なくとも５種の異なる生物学的マーカーを定量することによって実施する、請求項４記載の生体外方法。
【請求項７】
前記患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の前記生物学的マーカーが、免疫系に由来する細胞によって発現させる少なくとも１種の生物学的マーカーからなる、請求項１〜６のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項８】
前記患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーが、Bリンパ球、Tリンパ球、樹状細胞、NK細胞、NKT細胞およびNK-DC細胞からなる群から選ばれる免疫系に由来する細胞によって発現させる少なくとも１種の生物学的マーカーからなる、請求項１〜７のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、下記からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法：
(i) 前記腫瘍細胞サンプル中に含まれた免疫系に由来し且つ前記生物学的マーカー、一般にはタンパク質マーカーを発現する細胞の密度数；および、
(ii) 前記腫瘍組織サンプル中の興味ある核酸の発現量、一般には、特異的遺伝子マーカーによってコード化されるmRNAの量。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、腫瘍部位に存在する前記密度のTリンパ球からなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、腫瘍部位に存在する免疫系由来の細胞によって発現される前記定量値のタンパク質からなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、腫瘍部位に存在する免疫系由来の細胞によって特異的に発現される発現定量値の遺伝子からなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、CD3、CD8、GZMB、CD45RO、GLNY、TBX21、IRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CD4、CXCR3、CXCR6、IL-18、IL-18Rベータ、フラクタルカイン、IL-23、IL-31、IL-15、IL-7、MIG、パーフォリン、TCRαβ、TCRγδ、LAT、ZAP70、CD5およびCD2からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、下記の生物学的マーカーからなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法：
(i) 各種生物学的マーカー：ICAM-2/CD102、4-1BB/TNFRSF9、IFN-ガンマR1、IFN-ガンマR2、B7-1/CD80、IL-1 RI、IL-2 Rアルファ、BLAME/SLAMF8、IL-2 Rベータ、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、IL-7 Rアルファ、CCR9、CXCR1/IL-8 RA、CD2、CD3イプシロン、CD3ゼータ、CD3ガンマ、CD4、CD4+/45RA-、IL-12 Rベータ 1、CD4+/45RO-、IL-12 Rベータ 2、CD4+/CD62L-/CD44、CD4+/CD62L+/CD44IL-17、CD5、インテグリン アルファ 4/CD49d、CD6、インテグリンアルファ E/CD103、CD8、インテグリンアルファ M/CD11b、CD8+/45RA-、インテグリンアルファ X/CD11c、CD8+/45RO-、インテグリンベータ 2/CD18、CD27/TNFRSF7、LAG-3、CD28、LAIR1、CD30/TNFRSF8、LAIR2、CD31/PECAM-1、CD40リガンド/TNFSF5、NCAM-L1、CD43、NTB-A/SLAMF6、CD45、CD83、CD84/SLAMF5、RANK/TNFRSF11A、L-セレクチン、CD229/SLAMF3、SIRPベータ 1、CD69、SLAM、共通ガンマ鎖/IL-2 Rガンマ、CRACC/SLAMF7、CX3CR1、CXCR3、CXCR4、CXCR6、TNF RI/TNFRSF1A、TNF RII/TNFRSF1B、Fas/TNFRSF6、Fasリガンド/TNFSF6、TSLP、TSLP R、ICAM-1/CD54、IL-2、IFN-ガンマ、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13；
(ii) Th1/Th2細胞の生物学的マーカー：Il-2R共通ベータ鎖、共通ガンマ鎖/IL-2 Rガンマ、IFN-ガンマ、IFN-ガンマ R1、IL-12、IFN-ガンマ R2、IL-12 Rベータ 1、IL-2、IL-12 Rベータ 2、IL-2 R アルファ、IL-2 Rベータ、IL-24、TNF RI/TNFRSF1A、TNF RII/TNFRSF1B、IL-4 R、TNF-ベータ/TNFSF1B；
(iii) インターフェロン群の生物学的マーカー：IFNアルファ、IFNベータ、IFN-アルファ/ベータR1、IFN-アルファ/ベータ R2、IFN-ガンマ R1、IFN-ガンマ R2、IFN-アルファ A、IFN-アルファ/ベータ R2、IFN-アルファ B2、IFN-ベータ、IFN-アルファ C、IFN-ガンマ、IFN-アルファ D、IFN-アルファ G、IFN-オメガ、IFN-アルファ H2；
(iv) 共通ガンマ鎖レセプター群の生物学的マーカー：共通ガンマ鎖/IL-2 Rガンマ、IL-7 Rアルファ、IL-2、IL-9、IL-2 R アルファ、IL-9 R、IL-2 R ベータ、IL-15、IL-15 R アルファ、IL-21、IL-7、IL-21 R、IL-31；
(v) CX3C ケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：CX3Cケモカインリガンド、CX3CL1/フラクタルカイン、CX3Cケモカインレセプター、CX3CR1；
(vi) CXCケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：CXCケモカインリガンド、CXCL13/BLC/BCA-1、CXCL11/I-TAC、CXCL14/BRAK、CXCL8/IL-8、CINC-1、CXCL10/IP-10/CRG-2、CINC-2、CINC-3、CXCL16、CXCL15/ラングカイン、CXCL5/ENA、CXCL9/MIG、CXCL6/GCP-2、CXCL7/NAP-2、GRO、CXCL4/PF4、CXCL1/GRO アルファ、CXCL12/SDF-1、CXCL2/GROベータ、胸腺ケモカイン-1、CXCL3/GRO ガンマ、CXCケモカインレセプター、CXCR6、CXCR3、CXCR1/IL-8 RA、CXCR4、CXCR2/IL-8 RB、CXCR5；
(vii) CCケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：CCケモカインリガンド、CCL21/6Cカイン、CCL12/MCP-5、CCL6/C10、CCL22/MDC、CCL28、CCL3L1/MIP-1アルファイソ型LD78 ベータ、CCL27/CTACK、CCL3/MIP-1アルファ、CCL24/エオタキシン-2、CCL4/MIP-1ベータ、CCL26/エオタキシン-3、CCL15/MIP-1デルタ、CCL11/エオタキシン、CCL9/10/MIP-1ガンマ、CCL14a/HCC-1、MIP-2、CCL14b/HC-3、CCL19/MIP-3ベータ、CCL16/HCC-4、CCL20/MIP-3アルファ、CCL1/I-309/TCA-3、CCL23/MPIF-1、MCK-2、CCL18/PARC、CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES、CCL8/MCP-2、CCL17/TARC、CCL7/MCP-3/MARC、CCL25/TECK、CCL13/MCP-4CC、ケモカインレセプター、CCR1、CCR7、CCR2、CCR8、CCR3、CCR9、CCR4、D6、CCR5、HCR/CRAM-A/B、CCR6；
(viii) CCケモカインインヒビターの生物学的マーカー：CCI、CCウィルスケモカインホモログ、MCV-タイプII、MIP-II、MIP-I、MIP-III；
(ix) Cケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：第１および第３システイン残基を欠落するC(ガンマ)下位群、リンホタクチン(SCM-1 アルファとしても知られている)およびSCM-1ベータ(現在、これら２つのみの群メンバーであり、双方ともリンパ球およびNK細胞に対し化走活性を有する)、Cケモカインリガンド、XCL1/リンホタクチン、Cケモカインレセプター、XCR1；および、
(x) 他のインターロイキンの生物学的マーカー：IL-12、IL-12 Rベータ1、IL-12 Rベータ2、IL-27、IL-15、IL-31。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、18s、ACE、ACTB、AGTR1、AGTR2、APC、APOA1、ARF1、AXIN1、BAX、BCL2、BCL2L1、CXCR5、BMP2、BRCA1、BTLA、C3、CASP3、CASP9、CCL1、CCL11、CCL13、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL5、CCL7、CCL8、CCNB1、CCND1、CCNE1、CCR1、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRL2、CD154、CD19、CD1a、CD2、CD226、CD244、PDCD1LG1、CD28、CD34、CD36、CD38、CD3E、CD3G、CD3Z、CD4、CD40LG、CD5、CD54、CD6、CD68、CD69、CLIP、CD80、CD83、SLAMF5、CD86、CD8A、CDH1、CDH7、CDK2、CDK4、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEACAM1、COL4A5、CREBBP、CRLF2、CSF1、CSF2、CSF3、CTLA4、CTNNB1、CTSC、CX3CL1、CX3CR1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL16、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL9、CXCR3、CXCR4、CXCR6、CYP1A2、CYP7A1、DCC、DCN、DEFA6、DICER1、DKK1、Dok-1、Dok-2、DOK6、DVL1、E2F4、EBI3、ECE1、ECGF1、EDN1、EGF、EGFR、EIF4E、CD105、ENPEP、ERBB2、EREG、FCGR3A、CGR3B、FN1、FOXP3、FYN、FZD1、GAPD、GLI2、GNLY、GOLPH4、GRB2、GSK3B、GSTP1、GUSB、GZMA、GZMB、GZMH、GZMK、HLA-B、HLA-C、HLA-、MA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DPA1、HLA-DQA2、HLA-DRA、HLX1、HMOX1、HRAS、HSPB3、HUWE1、ICAM1、ICAM-2、ICOS、ID1、ifna1、ifna17、ifna2、ifna5、ifna6、ifna8、IFNAR1、IFNAR2、IFNG、IFNGR1、IFNGR2、IGF1、IHH、IKBKB、IL10、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL13、IL13RA2、IL15、IL15RA、IL17、IL17R、IL17RB、IL18、IL1A、IL1B、IL1R1、IL2、IL21、IL21R、IL23A、IL23R、IL24、IL27、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL31RA、IL4、IL4RA、IL5、IL6、IL7、IL7RA、IL8、CXCR1、CXCR2、IL9、IL9R、IRF1、ISGF3G、ITGA4、ITGA7、インテグリン、アルファE (抗原CD103、ヒト粘膜リンパ球、抗原1；アルファポリペプチド)、遺伝子hCG33203、ITGB3、JAK2、JAK3、KLRB1、KLRC4、KLRF1、KLRG1、KRAS、LAG3、LAIR2、LEF1、LGALS9、LILRB3、LRP2、LTA、SLAMF3、MADCAM1、MADH3、MADH7、MAF、MAP2K1、MDM2、MICA、MICB、MKI67、MMP12、MMP9、MTA1、MTSS1、MYC、MYD88、MYH6、NCAM1、NFATC1、NKG7、NLK、NOS2A、P2X7、PDCD1、PECAM-、CXCL4、PGK1、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、PLAT、PML、PP1A、CXCL7、PPP2CA、PRF1、PROM1、PSMB5、PTCH、PTGS2、PTP4A3、PTPN6、PTPRC、RAB23、RAC/RHO、RAC2、RAF、RB1、RBL1、REN、Drosha、SELE、SELL、SELP、SERPINE1、SFRP1、SIRP ベータ 1、SKI、SLAMF1、SLAMF6、SLAMF7、SLAMF8、SMAD2、SMAD4、SMO、SMOH、SMURF1、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6、SOCS7、SOD1、SOD2、SOD3、SOS1、SOX17、CD43、ST14、STAM、SAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6、STK36、TAP1、TAP2、TBX21、TCF7、TERT、TFRC、TGFA、TGFB1、TGFBR1、TGFBR2、TIMP3、TLR1、TLR10、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TNF、TNFRSF10A、TNFRSF11A、TNFRSF18、TNFRSF1A、TNFRSF1B、OX-40、TNFRSF5、TNFRSF6、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSF10、TNFSF6、TOB1、TP53、TSLP、VCAM1、VEGF、WIF1、WNT1、WNT4、XCL1、XCR1、ZAP70およびZIC2からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、TNFRSF6B、CEACAM1、PDCD1LG1、CD8A、PTGS2、BIRC5、SELL、INDO、IRAK4、TNF、TNFRSF10A、MMP7、LILRB3、CD3Z、TNFRSF8、GAPD、CXCL10、EBAG9、IL8、STAT1、CXCR3、TGFB1、ICOS、CXCL9、CD97、IL18RAP、CXCR6、ART1、IRF1、B7H3、ACE、IL18R1、TBX21、IL18、PDCD1、IFNG、GNLY、GATA3、VEGF、GZMB、LAT、CD4、IRTA2、IL10、TNFSF4、THSD1およびPDCD1LG2からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、下記のマーカーからなるセットからなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法：
PDCD1LG1、VEGF、TNFRSF6B、IRF1、IL8RAおよびSELL。
【請求項１８】
患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーを定量するための手段を含むことを特徴とする、患者における癌進行の予後診断用キット。
【請求項１９】
患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーを定量するための手段を含むことを特徴とする、患者の薬物による治療(アジュバント療法または新アジュバント療法)の有効性のモニタリング用キット。
【請求項１】
下記の工程を含むことを特徴とする、癌の進行についての患者の生体外予後診断方法：
a) 前記患者からの腫瘍組織サンプルにおいて、癌に対する前記患者の適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーを定量する工程；および、
b) 工程a)で得られた前記少なくとも１種の生物学的マーカーの値を、同じ生物学的マーカーの所定の参照値と比較する工程(この所定の参照値は、前記癌の進行の特定の予後診断と相関している)。
【請求項２】
前記腫瘍組織サンプルが、(i) 包括的な原発腫瘍(全体としての)、(ii) 腫瘍の中心からの組織サンプル、(iii) 腫瘍を直接取巻く組織(該組織はより具体的には腫瘍の“浸潤性周辺部”と称する)からの組織サンプル、(iv) 腫瘍に最も近い位置にあるリンパ節、(v) 術前に行われた腫瘍生検、および(vi) 遠隔転移からなる群から選ばれる、請求項１記載の生体外方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーを、工程a)において、腫瘍の2箇所の領域、(i)腫瘍の中心(CT)および(ii)腫瘍の浸潤性周辺部(IM)それぞれから採取した腫瘍サンプル中で定量する、請求項１記載の生体外方法。
【請求項４】
前記工程a)を、下記の工程からなる群から選択する、請求項１〜３のいずれか１項記載の生体外方法：
a1) 腫瘍組織切片中の前記少なくとも１種の生物学的マーカーを、免疫検出法により、(i)腫瘍中心(CT)および(ii)浸潤性周辺部(IM)の双方において別々に定量する工程；および、
a2) 前記腫瘍組織サンプル全体中の前記少なくとも１種の生物学的マーカーを遺伝子発現分析により定量する工程。
【請求項５】
前記工程a1)を、少なくとも２種の異なる生物学的マーカーを(i)腫瘍中心(CT)および(ii)浸潤性周辺部(IM)の双方において別々に定量することによって実施する、請求項４記載の生体外方法。
【請求項６】
前記工程a2)を、全組織サンプルにおいて、少なくとも５種の異なる生物学的マーカーを定量することによって実施する、請求項４記載の生体外方法。
【請求項７】
前記患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の前記生物学的マーカーが、免疫系に由来する細胞によって発現させる少なくとも１種の生物学的マーカーからなる、請求項１〜６のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項８】
前記患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーが、Bリンパ球、Tリンパ球、樹状細胞、NK細胞、NKT細胞およびNK-DC細胞からなる群から選ばれる免疫系に由来する細胞によって発現させる少なくとも１種の生物学的マーカーからなる、請求項１〜７のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、下記からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法：
(i) 前記腫瘍細胞サンプル中に含まれた免疫系に由来し且つ前記生物学的マーカー、一般にはタンパク質マーカーを発現する細胞の密度数；および、
(ii) 前記腫瘍組織サンプル中の興味ある核酸の発現量、一般には、特異的遺伝子マーカーによってコード化されるmRNAの量。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、腫瘍部位に存在する前記密度のTリンパ球からなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、腫瘍部位に存在する免疫系由来の細胞によって発現される前記定量値のタンパク質からなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、腫瘍部位に存在する免疫系由来の細胞によって特異的に発現される発現定量値の遺伝子からなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、CD3、CD8、GZMB、CD45RO、GLNY、TBX21、IRF1、IFNG、CXCL9、CXCL10、CD4、CXCR3、CXCR6、IL-18、IL-18Rベータ、フラクタルカイン、IL-23、IL-31、IL-15、IL-7、MIG、パーフォリン、TCRαβ、TCRγδ、LAT、ZAP70、CD5およびCD2からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、下記の生物学的マーカーからなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法：
(i) 各種生物学的マーカー：ICAM-2/CD102、4-1BB/TNFRSF9、IFN-ガンマR1、IFN-ガンマR2、B7-1/CD80、IL-1 RI、IL-2 Rアルファ、BLAME/SLAMF8、IL-2 Rベータ、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、IL-7 Rアルファ、CCR9、CXCR1/IL-8 RA、CD2、CD3イプシロン、CD3ゼータ、CD3ガンマ、CD4、CD4+/45RA-、IL-12 Rベータ 1、CD4+/45RO-、IL-12 Rベータ 2、CD4+/CD62L-/CD44、CD4+/CD62L+/CD44IL-17、CD5、インテグリン アルファ 4/CD49d、CD6、インテグリンアルファ E/CD103、CD8、インテグリンアルファ M/CD11b、CD8+/45RA-、インテグリンアルファ X/CD11c、CD8+/45RO-、インテグリンベータ 2/CD18、CD27/TNFRSF7、LAG-3、CD28、LAIR1、CD30/TNFRSF8、LAIR2、CD31/PECAM-1、CD40リガンド/TNFSF5、NCAM-L1、CD43、NTB-A/SLAMF6、CD45、CD83、CD84/SLAMF5、RANK/TNFRSF11A、L-セレクチン、CD229/SLAMF3、SIRPベータ 1、CD69、SLAM、共通ガンマ鎖/IL-2 Rガンマ、CRACC/SLAMF7、CX3CR1、CXCR3、CXCR4、CXCR6、TNF RI/TNFRSF1A、TNF RII/TNFRSF1B、Fas/TNFRSF6、Fasリガンド/TNFSF6、TSLP、TSLP R、ICAM-1/CD54、IL-2、IFN-ガンマ、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13；
(ii) Th1/Th2細胞の生物学的マーカー：Il-2R共通ベータ鎖、共通ガンマ鎖/IL-2 Rガンマ、IFN-ガンマ、IFN-ガンマ R1、IL-12、IFN-ガンマ R2、IL-12 Rベータ 1、IL-2、IL-12 Rベータ 2、IL-2 R アルファ、IL-2 Rベータ、IL-24、TNF RI/TNFRSF1A、TNF RII/TNFRSF1B、IL-4 R、TNF-ベータ/TNFSF1B；
(iii) インターフェロン群の生物学的マーカー：IFNアルファ、IFNベータ、IFN-アルファ/ベータR1、IFN-アルファ/ベータ R2、IFN-ガンマ R1、IFN-ガンマ R2、IFN-アルファ A、IFN-アルファ/ベータ R2、IFN-アルファ B2、IFN-ベータ、IFN-アルファ C、IFN-ガンマ、IFN-アルファ D、IFN-アルファ G、IFN-オメガ、IFN-アルファ H2；
(iv) 共通ガンマ鎖レセプター群の生物学的マーカー：共通ガンマ鎖/IL-2 Rガンマ、IL-7 Rアルファ、IL-2、IL-9、IL-2 R アルファ、IL-9 R、IL-2 R ベータ、IL-15、IL-15 R アルファ、IL-21、IL-7、IL-21 R、IL-31；
(v) CX3C ケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：CX3Cケモカインリガンド、CX3CL1/フラクタルカイン、CX3Cケモカインレセプター、CX3CR1；
(vi) CXCケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：CXCケモカインリガンド、CXCL13/BLC/BCA-1、CXCL11/I-TAC、CXCL14/BRAK、CXCL8/IL-8、CINC-1、CXCL10/IP-10/CRG-2、CINC-2、CINC-3、CXCL16、CXCL15/ラングカイン、CXCL5/ENA、CXCL9/MIG、CXCL6/GCP-2、CXCL7/NAP-2、GRO、CXCL4/PF4、CXCL1/GRO アルファ、CXCL12/SDF-1、CXCL2/GROベータ、胸腺ケモカイン-1、CXCL3/GRO ガンマ、CXCケモカインレセプター、CXCR6、CXCR3、CXCR1/IL-8 RA、CXCR4、CXCR2/IL-8 RB、CXCR5；
(vii) CCケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：CCケモカインリガンド、CCL21/6Cカイン、CCL12/MCP-5、CCL6/C10、CCL22/MDC、CCL28、CCL3L1/MIP-1アルファイソ型LD78 ベータ、CCL27/CTACK、CCL3/MIP-1アルファ、CCL24/エオタキシン-2、CCL4/MIP-1ベータ、CCL26/エオタキシン-3、CCL15/MIP-1デルタ、CCL11/エオタキシン、CCL9/10/MIP-1ガンマ、CCL14a/HCC-1、MIP-2、CCL14b/HC-3、CCL19/MIP-3ベータ、CCL16/HCC-4、CCL20/MIP-3アルファ、CCL1/I-309/TCA-3、CCL23/MPIF-1、MCK-2、CCL18/PARC、CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES、CCL8/MCP-2、CCL17/TARC、CCL7/MCP-3/MARC、CCL25/TECK、CCL13/MCP-4CC、ケモカインレセプター、CCR1、CCR7、CCR2、CCR8、CCR3、CCR9、CCR4、D6、CCR5、HCR/CRAM-A/B、CCR6；
(viii) CCケモカインインヒビターの生物学的マーカー：CCI、CCウィルスケモカインホモログ、MCV-タイプII、MIP-II、MIP-I、MIP-III；
(ix) Cケモカインおよびレセプターの生物学的マーカー：第１および第３システイン残基を欠落するC(ガンマ)下位群、リンホタクチン(SCM-1 アルファとしても知られている)およびSCM-1ベータ(現在、これら２つのみの群メンバーであり、双方ともリンパ球およびNK細胞に対し化走活性を有する)、Cケモカインリガンド、XCL1/リンホタクチン、Cケモカインレセプター、XCR1；および、
(x) 他のインターロイキンの生物学的マーカー：IL-12、IL-12 Rベータ1、IL-12 Rベータ2、IL-27、IL-15、IL-31。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、18s、ACE、ACTB、AGTR1、AGTR2、APC、APOA1、ARF1、AXIN1、BAX、BCL2、BCL2L1、CXCR5、BMP2、BRCA1、BTLA、C3、CASP3、CASP9、CCL1、CCL11、CCL13、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL5、CCL7、CCL8、CCNB1、CCND1、CCNE1、CCR1、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRL2、CD154、CD19、CD1a、CD2、CD226、CD244、PDCD1LG1、CD28、CD34、CD36、CD38、CD3E、CD3G、CD3Z、CD4、CD40LG、CD5、CD54、CD6、CD68、CD69、CLIP、CD80、CD83、SLAMF5、CD86、CD8A、CDH1、CDH7、CDK2、CDK4、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEACAM1、COL4A5、CREBBP、CRLF2、CSF1、CSF2、CSF3、CTLA4、CTNNB1、CTSC、CX3CL1、CX3CR1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL16、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL9、CXCR3、CXCR4、CXCR6、CYP1A2、CYP7A1、DCC、DCN、DEFA6、DICER1、DKK1、Dok-1、Dok-2、DOK6、DVL1、E2F4、EBI3、ECE1、ECGF1、EDN1、EGF、EGFR、EIF4E、CD105、ENPEP、ERBB2、EREG、FCGR3A、CGR3B、FN1、FOXP3、FYN、FZD1、GAPD、GLI2、GNLY、GOLPH4、GRB2、GSK3B、GSTP1、GUSB、GZMA、GZMB、GZMH、GZMK、HLA-B、HLA-C、HLA-、MA、HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DPA1、HLA-DQA2、HLA-DRA、HLX1、HMOX1、HRAS、HSPB3、HUWE1、ICAM1、ICAM-2、ICOS、ID1、ifna1、ifna17、ifna2、ifna5、ifna6、ifna8、IFNAR1、IFNAR2、IFNG、IFNGR1、IFNGR2、IGF1、IHH、IKBKB、IL10、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL13、IL13RA2、IL15、IL15RA、IL17、IL17R、IL17RB、IL18、IL1A、IL1B、IL1R1、IL2、IL21、IL21R、IL23A、IL23R、IL24、IL27、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL31RA、IL4、IL4RA、IL5、IL6、IL7、IL7RA、IL8、CXCR1、CXCR2、IL9、IL9R、IRF1、ISGF3G、ITGA4、ITGA7、インテグリン、アルファE (抗原CD103、ヒト粘膜リンパ球、抗原1；アルファポリペプチド)、遺伝子hCG33203、ITGB3、JAK2、JAK3、KLRB1、KLRC4、KLRF1、KLRG1、KRAS、LAG3、LAIR2、LEF1、LGALS9、LILRB3、LRP2、LTA、SLAMF3、MADCAM1、MADH3、MADH7、MAF、MAP2K1、MDM2、MICA、MICB、MKI67、MMP12、MMP9、MTA1、MTSS1、MYC、MYD88、MYH6、NCAM1、NFATC1、NKG7、NLK、NOS2A、P2X7、PDCD1、PECAM-、CXCL4、PGK1、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、PLAT、PML、PP1A、CXCL7、PPP2CA、PRF1、PROM1、PSMB5、PTCH、PTGS2、PTP4A3、PTPN6、PTPRC、RAB23、RAC/RHO、RAC2、RAF、RB1、RBL1、REN、Drosha、SELE、SELL、SELP、SERPINE1、SFRP1、SIRP ベータ 1、SKI、SLAMF1、SLAMF6、SLAMF7、SLAMF8、SMAD2、SMAD4、SMO、SMOH、SMURF1、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6、SOCS7、SOD1、SOD2、SOD3、SOS1、SOX17、CD43、ST14、STAM、SAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6、STK36、TAP1、TAP2、TBX21、TCF7、TERT、TFRC、TGFA、TGFB1、TGFBR1、TGFBR2、TIMP3、TLR1、TLR10、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TNF、TNFRSF10A、TNFRSF11A、TNFRSF18、TNFRSF1A、TNFRSF1B、OX-40、TNFRSF5、TNFRSF6、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSF10、TNFSF6、TOB1、TP53、TSLP、VCAM1、VEGF、WIF1、WNT1、WNT4、XCL1、XCR1、ZAP70およびZIC2からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、TNFRSF6B、CEACAM1、PDCD1LG1、CD8A、PTGS2、BIRC5、SELL、INDO、IRAK4、TNF、TNFRSF10A、MMP7、LILRB3、CD3Z、TNFRSF8、GAPD、CXCL10、EBAG9、IL8、STAT1、CXCR3、TGFB1、ICOS、CXCL9、CD97、IL18RAP、CXCR6、ART1、IRF1、B7H3、ACE、IL18R1、TBX21、IL18、PDCD1、IFNG、GNLY、GATA3、VEGF、GZMB、LAT、CD4、IRTA2、IL10、TNFSF4、THSD1およびPDCD1LG2からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の生物学的マーカーが、下記のマーカーからなるセットからなる、請求項１〜８のいずれか１項記載の生体外方法：
PDCD1LG1、VEGF、TNFRSF6B、IRF1、IL8RAおよびSELL。
【請求項１８】
患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーを定量するための手段を含むことを特徴とする、患者における癌進行の予後診断用キット。
【請求項１９】
患者の癌に対する適応的免疫応答状態を標示する少なくとも１種の生物学的マーカーを定量するための手段を含むことを特徴とする、患者の薬物による治療(アジュバント療法または新アジュバント療法)の有効性のモニタリング用キット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２０１２−１５４９４４（Ｐ２０１２−１５４９４４Ａ）
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−８８５０４（Ｐ２０１２−８８５０４）
【出願日】平成２４年４月９日（２０１２．４．９）
【分割の表示】特願２００８−５３６１５０（Ｐ２００８−５３６１５０）の分割
【原出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０８１２２０６８）アンセルム （アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル） (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−８８５０４（Ｐ２０１２−８８５０４）
【出願日】平成２４年４月９日（２０１２．４．９）
【分割の表示】特願２００８−５３６１５０（Ｐ２００８−５３６１５０）の分割
【原出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０８１２２０６８）アンセルム （アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル） (3)
【Ｆターム（参考）】
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