悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱を予防または治療するためのＩＬ−６のアンタゴニスト
本発明は、悪液質、発熱、虚弱、および／または疲労の予防または治療を、それを必要とする患者において行うために、ＩＬ−６に結合特異性を有する抗体およびそのフラグメントを使用する治療方法を対象とする。好ましい実施形態では、抗ＩＬ−６抗体は、ヒト化される、および／または脱グリコシル化される。また、好ましい実施形態では、これらの患者には、治療前に、血清Ｃ反応性タンパク質レベルの上昇を示す（または発症する危険性のある）患者が含まれる。別の好ましい実施形態では、患者の生存率または生活の質が、好ましくは改善される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−６関連疾患と診断された患者において、悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱を予防または治療する方法であって、前記患者に抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与し、それによって前記患者の悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱が予防または改善されることと、悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱を評価するために前記患者を監視することと、を含み、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体、およびＩＬ−６に特異的に結合するそのキメラ、ヒト化、単鎖抗体またはフラグメントと同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および／または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、方法。
【請求項２】
前記抗ＩＬ−６抗体は、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１と同一の線状または立体構造エピトープに結合し、および／または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖、またはその変異体を含み、前記可変重鎖および／または軽鎖配列は、１つ以上の変異を含み、前記変異は、前記変異を欠く抗ＩＬ−６抗体と比較して、ＩＬ−６抗体結合に実質的に影響を及ぼさない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６に含まれる重鎖および軽鎖定常領域をさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体、およびＩＬ−６に特異的に結合するそのキメラ、ヒト化、単鎖抗体またはフラグメントと同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ＩＬ−６ポリペプチドまたはその抗体フラグメント上で、Ａｂ１によって特異的に結合される、同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、前記エピトープは、天然ヒトＩＬ−６ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認される時に、それぞれ、アミノ酸残基３７〜５１、アミノ酸残基７０〜８４、アミノ酸残基１６９〜１８３、アミノ酸残基３１〜４５、および／またはアミノ酸残基５８〜７２を含包するものから選択される、ＩＬ−６フラグメントに含まれる１つ以上の残基を含む、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体に含有されるものと同一である少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ａｂ１に含有されるものと同一である少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメント中の前記ＣＤＲの全てが、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ９、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体に含有されるＣＤＲと同一である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメント中の前記ＣＤＲの全てが、Ａｂ１に含有されるＣＤＲと同一である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化を変化させるために修飾されたＦｃ領域を含有する、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、ウサギ（親）抗ＩＬ−６抗体に由来するヒト化抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖領域および可変重鎖領域内のフレームワーク領域（ＦＲ）は、それぞれ、修飾されていないか、または前記親ウサギ抗体の対応するＦＲ残基で、前記可変軽鎖または重鎖領域内の最大限で２つまたは３つのヒトＦＲ残基を置換することによって修正された、ヒトＦＲであり、前記ヒトＦＲは、ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリに含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列と比較して、前記対応するウサギ可変重鎖または軽鎖領域との高レベルの相同性に基づいて前記ライブラリから選択された、ヒト可変重鎖および軽鎖抗体配列に由来する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約４週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約８週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約１２週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約１６週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与される抗体は、Ａｂ１と同一のＣＤＲまたは図３４〜３７に含まれる可変重鎖および軽鎖抗体配列のうちのいずれかを含む、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体は、配列番号６５７もしくは配列番号７０９の可変重鎖および可変軽鎖配列、または図３４〜３７に含まれる可変重鎖および可変軽鎖抗体配列のうちのいずれかを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６の重鎖定常および軽鎖定常配列をさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱は、２回の連続した抗ＩＬ−６抗体投与の全期間中、改善されたままである、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される癌と診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、配列番号３、１８、１９、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１７、１１８、１２３、１３９、１５５、１７１、１８７、２０３、２１９、２３５、２５１、２６７、２８３、２９９、３１５、３３１、３４７、３６３、３７９、３９５、４１１、４２７、４４３、４５９、４７５、４９１、５０７、５２３、５３９、５５５、５７１、６５２、６５６、６５７、６５８、６６１、６６４、６６５、６６８、６７２、６７６、６８０、６８４、６８８、６９１、６９２、７０４、または７０８を含むＶＨポリペプチド配列、および２、２０、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１９、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、６４７、６５１、６６０、６６６、６６７、６７１、６７５、６７９、６８３、６８７、６９３、６９９、７０２、７０６、もしくは７０９を含むＶＬポリペプチド配列、またはその変異体を含み、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドの前記フレームワーク残基（ＦＲ残基）の１つ以上は、別のアミノ酸残基と置換され、その結果、ヒトＩＬ−６に特異的に結合する抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントになっている、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＦＲ残基の１つ以上は、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドに含有される前記相補性決定領域（ＣＤＲ）が由来した、親ウサギ抗ＩＬ−６抗体の前記対応する部位に存在するアミノ酸と、または保存的アミノ酸置換によって置換される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントはヒト化される、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３１】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントはキメラである、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３２】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、ヒトＦｃをさらに含む、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
前記ヒトＦｃは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＧ５、ＩｇＧ６、ＩｇＧ７、ＩｇＧ８、ＩｇＧ９、ＩｇＧ１０、ＩｇＧ１１、ＩｇＧ１２、ＩｇＧ１３、ＩｇＧ１４、ＩｇＧ１５、ＩｇＧ１６、ＩｇＧ１７、ＩｇＧ１８、またはＩｇＧ１９に由来する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、配列番号３、１８、１９、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１７、１１８、１２３、１３９、１５５、１７１、１８７、２０３、２１９、２３５、２５１、２６７、２８３、２９９、３１５、３３１、３４７、３６３、３７９、３９５、４１１、４２７、４４３、４５９、４７５、４９１、５０７、５２３、５３９、５５５、５７１、６５２、６５６、６５７、６５８、６６１、６６４、６６５、６６８、６７２、６７６、６８０、６８４、６８８、６９１、６９２、７０４、７０８、２、２０、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１９、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、６４７、６５１、６６０、６６６、６６７、６７１、６７５、６７９、６８３、６８７、６９３、６９９、７０２、７０６、もしくは７０９または図３４〜３７のうちのいずれか１つに含有される可変重鎖および可変軽鎖配列のうちのいずれかのポリペプチド配列の１つ以上に対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約２２日間の排出半減期を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約２５日間の排出半減期を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約３０日間の排出半減期を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、化学療法薬剤と共投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記化学療法薬剤は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＥＧＦＲアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、ＰＤＧＦアンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、インターロイキン、ＩＬ−１２Ｒアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、ペルツズマブ、抗ＣＤ２０抗体、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＤＸＬ６２５、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化学療法薬剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＳＹＫの阻害剤を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記インターロイキンは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、または酒石酸ビノレルビンを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、検出可能ラベルまたは治療薬に、直接的または間接的に付着される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、Ａｂ１またはそのフラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
本発明の実施形態では、疾患または状態は、癌、関節リウマチ、エイズ、心臓病、脱水症、栄養障害、鉛曝露、マラリア、呼吸器疾患、老齢、甲状腺機能低下症、結核、下垂体機能低下症、神経虚弱症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、腎疾患、脾性疾患、強直性脊椎炎、成長障害（成長停滞）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
悪液質関連因子、虚弱関連因子、疲労関連因子、および／または発熱関連因子のアンタゴニストの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
悪液質関連因子、虚弱関連因子、疲労関連因子、および／または発熱関連因子は、腫瘍壊死因子アルファ、インターフェロンガンマ、インターロイキン１アルファ、インターロイキン１ベータ、インターロイキン６、タンパク質分解誘導因子、白血病抑制因子、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
大麻、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（商標））、ナビロン（Ｃｅｓａｍｅｔ）、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗悪液質剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、アジョワン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、アプレピタント、ベンゾジアゼピン系薬、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カンナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート（Ｇｒａｖｏｌ（商標））、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（商標））、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン（セサメット）、ｎｋ１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドミド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせから選択される制吐または鎮吐剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者の発熱は、患者の体温測定によって評価される、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前に前記患者の体温を測定すること、および前記患者の体温が約３８°Ｃ以上である場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前の２４時間以内に前記患者の体温を測定すること、および前記患者の体温測定が発熱があったことを示す場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前に前記患者の体重を測定すること、および前記患者の体重が約３０日間以内に約５％以上減少した場合に、または前記患者の除脂肪体重インデックスが約１７ｋｇ／ｍ２未満（男性患者）または約１４ｋｇ／ｍ２未満（女性患者）である場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前に前記患者の筋力を測定すること、および前記患者の筋力が約３０日間以内で約２０％以上減少した場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者において、悪液質、衰弱、疲労、および／または発熱における長期改善をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者の体重が、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントの投与の約４週間以内に約１キログラム上昇する、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者の悪液質が、抗ＩＬ−６抗体投与の約４週間以内に、測定可能な程度に改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者の悪液質は、前記患者の全体重、除脂肪体重、除脂肪体重指数、および／または四肢の除脂肪体重の測定によって評価される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者の体重測定は、前記患者の腫瘍および／または血管外液貯留の前記推定体重を考慮しないもの（差し引いたもの）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約８週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者の衰弱は、抗ＩＬ−６抗体投与の約２週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１２週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者の疲労は、ＦＡＣＩＴ−Ｆ ＦＳ試験によって測定される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者のＦＡＣＩＴ−Ｆ ＦＳスコアは、少なくとも約１０ポイント改善される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１２週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者の発熱は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１２週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記患者の生存率が改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
前記患者の生活の質が改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
Ｌ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖、もしくは図３４−３７に含有される可変重鎖および軽鎖配列のいずれか、または前述のいずれかの変異体を含み、前記可変重鎖および／または軽鎖配列の前記変異体は、そのような変異を欠く抗ＩＬ−６抗体と比較して、ＩＬ−６抗体結合に実質的に影響を及ぼさない、１つ以上の前記変異を含む、請求項２６〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６に含まれる重鎖および軽鎖定常領域をさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６に含まれる重鎖および軽鎖定常領域をさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗ＩＬ−６抗体は、図３４〜３７に含有される前記ヒト化抗体に含有される前記ＣＤＲの全てを含有する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗ＩＬ−６抗体は、配列番号６５７および配列番号７０９の可変重鎖および軽鎖配列を含有する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
ＩＬ−６関連疾患と診断された患者において、悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱を予防または治療する方法であって、前記患者に抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与し、それによって前記患者の悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱が予防または改善されることと、悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱を評価するために前記患者を監視することと、を含み、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体、およびＩＬ−６に特異的に結合するそのキメラ、ヒト化、単鎖抗体またはフラグメントと同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および／または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、方法。
【請求項２】
前記抗ＩＬ−６抗体は、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１と同一の線状または立体構造エピトープに結合し、および／または同一の線状または立体構造エピトープへの結合に対して競合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖、またはその変異体を含み、前記可変重鎖および／または軽鎖配列は、１つ以上の変異を含み、前記変異は、前記変異を欠く抗ＩＬ−６抗体と比較して、ＩＬ−６抗体結合に実質的に影響を及ぼさない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６に含まれる重鎖および軽鎖定常領域をさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体、およびＩＬ−６に特異的に結合するそのキメラ、ヒト化、単鎖抗体またはフラグメントと同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ヒトＩＬ−６ポリペプチドまたはそのフラグメント上で、Ａｂ１と同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、無傷ＩＬ−６ポリペプチドまたはその抗体フラグメント上で、Ａｂ１によって特異的に結合される、同一の線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、前記エピトープは、天然ヒトＩＬ−６ポリペプチドの全長に及ぶ重複線状ペプチドフラグメントを使用するエピトープマッピングによって確認される時に、それぞれ、アミノ酸残基３７〜５１、アミノ酸残基７０〜８４、アミノ酸残基１６９〜１８３、アミノ酸残基３１〜４５、および／またはアミノ酸残基５８〜７２を含包するものから選択される、ＩＬ−６フラグメントに含まれる１つ以上の残基を含む、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ２０、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体に含有されるものと同一である少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、各可変軽鎖および可変重鎖領域に、Ａｂ１に含有されるものと同一である少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメント中の前記ＣＤＲの全てが、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３、Ａｂ１４、Ａｂ１５、Ａｂ１６、Ａｂ１７、Ａｂ１８、Ａｂ１９、Ａｂ９、Ａｂ２１、Ａｂ２２、Ａｂ２３、Ａｂ２４、Ａｂ２５、Ａｂ２６、Ａｂ２７、Ａｂ２８、Ａｂ２９、Ａｂ３０、Ａｂ３１、Ａｂ３２、Ａｂ３３、Ａｂ３４、Ａｂ３５、またはＡｂ３６を含む抗ＩＬ−６抗体に含有されるＣＤＲと同一である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメント中の前記ＣＤＲの全てが、Ａｂ１に含有されるＣＤＲと同一である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化を変化させるために修飾されたＦｃ領域を含有する、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、ヒト、ヒト化、単鎖、またはキメラ抗体である、請求項１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、ウサギ（親）抗ＩＬ−６抗体に由来するヒト化抗体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖領域および可変重鎖領域内のフレームワーク領域（ＦＲ）は、それぞれ、修飾されていないか、または前記親ウサギ抗体の対応するＦＲ残基で、前記可変軽鎖または重鎖領域内の最大限で２つまたは３つのヒトＦＲ残基を置換することによって修正された、ヒトＦＲであり、前記ヒトＦＲは、ヒト生殖細胞系列抗体配列のライブラリに含有される他のヒト生殖細胞系列抗体配列と比較して、前記対応するウサギ可変重鎖または軽鎖領域との高レベルの相同性に基づいて前記ライブラリから選択された、ヒト可変重鎖および軽鎖抗体配列に由来する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約４週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約８週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約１２週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ａｂ１抗体または抗体フラグメントは、多くとも約１６週間に一度の頻度で、前記被験者に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与される抗体は、Ａｂ１と同一のＣＤＲまたは図３４〜３７に含まれる可変重鎖および軽鎖抗体配列のうちのいずれかを含む、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体は、配列番号６５７もしくは配列番号７０９の可変重鎖および可変軽鎖配列、または図３４〜３７に含まれる可変重鎖および可変軽鎖抗体配列のうちのいずれかを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６の重鎖定常および軽鎖定常配列をさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の悪液質、虚弱、疲労、および／または発熱は、２回の連続した抗ＩＬ−６抗体投与の全期間中、改善されたままである、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第１５染色体上のＮＵＴ遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせから選択される癌と診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、配列番号３、１８、１９、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１７、１１８、１２３、１３９、１５５、１７１、１８７、２０３、２１９、２３５、２５１、２６７、２８３、２９９、３１５、３３１、３４７、３６３、３７９、３９５、４１１、４２７、４４３、４５９、４７５、４９１、５０７、５２３、５３９、５５５、５７１、６５２、６５６、６５７、６５８、６６１、６６４、６６５、６６８、６７２、６７６、６８０、６８４、６８８、６９１、６９２、７０４、または７０８を含むＶＨポリペプチド配列、および２、２０、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１９、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、６４７、６５１、６６０、６６６、６６７、６７１、６７５、６７９、６８３、６８７、６９３、６９９、７０２、７０６、もしくは７０９を含むＶＬポリペプチド配列、またはその変異体を含み、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドの前記フレームワーク残基（ＦＲ残基）の１つ以上は、別のアミノ酸残基と置換され、その結果、ヒトＩＬ−６に特異的に結合する抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントになっている、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＦＲ残基の１つ以上は、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチドに含有される前記相補性決定領域（ＣＤＲ）が由来した、親ウサギ抗ＩＬ−６抗体の前記対応する部位に存在するアミノ酸と、または保存的アミノ酸置換によって置換される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントはヒト化される、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３１】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントはキメラである、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３２】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、ヒトＦｃをさらに含む、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
前記ヒトＦｃは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＧ５、ＩｇＧ６、ＩｇＧ７、ＩｇＧ８、ＩｇＧ９、ＩｇＧ１０、ＩｇＧ１１、ＩｇＧ１２、ＩｇＧ１３、ＩｇＧ１４、ＩｇＧ１５、ＩｇＧ１６、ＩｇＧ１７、ＩｇＧ１８、またはＩｇＧ１９に由来する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、配列番号３、１８、１９、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１７、１１８、１２３、１３９、１５５、１７１、１８７、２０３、２１９、２３５、２５１、２６７、２８３、２９９、３１５、３３１、３４７、３６３、３７９、３９５、４１１、４２７、４４３、４５９、４７５、４９１、５０７、５２３、５３９、５５５、５７１、６５２、６５６、６５７、６５８、６６１、６６４、６６５、６６８、６７２、６７６、６８０、６８４、６８８、６９１、６９２、７０４、７０８、２、２０、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１９、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、６４７、６５１、６６０、６６６、６６７、６７１、６７５、６７９、６８３、６８７、６９３、６９９、７０２、７０６、もしくは７０９または図３４〜３７のうちのいずれか１つに含有される可変重鎖および可変軽鎖配列のうちのいずれかのポリペプチド配列の１つ以上に対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約２２日間の排出半減期を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約２５日間の排出半減期を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、少なくとも約３０日間の排出半減期を有する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、化学療法薬剤と共投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記化学療法薬剤は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＥＧＦＲアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、マスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、ＰＤＧＦアンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、インターロイキン、ＩＬ−１２Ｒアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、ペルツズマブ、抗ＣＤ２０抗体、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＤＸＬ６２５、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化学療法薬剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＳＹＫの阻害剤を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記インターロイキンは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、または酒石酸ビノレルビンを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、検出可能ラベルまたは治療薬に、直接的または間接的に付着される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントは、Ａｂ１またはそのフラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
本発明の実施形態では、疾患または状態は、癌、関節リウマチ、エイズ、心臓病、脱水症、栄養障害、鉛曝露、マラリア、呼吸器疾患、老齢、甲状腺機能低下症、結核、下垂体機能低下症、神経虚弱症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、腎疾患、脾性疾患、強直性脊椎炎、成長障害（成長停滞）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
悪液質関連因子、虚弱関連因子、疲労関連因子、および／または発熱関連因子のアンタゴニストの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
悪液質関連因子、虚弱関連因子、疲労関連因子、および／または発熱関連因子は、腫瘍壊死因子アルファ、インターフェロンガンマ、インターロイキン１アルファ、インターロイキン１ベータ、インターロイキン６、タンパク質分解誘導因子、白血病抑制因子、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
大麻、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（商標））、ナビロン（Ｃｅｓａｍｅｔ）、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせから選択される抗悪液質剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、アジョワン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、アプレピタント、ベンゾジアゼピン系薬、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カンナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート（Ｇｒａｖｏｌ（商標））、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（商標））、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン（セサメット）、ｎｋ１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドミド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせから選択される制吐または鎮吐剤の投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者の発熱は、患者の体温測定によって評価される、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前に前記患者の体温を測定すること、および前記患者の体温が約３８°Ｃ以上である場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前の２４時間以内に前記患者の体温を測定すること、および前記患者の体温測定が発熱があったことを示す場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前に前記患者の体重を測定すること、および前記患者の体重が約３０日間以内に約５％以上減少した場合に、または前記患者の除脂肪体重インデックスが約１７ｋｇ／ｍ２未満（男性患者）または約１４ｋｇ／ｍ２未満（女性患者）である場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＩＬ−６抗体の投与前に前記患者の筋力を測定すること、および前記患者の筋力が約３０日間以内で約２０％以上減少した場合に、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントを投与すること、をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者において、悪液質、衰弱、疲労、および／または発熱における長期改善をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者の体重が、前記抗ＩＬ−６抗体または抗体フラグメントの投与の約４週間以内に約１キログラム上昇する、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者の悪液質が、抗ＩＬ−６抗体投与の約４週間以内に、測定可能な程度に改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者の悪液質は、前記患者の全体重、除脂肪体重、除脂肪体重指数、および／または四肢の除脂肪体重の測定によって評価される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者の体重測定は、前記患者の腫瘍および／または血管外液貯留の前記推定体重を考慮しないもの（差し引いたもの）である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約８週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者の衰弱は、抗ＩＬ−６抗体投与の約２週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１２週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者の疲労は、ＦＡＣＩＴ−Ｆ ＦＳ試験によって測定される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者のＦＡＣＩＴ−Ｆ ＦＳスコアは、少なくとも約１０ポイント改善される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１２週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者の発熱は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１週間以内に、測定可能な程度に改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
前記患者の疲労は、抗ＩＬ−６抗体投与の約１２週間後に、測定可能な程度に改善されたままである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記患者の生存率が改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
前記患者の生活の質が改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
Ｌ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖、もしくは図３４−３７に含有される可変重鎖および軽鎖配列のいずれか、または前述のいずれかの変異体を含み、前記可変重鎖および／または軽鎖配列の前記変異体は、そのような変異を欠く抗ＩＬ−６抗体と比較して、ＩＬ−６抗体結合に実質的に影響を及ぼさない、１つ以上の前記変異を含む、請求項２６〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号６５７の可変重鎖および配列番号７０９の可変軽鎖を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６に含まれる重鎖および軽鎖定常領域をさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗ＩＬ−６抗体は、それぞれ、配列番号５８８および配列番号５８６に含まれる重鎖および軽鎖定常領域をさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗ＩＬ−６抗体は、図３４〜３７に含有される前記ヒト化抗体に含有される前記ＣＤＲの全てを含有する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗ＩＬ−６抗体は、配列番号６５７および配列番号７０９の可変重鎖および軽鎖配列を含有する、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【図２】
【図１３】
【図１４】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１】
【図１２】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３６Ａ】
【図３６Ｂ】
【図３７Ａ】
【図３７Ｂ】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図１３】
【図１４】
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１】
【図１２】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３６Ａ】
【図３６Ｂ】
【図３７Ａ】
【図３７Ｂ】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【公表番号】特表２０１２−５０９８７３（Ｐ２０１２−５０９８７３Ａ）
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３７４３６（Ｐ２０１１−５３７４３６）
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６２７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５０７８
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５０６１３７５５０）アルダー バイオファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００６２７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６５０７８
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５０６１３７５５０）アルダー バイオファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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