慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤
下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤等を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
副鼻腔は上顎洞、篩骨洞、前頭洞および蝶形骨洞からなる鼻腔の周りの骨の空洞部であり、それぞれ鼻腔とつながっている。副鼻腔炎はこれら空洞部のひとつまたはそれ以上の空洞部のいずれかにおけるウイルス性、細菌性もしくは真菌性の感染等による非アレルギー性またはアレルギー反応によるアレルギー性の炎症であり、それらのうち慢性または再発性のものを慢性副鼻腔炎という（メルク・インデックス、第１７版、第７節、８６章等）。
炎症が慢性化すると副鼻腔の粘膜が厚くなり（粘膜肥厚）、鼻腔への出口が狭まり、洞内で分泌される粘液が副鼻腔に蓄積する。また、肥厚した粘膜の一部が塊となって鼻茸（ポリープ）を形成し鼻腔を塞ぐようになる。慢性副鼻腔炎でみられる症状は、鼻漏（前鼻漏）、鼻汁、鼻閉塞（鼻閉）、嗅裂の閉鎖等である。また、慢性副鼻腔炎患者は鼻の症状のほかに頭痛、顔面痛、疲労、集中力低下、睡眠障害、味覚障害、嗅覚障害等の症状を訴えることがある。さらに、副鼻腔炎患者では鼻腔や副鼻腔の炎症が中耳にまで波及して中耳炎を起こしたり、喉へ下がる鼻汁（後鼻漏）のために慢性咽喉頭炎、慢性気管支炎等を起こしたりすることもある。
【０００３】
アレルギー性の慢性副鼻腔炎には、例えばアスピリン喘息に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎等がある。
また、近年、慢性副鼻腔炎の病態は多様化し、アレルギー反応の有無に関わらず粘膜での好酸球浸潤が著明であり、マクロライド療法に抵抗性を有する難治性の副鼻腔炎の存在が認識されている。例えば、好酸球性副鼻腔炎に伴う慢性副鼻腔炎、気管支喘息に伴う慢性副鼻腔炎等が知られている（耳鼻咽喉科展望、２００１年、第４４巻、ｐ．１９５−２０１；耳鼻咽喉科展望、２００２年、第４５巻、ｐ．２３９−２４１）。
【０００４】
慢性副鼻腔炎の治療として、薬物投与による治療、副鼻腔の洗浄、鼻汁の吸引、ネブライザー治療等の保存的治療が行われるが、数回の外来治療で完全に治すことは難しく、概して治療期間は長くなる。さらに、これら保存的治療を２〜６か月行っても症状が改善せず、症状や粘膜の炎症が高度の場合は手術が必要になる。薬物投与による治療としては、１４員環系マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン等）等を少量で長期間使用する方法等が知られている（日医大誌、１９９９年、第６６巻、ｐ．４０６）。
【０００５】
一方、ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えば抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗喘息作用等を有する化合物として知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１参照）。
中でも、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（以下、化合物１という）は、ヒスタミン拮抗作用（非特許文献２、非特許文献３参照）、化学伝達物質の遊離抑制作用（非特許文献４参照）、炎症性サイトカイン遊離抑制作用（非特許文献５参照）、タキキニン遊離抑制作用（非特許文献６参照）等を有することが知られており、抗アレルギー剤として臨床で用いられている。さらに、化合物１はアレルギー性鼻炎の鼻閉症状に対して高い改善作用を示すことが第ＩＩＩ相試験で明らかとなっている（非特許文献７参照）。また、モルモットを用いた基礎実験においても、化合物１は実験的アレルギー性鼻炎モデルでの鼻閉反応に対して抑制作用を有することが知られている（非特許文献８参照）。
【特許文献１】特公平５−８６９２５号公報
【特許文献２】米国特許第１２８２３６５号明細書
【特許文献３】特開昭５６−１５００８２号公報
【特許文献４】特開昭５８−１２６８８３号公報
【特許文献５】特開昭５９−２２７８７９号公報
【特許文献６】特開昭６０−２８９７２号公報
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９７８年，第２１巻，ｐ．６３３−６３９
【非特許文献２】「薬理と臨床」，１９９５年，第５巻，ｐ．１８１７−１８２４
【非特許文献３】「薬理と臨床」，１９９５年，第５巻，ｐ．１８２５−１８３５
【非特許文献４】「インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９６年，第１１０巻，ｐ．５７−６３
【非特許文献５】「アクタ・オフタルモロジカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）」，１９９９年，第２２８巻，ｐ．３３−３７
【非特許文献６】「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２００１年，第１１７巻，ｐ．９６７−９７３
【非特許文献７】「耳鼻」，１９９６年，第４２巻，ｐ．６３３−６５８
【非特許文献８】「アレルギーの臨床」，２００３年，第２３巻，ｐ．６３−７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（以下、化合物（Ｉ）という）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（２）式（ＩＡ）
【０００９】
【化２】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（３）慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（１）または（２）記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（４）慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（１）または（２）記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（５）式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（６）式（ＩＡ）
【００１１】
【化４】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（７）慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（５）または（６）記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（８）慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（５）または（６）記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【００１２】
（９）症状が鼻腔内壁の腫隆である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１０）症状が鼻漏である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１１）症状が後鼻漏である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１２）症状が頭痛である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【００１３】
（１３）症状が顔面痛である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１４）症状が鼻粘膜の膨張である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１５）症状が鼻閉塞である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１６）症状が単純Ｘ線写真上に陰影として確認される炎症である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１７）症状が鼻の粘膜肥厚またはポリープである上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１８）式（Ｉ）
【００１４】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
（１９）式（ＩＡ）
【００１５】
【化６】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
（２０）慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（Ｉ）
【００１６】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２１）慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（ＩＡ）
【００１７】
【化８】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
式（Ｉ）の各基の定義における低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
化合物（Ｉ）または化合物１の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
【００２０】
化合物（Ｉ）または化合物１の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。中でも１塩酸塩がより好ましい。
【００２１】
化合物（Ｉ）または化合物１の製造法は特に限定されないが、化合物（Ｉ）または化合物１は例えば特公平５−８６９２５号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
上記製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
【００２２】
化合物（Ｉ）または化合物１の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または化合物１が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）または化合物１を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）、化合物１およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤に用いることができる。
【００２３】
本発明で予防および／または治療される慢性副鼻腔炎としては、例えばウイルス性、細菌性または真菌性の感染等による非アレルギー性の慢性副鼻腔炎、アスピリン喘息に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎、通年性アレルギー性鼻炎を合併した慢性副鼻腔炎等のアレルギー性鼻炎に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎、好酸球性副鼻腔炎に伴う慢性副鼻腔炎、気管支喘息に伴う慢性副鼻腔炎等の難治性の副鼻腔炎等があげられる。また、本発明の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤は、慢性副鼻腔炎の各種症状（例えば鼻の粘膜肥厚、ポリープ、鼻漏、鼻汁、鼻閉塞、嗅裂の閉鎖、後鼻漏等の鼻の症状、頭痛、顔面痛、疲労、集中力低下、睡眠障害、味覚障害、嗅覚障害等の症状、中耳炎、慢性咽喉頭炎、慢性気管支炎等の二次的に生じる症状等）を予防、改善または治療することができる。
【００２４】
化合物（Ｉ）、化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物１またはその薬理学的に許容される塩を単独でまたは任意の他の有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００２５】
混合する他の有効成分としては、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が例示される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば皮下、静脈内、鼻腔内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等があげられる。
【００２６】
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリー・フレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。
また、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【００２７】
皮下または静脈内投与（持続投与も含む）のための注射剤は、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形の注射剤等として調製される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物（Ｉ）もしくは化合物１またはその薬理学的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等のアルコール類等、それらの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの注射剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作に付すことによって製造することができる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品等を製造し、投与前に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解または懸濁して使用することもできる。
【００２８】
鼻腔内投与のための外用剤としては、例えば外用液剤等があげられ、これらは溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形剤等として調製される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物１またはその薬理学的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤として、例えば生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、それらの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの外用液剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）、懸濁化剤（ポリソルベート８０（登録商標）、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールのような粘性を与える高分子等）、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。
【００２９】
化合物（Ｉ）もしくは化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００３０】
次に、化合物（Ｉ）の慢性副鼻腔炎に対する効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：慢性副鼻腔炎に対する化合物１の１塩酸塩（塩酸オロパタジン）の効果１
慢性副鼻腔炎と診断された患者（女性、５１歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］のみを１回１錠、１日２回（朝食後、就寝前）、経口で毎日服用させた（１０ｍｇ／１日）。塩酸オロパタジンの投与前と投与から２ヶ月後にそれぞれコンピューター断層撮影（ＣＴ）を施行し、症状の変化を観察した。なお、塩酸オロパタジンの投与前、該患者の右鼻腔にはポリープが充満しており、該患者には頭痛、右鼻閉塞、膿性の鼻漏、粘膜肥厚による右嗅裂の閉鎖等の症状が見られた。また、２ヶ月以上のクラリシッド（登録商標）（一般名：クラリスロマイシン）およびノイチーム（登録商標）（一般名：塩化リゾチーム）の服用では、これらの症状の改善は見られていなかった。
【００３１】
ＣＴ画像から、右鼻腔に充満していたポリープおよびｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｓｓは塩酸オロパタジンの２ヶ月間の投与によりほぼ消失していることが確認された。また、右篩骨洞、右蝶形骨洞、右前頭洞等に充満していたｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｒｅａもほぼ消失しており、ａｉｒｌａｔｉｏｎが良好であった。また内側壁の鼻腔側への膨隆、粘膜肥厚による右嗅裂の閉鎖等も軽減していた。
【００３２】
また、鼻漏および頭痛の自覚症状も塩酸オロパタジンの２ヶ月間の投与により消失した。
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（鼻漏、頭痛等）およびＣＴ画像で認められた所見（ポリープ、鼻閉塞、内側壁の鼻腔側への膨隆、粘膜肥厚による右嗅裂の閉鎖等）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００３３】
試験例２：通年性アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者に対する塩酸オロパタジンの効果
通年性アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者（２４名、平均年齢３３．８歳、罹病期間６１．５±５９．７日）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］を１回１錠、１日２回（朝食後、就寝前）、経口で毎日服用させた（１０ｍｇ／１日）。この際、ムコダイン（登録商標）（一般名：カルボシステイン）、ダーゼン（登録商標）（一般名：セラペプターゼ）、ポララミン（登録商標）（一般名：ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）、クラリシッド（登録商標）（一般名：クラリスロマイシン）等を併用することは可とし、その旨を調査票に記入した。なお、これらの薬剤は治療のために本試験以前より服用していたものである。投与８週目における各患者の１）くしゃみ、２）鼻漏、３）鼻閉塞、４）日常生活への支障、５）粘膜の腫脹、６）頭痛・頭重および７）後鼻漏について、それぞれ改善度を調べた。それぞれの症状の程度の判定は「２００２年度版鼻アレルギー診断ガイドライン（改訂第４版）」を参照して行い、改善度の評価は、それぞれの症状毎に、投与前に該当する症状を有する患者に対して消失、著明改善、改善および不変の４段階評価で行った。改善率は、改善以上（消失、著明改善および改善）の評価を有効と判定し、投与前に該当する症状を有する患者の数（症例数）に対する有効数の割合（％）として算出した。その結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
表１の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、通年性アレルギー性鼻炎を合併する慢性副鼻腔炎患者にみられるくしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、日常生活への支障、粘膜の腫脹、頭痛・頭重および後鼻漏の症状を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、通年性アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
試験例１および２の結果から、化合物１またはその薬理学的に許容される塩は、通年性アレルギー性鼻炎を合併する慢性副鼻腔炎のようなアレルギー性の慢性副鼻腔炎、非アレルギー性の慢性副鼻腔炎等の慢性副鼻腔炎における症状の改善および／または治療に有効であることが分かった。
【００３６】
試験例３：慢性副鼻腔炎に対する塩酸オロパタジンの効果２
慢性副鼻腔炎と診断された患者（３１歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］を下記の処方スケジュールで服用させた（計２１日間）。
＜処方スケジュール＞
１．最初の７日間（併用投与）
下記の処方で３剤を併用して服用させた。また、頓用としてＳＧ顆粒を処方した。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で７日間（１０ｍｇ／１日）
ガチフロ（登録商標）（一般名：ガチフロキサシン）２００ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で４日間（４００ｍｇ／１日）
および
ムコダイン（登録商標）（一般名：カルボシステイン）５００ｍｇ錠：１回１錠、１日３回、経口で７日間（１５００ｍｇ／１日）
２．次の１４日間（塩酸オロパタジン単独投与）
さらに、下記の処方で塩酸オロパタジンのみを服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で１４日間（１０ｍｇ／１日）
【００３７】
上記薬剤の投与前と投与から２１日後にそれぞれ単純Ｘ線撮影を施行し、症状の変化を観察した。
上記薬剤の投与前、該患者には膿性鼻汁、鼻閉塞感、両頬部痛（顔面痛）、頭痛等の自覚症状が見られ、単純Ｘ線写真において、篩骨洞および左右上顎洞に副鼻腔炎の炎症を示す陰影が認められた。
【００３８】
最初の７日間の併用投与により、膿性鼻汁、鼻閉塞感等の鼻症状が改善し、両頬部痛（顔面痛）および頭痛の消失が認められた。さらに、次の１４日間の塩酸オロパタジン単独投与により膿性鼻汁、鼻閉塞感等の鼻症状が消失し、鼻粘膜の腫脹等もみられず、鼻の状態は正常であることが認められた。また、単純Ｘ線写真で認められた篩骨洞および左右上顎洞における副鼻腔炎の炎症を示す陰影は、計２１日間の塩酸オロパタジン投与により完全に消失していることが確認された。
【００３９】
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（膿性鼻汁、鼻閉感、両頬部痛、頭痛）および単純Ｘ線写真で認められた所見（副鼻腔炎の炎症）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、非アレルギー性の慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００４０】
試験例４：慢性副鼻腔炎に対する塩酸オロパタジンの効果３
慢性副鼻腔炎と診断された患者（５４歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］を下記の処方スケジュールで服用させた（計３５日間）。
＜処方スケジュール＞
１．最初の７日間（併用投与）
下記の処方で３剤を併用して服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で７日間（１０ｍｇ／１日）
ガチフロ（登録商標）（一般名：ガチフロキサシン）２００ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で４日間（４００ｍｇ／１日）
および
ムコダイン（登録商標）（一般名：カルボシステイン）５００ｍｇ錠：１回１錠、１日３回、経口で７日間（１５００ｍｇ／１日）
２．次の１４日間（併用投与）
さらに、下記の処方で２剤を併用して服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で１４日間（１０ｍｇ／１日）
および
ムコダイン（登録商標）５００ｍｇ錠：１回１錠、１日３回、経口で１４日間（１５００ｍｇ／１日）
３．次の１４日間（塩酸オロパタジン単独投与）
さらに、下記の処方で塩酸オロパタジンのみを服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で１４日間（１０ｍｇ／１日）
【００４１】
上記薬剤の投与前と投与から３５日後にそれぞれ単純Ｘ線撮影を施行し、症状の変化を観察した。
上記薬剤の投与前、該患者には膿性鼻汁、後鼻漏、倦怠感、左頬部痛（顔面痛）等の自覚症状が見られ、単純Ｘ線写真において、篩骨洞および左右上顎洞に副鼻腔炎の炎症を示す陰影が認められた。
【００４２】
最初の７日間の併用投与により、後鼻漏は改善しなかったが、膿性鼻汁は減少してほぼ消失し、左頬部痛（顔面痛）および倦怠感の消失が認められた。さらに、次の１４日間の併用投与により、膿性鼻汁、後鼻漏等の鼻症状が消失し、鼻粘膜の腫脹等も認められず鼻の状態は正常であることが認められた。さらに、塩酸オロパタジン単独投与により自覚症状全てが消失した。また、単純Ｘ線写真で認められた篩骨洞および左右上顎洞における副鼻腔炎の炎症を示す陰影は、計３５日間の塩酸オロパタジン投与により完全に消失していることが確認された。
【００４３】
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（膿性鼻汁、後鼻漏、倦怠感、左頬部痛）および単純Ｘ線写真で認められた所見（副鼻腔炎の炎症）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、非アレルギー性の慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００４４】
試験例５：アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者に対する塩酸オロパタジンの効果
アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者（１８歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］のみを１回１錠、１日２回、経口で２ヶ月間（１０ｍｇ／１日）服用させた。
【００４５】
なお、患者は、５年半前頃から重篤なくしゃみ、鼻閉塞および後鼻漏を発症しており、断続的な薬物療法により自覚症状が軽快すると治療を中断していたが、上記塩酸オロパタジン投与による治療を開始する前には、これらの症状における改善がみられなくなっていた。また、投与開始前の患者は、鼻汁好酸球検査（鼻汁中の好酸球数が群在する状態と、弱拡で目に付く程度の中間）およびスクラッチテスト（ハウスダスト、カンジダ、スギおよびカモガヤ）において陽性であり、該患者の慢性副鼻腔炎はアレルギー性鼻炎を合併していることが確認された。
【００４６】
塩酸オロパタジンの投与前と、投与から２週間後および１ヶ月後における患者のくしゃみ、鼻汁、鼻閉塞、後鼻漏等の自覚症状および下甲介粘膜の腫脹、水性分泌物、下甲介粘膜の色調等の所見（他覚症状）について症状の推移を調べた。なお、各症状の程度の判定は、「２００２年度版鼻アレルギー診断ガイドライン（改訂第４版）」を参照し、表３および表４に基づいて行った。その結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
その結果、くしゃみ、鼻汁、鼻閉、後鼻漏等の自覚症状および下甲介粘膜の腫脹、水性分泌物、下甲介粘膜の色調等の所見（他覚症状）は、時間の経過とともに改善され、２週間後または１ヶ月後にはこれらの症状は消失した。
また、塩酸オロパタジンの投与前と投与から１ヶ月後および２ヶ月後にそれぞれコンピューター断層撮影（ＣＴ）を、塩酸オロパタジンの投与前と投与から２ヶ月後にそれぞれ単純Ｘ線撮影（Ｗａｔｅｒｓ法）をそれぞれ施行し、症状の変化を観察した。
【００５１】
単純Ｘ線写真から、投与前、上顎洞にみられた慢性副鼻腔炎の炎症を示す陰影は２ヶ月間の塩酸オロパタジンの単独投与により消失していることが確認された。
ＣＴ画像から、篩骨洞および上顎洞における粘膜の腫脹は、１ヶ月間の塩酸オロパタジンの単独投与により大幅に軽減され、２ヶ月間の塩酸オロパタジンの単独投与によりほぼ消失していることが確認された。
【００５２】
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（くしゃみ、鼻汁、鼻閉、後鼻漏等）、他覚症状（下甲介粘膜の腫脹、水性分泌物、下甲介粘膜の色調等）、ならびにＣＴ画像および単純Ｘ線写真で認められる所見（慢性副鼻腔炎の炎症、篩骨洞および上顎洞における粘膜の腫脹等）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００５３】
以上の試験例１〜５の結果から、塩酸オロパタジンを投与することにより、アレルギー性、非アレルギー性等に関わらず、慢性副鼻腔炎を改善および／または治療することが可能であることが分かった。
以下に、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５４】
錠剤：常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方
化合物１の１塩酸塩 ５ｍｇ
乳糖 ６１ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ
【実施例２】
【００５５】
散剤：常法により、次の組成からなる散剤を調製する。
処方
化合物１ １０ｍｇ
乳糖 １９０ｍｇ
２００ｍｇ
【実施例３】
【００５６】
注射剤：常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方
化合物１ ２ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ｍｇ
注射用グリセリン ５０ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【実施例４】
【００５７】
シロップ剤：常法により、次の組成からなるシロップ剤を調製する。
処方
化合物１ ３００ｍｇ
精製白糖 ４０ ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ４０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル １０ｍｇ
ストロベリー・フレーバー １ｍＬ
蒸留水 適量
１００．００ｍＬ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
副鼻腔は上顎洞、篩骨洞、前頭洞および蝶形骨洞からなる鼻腔の周りの骨の空洞部であり、それぞれ鼻腔とつながっている。副鼻腔炎はこれら空洞部のひとつまたはそれ以上の空洞部のいずれかにおけるウイルス性、細菌性もしくは真菌性の感染等による非アレルギー性またはアレルギー反応によるアレルギー性の炎症であり、それらのうち慢性または再発性のものを慢性副鼻腔炎という（メルク・インデックス、第１７版、第７節、８６章等）。
炎症が慢性化すると副鼻腔の粘膜が厚くなり（粘膜肥厚）、鼻腔への出口が狭まり、洞内で分泌される粘液が副鼻腔に蓄積する。また、肥厚した粘膜の一部が塊となって鼻茸（ポリープ）を形成し鼻腔を塞ぐようになる。慢性副鼻腔炎でみられる症状は、鼻漏（前鼻漏）、鼻汁、鼻閉塞（鼻閉）、嗅裂の閉鎖等である。また、慢性副鼻腔炎患者は鼻の症状のほかに頭痛、顔面痛、疲労、集中力低下、睡眠障害、味覚障害、嗅覚障害等の症状を訴えることがある。さらに、副鼻腔炎患者では鼻腔や副鼻腔の炎症が中耳にまで波及して中耳炎を起こしたり、喉へ下がる鼻汁（後鼻漏）のために慢性咽喉頭炎、慢性気管支炎等を起こしたりすることもある。
【０００３】
アレルギー性の慢性副鼻腔炎には、例えばアスピリン喘息に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎等がある。
また、近年、慢性副鼻腔炎の病態は多様化し、アレルギー反応の有無に関わらず粘膜での好酸球浸潤が著明であり、マクロライド療法に抵抗性を有する難治性の副鼻腔炎の存在が認識されている。例えば、好酸球性副鼻腔炎に伴う慢性副鼻腔炎、気管支喘息に伴う慢性副鼻腔炎等が知られている（耳鼻咽喉科展望、２００１年、第４４巻、ｐ．１９５−２０１；耳鼻咽喉科展望、２００２年、第４５巻、ｐ．２３９−２４１）。
【０００４】
慢性副鼻腔炎の治療として、薬物投与による治療、副鼻腔の洗浄、鼻汁の吸引、ネブライザー治療等の保存的治療が行われるが、数回の外来治療で完全に治すことは難しく、概して治療期間は長くなる。さらに、これら保存的治療を２〜６か月行っても症状が改善せず、症状や粘膜の炎症が高度の場合は手術が必要になる。薬物投与による治療としては、１４員環系マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン等）等を少量で長期間使用する方法等が知られている（日医大誌、１９９９年、第６６巻、ｐ．４０６）。
【０００５】
一方、ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えば抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗喘息作用等を有する化合物として知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献１参照）。
中でも、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（以下、化合物１という）は、ヒスタミン拮抗作用（非特許文献２、非特許文献３参照）、化学伝達物質の遊離抑制作用（非特許文献４参照）、炎症性サイトカイン遊離抑制作用（非特許文献５参照）、タキキニン遊離抑制作用（非特許文献６参照）等を有することが知られており、抗アレルギー剤として臨床で用いられている。さらに、化合物１はアレルギー性鼻炎の鼻閉症状に対して高い改善作用を示すことが第ＩＩＩ相試験で明らかとなっている（非特許文献７参照）。また、モルモットを用いた基礎実験においても、化合物１は実験的アレルギー性鼻炎モデルでの鼻閉反応に対して抑制作用を有することが知られている（非特許文献８参照）。
【特許文献１】特公平５−８６９２５号公報
【特許文献２】米国特許第１２８２３６５号明細書
【特許文献３】特開昭５６−１５００８２号公報
【特許文献４】特開昭５８−１２６８８３号公報
【特許文献５】特開昭５９−２２７８７９号公報
【特許文献６】特開昭６０−２８９７２号公報
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、１９７８年，第２１巻，ｐ．６３３−６３９
【非特許文献２】「薬理と臨床」，１９９５年，第５巻，ｐ．１８１７−１８２４
【非特許文献３】「薬理と臨床」，１９９５年，第５巻，ｐ．１８２５−１８３５
【非特許文献４】「インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９６年，第１１０巻，ｐ．５７−６３
【非特許文献５】「アクタ・オフタルモロジカ・スカンジナビア（Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）」，１９９９年，第２２８巻，ｐ．３３−３７
【非特許文献６】「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），２００１年，第１１７巻，ｐ．９６７−９７３
【非特許文献７】「耳鼻」，１９９６年，第４２巻，ｐ．６３３−６５８
【非特許文献８】「アレルギーの臨床」，２００３年，第２３巻，ｐ．６３−７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体（以下、化合物（Ｉ）という）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（２）式（ＩＡ）
【０００９】
【化２】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（３）慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（１）または（２）記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（４）慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（１）または（２）記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
（５）式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（６）式（ＩＡ）
【００１１】
【化４】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（７）慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（５）または（６）記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（８）慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である上記（５）または（６）記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【００１２】
（９）症状が鼻腔内壁の腫隆である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１０）症状が鼻漏である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１１）症状が後鼻漏である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１２）症状が頭痛である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【００１３】
（１３）症状が顔面痛である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１４）症状が鼻粘膜の膨張である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１５）症状が鼻閉塞である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１６）症状が単純Ｘ線写真上に陰影として確認される炎症である上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１７）症状が鼻の粘膜肥厚またはポリープである上記（５）〜（８）のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
（１８）式（Ｉ）
【００１４】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
（１９）式（ＩＡ）
【００１５】
【化６】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
（２０）慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（Ｉ）
【００１６】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２１）慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（ＩＡ）
【００１７】
【化８】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
式（Ｉ）の各基の定義における低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
化合物（Ｉ）または化合物１の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
【００２０】
化合物（Ｉ）または化合物１の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。中でも１塩酸塩がより好ましい。
【００２１】
化合物（Ｉ）または化合物１の製造法は特に限定されないが、化合物（Ｉ）または化合物１は例えば特公平５−８６９２５号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
上記製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
【００２２】
化合物（Ｉ）または化合物１の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または化合物１が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）または化合物１を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）、化合物１およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤に用いることができる。
【００２３】
本発明で予防および／または治療される慢性副鼻腔炎としては、例えばウイルス性、細菌性または真菌性の感染等による非アレルギー性の慢性副鼻腔炎、アスピリン喘息に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎、通年性アレルギー性鼻炎を合併した慢性副鼻腔炎等のアレルギー性鼻炎に伴うアレルギー性の慢性副鼻腔炎、好酸球性副鼻腔炎に伴う慢性副鼻腔炎、気管支喘息に伴う慢性副鼻腔炎等の難治性の副鼻腔炎等があげられる。また、本発明の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤は、慢性副鼻腔炎の各種症状（例えば鼻の粘膜肥厚、ポリープ、鼻漏、鼻汁、鼻閉塞、嗅裂の閉鎖、後鼻漏等の鼻の症状、頭痛、顔面痛、疲労、集中力低下、睡眠障害、味覚障害、嗅覚障害等の症状、中耳炎、慢性咽喉頭炎、慢性気管支炎等の二次的に生じる症状等）を予防、改善または治療することができる。
【００２４】
化合物（Ｉ）、化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物１またはその薬理学的に許容される塩を単独でまたは任意の他の有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００２５】
混合する他の有効成分としては、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が例示される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば皮下、静脈内、鼻腔内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等があげられる。
【００２６】
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリー・フレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。
また、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【００２７】
皮下または静脈内投与（持続投与も含む）のための注射剤は、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形の注射剤等として調製される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物（Ｉ）もしくは化合物１またはその薬理学的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等のアルコール類等、それらの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの注射剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作に付すことによって製造することができる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品等を製造し、投与前に無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解または懸濁して使用することもできる。
【００２８】
鼻腔内投与のための外用剤としては、例えば外用液剤等があげられ、これらは溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶剤に溶解または懸濁して用いられる固形剤等として調製される。溶液、懸濁液および乳濁液は、化合物１またはその薬理学的に許容される塩を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製することができる。溶剤として、例えば生理食塩水、緩衝液（リン酸緩衝液等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、それらの組み合わせ等が用いられる。さらにこれらの外用液剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）、懸濁化剤（ポリソルベート８０（登録商標）、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールのような粘性を与える高分子等）、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。
【００２９】
化合物（Ｉ）もしくは化合物１またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００３０】
次に、化合物（Ｉ）の慢性副鼻腔炎に対する効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：慢性副鼻腔炎に対する化合物１の１塩酸塩（塩酸オロパタジン）の効果１
慢性副鼻腔炎と診断された患者（女性、５１歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］のみを１回１錠、１日２回（朝食後、就寝前）、経口で毎日服用させた（１０ｍｇ／１日）。塩酸オロパタジンの投与前と投与から２ヶ月後にそれぞれコンピューター断層撮影（ＣＴ）を施行し、症状の変化を観察した。なお、塩酸オロパタジンの投与前、該患者の右鼻腔にはポリープが充満しており、該患者には頭痛、右鼻閉塞、膿性の鼻漏、粘膜肥厚による右嗅裂の閉鎖等の症状が見られた。また、２ヶ月以上のクラリシッド（登録商標）（一般名：クラリスロマイシン）およびノイチーム（登録商標）（一般名：塩化リゾチーム）の服用では、これらの症状の改善は見られていなかった。
【００３１】
ＣＴ画像から、右鼻腔に充満していたポリープおよびｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｍａｓｓは塩酸オロパタジンの２ヶ月間の投与によりほぼ消失していることが確認された。また、右篩骨洞、右蝶形骨洞、右前頭洞等に充満していたｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｒｅａもほぼ消失しており、ａｉｒｌａｔｉｏｎが良好であった。また内側壁の鼻腔側への膨隆、粘膜肥厚による右嗅裂の閉鎖等も軽減していた。
【００３２】
また、鼻漏および頭痛の自覚症状も塩酸オロパタジンの２ヶ月間の投与により消失した。
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（鼻漏、頭痛等）およびＣＴ画像で認められた所見（ポリープ、鼻閉塞、内側壁の鼻腔側への膨隆、粘膜肥厚による右嗅裂の閉鎖等）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００３３】
試験例２：通年性アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者に対する塩酸オロパタジンの効果
通年性アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者（２４名、平均年齢３３．８歳、罹病期間６１．５±５９．７日）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］を１回１錠、１日２回（朝食後、就寝前）、経口で毎日服用させた（１０ｍｇ／１日）。この際、ムコダイン（登録商標）（一般名：カルボシステイン）、ダーゼン（登録商標）（一般名：セラペプターゼ）、ポララミン（登録商標）（一般名：ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）、クラリシッド（登録商標）（一般名：クラリスロマイシン）等を併用することは可とし、その旨を調査票に記入した。なお、これらの薬剤は治療のために本試験以前より服用していたものである。投与８週目における各患者の１）くしゃみ、２）鼻漏、３）鼻閉塞、４）日常生活への支障、５）粘膜の腫脹、６）頭痛・頭重および７）後鼻漏について、それぞれ改善度を調べた。それぞれの症状の程度の判定は「２００２年度版鼻アレルギー診断ガイドライン（改訂第４版）」を参照して行い、改善度の評価は、それぞれの症状毎に、投与前に該当する症状を有する患者に対して消失、著明改善、改善および不変の４段階評価で行った。改善率は、改善以上（消失、著明改善および改善）の評価を有効と判定し、投与前に該当する症状を有する患者の数（症例数）に対する有効数の割合（％）として算出した。その結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
表１の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、通年性アレルギー性鼻炎を合併する慢性副鼻腔炎患者にみられるくしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、日常生活への支障、粘膜の腫脹、頭痛・頭重および後鼻漏の症状を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、通年性アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
試験例１および２の結果から、化合物１またはその薬理学的に許容される塩は、通年性アレルギー性鼻炎を合併する慢性副鼻腔炎のようなアレルギー性の慢性副鼻腔炎、非アレルギー性の慢性副鼻腔炎等の慢性副鼻腔炎における症状の改善および／または治療に有効であることが分かった。
【００３６】
試験例３：慢性副鼻腔炎に対する塩酸オロパタジンの効果２
慢性副鼻腔炎と診断された患者（３１歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］を下記の処方スケジュールで服用させた（計２１日間）。
＜処方スケジュール＞
１．最初の７日間（併用投与）
下記の処方で３剤を併用して服用させた。また、頓用としてＳＧ顆粒を処方した。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で７日間（１０ｍｇ／１日）
ガチフロ（登録商標）（一般名：ガチフロキサシン）２００ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で４日間（４００ｍｇ／１日）
および
ムコダイン（登録商標）（一般名：カルボシステイン）５００ｍｇ錠：１回１錠、１日３回、経口で７日間（１５００ｍｇ／１日）
２．次の１４日間（塩酸オロパタジン単独投与）
さらに、下記の処方で塩酸オロパタジンのみを服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で１４日間（１０ｍｇ／１日）
【００３７】
上記薬剤の投与前と投与から２１日後にそれぞれ単純Ｘ線撮影を施行し、症状の変化を観察した。
上記薬剤の投与前、該患者には膿性鼻汁、鼻閉塞感、両頬部痛（顔面痛）、頭痛等の自覚症状が見られ、単純Ｘ線写真において、篩骨洞および左右上顎洞に副鼻腔炎の炎症を示す陰影が認められた。
【００３８】
最初の７日間の併用投与により、膿性鼻汁、鼻閉塞感等の鼻症状が改善し、両頬部痛（顔面痛）および頭痛の消失が認められた。さらに、次の１４日間の塩酸オロパタジン単独投与により膿性鼻汁、鼻閉塞感等の鼻症状が消失し、鼻粘膜の腫脹等もみられず、鼻の状態は正常であることが認められた。また、単純Ｘ線写真で認められた篩骨洞および左右上顎洞における副鼻腔炎の炎症を示す陰影は、計２１日間の塩酸オロパタジン投与により完全に消失していることが確認された。
【００３９】
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（膿性鼻汁、鼻閉感、両頬部痛、頭痛）および単純Ｘ線写真で認められた所見（副鼻腔炎の炎症）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、非アレルギー性の慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００４０】
試験例４：慢性副鼻腔炎に対する塩酸オロパタジンの効果３
慢性副鼻腔炎と診断された患者（５４歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］を下記の処方スケジュールで服用させた（計３５日間）。
＜処方スケジュール＞
１．最初の７日間（併用投与）
下記の処方で３剤を併用して服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で７日間（１０ｍｇ／１日）
ガチフロ（登録商標）（一般名：ガチフロキサシン）２００ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で４日間（４００ｍｇ／１日）
および
ムコダイン（登録商標）（一般名：カルボシステイン）５００ｍｇ錠：１回１錠、１日３回、経口で７日間（１５００ｍｇ／１日）
２．次の１４日間（併用投与）
さらに、下記の処方で２剤を併用して服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で１４日間（１０ｍｇ／１日）
および
ムコダイン（登録商標）５００ｍｇ錠：１回１錠、１日３回、経口で１４日間（１５００ｍｇ／１日）
３．次の１４日間（塩酸オロパタジン単独投与）
さらに、下記の処方で塩酸オロパタジンのみを服用させた。
塩酸オロパタジン５ｍｇ錠：１回１錠、１日２回、経口で１４日間（１０ｍｇ／１日）
【００４１】
上記薬剤の投与前と投与から３５日後にそれぞれ単純Ｘ線撮影を施行し、症状の変化を観察した。
上記薬剤の投与前、該患者には膿性鼻汁、後鼻漏、倦怠感、左頬部痛（顔面痛）等の自覚症状が見られ、単純Ｘ線写真において、篩骨洞および左右上顎洞に副鼻腔炎の炎症を示す陰影が認められた。
【００４２】
最初の７日間の併用投与により、後鼻漏は改善しなかったが、膿性鼻汁は減少してほぼ消失し、左頬部痛（顔面痛）および倦怠感の消失が認められた。さらに、次の１４日間の併用投与により、膿性鼻汁、後鼻漏等の鼻症状が消失し、鼻粘膜の腫脹等も認められず鼻の状態は正常であることが認められた。さらに、塩酸オロパタジン単独投与により自覚症状全てが消失した。また、単純Ｘ線写真で認められた篩骨洞および左右上顎洞における副鼻腔炎の炎症を示す陰影は、計３５日間の塩酸オロパタジン投与により完全に消失していることが確認された。
【００４３】
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（膿性鼻汁、後鼻漏、倦怠感、左頬部痛）および単純Ｘ線写真で認められた所見（副鼻腔炎の炎症）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、非アレルギー性の慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００４４】
試験例５：アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者に対する塩酸オロパタジンの効果
アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者（１８歳）に塩酸オロパタジン［アレロック（登録商標）５ｍｇ錠；協和醗酵工業株式会社］のみを１回１錠、１日２回、経口で２ヶ月間（１０ｍｇ／１日）服用させた。
【００４５】
なお、患者は、５年半前頃から重篤なくしゃみ、鼻閉塞および後鼻漏を発症しており、断続的な薬物療法により自覚症状が軽快すると治療を中断していたが、上記塩酸オロパタジン投与による治療を開始する前には、これらの症状における改善がみられなくなっていた。また、投与開始前の患者は、鼻汁好酸球検査（鼻汁中の好酸球数が群在する状態と、弱拡で目に付く程度の中間）およびスクラッチテスト（ハウスダスト、カンジダ、スギおよびカモガヤ）において陽性であり、該患者の慢性副鼻腔炎はアレルギー性鼻炎を合併していることが確認された。
【００４６】
塩酸オロパタジンの投与前と、投与から２週間後および１ヶ月後における患者のくしゃみ、鼻汁、鼻閉塞、後鼻漏等の自覚症状および下甲介粘膜の腫脹、水性分泌物、下甲介粘膜の色調等の所見（他覚症状）について症状の推移を調べた。なお、各症状の程度の判定は、「２００２年度版鼻アレルギー診断ガイドライン（改訂第４版）」を参照し、表３および表４に基づいて行った。その結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】
その結果、くしゃみ、鼻汁、鼻閉、後鼻漏等の自覚症状および下甲介粘膜の腫脹、水性分泌物、下甲介粘膜の色調等の所見（他覚症状）は、時間の経過とともに改善され、２週間後または１ヶ月後にはこれらの症状は消失した。
また、塩酸オロパタジンの投与前と投与から１ヶ月後および２ヶ月後にそれぞれコンピューター断層撮影（ＣＴ）を、塩酸オロパタジンの投与前と投与から２ヶ月後にそれぞれ単純Ｘ線撮影（Ｗａｔｅｒｓ法）をそれぞれ施行し、症状の変化を観察した。
【００５１】
単純Ｘ線写真から、投与前、上顎洞にみられた慢性副鼻腔炎の炎症を示す陰影は２ヶ月間の塩酸オロパタジンの単独投与により消失していることが確認された。
ＣＴ画像から、篩骨洞および上顎洞における粘膜の腫脹は、１ヶ月間の塩酸オロパタジンの単独投与により大幅に軽減され、２ヶ月間の塩酸オロパタジンの単独投与によりほぼ消失していることが確認された。
【００５２】
以上の結果から分かるように、塩酸オロパタジンは、アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎患者における自覚症状（くしゃみ、鼻汁、鼻閉、後鼻漏等）、他覚症状（下甲介粘膜の腫脹、水性分泌物、下甲介粘膜の色調等）、ならびにＣＴ画像および単純Ｘ線写真で認められる所見（慢性副鼻腔炎の炎症、篩骨洞および上顎洞における粘膜の腫脹等）を改善した。つまり、塩酸オロパタジンは、アレルギー性鼻炎を合併している慢性副鼻腔炎に対して臨床効果を有することが分かった。
【００５３】
以上の試験例１〜５の結果から、塩酸オロパタジンを投与することにより、アレルギー性、非アレルギー性等に関わらず、慢性副鼻腔炎を改善および／または治療することが可能であることが分かった。
以下に、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５４】
錠剤：常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方
化合物１の１塩酸塩 ５ｍｇ
乳糖 ６１ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１００ｍｇ
【実施例２】
【００５５】
散剤：常法により、次の組成からなる散剤を調製する。
処方
化合物１ １０ｍｇ
乳糖 １９０ｍｇ
２００ｍｇ
【実施例３】
【００５６】
注射剤：常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方
化合物１ ２ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ｍｇ
注射用グリセリン ５０ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【実施例４】
【００５７】
シロップ剤：常法により、次の組成からなるシロップ剤を調製する。
処方
化合物１ ３００ｍｇ
精製白糖 ４０ ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ４０ｍｇ
パラオキシ安息香酸エチル １０ｍｇ
ストロベリー・フレーバー １ｍＬ
蒸留水 適量
１００．００ｍＬ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化１０】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項３】
慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［１］または［２］記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項４】
慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［１］または［２］記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項６】
式（ＩＡ）
【化１２】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項７】
慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［５］または［６］記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項８】
慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［５］または［６］記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項９】
症状が鼻腔内壁の腫隆である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１０】
症状が鼻漏である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１１】
症状が後鼻漏である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１２】
症状が頭痛である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１３】
症状が顔面痛である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１４】
症状が鼻粘膜の膨張である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１５】
症状が鼻閉塞である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１６】
症状が単純Ｘ線写真上に陰影として確認される炎症である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１７】
症状が鼻の粘膜肥厚またはポリープである請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
【請求項１９】
式（ＩＡ）
【化１４】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
【請求項２０】
慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（Ｉ）
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（ＩＡ）
【化１６】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化１０】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項３】
慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［１］または［２］記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項４】
慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［１］または［２］記載の慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項６】
式（ＩＡ）
【化１２】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項７】
慢性副鼻腔炎がアレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［５］または［６］記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項８】
慢性副鼻腔炎が非アレルギー性の慢性副鼻腔炎である請求項［５］または［６］記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項９】
症状が鼻腔内壁の腫隆である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１０】
症状が鼻漏である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１１】
症状が後鼻漏である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１２】
症状が頭痛である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１３】
症状が顔面痛である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１４】
症状が鼻粘膜の膨張である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１５】
症状が鼻閉塞である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１６】
症状が単純Ｘ線写真上に陰影として確認される炎症である請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１７】
症状が鼻の粘膜肥厚またはポリープである請求項［５］〜［８］のいずれかに記載の慢性副鼻腔炎における症状の改善剤。
【請求項１８】
式（Ｉ）
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
【請求項１９】
式（ＩＡ）
【化１４】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性副鼻腔炎の予防および／または治療方法。
【請求項２０】
慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（Ｉ）
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、ｍおよびｎは同一または異なって１〜４の整数を表す）で表されるジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
慢性副鼻腔炎の予防および／または治療剤の製造のための式（ＩＡ）
【化１６】
で表される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０２３１３
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【発行日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１２５８９（Ｐ２００６−５１２５８９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００７６２５
【国際出願日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【発行日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００７６２５
【国際出願日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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