慢性疼痛を治療するためのＮ２Ｏガスの使用
本発明は、哺乳類、特にヒトの慢性疼痛、特に神経障害に由来する、医原性の、機能不全に由来するまたは炎症に由来する疼痛の治療のための吸引可能薬剤として使用するための、一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス混合物に関する。Ｎ2Ｏの割合は１５ないし４５体積％に及ぶ。ガス混合物は、前記哺乳類によるガス混合物の吸引の終了から少なくとも６時間後に認められうる遅効性の痛覚過敏症低減を達成するのに十分な期間にわたって投与される。痛覚過敏症は、アロディニアまたは痛覚過敏から選択される。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、慢性疼痛、主に神経障害に由来する、すなわち神経損傷に関連する、機能不全に由来する、炎症に由来する、または医原性の、すなわち薬剤、たとえば化学療法で使用する薬剤の服用による慢性疼痛の治療における、低濃度での、典型的には５０体積％未満での一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）の使用に関する。
【０００２】
Breivik, H.ら, Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur. J. Pain 10, 287-333 (2006年)の文書に記載されているように、一般集団では、６人中１人が慢性疼痛を患っていることが推測されている。
【０００３】
慢性疼痛の中で、神経因性疼痛が最も重篤であり、最もしつこいものであると考えられている。
【０００４】
神経因性疼痛は、神経系へのダメージまたは神経系の機能不全によって起こり、これらは：
−末梢起源、たとえば、末梢神経へのまたは末梢神経の外傷、中毒、代謝、虚血、免疫アレルギーもしくは感染に由来する損傷もしくは刺激；
−または、中枢起源、たとえば脊髄もしくは脳髄への損傷もしくは刺激
のいずれかでありうる。
【０００５】
神経因性疼痛は、通常の鎮痛薬、たとえば非ステロイド性抗炎症薬、パラセタモールまたはサリチル酸剤が効かず、多くの場合、オピオイド性鎮痛薬にあまり敏感でない。
【０００６】
神経生物学的レベルでは、神経損傷による痛覚過敏症、すなわち痛覚過敏またはアロディニア（神経因性疼痛）は、T.J. Coderreら, Peripheral and central hyperexcitability: differential signs and symptoms in persistent pain, Behav. Brain Sci. 20, 404-419, (1997年)；およびC.J. Woolfら, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management, Lancet 353, 1959-1964 (1999年)の文書に纏められているように、過剰な侵害受容に起因するだけでなく、痛覚過敏化プロセスに関連する。
【０００７】
C.G. Parsons, NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain, Eur. J. Pharmacol. 429, 71-78 (2001年)の文書に記載されているように、痛覚過敏化プロセスにおいてＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体が果たす重要な役割は、この受容体を、主に神経障害に由来する慢性疼痛の治療で選択される治療標的にする。たとえば、ケタミン、アマンタジンまたはメマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗剤の臨床効果は、特に、Chizh, B.A.ら, NMDA antagonists and neuropathic pain - multiple drug targets and multiple uses, Curr. Pharm. Des 11, 2977-2994 (2005年)の文書に記載されている。
【０００８】
しかしながら、J.A. Kempら, NMDA receptor pathways as drug targets, Nat Neurosci. 5 Suppl. 1039-1042 (2002年)およびB.A. Chizhら, NMDA receptor antagonists as analgesics: focus on the NR2B subtype, Trends Pharma. Sci. 22, 636-642 (2001年)の文書で説明されているように、現在のＮＭＤＡ受容体拮抗剤の副作用、たとえば記憶障害、精神異常発現効果、運動失調および乏しい運動協調性は、期待される利益を大いに弱め、その広い利用または持続的投与を禁止する。
【０００９】
この点を発端として、ＮＭＤＡ受容体の濃度に作用すると共に、慢性疼痛、特に神経障害に由来する、機能不全に由来する、炎症に由来するまたは医原性の疼痛の治療において効能を示すが、さらには、副作用が少ないまたは副作用がない、すなわち現在のＮＭＤＡ受容体拮抗剤を使用する場合に発現するそれに比べて副作用が制限される治療処置および薬剤を得ることが課題になる。
【００１０】
この課題に対する１つの解決策は、哺乳類の慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤として使用するための、１５体積％ないし４５体積％の割合の一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス混合物であって、このガス混合物は、遅効性抗過敏化効果とも呼ばれる遅効性の痛覚過敏症低減を達成するのに十分な期間にわたって投与され、これは前記哺乳類によるこのガス混合物の吸引終了から少なくとも６時間後に認められうる。
【００１１】
適宜、本発明のガス混合物は以下の特徴のうち１つ以上を含んでもよい：
−痛覚過敏症は、アロディニアおよび痛覚過敏から選択される；
−哺乳類は、ヒト、すなわち子供および新生児を含む男性または女性から選択される；
−ガス混合物中のＮ2Ｏの割合は、１５体積％ないし４５体積％である；
−ガス混合物中のＮ2Ｏの割合は、少なくとも２０体積％であり、好ましくは少なくとも２５体積％である；
−慢性疼痛は、神経障害に由来する、機能不全に由来する、炎症に由来する、または医原性である；
−ガス混合物は、このガス混合物の吸引による投与の期間の少なくとも一部にわたって鎮痛効果が得られかつ前記哺乳類によるこのガス混合物の吸引の終了のあと遅効性抗過敏化効果が得られるのに十分な期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、少なくとも２０分間、好ましくは少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも４０分間、有利には少なくとも１時間の期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、このガス混合物の吸引の終了から少なくとも１２時間後に発現しかつ認められうる遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、このガス混合物の吸引の終了から少なくとも２４時間後に発現しかつ認められうる遅効性の痛覚過敏症低減を達成するのに十分な期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、２０体積％ないし６０体積％の酸素、好ましくは２０体積％ないし５０体積％の酸素をさらに含有する；
−ガス混合物は、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと少なくとも２０体積％の酸素とから構成されている；
−ガス混合物は、キセノン、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトンおよび窒素から選択される１種以上の他のガスを、好ましくはこの混合物中に存在するＮ2Ｏのそれよりも少ない体積含有量で任意で含有する；
−ガス混合物は、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと、少なくとも２０体積％の酸素とから構成されており、キセノン、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトンまたは窒素、特に窒素またはキセノンをさらに含有する；
−ガス混合物は、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと２１体積％ないし６０体積％の酸素とから構成されており、残部は窒素である；
−神経障害に由来する疼痛は、帯状疱疹後の疼痛、糖尿病性神経障害を原因とする疼痛、中枢性の疼痛、脳卒中後の疼痛、多発性硬化症を原因とする疼痛、延髄性外傷を原因とする神経因性疼痛、ＡＩＤＳまたはその治療に関連する神経因性疼痛、癌に関連する神経因性疼痛、化学療法に関連する神経因性疼痛、神経路に損傷を与えた外科的活動に関連する神経因性疼痛、および手術後の神経因性疼痛から選択される；
−機能不全に由来する疼痛は、線維筋痛、過敏性大腸症候群または頭痛に関する；
−炎症に由来する疼痛は、関節症、関節炎または椎間板ヘルニアに関する；
−Ｎ2Ｏは、さらに、ＷＨＯ（世界保健機関）のステップに含まれる鎮痛薬、すなわち以下の鎮痛薬と組み合わせて投与される：
・「末梢鎮痛薬」または「非モルヒネ系鎮痛薬」とも呼ばれ、鎮痛効能が最も低いステップＩ鎮痛薬、たとえば、パラセタモール、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤など。
・脳レベルでの痛覚に作用するので「中枢」または「弱モルヒネ系」鎮痛薬と呼ばれるステップＩＩ鎮痛薬。これらは、単独で（たとえばトラマドール）、またはステップＩ鎮痛薬と組み合わせて（たとえばコデイン−パラセタモール）使用される。
・強モルヒネ系拮抗剤およびアゴニスト拮抗剤を一まとめにしたステップIII鎮痛薬。
【００１２】
換言すると、本発明は、哺乳類、特にヒトの慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤を製造するための、本発明にしたがって一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有する、すなわち上で説明したように１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏを含有するガス混合物の使用にも関し、このガス混合物は、前記哺乳類によるこのガス混合物の吸引の終了から少なくとも６時間後に認められうる遅効性の痛覚過敏症低減、すなわち遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与される。
【００１３】
以下の説明および単に例示として以下に示した例によって、本発明はより明確に理解されるであろう。
【００１４】
本発明の文脈では、ヒト、すなわち男性、女性、子供または幼児における慢性疼痛、主に神経障害に由来する、機能不全に由来する、炎症に由来するまたは医原性の疼痛を持続的に低減させるために、一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を好ましくは１５体積％ないし４５体積％の濃度で使用する。
【００１５】
慢性疼痛、特に神経障害に由来する慢性疼痛を患う患者におけるこの慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤として使用されうる一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス混合物は、慢性疼痛を患う患者のための治療処置方法との関連で、吸引により投与できる。
【００１６】
本発明のガス混合物は、治療処置方法との関連で使用することができ、ここでは、前記Ｎ2Ｏ系のガス混合物が、吸引により、たとえば呼吸マスクであって、必要な濃度のＮ2Ｏ源、たとえば直ぐに使用できるガスボンベに直接接続されているか、または所望のガス混合物を得るために複数のガス源（Ｏ2、Ｎ2Ｏなど）が供給されるガス混合器の出口に接続されているか、または所望のガスが供給される人工呼吸器に接続されている呼吸マスクを用いて投与される。
【００１７】
典型的に、投与されるガス混合物は、本質的に、一酸化二窒素、酸素および窒素からなり、一酸化二窒素の体積割合は１５％ないし４５％であり、酸素のそれは典型的に２０％ないし５０％、特に少なくとも２１％の酸素である。
【００１８】
投与期間は、患者に応じて、数分間から数時間、たとえば５分間から４または５時間にわたる。吸引は、連続して数回繰り返すことができ、たとえば連続して数日繰り返すことができる。
【００１９】
所定の患者にとって最も好適な濃度および／または投与時間は、経験的にケアスタッフが、たとえば健康状態または体調に関する患者の状態、疼痛の重症度、患者の性別、患者の年齢などに応じて選択することができる。
【００２０】
本発明に従って使用するガス混合物は、低濃度（＜５０体積％）で痛覚過敏症、主に痛覚過敏およびアロディニアに有効であるだけでなく、さらには、患者に僅かな副作用しかもたらさないまたは副作用をもたらさない。
【００２１】
実際、一酸化二窒素は、医学的環境において、その濃度が約５０％未満であれば安全なガスであると見なされており、このことは、D. Annequinら Fixed 50% nitrous oxide oxygen mixture for painful procedures: A French survey. Pediatrics 105, E47 (2000年)；P. Onody, Safety of inhalation of a 50% nitrous oxide/oxygen premix: a prospective survey of 35 828 administrations, Drug Saf 29, 633-640 (2006年)；およびJ.T. Knape, Nitrous oxide not unsafe but used less often, Ned. Tijdschr. Geneeskd. 150, 1053-1054 (2006年)の文章によって想起される。
【００２２】
さらに、一酸化二窒素は、強いＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗作用を有するガスであり、このことは、S.K. Georgievら, Nitrous oxide inhibits glutamatergic transmission in spinal dorsal horn neurons, Pain 134, 24-31 (2008年)の文書によって；P. Nageleら, Nitrous oxide requires the N-methyl-D-aspartate receptor for its action in Caenorhabditis elegans, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 101, 8791-8796 (2004年)の文書によって、およびV. Jevtovic-Todorovicら, Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin, Nat. Med. 4, 460-463 (1998年)の文書によって説明されている。
【００２３】
加えて、B. Bessiereら, Nitrous oxide prevents latent pain sensitization and long-term anxiety-like behavior in pain and opioid-experienced rats, Neuropharmacology 53, 733-740 (2007年)；およびP. Richebe et al. Nitrous oxide revisited: evidence for potent antihyperalgesic properties; Anesthesiology 103, 845-854 (2005年)の文章に報告された臨床前データは、特にオピオイドによって引き起こされる手術後の痛覚過敏に対するＮ2Ｏの予防効果を示している。
【００２４】
しかしながら、本発明の文脈では、一酸化二窒素を含有するガス混合物は、手術後の痛覚過敏の予防の場合のように予防的にはもはや使用されず、慢性疼痛をもった患者を治療して、前記患者のための遅効性の痛覚過敏症低減を達成するために、治療的に使用される。
【００２５】
この一酸化二窒素系混合物の本発明に従う使用は、慢性疼痛をもつ患者に特徴的な痛覚過敏症、主に痛覚過敏およびアロディニアを持続的に低減するまたは取り除くことを可能にするであろう。
【００２６】
本発明が標的とする慢性疼痛の中から、以下を挙げることができる：
−神経障害痛、すなわち、帯状疱疹後の疼痛、糖尿病性神経障害を原因とする疼痛、中枢性の疼痛、脳卒中後の疼痛、多発性硬化症を原因とする疼痛、延髄性外傷を原因とする神経因性疼痛、ＡＩＤＳに関連する神経因性疼痛、癌に関連する神経因性疼痛、化学療法に関連する神経因性疼痛、神経路に損傷を与えた外科的活動に関連する神経因性疼痛、および手術後の神経因性疼痛など、
−機能不全疼痛、すなわちダメージに気付かない疼痛、たとえば線維筋痛、過敏性大腸症または頭痛に関する疼痛など、
−炎症性の疼痛、すなわち炎症性ダメージ、たとえば、関節症、関節炎または椎間板ヘルニアに関する疼痛など。
【００２７】
神経生物学的レベルでは、これら３つの主な種類の慢性疼痛の根底にあるものは、現在の治療化合物があまり利かない激しい痛覚過敏およびアロディニアに反映される痛覚過敏化のプロセスである。
【００２８】
それゆえに、一酸化二窒素を含有する吸引可能なガス混合物を使用する本発明は、「疼痛」の患者のリハビリテーションを向上させるために、これらの痛覚過敏症、すなわち痛覚過敏およびアロディニアを低減させるまたは取り除くことを狙っている。
【００２９】
それゆえに、換言すると、本発明は、慢性疼痛、特に痛覚過敏およびアロディニアを治療することを目的とした治療効果を有する吸引可能薬剤を製造するための、４５体積％未満のＮ2Ｏを含有する治療ガス混合物の使用に基づく。
【００３０】
それゆえに、５０％未満の体積割合にある一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を、慢性疼痛の治療処置を行うためにＮ2Ｏが吸引によって哺乳類、特にヒトに投与される治療処置に関連して使用することができる。
【００３１】
例
本発明に従うＮ2Ｏ系のガスの治療効果を証明するために、以下の表１に示す様々な濃度のＮ2Ｏを含有した数種類のガス混合物を用いて試験を行った。
【表１】
【００３２】
以下のようにして、試験を行った。
【００３３】
材料および方法
坐骨神経の圧迫により、雄のSparague-Dawleyラット（グループあたり８）に単神経障害を引き起こした。より詳細には、Ｄ０に、ラットにハロタンを用いて麻酔をし、坐骨神経（後肢側を負傷させたもの）をクロミックカットグット、４フィラメントを使用して調製する。このようにして、４０日間を超えて続く神経因性疼痛を引き起こす。
【００３４】
Ｄ７に、ラットを密閉チャンバに入れて、そこでこれらは、７５分間にわたって、試験ガス混合物を吸引し、またはコントロールラット（Ｓｈａｍ）においては薬剤空気を吸引する。Ｄ７、Ｄ８、およびＤ９に混合物への暴露を繰り返して行う。
【００３５】
他のラットには、従来の鎮痛製品、すなわちケタミン（３×１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）およびモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）での比較治療を施す。
【００３６】
次に、機械的刺激に応答する啼鳴試験によって、侵害受容閾値を測定する（Randall-Selitto）。
【００３７】
測定によって得られたデータは、平均（±標準偏差）で表される。有意水準は、Ｐ＜０．０５から始めて決められる。
【００３８】
結果
図１は、５０体積％の一酸化二窒素による治療（試験３）後の、負傷させた後肢側での痛覚過敏の持続的低減（〜４０％）を表している。
【００３９】
その周知の鎮痛効果に加えて、５０％の一酸化二窒素は、神経障害ラットにおいて、負傷させた後肢において痛覚過敏症を約４０％低減することを可能にした。痛覚過敏症のこの減少は、３０日間を超える日数にわたって認められる。
【００４０】
比較として、病院環境で通常使用されているオピオイド性鎮痛薬であるモルヒネは、一酸化二窒素の場合のような（後日の）遅効性の効果なしに、３０分間だけ鎮痛効果をもたらす（Ｄ１４）。
【００４１】
試験３から、５０％の一酸化二窒素を含有するガス混合物による治療が、神経因性疼痛を低減させることに関して、モルヒネよりも遥かに有益であることが分かる。
【００４２】
図１および図２では、以下の略語を使用している：
−Ｓｈａｍ：コントロール。これらのコントロール神経障害ラットは、神経障害ラットと同じ処置（性感麻痺、手術など）を受けたが、神経障害を引き起こす坐骨神経の結紮は行わなかった。目的は、１回に１つのパラメータだけを変えることにある（神経障害または非神経障害；空気またはＮ2Ｏの吸引）。
−ＣＣＩ（絞扼性神経損傷について）：坐骨神経圧迫。これは、使用する神経障害動物モデル（ＣＣＩモデル）を示す文献において確立している名称である。本件では、ＣＣＩ／Ｎ2ＯがＮ2Ｏで治療した神経障害ラットの群を示し、ＣＣＩ／空気が空気を吸い込んだ神経障害ラットの群を示している。これらの２つの群は、神経障害ラットにおけるＮ2Ｏの効果を推定することを可能にする。
【００４３】
図２は、その一部で、５０％の一酸化二窒素による治療後の、負傷させていない後肢の痛覚過敏症の除去を示している。負傷させた脚でのその効果と平行して、５０％の一酸化二窒素は、負傷させていない（反対側の）脚における過敏症を取り除き、それにより、５０体積％の一酸化二窒素を有するガス混合物の中枢作用を証明する。
【００４４】
加えて、これらのデータから、中枢過敏化成分が存在しているならば、Ｎ2Ｏが、中枢系へのその作用により、慢性疼痛の原因に拘わらず痛覚過敏症、すなわち神経因性疼痛、機能不全疼痛、炎症性疼痛を低減させることができることが示唆される。
【００４５】
図３は、５０％の一酸化二窒素の鎮痛効果を痛覚過敏低減効果と比較している。分かるように、Ｎ2Ｏの痛覚過敏低減（抗過敏化）効果はその鎮痛効果とは無関係である。詳細には、５０％一酸化窒素の鎮痛効果をオピオイド受容体拮抗剤であるナルトレキソンで妨害する（Ｄ７）ことは、数日後のその有益な抗過敏化効果を変えるものではない（図３の黒三角形）。
【００４６】
換言すると、５０％のＮ2Ｏの遅効性の有益な効果、すなわちＮ2Ｏによる治療後数日間の有益な効果、および長期の有益な効果は、その鎮痛効果とは無関係である。
【００４７】
図３では、ナルトレキソンに対して略語「Ｎａｌ」を使用し、略語「Ｓａｌ」は生理食塩水を意味している。
【００４８】
図４は、５０％Ｎ2Ｏの効果を、病院環境で使用されているＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるが、その大きな副作用、特に精神異常発現効果のせいでヒトにおける使用が非常に制限されたままであるケタミンと比較している。
【００４９】
分かるように、ケタミンの効果は２日間であり、５０％Ｎ2Ｏでの治療で得られる、３０日を越える日数にわたり、さらにはケタミンの副作用を示さない持続性効果と比べると限られている。
【００５０】
最後に、これらの臨床前データは、５０％一酸化二窒素による治療の予期せぬ効果を示した。これは、このガスが、持続的に（＞一ヶ月）、神経因性タイプの慢性疼痛を大いに低減できるというものである。比較すると、モルヒネの効果は、その投与後数分間に限られ、長期にわたる痛覚過敏低減効果がない。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、たとえばケタミンなどの痛覚過敏低減効果は、２日間に限られる。
【００５１】
したがって、その鎮痛効果に加えて、Ｎ2Ｏは、その痛覚過敏低減性によって、慢性疼痛をもった患者、特に痛覚過敏化の中心的メカニズムが支配的である患者の治療における特に有益な治療方針を提示することができる。
【００５２】
また、５０％Ｎ2Ｏを含有するガス混合物を用いて得られたこれらのデータは、低濃度、すなわち５０体積％未満の濃度のＮ2Ｏは、同様の抗過敏化の有益な効果、すなわち遅効性の痛覚過敏症低減効果を有するが、同時に、一酸化二窒素の「急性」の鎮静／鎮痛効果を低減することを示唆している。
【００５３】
実際、５０体積％未満のＮ2Ｏ濃度、すなわち「準麻酔」濃度では、以下の表２に示すように、僅かな健忘症ならびに小さな鎮静および／または鎮痛効果のみがヒトに現れ、それにより、病院外、特に家庭で、大きな危険性なしに、前記ガス混合物を容易に使用できる。
【表２】
【００５４】
５０体積％未満のＮ2Ｏ濃度の効能を証明するために、神経障害ラットに対し、上記と同じプロトコルで、Ｎ2Ｏ、酸素、および任意に窒素を含有するガス混合物、すなわち（体積％で）：
−混合物Ａ：１２．５％Ｎ2Ｏ＋５０％Ｏ2＋３７．５％Ｎ2
−混合物Ｂ：２５％Ｎ2Ｏ＋５０％Ｏ2＋２５％Ｎ2
−混合物Ｃ：３５％Ｎ2Ｏ＋５０％Ｏ2＋１５％Ｎ2
を用いて、補足試験を行った。
【００５５】
得られた結果から、遅効性の抗過敏化効果は、混合物ＡおよびＢよりも混合物Ｃの場合により顕著であることが分かる。換言すると、１５％、有利には２５％を超えるが、４５％以下であるＮ2Ｏ濃度を使用することが好ましい。これは、これらのＮ2Ｏ濃度は５０％未満なので、有害な鎮静副作用は、前に試験し、上の表２に纏めた５０％Ｎ2Ｏを含有する混合物の場合よりも遥かに低いからである。
【００５６】
加えて、これらの試験から、連続する数日間にわたる複数回の連続的なＮ2Ｏ吸引、たとえば連続する３日間にわたって１時間１５分の１回の吸引を行うことが有利であることも分かる。実際、連続する数日間にわたって複数回の吸引を行うことは、遅効性の痛覚過敏症低減の所望の効果を高めることを可能にする。
【００５７】
これは、図５Ａ、５Ｂ、６Ａおよび６Ｂに示されており、これらの図は、混合物Ａ、ＢおよびＣ、ならびに５０％Ｎ2Ｏを含有する混合物および空気（コントロール）の、疼痛閾値を測定するために機械圧力をかけた、坐骨神経の緩い圧迫（ＣＣＩ）によって負傷させたラットの後肢（図５Ａ、図６Ａ）および負傷させていないラットの後肢に対する遅効性抗過敏化効果を示している。
【００５８】
分かるように、混合物ＢおよびＣならびに５０％混合物の場合、Ｎ2Ｏの投与を、連続して３回（１日あたり１回の投与）、各吸引で１時間１５分にわたって行うことは、長続きする遅効性の痛覚過敏症低減を達成することを可能にし、これは、発現し、最初の投与から約２４時間後に認めることができ、最後の吸引のあと１週間近く発現し続ける。一方、混合物Ａ（１２．５％Ｎ2Ｏ）は、この場合において、コントロール（空気）との大きな差を示さず、少なくとも１５体積％のＮ2Ｏ濃度をラットに使用することが好ましいことが確認される。
【００５９】
さらに、これらの試験から、３０分より長い、たとえば１時間のＮ2Ｏ吸引を行うことが有利であることも分かる。実際、３０分より長い吸引を行うことは、所望の抗過敏化効果を高めることを可能にする。
【００６０】
これは、痛み閾値を測定するために機械圧力をかけた、坐骨神経の緩い圧迫（ＣＣＩ）によって負傷させたラットの後肢（図７Ａ）および負傷させていないラットの後肢（図７Ｂ）に対しての５０％Ｎ2Ｏを含有する混合物および空気（コントロール）についての図７Ａおよび図７Ｂに示されている。
【００６１】
分かるように、５０％混合物の場合、１時間にわたるＮ2Ｏの投与は、長続きする遅効性痛覚過敏症低減、すなわち抗過敏化効果を得ることを可能にし、これは、最初の吸引から約２４時間後に発現し認められ、最後の吸引のあと１週間近くにわたって発現し続ける。
【００６２】
したがって、本発明によると、哺乳類の慢性疼痛の治療処置のために、５０％未満、典型的には４８％未満、有利には１５％ないし４５％の体積割合で一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガスを使用することが好ましく、このガス混合物は、遅効性の痛覚過敏症低減、すなわち、遅効性の抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与され、この効果は、前記哺乳類、特にヒトによるこのガス混合物の吸引の終了から、少なくとも６時間後、一般には少なくとも１２ないし２４時間後に認めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、慢性疼痛、主に神経障害に由来する、すなわち神経損傷に関連する、機能不全に由来する、炎症に由来する、または医原性の、すなわち薬剤、たとえば化学療法で使用する薬剤の服用による慢性疼痛の治療における、低濃度での、典型的には５０体積％未満での一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）の使用に関する。
【０００２】
Breivik, H.ら, Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur. J. Pain 10, 287-333 (2006年)の文書に記載されているように、一般集団では、６人中１人が慢性疼痛を患っていることが推測されている。
【０００３】
慢性疼痛の中で、神経因性疼痛が最も重篤であり、最もしつこいものであると考えられている。
【０００４】
神経因性疼痛は、神経系へのダメージまたは神経系の機能不全によって起こり、これらは：
−末梢起源、たとえば、末梢神経へのまたは末梢神経の外傷、中毒、代謝、虚血、免疫アレルギーもしくは感染に由来する損傷もしくは刺激；
−または、中枢起源、たとえば脊髄もしくは脳髄への損傷もしくは刺激
のいずれかでありうる。
【０００５】
神経因性疼痛は、通常の鎮痛薬、たとえば非ステロイド性抗炎症薬、パラセタモールまたはサリチル酸剤が効かず、多くの場合、オピオイド性鎮痛薬にあまり敏感でない。
【０００６】
神経生物学的レベルでは、神経損傷による痛覚過敏症、すなわち痛覚過敏またはアロディニア（神経因性疼痛）は、T.J. Coderreら, Peripheral and central hyperexcitability: differential signs and symptoms in persistent pain, Behav. Brain Sci. 20, 404-419, (1997年)；およびC.J. Woolfら, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management, Lancet 353, 1959-1964 (1999年)の文書に纏められているように、過剰な侵害受容に起因するだけでなく、痛覚過敏化プロセスに関連する。
【０００７】
C.G. Parsons, NMDA receptors as targets for drug action in neuropathic pain, Eur. J. Pharmacol. 429, 71-78 (2001年)の文書に記載されているように、痛覚過敏化プロセスにおいてＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体が果たす重要な役割は、この受容体を、主に神経障害に由来する慢性疼痛の治療で選択される治療標的にする。たとえば、ケタミン、アマンタジンまたはメマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗剤の臨床効果は、特に、Chizh, B.A.ら, NMDA antagonists and neuropathic pain - multiple drug targets and multiple uses, Curr. Pharm. Des 11, 2977-2994 (2005年)の文書に記載されている。
【０００８】
しかしながら、J.A. Kempら, NMDA receptor pathways as drug targets, Nat Neurosci. 5 Suppl. 1039-1042 (2002年)およびB.A. Chizhら, NMDA receptor antagonists as analgesics: focus on the NR2B subtype, Trends Pharma. Sci. 22, 636-642 (2001年)の文書で説明されているように、現在のＮＭＤＡ受容体拮抗剤の副作用、たとえば記憶障害、精神異常発現効果、運動失調および乏しい運動協調性は、期待される利益を大いに弱め、その広い利用または持続的投与を禁止する。
【０００９】
この点を発端として、ＮＭＤＡ受容体の濃度に作用すると共に、慢性疼痛、特に神経障害に由来する、機能不全に由来する、炎症に由来するまたは医原性の疼痛の治療において効能を示すが、さらには、副作用が少ないまたは副作用がない、すなわち現在のＮＭＤＡ受容体拮抗剤を使用する場合に発現するそれに比べて副作用が制限される治療処置および薬剤を得ることが課題になる。
【００１０】
この課題に対する１つの解決策は、哺乳類の慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤として使用するための、１５体積％ないし４５体積％の割合の一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス混合物であって、このガス混合物は、遅効性抗過敏化効果とも呼ばれる遅効性の痛覚過敏症低減を達成するのに十分な期間にわたって投与され、これは前記哺乳類によるこのガス混合物の吸引終了から少なくとも６時間後に認められうる。
【００１１】
適宜、本発明のガス混合物は以下の特徴のうち１つ以上を含んでもよい：
−痛覚過敏症は、アロディニアおよび痛覚過敏から選択される；
−哺乳類は、ヒト、すなわち子供および新生児を含む男性または女性から選択される；
−ガス混合物中のＮ2Ｏの割合は、１５体積％ないし４５体積％である；
−ガス混合物中のＮ2Ｏの割合は、少なくとも２０体積％であり、好ましくは少なくとも２５体積％である；
−慢性疼痛は、神経障害に由来する、機能不全に由来する、炎症に由来する、または医原性である；
−ガス混合物は、このガス混合物の吸引による投与の期間の少なくとも一部にわたって鎮痛効果が得られかつ前記哺乳類によるこのガス混合物の吸引の終了のあと遅効性抗過敏化効果が得られるのに十分な期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、少なくとも２０分間、好ましくは少なくとも３０分間、好ましくは少なくとも４０分間、有利には少なくとも１時間の期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、このガス混合物の吸引の終了から少なくとも１２時間後に発現しかつ認められうる遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、このガス混合物の吸引の終了から少なくとも２４時間後に発現しかつ認められうる遅効性の痛覚過敏症低減を達成するのに十分な期間にわたって投与される；
−ガス混合物は、２０体積％ないし６０体積％の酸素、好ましくは２０体積％ないし５０体積％の酸素をさらに含有する；
−ガス混合物は、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと少なくとも２０体積％の酸素とから構成されている；
−ガス混合物は、キセノン、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトンおよび窒素から選択される１種以上の他のガスを、好ましくはこの混合物中に存在するＮ2Ｏのそれよりも少ない体積含有量で任意で含有する；
−ガス混合物は、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと、少なくとも２０体積％の酸素とから構成されており、キセノン、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトンまたは窒素、特に窒素またはキセノンをさらに含有する；
−ガス混合物は、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと２１体積％ないし６０体積％の酸素とから構成されており、残部は窒素である；
−神経障害に由来する疼痛は、帯状疱疹後の疼痛、糖尿病性神経障害を原因とする疼痛、中枢性の疼痛、脳卒中後の疼痛、多発性硬化症を原因とする疼痛、延髄性外傷を原因とする神経因性疼痛、ＡＩＤＳまたはその治療に関連する神経因性疼痛、癌に関連する神経因性疼痛、化学療法に関連する神経因性疼痛、神経路に損傷を与えた外科的活動に関連する神経因性疼痛、および手術後の神経因性疼痛から選択される；
−機能不全に由来する疼痛は、線維筋痛、過敏性大腸症候群または頭痛に関する；
−炎症に由来する疼痛は、関節症、関節炎または椎間板ヘルニアに関する；
−Ｎ2Ｏは、さらに、ＷＨＯ（世界保健機関）のステップに含まれる鎮痛薬、すなわち以下の鎮痛薬と組み合わせて投与される：
・「末梢鎮痛薬」または「非モルヒネ系鎮痛薬」とも呼ばれ、鎮痛効能が最も低いステップＩ鎮痛薬、たとえば、パラセタモール、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤など。
・脳レベルでの痛覚に作用するので「中枢」または「弱モルヒネ系」鎮痛薬と呼ばれるステップＩＩ鎮痛薬。これらは、単独で（たとえばトラマドール）、またはステップＩ鎮痛薬と組み合わせて（たとえばコデイン−パラセタモール）使用される。
・強モルヒネ系拮抗剤およびアゴニスト拮抗剤を一まとめにしたステップIII鎮痛薬。
【００１２】
換言すると、本発明は、哺乳類、特にヒトの慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤を製造するための、本発明にしたがって一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有する、すなわち上で説明したように１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏを含有するガス混合物の使用にも関し、このガス混合物は、前記哺乳類によるこのガス混合物の吸引の終了から少なくとも６時間後に認められうる遅効性の痛覚過敏症低減、すなわち遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与される。
【００１３】
以下の説明および単に例示として以下に示した例によって、本発明はより明確に理解されるであろう。
【００１４】
本発明の文脈では、ヒト、すなわち男性、女性、子供または幼児における慢性疼痛、主に神経障害に由来する、機能不全に由来する、炎症に由来するまたは医原性の疼痛を持続的に低減させるために、一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を好ましくは１５体積％ないし４５体積％の濃度で使用する。
【００１５】
慢性疼痛、特に神経障害に由来する慢性疼痛を患う患者におけるこの慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤として使用されうる一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス混合物は、慢性疼痛を患う患者のための治療処置方法との関連で、吸引により投与できる。
【００１６】
本発明のガス混合物は、治療処置方法との関連で使用することができ、ここでは、前記Ｎ2Ｏ系のガス混合物が、吸引により、たとえば呼吸マスクであって、必要な濃度のＮ2Ｏ源、たとえば直ぐに使用できるガスボンベに直接接続されているか、または所望のガス混合物を得るために複数のガス源（Ｏ2、Ｎ2Ｏなど）が供給されるガス混合器の出口に接続されているか、または所望のガスが供給される人工呼吸器に接続されている呼吸マスクを用いて投与される。
【００１７】
典型的に、投与されるガス混合物は、本質的に、一酸化二窒素、酸素および窒素からなり、一酸化二窒素の体積割合は１５％ないし４５％であり、酸素のそれは典型的に２０％ないし５０％、特に少なくとも２１％の酸素である。
【００１８】
投与期間は、患者に応じて、数分間から数時間、たとえば５分間から４または５時間にわたる。吸引は、連続して数回繰り返すことができ、たとえば連続して数日繰り返すことができる。
【００１９】
所定の患者にとって最も好適な濃度および／または投与時間は、経験的にケアスタッフが、たとえば健康状態または体調に関する患者の状態、疼痛の重症度、患者の性別、患者の年齢などに応じて選択することができる。
【００２０】
本発明に従って使用するガス混合物は、低濃度（＜５０体積％）で痛覚過敏症、主に痛覚過敏およびアロディニアに有効であるだけでなく、さらには、患者に僅かな副作用しかもたらさないまたは副作用をもたらさない。
【００２１】
実際、一酸化二窒素は、医学的環境において、その濃度が約５０％未満であれば安全なガスであると見なされており、このことは、D. Annequinら Fixed 50% nitrous oxide oxygen mixture for painful procedures: A French survey. Pediatrics 105, E47 (2000年)；P. Onody, Safety of inhalation of a 50% nitrous oxide/oxygen premix: a prospective survey of 35 828 administrations, Drug Saf 29, 633-640 (2006年)；およびJ.T. Knape, Nitrous oxide not unsafe but used less often, Ned. Tijdschr. Geneeskd. 150, 1053-1054 (2006年)の文章によって想起される。
【００２２】
さらに、一酸化二窒素は、強いＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗作用を有するガスであり、このことは、S.K. Georgievら, Nitrous oxide inhibits glutamatergic transmission in spinal dorsal horn neurons, Pain 134, 24-31 (2008年)の文書によって；P. Nageleら, Nitrous oxide requires the N-methyl-D-aspartate receptor for its action in Caenorhabditis elegans, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 101, 8791-8796 (2004年)の文書によって、およびV. Jevtovic-Todorovicら, Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin, Nat. Med. 4, 460-463 (1998年)の文書によって説明されている。
【００２３】
加えて、B. Bessiereら, Nitrous oxide prevents latent pain sensitization and long-term anxiety-like behavior in pain and opioid-experienced rats, Neuropharmacology 53, 733-740 (2007年)；およびP. Richebe et al. Nitrous oxide revisited: evidence for potent antihyperalgesic properties; Anesthesiology 103, 845-854 (2005年)の文章に報告された臨床前データは、特にオピオイドによって引き起こされる手術後の痛覚過敏に対するＮ2Ｏの予防効果を示している。
【００２４】
しかしながら、本発明の文脈では、一酸化二窒素を含有するガス混合物は、手術後の痛覚過敏の予防の場合のように予防的にはもはや使用されず、慢性疼痛をもった患者を治療して、前記患者のための遅効性の痛覚過敏症低減を達成するために、治療的に使用される。
【００２５】
この一酸化二窒素系混合物の本発明に従う使用は、慢性疼痛をもつ患者に特徴的な痛覚過敏症、主に痛覚過敏およびアロディニアを持続的に低減するまたは取り除くことを可能にするであろう。
【００２６】
本発明が標的とする慢性疼痛の中から、以下を挙げることができる：
−神経障害痛、すなわち、帯状疱疹後の疼痛、糖尿病性神経障害を原因とする疼痛、中枢性の疼痛、脳卒中後の疼痛、多発性硬化症を原因とする疼痛、延髄性外傷を原因とする神経因性疼痛、ＡＩＤＳに関連する神経因性疼痛、癌に関連する神経因性疼痛、化学療法に関連する神経因性疼痛、神経路に損傷を与えた外科的活動に関連する神経因性疼痛、および手術後の神経因性疼痛など、
−機能不全疼痛、すなわちダメージに気付かない疼痛、たとえば線維筋痛、過敏性大腸症または頭痛に関する疼痛など、
−炎症性の疼痛、すなわち炎症性ダメージ、たとえば、関節症、関節炎または椎間板ヘルニアに関する疼痛など。
【００２７】
神経生物学的レベルでは、これら３つの主な種類の慢性疼痛の根底にあるものは、現在の治療化合物があまり利かない激しい痛覚過敏およびアロディニアに反映される痛覚過敏化のプロセスである。
【００２８】
それゆえに、一酸化二窒素を含有する吸引可能なガス混合物を使用する本発明は、「疼痛」の患者のリハビリテーションを向上させるために、これらの痛覚過敏症、すなわち痛覚過敏およびアロディニアを低減させるまたは取り除くことを狙っている。
【００２９】
それゆえに、換言すると、本発明は、慢性疼痛、特に痛覚過敏およびアロディニアを治療することを目的とした治療効果を有する吸引可能薬剤を製造するための、４５体積％未満のＮ2Ｏを含有する治療ガス混合物の使用に基づく。
【００３０】
それゆえに、５０％未満の体積割合にある一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を、慢性疼痛の治療処置を行うためにＮ2Ｏが吸引によって哺乳類、特にヒトに投与される治療処置に関連して使用することができる。
【００３１】
例
本発明に従うＮ2Ｏ系のガスの治療効果を証明するために、以下の表１に示す様々な濃度のＮ2Ｏを含有した数種類のガス混合物を用いて試験を行った。
【表１】
【００３２】
以下のようにして、試験を行った。
【００３３】
材料および方法
坐骨神経の圧迫により、雄のSparague-Dawleyラット（グループあたり８）に単神経障害を引き起こした。より詳細には、Ｄ０に、ラットにハロタンを用いて麻酔をし、坐骨神経（後肢側を負傷させたもの）をクロミックカットグット、４フィラメントを使用して調製する。このようにして、４０日間を超えて続く神経因性疼痛を引き起こす。
【００３４】
Ｄ７に、ラットを密閉チャンバに入れて、そこでこれらは、７５分間にわたって、試験ガス混合物を吸引し、またはコントロールラット（Ｓｈａｍ）においては薬剤空気を吸引する。Ｄ７、Ｄ８、およびＤ９に混合物への暴露を繰り返して行う。
【００３５】
他のラットには、従来の鎮痛製品、すなわちケタミン（３×１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）およびモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）での比較治療を施す。
【００３６】
次に、機械的刺激に応答する啼鳴試験によって、侵害受容閾値を測定する（Randall-Selitto）。
【００３７】
測定によって得られたデータは、平均（±標準偏差）で表される。有意水準は、Ｐ＜０．０５から始めて決められる。
【００３８】
結果
図１は、５０体積％の一酸化二窒素による治療（試験３）後の、負傷させた後肢側での痛覚過敏の持続的低減（〜４０％）を表している。
【００３９】
その周知の鎮痛効果に加えて、５０％の一酸化二窒素は、神経障害ラットにおいて、負傷させた後肢において痛覚過敏症を約４０％低減することを可能にした。痛覚過敏症のこの減少は、３０日間を超える日数にわたって認められる。
【００４０】
比較として、病院環境で通常使用されているオピオイド性鎮痛薬であるモルヒネは、一酸化二窒素の場合のような（後日の）遅効性の効果なしに、３０分間だけ鎮痛効果をもたらす（Ｄ１４）。
【００４１】
試験３から、５０％の一酸化二窒素を含有するガス混合物による治療が、神経因性疼痛を低減させることに関して、モルヒネよりも遥かに有益であることが分かる。
【００４２】
図１および図２では、以下の略語を使用している：
−Ｓｈａｍ：コントロール。これらのコントロール神経障害ラットは、神経障害ラットと同じ処置（性感麻痺、手術など）を受けたが、神経障害を引き起こす坐骨神経の結紮は行わなかった。目的は、１回に１つのパラメータだけを変えることにある（神経障害または非神経障害；空気またはＮ2Ｏの吸引）。
−ＣＣＩ（絞扼性神経損傷について）：坐骨神経圧迫。これは、使用する神経障害動物モデル（ＣＣＩモデル）を示す文献において確立している名称である。本件では、ＣＣＩ／Ｎ2ＯがＮ2Ｏで治療した神経障害ラットの群を示し、ＣＣＩ／空気が空気を吸い込んだ神経障害ラットの群を示している。これらの２つの群は、神経障害ラットにおけるＮ2Ｏの効果を推定することを可能にする。
【００４３】
図２は、その一部で、５０％の一酸化二窒素による治療後の、負傷させていない後肢の痛覚過敏症の除去を示している。負傷させた脚でのその効果と平行して、５０％の一酸化二窒素は、負傷させていない（反対側の）脚における過敏症を取り除き、それにより、５０体積％の一酸化二窒素を有するガス混合物の中枢作用を証明する。
【００４４】
加えて、これらのデータから、中枢過敏化成分が存在しているならば、Ｎ2Ｏが、中枢系へのその作用により、慢性疼痛の原因に拘わらず痛覚過敏症、すなわち神経因性疼痛、機能不全疼痛、炎症性疼痛を低減させることができることが示唆される。
【００４５】
図３は、５０％の一酸化二窒素の鎮痛効果を痛覚過敏低減効果と比較している。分かるように、Ｎ2Ｏの痛覚過敏低減（抗過敏化）効果はその鎮痛効果とは無関係である。詳細には、５０％一酸化窒素の鎮痛効果をオピオイド受容体拮抗剤であるナルトレキソンで妨害する（Ｄ７）ことは、数日後のその有益な抗過敏化効果を変えるものではない（図３の黒三角形）。
【００４６】
換言すると、５０％のＮ2Ｏの遅効性の有益な効果、すなわちＮ2Ｏによる治療後数日間の有益な効果、および長期の有益な効果は、その鎮痛効果とは無関係である。
【００４７】
図３では、ナルトレキソンに対して略語「Ｎａｌ」を使用し、略語「Ｓａｌ」は生理食塩水を意味している。
【００４８】
図４は、５０％Ｎ2Ｏの効果を、病院環境で使用されているＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるが、その大きな副作用、特に精神異常発現効果のせいでヒトにおける使用が非常に制限されたままであるケタミンと比較している。
【００４９】
分かるように、ケタミンの効果は２日間であり、５０％Ｎ2Ｏでの治療で得られる、３０日を越える日数にわたり、さらにはケタミンの副作用を示さない持続性効果と比べると限られている。
【００５０】
最後に、これらの臨床前データは、５０％一酸化二窒素による治療の予期せぬ効果を示した。これは、このガスが、持続的に（＞一ヶ月）、神経因性タイプの慢性疼痛を大いに低減できるというものである。比較すると、モルヒネの効果は、その投与後数分間に限られ、長期にわたる痛覚過敏低減効果がない。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、たとえばケタミンなどの痛覚過敏低減効果は、２日間に限られる。
【００５１】
したがって、その鎮痛効果に加えて、Ｎ2Ｏは、その痛覚過敏低減性によって、慢性疼痛をもった患者、特に痛覚過敏化の中心的メカニズムが支配的である患者の治療における特に有益な治療方針を提示することができる。
【００５２】
また、５０％Ｎ2Ｏを含有するガス混合物を用いて得られたこれらのデータは、低濃度、すなわち５０体積％未満の濃度のＮ2Ｏは、同様の抗過敏化の有益な効果、すなわち遅効性の痛覚過敏症低減効果を有するが、同時に、一酸化二窒素の「急性」の鎮静／鎮痛効果を低減することを示唆している。
【００５３】
実際、５０体積％未満のＮ2Ｏ濃度、すなわち「準麻酔」濃度では、以下の表２に示すように、僅かな健忘症ならびに小さな鎮静および／または鎮痛効果のみがヒトに現れ、それにより、病院外、特に家庭で、大きな危険性なしに、前記ガス混合物を容易に使用できる。
【表２】
【００５４】
５０体積％未満のＮ2Ｏ濃度の効能を証明するために、神経障害ラットに対し、上記と同じプロトコルで、Ｎ2Ｏ、酸素、および任意に窒素を含有するガス混合物、すなわち（体積％で）：
−混合物Ａ：１２．５％Ｎ2Ｏ＋５０％Ｏ2＋３７．５％Ｎ2
−混合物Ｂ：２５％Ｎ2Ｏ＋５０％Ｏ2＋２５％Ｎ2
−混合物Ｃ：３５％Ｎ2Ｏ＋５０％Ｏ2＋１５％Ｎ2
を用いて、補足試験を行った。
【００５５】
得られた結果から、遅効性の抗過敏化効果は、混合物ＡおよびＢよりも混合物Ｃの場合により顕著であることが分かる。換言すると、１５％、有利には２５％を超えるが、４５％以下であるＮ2Ｏ濃度を使用することが好ましい。これは、これらのＮ2Ｏ濃度は５０％未満なので、有害な鎮静副作用は、前に試験し、上の表２に纏めた５０％Ｎ2Ｏを含有する混合物の場合よりも遥かに低いからである。
【００５６】
加えて、これらの試験から、連続する数日間にわたる複数回の連続的なＮ2Ｏ吸引、たとえば連続する３日間にわたって１時間１５分の１回の吸引を行うことが有利であることも分かる。実際、連続する数日間にわたって複数回の吸引を行うことは、遅効性の痛覚過敏症低減の所望の効果を高めることを可能にする。
【００５７】
これは、図５Ａ、５Ｂ、６Ａおよび６Ｂに示されており、これらの図は、混合物Ａ、ＢおよびＣ、ならびに５０％Ｎ2Ｏを含有する混合物および空気（コントロール）の、疼痛閾値を測定するために機械圧力をかけた、坐骨神経の緩い圧迫（ＣＣＩ）によって負傷させたラットの後肢（図５Ａ、図６Ａ）および負傷させていないラットの後肢に対する遅効性抗過敏化効果を示している。
【００５８】
分かるように、混合物ＢおよびＣならびに５０％混合物の場合、Ｎ2Ｏの投与を、連続して３回（１日あたり１回の投与）、各吸引で１時間１５分にわたって行うことは、長続きする遅効性の痛覚過敏症低減を達成することを可能にし、これは、発現し、最初の投与から約２４時間後に認めることができ、最後の吸引のあと１週間近く発現し続ける。一方、混合物Ａ（１２．５％Ｎ2Ｏ）は、この場合において、コントロール（空気）との大きな差を示さず、少なくとも１５体積％のＮ2Ｏ濃度をラットに使用することが好ましいことが確認される。
【００５９】
さらに、これらの試験から、３０分より長い、たとえば１時間のＮ2Ｏ吸引を行うことが有利であることも分かる。実際、３０分より長い吸引を行うことは、所望の抗過敏化効果を高めることを可能にする。
【００６０】
これは、痛み閾値を測定するために機械圧力をかけた、坐骨神経の緩い圧迫（ＣＣＩ）によって負傷させたラットの後肢（図７Ａ）および負傷させていないラットの後肢（図７Ｂ）に対しての５０％Ｎ2Ｏを含有する混合物および空気（コントロール）についての図７Ａおよび図７Ｂに示されている。
【００６１】
分かるように、５０％混合物の場合、１時間にわたるＮ2Ｏの投与は、長続きする遅効性痛覚過敏症低減、すなわち抗過敏化効果を得ることを可能にし、これは、最初の吸引から約２４時間後に発現し認められ、最後の吸引のあと１週間近くにわたって発現し続ける。
【００６２】
したがって、本発明によると、哺乳類の慢性疼痛の治療処置のために、５０％未満、典型的には４８％未満、有利には１５％ないし４５％の体積割合で一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガスを使用することが好ましく、このガス混合物は、遅効性の痛覚過敏症低減、すなわち、遅効性の抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与され、この効果は、前記哺乳類、特にヒトによるこのガス混合物の吸引の終了から、少なくとも６時間後、一般には少なくとも１２ないし２４時間後に認めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤として使用するための、１５体積％ないし４５体積％の割合の一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス混合物であって、前記ガス混合物は、前記哺乳類による該ガス混合物の吸引終了から少なくとも６時間後に認められうる遅効性の痛覚過敏症低減を達成するのに十分な期間にわたって投与されるガス混合物。
【請求項２】
前記哺乳類がヒトであることを特徴とする請求項１に記載のガス混合物。
【請求項３】
前記ガス混合物中のＮ2Ｏの前記割合が、少なくとも２０体積％であり、好ましくは少なくとも２５体積％であることを特徴とする請求項１または２に記載のガス混合物。
【請求項４】
前記ガス混合物が、該ガス混合物の吸引による投与の期間の少なくとも一部にわたって鎮痛効果が得られかつ前記哺乳類による該ガス混合物の吸引の終了のあとに遅効性抗過敏化効果が得られるのに十分な期間にわたって投与されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項５】
前記ガス混合物は、少なくとも２０分間、好ましくは少なくとも３０分間の期間にわたって投与されることを特徴とする請求項４に記載のガス混合物。
【請求項６】
前記ガス混合物は、該ガス混合物の吸引の終了から少なくとも１２時間後に発現しかつ認められうる遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与されることを特徴とする請求項４に記載のガス混合物。
【請求項７】
前記ガス混合物は、該ガス混合物の吸引の終了から少なくとも２４時間後に発現しかつ認められうる遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与されることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項８】
前記ガス混合物が２０体積％ないし６０体積％の酸素さらに含有することを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項９】
前記ガス混合物が、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと少なくとも２０体積％の酸素とから構成されており、キセノン、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトンおよび窒素を含有することを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１０】
前記ガス混合物が、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと２１体積％ないし６０体積％の酸素とから構成されており、残部が窒素であることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１１】
前記神経障害に由来する疼痛が、帯状疱疹後の疼痛、糖尿病性神経障害を原因とする疼痛、中枢性の疼痛、脳卒中後の疼痛、多発性硬化症を原因とする疼痛、延髄性外傷を原因とする神経因性疼痛、ＡＩＤＳまたはその治療に関連する神経因性疼痛、癌に関連する神経因性疼痛、化学療法に関連する神経因性疼痛、神経路に損傷を与えた外科的活動に関連する神経因性疼痛、および手術後の神経因性疼痛から選択されることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１２】
前記炎症に由来する疼痛が、関節症、関節炎または椎間板ヘルニアに関することを特徴とすることを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１３】
鎮痛薬と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項１ないし１２のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１４】
前記機能不全に由来する疼痛が、線維筋痛、過敏性大腸症候群または頭痛に関することを特徴とする請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１５】
前記痛覚過敏症が、アロディニアおよび痛覚過敏から選択されることを特徴とする請求項１ないし１４のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１】
哺乳類の慢性疼痛の治療処置のための吸引可能薬剤として使用するための、１５体積％ないし４５体積％の割合の一酸化二窒素（Ｎ2Ｏ）を含有するガス混合物であって、前記ガス混合物は、前記哺乳類による該ガス混合物の吸引終了から少なくとも６時間後に認められうる遅効性の痛覚過敏症低減を達成するのに十分な期間にわたって投与されるガス混合物。
【請求項２】
前記哺乳類がヒトであることを特徴とする請求項１に記載のガス混合物。
【請求項３】
前記ガス混合物中のＮ2Ｏの前記割合が、少なくとも２０体積％であり、好ましくは少なくとも２５体積％であることを特徴とする請求項１または２に記載のガス混合物。
【請求項４】
前記ガス混合物が、該ガス混合物の吸引による投与の期間の少なくとも一部にわたって鎮痛効果が得られかつ前記哺乳類による該ガス混合物の吸引の終了のあとに遅効性抗過敏化効果が得られるのに十分な期間にわたって投与されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項５】
前記ガス混合物は、少なくとも２０分間、好ましくは少なくとも３０分間の期間にわたって投与されることを特徴とする請求項４に記載のガス混合物。
【請求項６】
前記ガス混合物は、該ガス混合物の吸引の終了から少なくとも１２時間後に発現しかつ認められうる遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与されることを特徴とする請求項４に記載のガス混合物。
【請求項７】
前記ガス混合物は、該ガス混合物の吸引の終了から少なくとも２４時間後に発現しかつ認められうる遅効性抗過敏化効果を得るのに十分な期間にわたって投与されることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項８】
前記ガス混合物が２０体積％ないし６０体積％の酸素さらに含有することを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項９】
前記ガス混合物が、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと少なくとも２０体積％の酸素とから構成されており、キセノン、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトンおよび窒素を含有することを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１０】
前記ガス混合物が、１５体積％ないし４５体積％のＮ2Ｏと２１体積％ないし６０体積％の酸素とから構成されており、残部が窒素であることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１１】
前記神経障害に由来する疼痛が、帯状疱疹後の疼痛、糖尿病性神経障害を原因とする疼痛、中枢性の疼痛、脳卒中後の疼痛、多発性硬化症を原因とする疼痛、延髄性外傷を原因とする神経因性疼痛、ＡＩＤＳまたはその治療に関連する神経因性疼痛、癌に関連する神経因性疼痛、化学療法に関連する神経因性疼痛、神経路に損傷を与えた外科的活動に関連する神経因性疼痛、および手術後の神経因性疼痛から選択されることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１２】
前記炎症に由来する疼痛が、関節症、関節炎または椎間板ヘルニアに関することを特徴とすることを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１３】
鎮痛薬と組み合わせて投与されることを特徴とする請求項１ないし１２のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１４】
前記機能不全に由来する疼痛が、線維筋痛、過敏性大腸症候群または頭痛に関することを特徴とする請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のガス混合物。
【請求項１５】
前記痛覚過敏症が、アロディニアおよび痛覚過敏から選択されることを特徴とする請求項１ないし１４のいずれか１項に記載のガス混合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５２５３６０（Ｐ２０１２−５２５３６０Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０７７９７（Ｐ２０１２−５０７７９７）
【出願日】平成２２年４月１２日（２０１０．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０６９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５２７１
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９１０３６５７２）レール・リキード−ソシエテ・アノニム・プール・レテュード・エ・レクスプロワタシオン・デ・プロセデ・ジョルジュ・クロード (438)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１２日（２０１０．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０６９７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２５２７１
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９１０３６５７２）レール・リキード−ソシエテ・アノニム・プール・レテュード・エ・レクスプロワタシオン・デ・プロセデ・ジョルジュ・クロード (438)
【Ｆターム（参考）】
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