慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤
例えば下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５または下記式（ＩＩ）を表し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す）で表されるキサンチン誘導体等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性筋骨格痛（Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ）は、筋骨格（例えば筋肉、腱、靭帯、腱の付着部、それらが隣接する軟組織等）におけるうずく痛み、圧痛、硬直等により特徴づけられる慢性の疼痛であり、慢性筋骨格痛を呈する疾患としては、例えば線維筋痛症（ＦＭＳ；Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛症に関連する疾患等が知られている［メルク・インデックス、第１７版、５９章および１０８章、アナルス・オブ・ファルマコセラピー（Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、第１２１巻、ｐ．９５３−９５９（１９９４年）等］。
【０００３】
全身性慢性疼痛である線維筋痛症については、未だ発症原因および病態生理に関して十分な解明がなされていないが［エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ）、第１１巻、ｐ．１４３７−１４４５（２００２年）］、痛みを感じる限界点（痛覚閾値）が低く、米国リウマチ学会の指針（米国リウマチ学会分類基準１９９０年；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １９９０ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）によると、広範囲にわたる体の痛みが３ヶ月以上続き、首や手足等の指定部位１８カ所のうち押すと痛みがある箇所が１１カ所以上ある場合、この病気と診断される［アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）、第３３巻、ｐ．１６０−１７２（１９９０年）］。さらに、こわばり感、倦怠感、疲労感、体力消耗、睡眠障害、抑うつ状態、不安箇所、自律神経失調、頭痛、過敏性腸炎、微熱、ドライアイ等が伴う場合もある。他覚的所見としては「特異的圧痛点」（ツボのようなもの）を押して診断されるが、全身が痛む時にはどこを押しても痛く、はっきりしない場合もある（メルク・インデックス、第１７版、５９章）。米国では、患者が人口の２〜９％に達する一般的な病気で、２０〜５０歳の女性に多く発病する［カレント・オピニオン・イン・サイキアトリー（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、第１３巻、ｐ．６２３−６２８（２０００年）、アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）、第３９巻、ｐ．１９−２８（１９９０年）］。また、これらの治療に鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤、筋弛緩剤、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）等の三環系の抗うつ剤、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）等の抗うつ剤等が用いられている。しかしながら、鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症剤では効果がみられないことが多く、筋弛緩剤では高用量で限られた効果を示すことがあるが副作用が著しく、三環系の抗うつ剤、ＳＳＲＩ等では限られた患者に適度の効果が見られるものの、循環器系や抗コリン様副作用により使用が限定され、未だ有効な治療法は見つかっていない［エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ）、第１１巻、ｐ．１４３７−１４４５（２００２年）、アーカイブス・オブ・インターナル・メディシン（Ａｒｃ．Ｉｎｔｅｍ．Ｍｅｄ．）、第１５６巻、ｐ．１０４７−１０５２（１９９６年）、アナルス・オブ・ファルマコセラピー（Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、第３６巻、ｐ．７０７−７１２（２００２年）、アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．）、第３３巻、ｐ．１１３２（１９９０年）］。
【０００４】
また、線維筋痛症に関連する疾患としては、例えば結合組織炎（Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、慢性疲労症（ＣＦＳ；Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、筋筋膜疼痛症（ＭＦＰＳ；Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、びまん性筋筋膜疼痛症（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性結合組織炎（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、軟組織リューマチ（Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、非関節リューマチ（Ｎｏｎ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、慢性関節リューマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、原発性線維痛症（ＰＦＳ；Ｐｒｉｍａｒｙ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、二次性線維筋痛症（Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性筋肉疼痛症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｕｓｃｌｅ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性広範囲筋骨格痛（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ）、腰痛（Ｌｏｗｅｒ Ｂａｃｋ Ｐａｉｎ）、線維筋痛症を伴うライム病（Ｌｙｍｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性腱筋障害（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｔｅｎｄｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、顎関節症（ＴＭＪＤ；Ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｓｉｂｕｌａｒ Ｊｏｉｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）等が知られている。これら線維筋痛症に関連する疾患は、いずれも線維筋痛症と同じまたは類似の慢性の筋骨格疼痛を呈する疾患であり、それぞれの定義、診断基準等が提唱されてはいるものの、線維筋痛症と臨床的に明確に区別されるには至っておらず、重複または関連して発症することもある［メルク・インデックス、第１７版、５９章および１０８章、アナルス・オブ・ファルマコセラピー（Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、第１２１巻、ｐ．９５３−９５９（１９９４年）］。
【０００５】
一方、例えばキサンチン誘導体、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体等、多くの化合物が、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物として知られている（例えばＵＳ ５，４８４，９２０、ＵＳ ５，７０３，０８５、ＷＯ ９２／０６９７６、ＷＯ ９４／０１１１４、ＵＳ ５，５６５，４６０、ＷＯ ９８／４２７１１、ＷＯ ００／１７２０１、ＷＯ ９９／４３６７８、ＷＯ ９９／２６６２７、ＷＯ ０１／９２２６４、ＷＯ ９９／３５１４７、ＷＯ ００／１３６８２、ＷＯ ００／１３６８１、ＷＯ ００／６９４６４、ＷＯ ０１／４０２３０、ＷＯ ０１／０２４０９、ＷＯ ０１／０２４００、ＥＰ １０５４０１２、ＷＯ ０１／６２２３３、ＷＯ ０１／１７９９９、ＷＯ ０１／８０８９３、ＷＯ ０２／１４２８２、ＷＯ ０１／９７７８６、ＷＯ ０３／０３２９９６、ＷＯ ０３／０４８１６３、ＷＯ ０３／０４９１６４、ＷＯ ０３／０４９１６５等）。しかし、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、例えば線維筋痛症（ＦＭＳ；Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛症に関連する疾患等の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療に有効であることは知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（３７）に関する。
（１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、キサンチン誘導体である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【０００８】
（４）Ｘ１およびＸ２が酸素原子である上記（３）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（５）Ｒ４が式（ＩＩ）
【化３】
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（３）または（４）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（６）Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（５）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（７）Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（５）または（６）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【０００９】
（８）Ｚが式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、それ以外は水素原子を表し、Ｒ１０は水素原子または低級アルキルを表す）または式（ＩＩＩ）
【化６】
（式中、Ｒ６およびｍはそれぞれ前記と同義である）である上記（５）または（６）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１０】
（９）Ｒ１およびＲ２がエチルである上記（３）〜（８）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（１０）Ｒ３がメチルである上記（３）〜（９）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（１１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（１）
【化７】
で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１１】
（１２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（Ｖ）
【化８】
［式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１３は水素原子、ハロゲンまたは−ＷＲ１４（式中、Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ１４は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｑ１は水素原子または３，４−ジメトキシベンジルを表す］で表される化合物（例えば、５−アミノ−７−（４−ベンゾピペラジニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１２】
（１３）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩ）
【化９】
［式中、Ｒ１１Ａは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ１２Ａは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
ｎ１およびｍ１は同一または異なって０〜４の整数を表し、
Ｑ１Ａは水素原子または３，４−ジメトキシベンジルを表し、
Ｒ１５は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１８とＲ１９が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する）を表し、
Ｒ１６は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す］で表される化合物（例えば、５−アミノ−２−（２−フリル）−７−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、５−アミノ−２−（２−フリル）−７−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルプロピル）ピペラジニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１３】
（１４）Ｒ１５が−ＣＲ１７ＡＲ１８ＡＲ１９Ａ（式中、Ｒ１７Ａはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルを表し、
Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ１８ＡとＲ１９Ａが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する）である上記（１３）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（１５）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ２０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表し、
Ｒ２１は置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｗ１は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ２３−（式中、Ｒ２３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｘ３は窒素原子またはＣＲ２４（式中、Ｒ２４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１４】
（１６）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
（式中、Ｂはフリルまたはチエニルを表し、
Ｗ２は単結合、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
Ｚ１は水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ｎ２は０〜５の整数を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１５】
（１７）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸ）
【化１２】
［式中、Ｒ２５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ４は酸素原子、硫黄原子またはＮＲ２７（式中、Ｒ２７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
Ａは隣接する２個の炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１６】
（１８）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（Ｘ）
【化１３】
（式中、Ｒ２８は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２９は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ３０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ３１は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｗ３は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１７】
（１９）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩ）
【化１４】
（式中、Ｒ３２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
Ｒ３３およびＲ３４は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１８】
（２０）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ４１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ４２は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ４３はヒドロキシ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
Ｘ５は窒素原子またはＣＨを表す）で表される化合物（例えば、３−［２−（チアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１９】
（２１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
（式中、Ｒ４４およびＲ４５は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ４４とＲ４５が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、イミノまたはヒドラゾノを形成し、
Ｒ４６は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９は同一または異なってヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｘ６は酸素原子または硫黄原子を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２０】
（２２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＶ）
【化１７】
（式中、Ｒ５０は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、
Ｒ５１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、
Ｒ５２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ５３は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｘ７およびＸ８は同一または異なって窒素原子またはＣＨを表す）で表される化合物（例えば５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２１】
（２３）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶ）
【化１８】
（式中、Ｒ５４は置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ５５は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
Ｗ４は単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２２】
（２４）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶ−Ａ）
【化１９】
（式中、Ｒ５４は前記と同義であり、
ｎ３は１〜４の整数を表し、
Ｒ８０は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物（例えば５−アミノ−２−（２−フリル）−７−（２−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２３】
（２５）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶＩ）
【化２０】
［式中、Ｒ５６は水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ５７は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ５８は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ５９およびＲ６０は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｗ５は単結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６１）−（式中、Ｒ６１は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｏ−を表し、
Ｘ９およびＸ１０は同一または異なって窒素原子またはＣＨを表す］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２４】
（２６）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶＩＩ）
【化２１】
（式中、Ｒ６２は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ６３およびＲ６５は同一または異なって水素原子、シアノまたはフェニルスルホニルを表し、
Ｒ６４は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアミノを表し、
Ｒ６６は置換もしくは非置換のアミノを表す）で表される化合物（例えば２−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−７−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２５】
（２７）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶＩＩＩ）
【化２２】
（式中、Ｒ６７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ６８は置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ６９およびＲ７０は同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換のアミノを表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２６】
（２８）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＸ）
【化２３】
（式中、Ｒ７１はシアノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルを表し、
Ｒ７２は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ７３およびＲ７４は同一または異なって置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２７】
（２９）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＸ）
【化２４】
［式中、Ｒ７５は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｒ７６およびＲ７７は同一または異なってヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｒ７８は水素原子、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
−Ｃ（＝Ｘ１１）−は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−ＣＨ２−を表す］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２８】
（３０）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、（−）−（１１Ｓ，２’Ｒ）−α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノールである上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＸＩ）
【化２５】
（式中、Ｒ８１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｗ６は単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ８２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２９】
（３２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＸＩ−Ａ）
【化２６】
（式中、Ｒ８１は前記と同義であり、
ｎ４は１〜４の整数を表し、
Ｒ８３は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物（例えば５−アミノ−２−（２−フリル）−７−（２−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）イミダゾ［４，３−ｅ］１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００３０】
（３３）慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症である上記（１）〜（３２）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３４）慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症に関連する疾患である上記（１）〜（３２）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３５）線維筋痛症に関連する疾患が、結合組織炎、慢性疲労症、筋筋膜疼痛症、びまん性筋筋膜疼痛症、全身性結合組織炎、軟組織リューマチ、非関節リューマチ、慢性関節リューマチ、原発性線維筋痛症、二次性線維筋痛症、特発性筋肉疼痛症、慢性広範囲筋骨格痛、腰痛、線維筋痛症を伴うライム病、全身性腱筋障害および顎関節症から選ばれる疾患である上記（３４）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００３１】
（３６）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療方法。
（３７）慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００３２】
本発明により、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルにおける化合物２による痛覚過敏の改善効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は化合物２または溶媒投与後の経過時間（分）を表す。
【図２】酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルにおける化合物２による痛覚過敏の発症抑制効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、左の棒グラフは溶媒投与群、右の棒グラフは化合物２投与群でのそれぞれの結果を表す。
【符号の説明】
【００３４】
図１
−◆−：化合物２投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）
−●−：化合物２投与群（５ｍｇ／ｋｇ）
−〇−：溶媒投与群
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明で予防または治療される慢性筋骨格痛を呈する疾患（Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）としては、例えば線維筋痛症（ＦＭＳ；Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛症に関連する疾患等があげられ、線維筋痛症に関連する疾患としては、例えば結合組織炎（Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、慢性疲労症（ＣＦＳ；Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、筋筋膜疼痛症（ＭＦＰＳ；Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、びまん性筋筋膜疼痛症（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性結合組織炎（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、軟組織リューマチ（Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、非関節リューマチ（Ｎｏｎａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、慢性関節リューマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、原発性線維痛症（ＰＦＳ；Ｐｒｉｍａｒｙ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、二次性線維筋痛症（Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性筋肉疼痛症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｕｓｃｌｅ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性広範囲筋骨格痛（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ）、腰痛（Ｌｏｗｅｒ Ｂａｃｋ Ｐａｉｎ）、線維筋痛症を伴うライム病（Ｌｙｒｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性腱筋障害（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｔｅｎｄｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、顎関節症（ＴＭＪＤ；Ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｓｉｂｕｌａｒ Ｊｏｉｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）等があげられる。
【００３６】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用としては、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体へ結合する、またはアデノシンのアデノシンＡ２Ａ受容体への結合を妨害もしくは予防的に阻害することにより、アデノシンが関与する生理作用の少なくともひとつを阻害、抑制または停止させる作用等があげられる。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物としては、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物であれば特に限定されないが、例えばＵＳ５，４８４，９２０、ＵＳ５，７０３，０８５、ＷＯ ９２／０６９７６、ＷＯ ９４／０１１１４、ＵＳ ５，５６５，４６０、ＷＯ ９８／４２７１１、ＷＯ ００／１７２０１、ＷＯ ９９／４３６７８、ＷＯ ９９／２６６２７、ＷＯ ０１／９２２６４、ＷＯ ９９／３５１４７、ＷＯ ００／１３６８２、ＷＯ ００／１３６８１、ＷＯ ００／６９４６４、ＷＯ ０１／４０２３０、ＷＯ ０１／０２４０９、ＷＯ ０１／０２４００、ＥＰ １０５４０１２、ＷＯ ０１／６２２３３、ＷＯ ０１／１７９９９、ＷＯ ０１／８０８９３、ＷＯ ０２／１４２８２、ＷＯ ０１／９７７８６、ＷＯ ０３／０３２９９６、ＷＯ ０３／０４８１６３、ＷＯ ０３／０４９１６４、ＷＯ ０３／０４９１６５等に記載の化合物があげられる。具体的には、例えば上記の式（Ｉ）、式（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、式（ＸＶ−Ａ）および式（ＸＸＩ−Ａ）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）および化合物（ＸＸＩ−Ａ）という）、（−）−（１１Ｓ，２’Ｒ）−α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノール等があげられる。中でも化合物（Ｉ）または（Ｘ）のようなキサンチン誘導体、化合物（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＩＸ）のような［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体、化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のような［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体等が好ましく、特に下記の化合物等が好ましい。
【００３７】
【化２７】
【００３８】
式（Ｉ）〜（ＸＸＩ）、式（ＸＶ−Ａ）および式（ＸＸＩ−Ａ）の各基の定義において、
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
【００３９】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘプチニル。２−オクチニル等があげられる。
【００４０】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜８のシクロアルケニルがあげられ、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等があげられる。
【００４１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキソピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキソオキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル等があげられる。
【００４２】
複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基の定義であげた基に加え、脂環式複素環基があげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ジオキソラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ベンゾピラニル、ベンゾジヒドロピラニル、ペルヒドロジアゼピニル、ペルヒドロジアゾシニル、ペルヒドロジアゾニニル等があげられる。
【００４３】
Ａと隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環等があげられ、具体的にはピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、トリアジン、インドール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等があげられる。
【００４４】
Ａと隣接する隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される炭素環としては、例えば炭素数４〜８のシクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
隣接する炭素原子と一緒になって形成される炭素環としては、例えば炭素数４〜８のシクロアルカン、シクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
【００４５】
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基（Ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。
【００４６】
置換基（Ａ）の例示であげたハロゲン、シクロアルキル、アリールおよび複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノの２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
置換基（Ａ）の例示であげた置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には後記の置換基（Ｃ）の例示であげる置換基等があげられる。
置換基（Ａ）の例示であげた置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アジド、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。置換基（ａ）の例示であげたハロゲンは前記と同義であり、低級アルコキシおよびは低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。
【００４８】
置換アミノおよび置換カルバモイルにおける置換基（Ｂ）としては、同一または異なって置換数１または２の置換基があげられ、具体的には置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等があげられる。
置換基（Ｂ）の例示であげた低級アルキルおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義であり、置換基（Ｂ）の例示であげた置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には前記置換基（ａ）の例示であげた置換基等があげられる。
【００４９】
置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、隣接する炭素原子と一緒になって形成される置換炭素環、Ａと隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される置換炭素環、置換アリール、置換フェニル、置換ナフチル、置換複素環基、置換芳香族複素環基およびＡと隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される置換複素環における置換基（Ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
【００５０】
置換基（Ｃ）の例示であげた低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２個の低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。
【００５１】
置換基（Ｃ）の例示であげた置換低級アルコキシおよび置換アリールにおける置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には前記置換基（ａ）の例示であげた置換基等があげられる。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
【００５２】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００５３】
化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）および化合物（ＸＸＩ−Ａ）は、それぞれ例えば特公昭４７−２６５１６号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）、ＷＯ ９２／０６９７６、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、ＷＯ ９５／２３１６５、特開平６−１６５５９号公報、ＷＯ ９４／０１１１４、ＷＯ ９９／１２５４６、ＷＯ ９９／３５１４７、ＵＳ ５，４８４，９２０、ＵＳ ５，７０３，０８５、ＷＯ ９２／０６９７６、ＷＯ ９４／０１１１４、ＵＳ ５，５６５，４６０、ＷＯ ９８／４２７１１、ＷＯ ００／１７２０１、ＷＯ ９９／４３６７８、ＷＯ ９９／２６６２７、ＷＯ ０１／９２２６４、ＷＯ ９９／３５１４７、ＷＯ ００／１３６８２、ＷＯ ００／１３６８１、ＷＯ ００／６９４６４、ＷＯ ０１／４０２３０、ＷＯ ０１／０２４０９、ＷＯ ０１／０２４００、ＥＰ １０５４０１２、ＷＯ ０１／６２２３３、ＷＯ ０１／１７９９９、ＷＯ ０１／８０８９３、ＷＯ ０２／１４２８２、ＷＯ ０１／９７７８６、ＷＯ ０３／０３２９９６、ＷＯ ０３／０４８１６３、ＷＯ ０３／０４９１６４、ＷＯ ０３／０４９１６５等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
【００５４】
化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物のそれぞれ塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物がそれぞれ塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物をそれぞれ適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
【００５５】
また、化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の中には光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤に用いることができる。
【００５６】
化合物（Ｉ）の具体例を表１に示す。
【表１】
【００５７】
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１：ラット痛覚過敏モデルにおける疼痛改善作用
慢性筋骨格痛を呈する疾患のモデルとして知られているマッスル＆ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ＆Ｎｅｒｖｅ）、第２４巻、ｐ．３７−４６（２００１年）に記載の方法に若干の改良を加え、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルを作製した。
【００５８】
試験には、雄性ＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ、試験開始時６週齢）を用いた。エーテル麻酔下で、酢酸を用いてｐＨ４に調整した生理食塩液１００μＬを、ラットの右側腓腹筋に５日間隔で２回注射した。２回目の注射から１０および１１日後に、以下の試験を行った。なお下記の方法により痛覚閾値（ｇ）を算出し、５０％痛覚閾値が４ｇ未満を示すラット（酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラット）を、１群６匹で試験に用いた。なお、正常ラットの痛覚閾値は１１ｇ前後であった。
上記で作成した酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奥行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後、試験化合物の投与前（０時間とする）、投与の０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後および３時間後にそれぞれ痛覚閾値（ｇ）を測定した。
試験化合物は０．５％メチルセルロース（０．５％ＭＣ）水溶液の懸濁液として用い、上記酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットに５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した（試験化合物投与群）。別途、上記酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットに、それぞれ０．５％ＭＣ水溶液のみを５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与し、溶媒投与群とした。
【００５９】
痛覚過敏の評価はｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｔｅｓｔ）により行い、結果を痛覚閾値（ｇ）として示した。つまり、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔ（商品名：ｔｏｕｃｈ ｔｅｓｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｅｖａｌｕａｔｏｒ、型番：ｍｏｄｅｌ ５８０１１）を用いて、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットの酢酸を注射された右側の足に機械的な触刺激を与え、足を引っ込める荷重を測定し、Ｗ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎのｕｐｄｏｗｎ法［アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、第２０巻、ｐ．４４１−４６２（１９８０年）］に従って痛覚閾値（ｇ）を算出した。その結果を図１に示す。
上記の結果、以下のことが判明した。
化合物２を経口投与した試験化合物投与群（５および１０ｍｇ／ｋｇ）において、溶媒投与群と比較して、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルで認められる痛覚閾値が大きく増加した。つまり、化合物２の投与により痛覚過敏が著しく改善された。
【００６０】
試験例２：ラット痛覚過敏モデルにおける疼痛発症抑制作用
以下の実験は、試験例１に記載した方法に準じて行った。
試験は、雄性ＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ、試験開始時６週齢）を用い、１群１０匹で行った。エーテル麻酔下で、酢酸を用いてｐＨ４に調整した生理食塩液１００μＬを、ラットの右側腓腹筋に５日間隔で２回注射した。２回目の注射から３０分後およびその後１日１回、合計１０日間、試験化合物または溶媒を上記ラットに５ｍＬ／ｋｇの容量で反復投与した。
試験化合物の投与は０．５％ＭＣ水溶液の懸濁液を用いて経口投与により行い（試験化合物投与群）、溶媒の投与は０．５％ＭＣ水溶液のみを用いて経口投与により行った（溶媒投与群）。
【００６１】
最終投与の翌日に、試験例１に記載したｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験と同様にして、痛覚閾値（ｇ）を測定した。測定は、上記ラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奧行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境にならした後に行った。その結果を図２に示す。上記の結果、以下のことが判明した。
正常ラットで同様に痛覚閾値を測定した場合、痛覚閾値は１１ｇ前後であり、溶媒のみを反復投与した溶媒投与群では、痛覚過敏を発症したと認められる値まで痛覚閾値が大きく低下した。一方、化合物２（３ｍｇ／ｋｇ）を反復投与した試験化合物投与群ではこのような痛覚閾値の低下は認められず、痛覚過敏の発症が抑制された。
以上の試験例の結果から、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩は、発症した痛覚過敏を改善する効果および痛覚過敏の発症を抑制する効果を有することが判明した。つまり、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩は、慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤として有用であることが示唆された。
【００６２】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
【００６３】
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
【００６４】
以下に、実施例によって本発明の様態を説明する。
【実施例１】
【００６５】
錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
【実施例２】
【００６６】
カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２０ ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１２０ ｍｇ
【実施例３】
【００６７】
注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明により、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤等が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性筋骨格痛（Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ）は、筋骨格（例えば筋肉、腱、靭帯、腱の付着部、それらが隣接する軟組織等）におけるうずく痛み、圧痛、硬直等により特徴づけられる慢性の疼痛であり、慢性筋骨格痛を呈する疾患としては、例えば線維筋痛症（ＦＭＳ；Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛症に関連する疾患等が知られている［メルク・インデックス、第１７版、５９章および１０８章、アナルス・オブ・ファルマコセラピー（Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、第１２１巻、ｐ．９５３−９５９（１９９４年）等］。
【０００３】
全身性慢性疼痛である線維筋痛症については、未だ発症原因および病態生理に関して十分な解明がなされていないが［エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ）、第１１巻、ｐ．１４３７−１４４５（２００２年）］、痛みを感じる限界点（痛覚閾値）が低く、米国リウマチ学会の指針（米国リウマチ学会分類基準１９９０年；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ １９９０ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）によると、広範囲にわたる体の痛みが３ヶ月以上続き、首や手足等の指定部位１８カ所のうち押すと痛みがある箇所が１１カ所以上ある場合、この病気と診断される［アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）、第３３巻、ｐ．１６０−１７２（１９９０年）］。さらに、こわばり感、倦怠感、疲労感、体力消耗、睡眠障害、抑うつ状態、不安箇所、自律神経失調、頭痛、過敏性腸炎、微熱、ドライアイ等が伴う場合もある。他覚的所見としては「特異的圧痛点」（ツボのようなもの）を押して診断されるが、全身が痛む時にはどこを押しても痛く、はっきりしない場合もある（メルク・インデックス、第１７版、５９章）。米国では、患者が人口の２〜９％に達する一般的な病気で、２０〜５０歳の女性に多く発病する［カレント・オピニオン・イン・サイキアトリー（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、第１３巻、ｐ．６２３−６２８（２０００年）、アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）、第３９巻、ｐ．１９−２８（１９９０年）］。また、これらの治療に鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤、筋弛緩剤、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）等の三環系の抗うつ剤、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害剤）等の抗うつ剤等が用いられている。しかしながら、鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症剤では効果がみられないことが多く、筋弛緩剤では高用量で限られた効果を示すことがあるが副作用が著しく、三環系の抗うつ剤、ＳＳＲＩ等では限られた患者に適度の効果が見られるものの、循環器系や抗コリン様副作用により使用が限定され、未だ有効な治療法は見つかっていない［エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグズ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ）、第１１巻、ｐ．１４３７−１４４５（２００２年）、アーカイブス・オブ・インターナル・メディシン（Ａｒｃ．Ｉｎｔｅｍ．Ｍｅｄ．）、第１５６巻、ｐ．１０４７−１０５２（１９９６年）、アナルス・オブ・ファルマコセラピー（Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、第３６巻、ｐ．７０７−７１２（２００２年）、アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．）、第３３巻、ｐ．１１３２（１９９０年）］。
【０００４】
また、線維筋痛症に関連する疾患としては、例えば結合組織炎（Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、慢性疲労症（ＣＦＳ；Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、筋筋膜疼痛症（ＭＦＰＳ；Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、びまん性筋筋膜疼痛症（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性結合組織炎（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、軟組織リューマチ（Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、非関節リューマチ（Ｎｏｎ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、慢性関節リューマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、原発性線維痛症（ＰＦＳ；Ｐｒｉｍａｒｙ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、二次性線維筋痛症（Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性筋肉疼痛症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｕｓｃｌｅ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性広範囲筋骨格痛（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ）、腰痛（Ｌｏｗｅｒ Ｂａｃｋ Ｐａｉｎ）、線維筋痛症を伴うライム病（Ｌｙｍｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性腱筋障害（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｔｅｎｄｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、顎関節症（ＴＭＪＤ；Ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｓｉｂｕｌａｒ Ｊｏｉｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）等が知られている。これら線維筋痛症に関連する疾患は、いずれも線維筋痛症と同じまたは類似の慢性の筋骨格疼痛を呈する疾患であり、それぞれの定義、診断基準等が提唱されてはいるものの、線維筋痛症と臨床的に明確に区別されるには至っておらず、重複または関連して発症することもある［メルク・インデックス、第１７版、５９章および１０８章、アナルス・オブ・ファルマコセラピー（Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）、第１２１巻、ｐ．９５３−９５９（１９９４年）］。
【０００５】
一方、例えばキサンチン誘導体、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体等、多くの化合物が、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物として知られている（例えばＵＳ ５，４８４，９２０、ＵＳ ５，７０３，０８５、ＷＯ ９２／０６９７６、ＷＯ ９４／０１１１４、ＵＳ ５，５６５，４６０、ＷＯ ９８／４２７１１、ＷＯ ００／１７２０１、ＷＯ ９９／４３６７８、ＷＯ ９９／２６６２７、ＷＯ ０１／９２２６４、ＷＯ ９９／３５１４７、ＷＯ ００／１３６８２、ＷＯ ００／１３６８１、ＷＯ ００／６９４６４、ＷＯ ０１／４０２３０、ＷＯ ０１／０２４０９、ＷＯ ０１／０２４００、ＥＰ １０５４０１２、ＷＯ ０１／６２２３３、ＷＯ ０１／１７９９９、ＷＯ ０１／８０８９３、ＷＯ ０２／１４２８２、ＷＯ ０１／９７７８６、ＷＯ ０３／０３２９９６、ＷＯ ０３／０４８１６３、ＷＯ ０３／０４９１６４、ＷＯ ０３／０４９１６５等）。しかし、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、例えば線維筋痛症（ＦＭＳ；Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛症に関連する疾患等の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療に有効であることは知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（３７）に関する。
（１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、キサンチン誘導体である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【０００８】
（４）Ｘ１およびＸ２が酸素原子である上記（３）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（５）Ｒ４が式（ＩＩ）
【化３】
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（３）または（４）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（６）Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（５）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（７）Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（５）または（６）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【０００９】
（８）Ｚが式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、それ以外は水素原子を表し、Ｒ１０は水素原子または低級アルキルを表す）または式（ＩＩＩ）
【化６】
（式中、Ｒ６およびｍはそれぞれ前記と同義である）である上記（５）または（６）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１０】
（９）Ｒ１およびＲ２がエチルである上記（３）〜（８）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（１０）Ｒ３がメチルである上記（３）〜（９）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（１１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（１）
【化７】
で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１１】
（１２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（Ｖ）
【化８】
［式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１２は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ１３は水素原子、ハロゲンまたは−ＷＲ１４（式中、Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ１４は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｑ１は水素原子または３，４−ジメトキシベンジルを表す］で表される化合物（例えば、５−アミノ−７−（４−ベンゾピペラジニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１２】
（１３）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩ）
【化９】
［式中、Ｒ１１Ａは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ１２Ａは水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
ｎ１およびｍ１は同一または異なって０〜４の整数を表し、
Ｑ１Ａは水素原子または３，４−ジメトキシベンジルを表し、
Ｒ１５は水素原子、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１８とＲ１９が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する）を表し、
Ｒ１６は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す］で表される化合物（例えば、５−アミノ−２−（２−フリル）−７−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、５−アミノ−２−（２−フリル）−７−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルプロピル）ピペラジニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１３】
（１４）Ｒ１５が−ＣＲ１７ＡＲ１８ＡＲ１９Ａ（式中、Ｒ１７Ａはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルを表し、
Ｒ１８ＡおよびＲ１９Ａは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ１８ＡとＲ１９Ａが隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環を形成する）である上記（１３）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（１５）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩ）
【化１０】
［式中、Ｒ２０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表し、
Ｒ２１は置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｗ１は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ２３−（式中、Ｒ２３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｘ３は窒素原子またはＣＲ２４（式中、Ｒ２４は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１４】
（１６）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
（式中、Ｂはフリルまたはチエニルを表し、
Ｗ２は単結合、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
Ｚ１は水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
ｎ２は０〜５の整数を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１５】
（１７）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（ＩＸ）
【化１２】
［式中、Ｒ２５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ４は酸素原子、硫黄原子またはＮＲ２７（式中、Ｒ２７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、
Ａは隣接する２個の炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１６】
（１８）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（Ｘ）
【化１３】
（式中、Ｒ２８は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２９は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ３０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ３１は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｗ３は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１７】
（１９）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩ）
【化１４】
（式中、Ｒ３２は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
Ｒ３３およびＲ３４は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１８】
（２０）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ４１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ４２は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ４３はヒドロキシ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
Ｘ５は窒素原子またはＣＨを表す）で表される化合物（例えば、３−［２−（チアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００１９】
（２１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
（式中、Ｒ４４およびＲ４５は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ４４とＲ４５が一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、イミノまたはヒドラゾノを形成し、
Ｒ４６は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９は同一または異なってヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｘ６は酸素原子または硫黄原子を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２０】
（２２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＶ）
【化１７】
（式中、Ｒ５０は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、
Ｒ５１は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、
Ｒ５２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ５３は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｘ７およびＸ８は同一または異なって窒素原子またはＣＨを表す）で表される化合物（例えば５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２１】
（２３）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶ）
【化１８】
（式中、Ｒ５４は置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ５５は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
Ｗ４は単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２２】
（２４）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶ−Ａ）
【化１９】
（式中、Ｒ５４は前記と同義であり、
ｎ３は１〜４の整数を表し、
Ｒ８０は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物（例えば５−アミノ−２−（２−フリル）−７−（２−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２３】
（２５）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶＩ）
【化２０】
［式中、Ｒ５６は水素原子、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
Ｒ５７は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、
Ｒ５８は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ５９およびＲ６０は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｗ５は単結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６１）−（式中、Ｒ６１は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｏ−を表し、
Ｘ９およびＸ１０は同一または異なって窒素原子またはＣＨを表す］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２４】
（２６）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶＩＩ）
【化２１】
（式中、Ｒ６２は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ６３およびＲ６５は同一または異なって水素原子、シアノまたはフェニルスルホニルを表し、
Ｒ６４は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアミノを表し、
Ｒ６６は置換もしくは非置換のアミノを表す）で表される化合物（例えば２−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−７−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミン等）である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２５】
（２７）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＶＩＩＩ）
【化２２】
（式中、Ｒ６７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ６８は置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ６９およびＲ７０は同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換のアミノを表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２６】
（２８）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＩＸ）
【化２３】
（式中、Ｒ７１はシアノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルを表し、
Ｒ７２は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
Ｒ７３およびＲ７４は同一または異なって置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２７】
（２９）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＸ）
【化２４】
［式中、Ｒ７５は水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｒ７６およびＲ７７は同一または異なってヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｒ７８は水素原子、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
−Ｃ（＝Ｘ１１）−は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−ＣＨ２−を表す］で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２８】
（３０）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、（−）−（１１Ｓ，２’Ｒ）−α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノールである上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３１）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＸＩ）
【化２５】
（式中、Ｒ８１は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｗ６は単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ８２は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００２９】
（３２）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（ＸＸＩ−Ａ）
【化２６】
（式中、Ｒ８１は前記と同義であり、
ｎ４は１〜４の整数を表し、
Ｒ８３は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表される化合物（例えば５−アミノ−２−（２−フリル）−７−（２−｛４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）イミダゾ［４，３−ｅ］１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン等）で表される化合物である上記（１）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００３０】
（３３）慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症である上記（１）〜（３２）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３４）慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症に関連する疾患である上記（１）〜（３２）のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
（３５）線維筋痛症に関連する疾患が、結合組織炎、慢性疲労症、筋筋膜疼痛症、びまん性筋筋膜疼痛症、全身性結合組織炎、軟組織リューマチ、非関節リューマチ、慢性関節リューマチ、原発性線維筋痛症、二次性線維筋痛症、特発性筋肉疼痛症、慢性広範囲筋骨格痛、腰痛、線維筋痛症を伴うライム病、全身性腱筋障害および顎関節症から選ばれる疾患である上記（３４）記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【００３１】
（３６）アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療方法。
（３７）慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００３２】
本発明により、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルにおける化合物２による痛覚過敏の改善効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、横軸は化合物２または溶媒投与後の経過時間（分）を表す。
【図２】酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルにおける化合物２による痛覚過敏の発症抑制効果を示したものである。縦軸は痛覚閾値（ｇ）、左の棒グラフは溶媒投与群、右の棒グラフは化合物２投与群でのそれぞれの結果を表す。
【符号の説明】
【００３４】
図１
−◆−：化合物２投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）
−●−：化合物２投与群（５ｍｇ／ｋｇ）
−〇−：溶媒投与群
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明で予防または治療される慢性筋骨格痛を呈する疾患（Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）としては、例えば線維筋痛症（ＦＭＳ；Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛症に関連する疾患等があげられ、線維筋痛症に関連する疾患としては、例えば結合組織炎（Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、慢性疲労症（ＣＦＳ；Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、筋筋膜疼痛症（ＭＦＰＳ；Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、びまん性筋筋膜疼痛症（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性結合組織炎（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｔｉｓ）、軟組織リューマチ（Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、非関節リューマチ（Ｎｏｎａｒｔｉｃｕｌａｒ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、慢性関節リューマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、原発性線維痛症（ＰＦＳ；Ｐｒｉｍａｒｙ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、二次性線維筋痛症（Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性筋肉疼痛症（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｕｓｃｌｅ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性広範囲筋骨格痛（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｐａｉｎ）、腰痛（Ｌｏｗｅｒ Ｂａｃｋ Ｐａｉｎ）、線維筋痛症を伴うライム病（Ｌｙｒｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性腱筋障害（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｔｅｎｄｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、顎関節症（ＴＭＪＤ；Ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｓｉｂｕｌａｒ Ｊｏｉｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）等があげられる。
【００３６】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用としては、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体へ結合する、またはアデノシンのアデノシンＡ２Ａ受容体への結合を妨害もしくは予防的に阻害することにより、アデノシンが関与する生理作用の少なくともひとつを阻害、抑制または停止させる作用等があげられる。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物としては、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物であれば特に限定されないが、例えばＵＳ５，４８４，９２０、ＵＳ５，７０３，０８５、ＷＯ ９２／０６９７６、ＷＯ ９４／０１１１４、ＵＳ ５，５６５，４６０、ＷＯ ９８／４２７１１、ＷＯ ００／１７２０１、ＷＯ ９９／４３６７８、ＷＯ ９９／２６６２７、ＷＯ ０１／９２２６４、ＷＯ ９９／３５１４７、ＷＯ ００／１３６８２、ＷＯ ００／１３６８１、ＷＯ ００／６９４６４、ＷＯ ０１／４０２３０、ＷＯ ０１／０２４０９、ＷＯ ０１／０２４００、ＥＰ １０５４０１２、ＷＯ ０１／６２２３３、ＷＯ ０１／１７９９９、ＷＯ ０１／８０８９３、ＷＯ ０２／１４２８２、ＷＯ ０１／９７７８６、ＷＯ ０３／０３２９９６、ＷＯ ０３／０４８１６３、ＷＯ ０３／０４９１６４、ＷＯ ０３／０４９１６５等に記載の化合物があげられる。具体的には、例えば上記の式（Ｉ）、式（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、式（ＸＶ−Ａ）および式（ＸＸＩ−Ａ）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）および化合物（ＸＸＩ−Ａ）という）、（−）−（１１Ｓ，２’Ｒ）−α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノール等があげられる。中でも化合物（Ｉ）または（Ｘ）のようなキサンチン誘導体、化合物（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＩＸ）のような［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体、化合物（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のような［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体等が好ましく、特に下記の化合物等が好ましい。
【００３７】
【化２７】
【００３８】
式（Ｉ）〜（ＸＸＩ）、式（ＸＶ−Ａ）および式（ＸＸＩ−Ａ）の各基の定義において、
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。
【００３９】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘプチニル。２−オクチニル等があげられる。
【００４０】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜８のシクロアルケニルがあげられ、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等があげられる。
【００４１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキソピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキソオキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル等があげられる。
【００４２】
複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基の定義であげた基に加え、脂環式複素環基があげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ジオキソラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、ベンゾピラニル、ベンゾジヒドロピラニル、ペルヒドロジアゼピニル、ペルヒドロジアゾシニル、ペルヒドロジアゾニニル等があげられる。
【００４３】
Ａと隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環等があげられ、具体的にはピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、トリアジン、インドール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等があげられる。
【００４４】
Ａと隣接する隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される炭素環としては、例えば炭素数４〜８のシクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
隣接する炭素原子と一緒になって形成される炭素環としては、例えば炭素数４〜８のシクロアルカン、シクロアルケン等があげられ、具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。
【００４５】
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基（Ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。
【００４６】
置換基（Ａ）の例示であげたハロゲン、シクロアルキル、アリールおよび複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノの２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
置換基（Ａ）の例示であげた置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には後記の置換基（Ｃ）の例示であげる置換基等があげられる。
置換基（Ａ）の例示であげた置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アジド、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。置換基（ａ）の例示であげたハロゲンは前記と同義であり、低級アルコキシおよびは低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。
【００４８】
置換アミノおよび置換カルバモイルにおける置換基（Ｂ）としては、同一または異なって置換数１または２の置換基があげられ、具体的には置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等があげられる。
置換基（Ｂ）の例示であげた低級アルキルおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義であり、置換基（Ｂ）の例示であげた置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的には前記置換基（ａ）の例示であげた置換基等があげられる。
【００４９】
置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、隣接する炭素原子と一緒になって形成される置換炭素環、Ａと隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される置換炭素環、置換アリール、置換フェニル、置換ナフチル、置換複素環基、置換芳香族複素環基およびＡと隣接する２個の炭素原子が一緒になって形成される置換複素環における置換基（Ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、スルホ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
【００５０】
置換基（Ｃ）の例示であげた低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２個の低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。
【００５１】
置換基（Ｃ）の例示であげた置換低級アルコキシおよび置換アリールにおける置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には前記置換基（ａ）の例示であげた置換基等があげられる。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
【００５２】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００５３】
化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）および化合物（ＸＸＩ−Ａ）は、それぞれ例えば特公昭４７−２６５１６号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３４巻、ｐ．１４３１（１９９１年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３６巻、ｐ．１３３３（１９９３年）、ＷＯ ９２／０６９７６、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、ＷＯ ９５／２３１６５、特開平６−１６５５９号公報、ＷＯ ９４／０１１１４、ＷＯ ９９／１２５４６、ＷＯ ９９／３５１４７、ＵＳ ５，４８４，９２０、ＵＳ ５，７０３，０８５、ＷＯ ９２／０６９７６、ＷＯ ９４／０１１１４、ＵＳ ５，５６５，４６０、ＷＯ ９８／４２７１１、ＷＯ ００／１７２０１、ＷＯ ９９／４３６７８、ＷＯ ９９／２６６２７、ＷＯ ０１／９２２６４、ＷＯ ９９／３５１４７、ＷＯ ００／１３６８２、ＷＯ ００／１３６８１、ＷＯ ００／６９４６４、ＷＯ ０１／４０２３０、ＷＯ ０１／０２４０９、ＷＯ ０１／０２４００、ＥＰ １０５４０１２、ＷＯ ０１／６２２３３、ＷＯ ０１／１７９９９、ＷＯ ０１／８０８９３、ＷＯ ０２／１４２８２、ＷＯ ０１／９７７８６、ＷＯ ０３／０３２９９６、ＷＯ ０３／０４８１６３、ＷＯ ０３／０４９１６４、ＷＯ ０３／０４９１６５等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
【００５４】
化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物のそれぞれ塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物がそれぞれ塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物をそれぞれ適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
【００５５】
また、化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｖ）〜（ＸＸＩ）、化合物（ＸＶ−Ａ）、化合物（ＸＸＩ−Ａ）等のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物の中には光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤に用いることができる。
【００５６】
化合物（Ｉ）の具体例を表１に示す。
【表１】
【００５７】
以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１：ラット痛覚過敏モデルにおける疼痛改善作用
慢性筋骨格痛を呈する疾患のモデルとして知られているマッスル＆ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ＆Ｎｅｒｖｅ）、第２４巻、ｐ．３７−４６（２００１年）に記載の方法に若干の改良を加え、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルを作製した。
【００５８】
試験には、雄性ＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ、試験開始時６週齢）を用いた。エーテル麻酔下で、酢酸を用いてｐＨ４に調整した生理食塩液１００μＬを、ラットの右側腓腹筋に５日間隔で２回注射した。２回目の注射から１０および１１日後に、以下の試験を行った。なお下記の方法により痛覚閾値（ｇ）を算出し、５０％痛覚閾値が４ｇ未満を示すラット（酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラット）を、１群６匹で試験に用いた。なお、正常ラットの痛覚閾値は１１ｇ前後であった。
上記で作成した酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奥行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境に慣らした後、試験化合物の投与前（０時間とする）、投与の０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後および３時間後にそれぞれ痛覚閾値（ｇ）を測定した。
試験化合物は０．５％メチルセルロース（０．５％ＭＣ）水溶液の懸濁液として用い、上記酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットに５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した（試験化合物投与群）。別途、上記酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットに、それぞれ０．５％ＭＣ水溶液のみを５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与し、溶媒投与群とした。
【００５９】
痛覚過敏の評価はｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｔｅｓｔ）により行い、結果を痛覚閾値（ｇ）として示した。つまり、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔ（商品名：ｔｏｕｃｈ ｔｅｓｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｅｖａｌｕａｔｏｒ、型番：ｍｏｄｅｌ ５８０１１）を用いて、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏ラットの酢酸を注射された右側の足に機械的な触刺激を与え、足を引っ込める荷重を測定し、Ｗ．Ｊ．Ｄｉｘｏｎのｕｐｄｏｗｎ法［アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、第２０巻、ｐ．４４１−４６２（１９８０年）］に従って痛覚閾値（ｇ）を算出した。その結果を図１に示す。
上記の結果、以下のことが判明した。
化合物２を経口投与した試験化合物投与群（５および１０ｍｇ／ｋｇ）において、溶媒投与群と比較して、酸性生理食塩液誘発痛覚過敏モデルで認められる痛覚閾値が大きく増加した。つまり、化合物２の投与により痛覚過敏が著しく改善された。
【００６０】
試験例２：ラット痛覚過敏モデルにおける疼痛発症抑制作用
以下の実験は、試験例１に記載した方法に準じて行った。
試験は、雄性ＳＤ系ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ、試験開始時６週齢）を用い、１群１０匹で行った。エーテル麻酔下で、酢酸を用いてｐＨ４に調整した生理食塩液１００μＬを、ラットの右側腓腹筋に５日間隔で２回注射した。２回目の注射から３０分後およびその後１日１回、合計１０日間、試験化合物または溶媒を上記ラットに５ｍＬ／ｋｇの容量で反復投与した。
試験化合物の投与は０．５％ＭＣ水溶液の懸濁液を用いて経口投与により行い（試験化合物投与群）、溶媒の投与は０．５％ＭＣ水溶液のみを用いて経口投与により行った（溶媒投与群）。
【００６１】
最終投与の翌日に、試験例１に記載したｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験と同様にして、痛覚閾値（ｇ）を測定した。測定は、上記ラットをステンレス製のケージ（幅７５０×奧行き２１０×高さ１７０ｍｍ）に入れ、少なくとも２０分間環境にならした後に行った。その結果を図２に示す。上記の結果、以下のことが判明した。
正常ラットで同様に痛覚閾値を測定した場合、痛覚閾値は１１ｇ前後であり、溶媒のみを反復投与した溶媒投与群では、痛覚過敏を発症したと認められる値まで痛覚閾値が大きく低下した。一方、化合物２（３ｍｇ／ｋｇ）を反復投与した試験化合物投与群ではこのような痛覚閾値の低下は認められず、痛覚過敏の発症が抑制された。
以上の試験例の結果から、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩は、発症した痛覚過敏を改善する効果および痛覚過敏の発症を抑制する効果を有することが判明した。つまり、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩は、慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤として有用であることが示唆された。
【００６２】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
【００６３】
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
【００６４】
以下に、実施例によって本発明の様態を説明する。
【実施例１】
【００６５】
錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
【実施例２】
【００６６】
カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２０ ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１２０ ｍｇ
【実施例３】
【００６７】
注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明により、例えばアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤等が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、キサンチン誘導体である請求の範囲［１］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（Ｉ）
【化２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
【化２９】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体である請求の範囲［１］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が酸素原子である請求の範囲［３］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項５】
Ｒ４が式（ＩＩ）
【化３０】
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲［３］または［４］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項６】
Ｙ１およびＹ２が水素原子である請求の範囲［５］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項７】
Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
【化３１】
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である請求の範囲［５］または［６］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項８】
Ｚが式（ＩＶ）
【化３２】
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、それ以外は水素原子を表し、Ｒ１０は水素原子または低級アルキルを表す）または式（ＩＩＩ）
【化３３】
（式中、Ｒ６およびｍはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲［５］または［６］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がエチルである請求の範囲［３］〜［８］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
Ｒ３がメチルである請求の範囲［３］〜［９］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（１）
【化３４】
である請求項［１］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症である請求の範囲［１］〜［１１］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症に関連する疾患である請求の範囲［１］〜［１２］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
線維筋痛症に関連する疾患が、結合組織炎、慢性疲労症、筋筋膜疼痛症、びまん性筋筋膜疼痛症、全身性結合組織炎、軟組織リューマチ、非関節リューマチ、慢性関節リューマチ、原発性線維筋痛症、二次性線維筋痛症、特発性筋肉疼痛症、慢性広範囲筋骨格痛、腰痛、線維筋痛症を伴うライム病、全身性腱筋障害および顎関節症から選ばれる疾患である請求の範囲［１３］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１５】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、キサンチン誘導体である請求の範囲［１］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項３】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が、式（Ｉ）
【化２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
【化２９】
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体である請求の範囲［１］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が酸素原子である請求の範囲［３］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項５】
Ｒ４が式（ＩＩ）
【化３０】
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲［３］または［４］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項６】
Ｙ１およびＹ２が水素原子である請求の範囲［５］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項７】
Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
【化３１】
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である請求の範囲［５］または［６］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項８】
Ｚが式（ＩＶ）
【化３２】
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、それ以外は水素原子を表し、Ｒ１０は水素原子または低級アルキルを表す）または式（ＩＩＩ）
【化３３】
（式中、Ｒ６およびｍはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲［５］または［６］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がエチルである請求の範囲［３］〜［８］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
Ｒ３がメチルである請求の範囲［３］〜［９］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物が式（１）
【化３４】
である請求項［１］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症である請求の範囲［１］〜［１１］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
慢性筋骨格痛を呈する疾患が線維筋痛症に関連する疾患である請求の範囲［１］〜［１２］のいずれかに記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
線維筋痛症に関連する疾患が、結合組織炎、慢性疲労症、筋筋膜疼痛症、びまん性筋筋膜疼痛症、全身性結合組織炎、軟組織リューマチ、非関節リューマチ、慢性関節リューマチ、原発性線維筋痛症、二次性線維筋痛症、特発性筋肉疼痛症、慢性広範囲筋骨格痛、腰痛、線維筋痛症を伴うライム病、全身性腱筋障害および顎関節症から選ばれる疾患である請求の範囲［１３］記載の慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１５】
アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤の製造のための、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４８８５
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【発行日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１１７０７（Ｐ２００６−５１１７０７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００６０３３
【国際出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【発行日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００６０３３
【国際出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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