抗てんかん剤
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５または上記式（ＩＩ）を表し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す）
上記式（Ｉ）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤に関する。
【背景技術】
“てんかん”は、ＷＨＯ（世界保健機関）の定義によると「種々の病因によって起こる慢性の脳障害で、大脳ニューロンの過剰な発射の結果起こる反復性発作（てんかん発作）を主な特徴とし、これに種々の臨床症状及び検査所見を伴うもの」とされている。てんかんの発作症状は、突発性脳性律動異常の始発部位とその広がり方によって、意識障害、痙攣、自動症等、様々な様態をとる。また、てんかんにおいては、てんかん発作だけでなく、例えば周期性不機嫌、挿間性精神障害、性格変化、知能障害等がしばしばみられる。
このような“てんかん発作”の抑制治療には、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）等のバルビタール系抗てんかん剤、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）等のベンゾジアゼピン系抗てんかん剤、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）等の抗てんかん剤が現在用いられており、てんかん患者の約８０％は薬物投与によって完全に発作が抑制されると言われている。
しかし、現在使用されているこれらの抗てんかん剤は、発作の抑制に極めて有効である反面、多くの副作用を伴うという課題を抱えている。例えば中枢神経系低下、心臓血管虚脱、無形成貧血、幻視、うっ血性心不全、運動失調、人格変化、精神病、攻撃性行動、めまい、鎮静効果等の副作用が報告されており、副作用の軽減された抗てんかん剤の開発が待ち望まれている。
後述する式（Ｉ）で表される化合物を含むキサンチン誘導体の多くは、例えば抗パーキンソン病作用、中枢興奮作用、神経変性抑制作用等を有することが知られている（特公昭４７−２６５１６号公報；特開平６−２１１８５６号公報；特開平６−２３９８６２号公報；特開平６−１６５５９号公報；国際公開第９９／１２５４６号等参照）。また、例えばアデノシンＡ２受容体拮抗作用、抗うつ作用、抗喘息作用、骨吸収抑制作用、血糖降下作用、血小板増殖抑制作用等を有することが知られている（国際公開第９２／０６９７６号；国際公開第９４／０１１１４号；国際公開第９５／２３１６５号；国際公開第９９／３５１４７号；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９１年、第３４巻、ｐ．１４３１；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９３年、第３６巻、ｐ．１３３３）。
【発明の開示】
本発明の目的は、優れた抗てんかん剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１）式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤。
（２）Ｘ１およびＸ２が酸素原子である上記（１）記載の抗てんかん剤。
（３）Ｒ４が式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）または（２）記載の抗てんかん剤。
（４）Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（３）記載の抗てんかん剤。
（５）Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（３）または（４）記載の抗てんかん剤。
（６）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするてんかんの治療方法。
（７）抗てんかん剤を製造するための式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。
式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジヒドロピラニル等があげられる。
置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。ここで、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記と同義である。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩としては、例えば薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
化合物（Ｉ）は、特公昭４７−２６５１６号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９１年、３４巻、１４３１頁、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９３年、３６巻、１３３３頁、ＷＯ９２／０６９７６号公報、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、国際公開第９５／２３１６５号、特開平６−１６５５９号公報、国際公開第９４／０１１１４号、国際公開第９９／１２５４６号、国際公開第９９／３５１４７号等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗てんかん剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の中には光学異性体等が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の抗てんかん剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
化合物１： （Ｅ）−８−（３，４，５−トリメトキシスチリル）カフェイン（特公昭４７−２６５１６号公報）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１７０２，１６６７，１５０８，１４３２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．８５（６Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）３８６（Ｍ＋）
化合物２： （Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン（特開平６−２１１８５６号公報）
融点：１９０．４−１９１．３℃
元素分析値：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４として
理論値（％）：Ｃ６２．４８，Ｈ６．２９，Ｎ１４．５７
実測値（％）：Ｃ６２．５２，Ｈ６．５３，Ｎ１４．５６
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１６９７，１６５５，１５１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
化合物３： （Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−７−メチル−１，３−ジプロピルキサンチン（国際公開第９２／０６９７６号）
融点：１６４．８−１６６．２℃（２−プロパノール−水より再結晶）
元素分析値：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４として
理論値（％）：Ｃ６４．０６，Ｈ６．８４，Ｎ１３．５８
実測値（％）：Ｃ６４．０６，Ｈ６．８２，Ｎ１３．８０
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１６９２，１６５７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ），３．９０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．００−０．８５（６Ｈ，ｍ）
化合物４： （Ｅ）−１，３−ジエチル−８−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシスチリル）−７−メチルキサンチン（特開平６−２１１８５６公報）
融点：２０１．５−２０２．３℃
元素分析値：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ５として
理論値（％）：Ｃ６０．２９，Ｈ５．５７，Ｎ１４．０６
実測値（％）：Ｃ６０．１８，Ｈ５．７２，Ｎ１３．９８
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１６９４，１６５０，１５４３，１５１２，１４３３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．０５（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９４−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用を試験例で説明する。
試験例１ 抗てんかん作用
レセルピンの投与および電撃刺激で惹起される痙攣は、有効なてんかんモデルとして知られている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９４年、第２３巻、ｐ．２６０］。
４週齢のｄｄＹ系雄性マウス（体重１５−１７ｇ、日本ＳＬＣ、浜松）を予備飼育し、２２．４−２６．０ｇの体重となった６５匹を実験に用い、このマウスのうち１５匹を無処置群とした。残り５０匹のマウスに注射用蒸留水（大塚製薬工場、鳴門）で希釈したレセルピン（アポプロン注１ｍｇ、第一製薬）を５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与（レセルピン処置）し投与から１８〜２４時間経過した後、実験を行った。
レセルピン処置したマウスのうち、無作為に１群１０匹で２群選び、各群をそれぞれ溶媒投与群および試験化合物投与群として用いた。
試験化合物は０．５％ＭＣ溶液［０．５％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）を含有する注射用蒸留水］の懸濁液として用い、レセルピン処置したマウスに化合物（Ｉ）を３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇの容量）で経口投与した（試験化合物投与群）。別途、溶媒投与群としてレセルピン処置したマウスに０．５％ＭＣ溶液のみを１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。その１時間後に、電撃痙攣誘発装置（型式：ＵＳＡ−２０１、ユニークメディカル（株））を用いて１０００Ｖ、５０ｍＡ、０．２秒の電撃刺激をマウスに与え強直性伸展痙攣を惹起し、試験化合物投与群におけるその持続時間を無処置群および溶媒投与群と比較した。その結果を第１図に示す。
第１図に示されるように、レセルピン処置した溶媒投与群では無処置群に比べて、痙攣の持続時間が有意に延長された（ｐ＜０．００１：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔｅｓｔ）。一方、化合物１または３を投与した試験化合物投与群では、レセルピン処置した溶媒投与群に比べて、痙攣の持続時間において有意な短縮作用が認められた（ｐ＜０．０１：Ａｓｐｉｎｅ−Ｗｅｌｃｈ ｔｅｓｔ）。
よって、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、抗てんかん作用を有していることから、てんかん、てんかんに基づく疾患等の予防および／または治療に有効であることが示唆された。
試験例２ 急性毒性試験
ｄｄ系雄性マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹用い、試験化合物を経口投与した。投与後７日目の死亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。
その結果、化合物１のＭＬＤ値は、＞１０００ｍｇ／ｋｇであり、毒性は極めて低いと考えられる。
本発明の抗てんかん剤の投与により予防および／または治療されるてんかんとしては、例えばてんかん発作と総称される原因不明の本態性てんかん、脳内病変等に起因する症候性てんかん（例えばＪａｃｋｓｏｎてんかん、Ｗｅｓｔ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等）、熱性痙攣等があげられる。てんかん発作としては、例えば（１）部分性（焦点、局所）発作に分類される（ｉ）単純部分発作、（ｉｉ）複雑部分発作、（ｉｉｉ）部分発作から二次的に進展した全般発作等、（２）痙攣性および非痙攣性の全般性発作に分類される（ｉ）欠神発作、（ｉｉ）ミオクローヌス発作、（ｉｉｉ）間代発作、（ｉｖ）強直発作、（ｖ）強直間代発作、（ｖｉ）脱力発作等、（３）てんかん発作重積症等があげられる。
本発明の抗てんかん剤は、中でも、特に痙攣を伴う発作に好適に用いられ、具体的には痙攣を伴う単純部分発作、強直発作、間代発作、強直間代発作またはミオクローヌス発作、これらの発作が複合的に起きる例えば大発作、Ｊａｃｋｓｏｎてんかん、Ｗｅｓｔ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、熱性痙攣等の予防および／または治療に好適に用いることができる。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、レセルピン投与および電撃刺激による強直性伸展痙攣の持続時間延長に対する化合物１および化合物３の作用を示したものである。縦軸は強直性伸展痙攣の持続時間（秒）を表し、棒グラフは左から順に、無処置群、溶媒投与群、化合物１投与群、化合物３投与群の場合をそれぞれ示す。グラフ上の符号の意味は、以下の通りである。
＊＊＊：ｐ＜０．００１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔｅｓｔ）の有意差を示す
＊＊：ｐ＜０．０１（Ａｓｐｉｎｅ−Ｗｅｌｃｈ ｔｅｓｔ）の有意差を示す
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、実施例によって本発明の様態を説明する
実施例１： 錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２： カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２０ ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１２０ ｍｇ
実施例３： 注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
実施例４： 肛門坐剤
常法により、次の組成からなる直腸投与用の製剤を調製する。
ウィテプゾールＴＭＨ１５（ダイナマイトノーベル社製）６７８．８ｇおよびウィテプゾールＴＭＥ７５（ダイナマイトノーベル社製）２９０．９ｇを４０〜５０□で溶融させる。これに化合物４の２．５ｇ、第一リン酸カリウム１３．６ｇおよび第二リン酸ナトリウム１４．２ｇをそれぞれ均一に混合分散させる。ついで該混合分散したものをプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤（１製剤あたり活性成分２．５ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物４ ２．５ｍｇ
ウィテプゾールＴＭＨ１５ ６７８．８ｍｇ
ウィテプゾールＴＭＥ７５ ２９０．９ｍｇ
第一リン酸カリウム １３．６ｍｇ
第二リン酸ナトリウム １４．２ｍｇ
１，０００ ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明により、キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤が提供される。
【図１】
【技術分野】
本発明は、キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤に関する。
【背景技術】
“てんかん”は、ＷＨＯ（世界保健機関）の定義によると「種々の病因によって起こる慢性の脳障害で、大脳ニューロンの過剰な発射の結果起こる反復性発作（てんかん発作）を主な特徴とし、これに種々の臨床症状及び検査所見を伴うもの」とされている。てんかんの発作症状は、突発性脳性律動異常の始発部位とその広がり方によって、意識障害、痙攣、自動症等、様々な様態をとる。また、てんかんにおいては、てんかん発作だけでなく、例えば周期性不機嫌、挿間性精神障害、性格変化、知能障害等がしばしばみられる。
このような“てんかん発作”の抑制治療には、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）等のバルビタール系抗てんかん剤、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）等のベンゾジアゼピン系抗てんかん剤、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ）等の抗てんかん剤が現在用いられており、てんかん患者の約８０％は薬物投与によって完全に発作が抑制されると言われている。
しかし、現在使用されているこれらの抗てんかん剤は、発作の抑制に極めて有効である反面、多くの副作用を伴うという課題を抱えている。例えば中枢神経系低下、心臓血管虚脱、無形成貧血、幻視、うっ血性心不全、運動失調、人格変化、精神病、攻撃性行動、めまい、鎮静効果等の副作用が報告されており、副作用の軽減された抗てんかん剤の開発が待ち望まれている。
後述する式（Ｉ）で表される化合物を含むキサンチン誘導体の多くは、例えば抗パーキンソン病作用、中枢興奮作用、神経変性抑制作用等を有することが知られている（特公昭４７−２６５１６号公報；特開平６−２１１８５６号公報；特開平６−２３９８６２号公報；特開平６−１６５５９号公報；国際公開第９９／１２５４６号等参照）。また、例えばアデノシンＡ２受容体拮抗作用、抗うつ作用、抗喘息作用、骨吸収抑制作用、血糖降下作用、血小板増殖抑制作用等を有することが知られている（国際公開第９２／０６９７６号；国際公開第９４／０１１１４号；国際公開第９５／２３１６５号；国際公開第９９／３５１４７号；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９１年、第３４巻、ｐ．１４３１；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９３年、第３６巻、ｐ．１３３３）。
【発明の開示】
本発明の目的は、優れた抗てんかん剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１）式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤。
（２）Ｘ１およびＸ２が酸素原子である上記（１）記載の抗てんかん剤。
（３）Ｒ４が式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）または（２）記載の抗てんかん剤。
（４）Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（３）記載の抗てんかん剤。
（５）Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（３）または（４）記載の抗てんかん剤。
（６）式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするてんかんの治療方法。
（７）抗てんかん剤を製造するための式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と称する。
式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジヒドロピラニル等があげられる。
置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。ここで、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記と同義である。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩としては、例えば薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
化合物（Ｉ）は、特公昭４７−２６５１６号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９１年、３４巻、１４３１頁、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９３年、３６巻、１３３３頁、ＷＯ９２／０６９７６号公報、特開平６−２１１８５６号公報、特開平６−２３９８６２号公報、国際公開第９５／２３１６５号、特開平６−１６５５９号公報、国際公開第９４／０１１１４号、国際公開第９９／１２５４６号、国際公開第９９／３５１４７号等に開示された方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗てんかん剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の中には光学異性体等が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明の抗てんかん剤に用いることができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
化合物１： （Ｅ）−８−（３，４，５−トリメトキシスチリル）カフェイン（特公昭４７−２６５１６号公報）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１７０２，１６６７，１５０８，１４３２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．８５（６Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）３８６（Ｍ＋）
化合物２： （Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン（特開平６−２１１８５６号公報）
融点：１９０．４−１９１．３℃
元素分析値：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４として
理論値（％）：Ｃ６２．４８，Ｈ６．２９，Ｎ１４．５７
実測値（％）：Ｃ６２．５２，Ｈ６．５３，Ｎ１４．５６
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１６９７，１６５５，１５１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
化合物３： （Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−７−メチル−１，３−ジプロピルキサンチン（国際公開第９２／０６９７６号）
融点：１６４．８−１６６．２℃（２−プロパノール−水より再結晶）
元素分析値：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４として
理論値（％）：Ｃ６４．０６，Ｈ６．８４，Ｎ１３．５８
実測値（％）：Ｃ６４．０６，Ｈ６．８２，Ｎ１３．８０
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１６９２，１６５７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ），３．９０−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．００−０．８５（６Ｈ，ｍ）
化合物４： （Ｅ）−１，３−ジエチル−８−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシスチリル）−７−メチルキサンチン（特開平６−２１１８５６公報）
融点：２０１．５−２０２．３℃
元素分析値：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ５として
理論値（％）：Ｃ６０．２９，Ｈ５．５７，Ｎ１４．０６
実測値（％）：Ｃ６０．１８，Ｈ５．７２，Ｎ１３．９８
ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍａｘ（ｃｍ−１）：１６９４，１６５０，１５４３，１５１２，１４３３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．０５（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．９４−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用を試験例で説明する。
試験例１ 抗てんかん作用
レセルピンの投与および電撃刺激で惹起される痙攣は、有効なてんかんモデルとして知られている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９９４年、第２３巻、ｐ．２６０］。
４週齢のｄｄＹ系雄性マウス（体重１５−１７ｇ、日本ＳＬＣ、浜松）を予備飼育し、２２．４−２６．０ｇの体重となった６５匹を実験に用い、このマウスのうち１５匹を無処置群とした。残り５０匹のマウスに注射用蒸留水（大塚製薬工場、鳴門）で希釈したレセルピン（アポプロン注１ｍｇ、第一製薬）を５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与（レセルピン処置）し投与から１８〜２４時間経過した後、実験を行った。
レセルピン処置したマウスのうち、無作為に１群１０匹で２群選び、各群をそれぞれ溶媒投与群および試験化合物投与群として用いた。
試験化合物は０．５％ＭＣ溶液［０．５％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）を含有する注射用蒸留水］の懸濁液として用い、レセルピン処置したマウスに化合物（Ｉ）を３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇの容量）で経口投与した（試験化合物投与群）。別途、溶媒投与群としてレセルピン処置したマウスに０．５％ＭＣ溶液のみを１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。その１時間後に、電撃痙攣誘発装置（型式：ＵＳＡ−２０１、ユニークメディカル（株））を用いて１０００Ｖ、５０ｍＡ、０．２秒の電撃刺激をマウスに与え強直性伸展痙攣を惹起し、試験化合物投与群におけるその持続時間を無処置群および溶媒投与群と比較した。その結果を第１図に示す。
第１図に示されるように、レセルピン処置した溶媒投与群では無処置群に比べて、痙攣の持続時間が有意に延長された（ｐ＜０．００１：Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔｅｓｔ）。一方、化合物１または３を投与した試験化合物投与群では、レセルピン処置した溶媒投与群に比べて、痙攣の持続時間において有意な短縮作用が認められた（ｐ＜０．０１：Ａｓｐｉｎｅ−Ｗｅｌｃｈ ｔｅｓｔ）。
よって、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、抗てんかん作用を有していることから、てんかん、てんかんに基づく疾患等の予防および／または治療に有効であることが示唆された。
試験例２ 急性毒性試験
ｄｄ系雄性マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹用い、試験化合物を経口投与した。投与後７日目の死亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。
その結果、化合物１のＭＬＤ値は、＞１０００ｍｇ／ｋｇであり、毒性は極めて低いと考えられる。
本発明の抗てんかん剤の投与により予防および／または治療されるてんかんとしては、例えばてんかん発作と総称される原因不明の本態性てんかん、脳内病変等に起因する症候性てんかん（例えばＪａｃｋｓｏｎてんかん、Ｗｅｓｔ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等）、熱性痙攣等があげられる。てんかん発作としては、例えば（１）部分性（焦点、局所）発作に分類される（ｉ）単純部分発作、（ｉｉ）複雑部分発作、（ｉｉｉ）部分発作から二次的に進展した全般発作等、（２）痙攣性および非痙攣性の全般性発作に分類される（ｉ）欠神発作、（ｉｉ）ミオクローヌス発作、（ｉｉｉ）間代発作、（ｉｖ）強直発作、（ｖ）強直間代発作、（ｖｉ）脱力発作等、（３）てんかん発作重積症等があげられる。
本発明の抗てんかん剤は、中でも、特に痙攣を伴う発作に好適に用いられ、具体的には痙攣を伴う単純部分発作、強直発作、間代発作、強直間代発作またはミオクローヌス発作、これらの発作が複合的に起きる例えば大発作、Ｊａｃｋｓｏｎてんかん、Ｗｅｓｔ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、熱性痙攣等の予防および／または治療に好適に用いることができる。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩はそのまままたは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、１〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２０ｍｇ／６０ｋｇ／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、レセルピン投与および電撃刺激による強直性伸展痙攣の持続時間延長に対する化合物１および化合物３の作用を示したものである。縦軸は強直性伸展痙攣の持続時間（秒）を表し、棒グラフは左から順に、無処置群、溶媒投与群、化合物１投与群、化合物３投与群の場合をそれぞれ示す。グラフ上の符号の意味は、以下の通りである。
＊＊＊：ｐ＜０．００１（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔｅｓｔ）の有意差を示す
＊＊：ｐ＜０．０１（Ａｓｐｉｎｅ−Ｗｅｌｃｈ ｔｅｓｔ）の有意差を示す
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、実施例によって本発明の様態を説明する
実施例１： 錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の４０ｇ、ラクトース２８６．８ｇおよび馬鈴薯でん粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵を持った打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
馬鈴薯でん粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２： カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物２の２００ｇ、アビセル９９５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物２ ２０ ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１２０ ｍｇ
実施例３： 注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物３の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍＬとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ ｍｇ
精製ダイズ油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
実施例４： 肛門坐剤
常法により、次の組成からなる直腸投与用の製剤を調製する。
ウィテプゾールＴＭＨ１５（ダイナマイトノーベル社製）６７８．８ｇおよびウィテプゾールＴＭＥ７５（ダイナマイトノーベル社製）２９０．９ｇを４０〜５０□で溶融させる。これに化合物４の２．５ｇ、第一リン酸カリウム１３．６ｇおよび第二リン酸ナトリウム１４．２ｇをそれぞれ均一に混合分散させる。ついで該混合分散したものをプラスチック製の坐剤の型に充填した後、徐々に冷却して肛門坐剤（１製剤あたり活性成分２．５ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物４ ２．５ｍｇ
ウィテプゾールＴＭＨ１５ ６７８．８ｍｇ
ウィテプゾールＴＭＥ７５ ２９０．９ｍｇ
第一リン酸カリウム １３．６ｍｇ
第二リン酸ナトリウム １４．２ｍｇ
１，０００ ｍｇ
【産業上の利用可能性】
本発明により、キサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤が提供される。
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が酸素原子である請求の範囲１記載の抗てんかん剤。
【請求項３】
Ｒ４が式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１または２記載の抗てんかん剤。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２が水素原子である請求の範囲３記載の抗てんかん剤。
【請求項５】
Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である請求の範囲３または４記載の抗てんかん剤。
【請求項６】
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするてんかんの治療方法。
【請求項７】
抗てんかん剤を製造するための式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する抗てんかん剤。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が酸素原子である請求の範囲１記載の抗てんかん剤。
【請求項３】
Ｒ４が式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１または２記載の抗てんかん剤。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２が水素原子である請求の範囲３記載の抗てんかん剤。
【請求項５】
Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である請求の範囲３または４記載の抗てんかん剤。
【請求項６】
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするてんかんの治療方法。
【請求項７】
抗てんかん剤を製造するための式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、
Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表し、
Ｘ１およびＸ２は同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００３１３
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１１１１２（Ｐ２００５−５１１１１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９３５８
【国際出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【発行日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９３５８
【国際出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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