抗アポトーシスBcl阻害剤としてのヒドロキシフェニルスルホンアミド
本発明は、記号変数を本明細書中に定義する式(I)
の化合物:またはその立体異性体、互変異性体、塩もしくは溶媒和物を提供する。式(I)の化合物は、Bcl−2ファミリー抗アポトーシスタンパク質の阻害剤であり、該化合物を含有する組成物および該化合物を使用しての疾患の治療方法も提供する。
の化合物:またはその立体異性体、互変異性体、塩もしくは溶媒和物を提供する。式(I)の化合物は、Bcl−2ファミリー抗アポトーシスタンパク質の阻害剤であり、該化合物を含有する組成物および該化合物を使用しての疾患の治療方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物またはその塩:
【化1】
[式中、
L1は、−SO2N(R2)−CH2−であり;
L2は、R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−(CH2)l−R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−O−C1〜6アルキル、−CH2−N(R4)−SO2−R5、−CH2−N(R4)−CO−N(R4)−R5、−CO−N(R4)−(CHR)n−R5、−CH2−N(R4)−CH2−R5−、−O−R5a、−CH2−S−(CH2)l−R5、−(CH2)n−R5a、または−CO−R5bであり;
nは、0、1、2または3であり;
lは、0、1、2または3であり;
Zは、CH、NまたはN−オキシドであり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよび−(CH2)r−アリールから選択され;
R1は、水素、F、Br、Cl、NO2、CN、C1〜6アルキル、0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−アリール、アルコキシ、0〜2個のR1aで置換されているアリールオキシ、または0〜2個のR1aで置換されているヘテロシクリルから選択され;
R1aは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R2は、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)rアリール、または0〜3個のR2aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクロアルキルから選択され、
R2aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜10炭素環残基から選択され;
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されている(CHR)r−アリール、−O−C1〜6アルキル、0〜3個のR3aで置換されている−O−(CHR)r−アリール、または0〜2個のR3aで置換されているヘテロ環から選択され;
R3aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R4は、水素、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−アリール、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R5は、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のR6で置換されているC3〜10炭素環残基、0〜5個のR6で置換されているアリール、または0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルから選択され;
R5aは、0〜5個のR6で置換されているアリールであり;
R5bは、0〜5個のR6で置換されているアリールまたは0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rNRaC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)PNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、SO2Fまたは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rbはそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキルおよびC3〜6シクロアルキル、またはフェニルから選択され;
R7は、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8は、水素、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1または2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択され;
sは、0、1または2から選択される]。
【請求項2】
R1が、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、または0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−フェニルから選択され;
R2が、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR2aで置換されているインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R3が、水素、F、Br、Cl、0〜3個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、−O−C1〜6アルキル、または0〜3個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R3aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、CF3、Cl、Br、F、NO2、またはCNから選択され;
R4が、水素、0〜1個のReで置換されているC1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R1が、水素であり;
R2が、水素、C1〜9アルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜2個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、またはインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜2ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、または0〜2個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1から3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項5】
R3が、水素、F、Br、Cl、0〜1個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R4が、水素、C1〜6アルキル、または0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニルから選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1から4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項6】
R5が、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のR6で置換されているシクロプロピル、0〜3個のR6で置換されているアリール(ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される)、または0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルN−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される)から選択され;
R5aが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているナフチルであり;
R5bが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される)である、
請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項7】
R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、(CH2)rC(O)Rd、(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)Rd、(CH2)rNRaC(O)ORb、(CH2)rOC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)ORd、(CH2)rS(O)PNRaRa、(CH2)rNRaS(O)pRb、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニル(pyrdinyl)から選択される)から選択される、
請求項1から6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項8】
R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、S(O)pRb、NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)PNRaRa、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル(ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはt−ブチルから選択される)、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニルから選択される)から選択される、
請求項1から7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項9】
R7が、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8が、水素、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、(CH2)r−インドリル、または(CH2)r−ピラゾリルから選択され;
Rbがそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Rdがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Reがそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択される、
請求項1から8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項10】
R2が、C1〜9アルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜2個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、またはインドリニルから選択される、請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項11】
薬学的に許容される担体、および請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項12】
中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)の癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌(肝臓および胆管)、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組合せを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項13】
療法で使用するための、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項14】
癌を治療するための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【請求項1】
式Iの化合物またはその塩:
【化1】
[式中、
L1は、−SO2N(R2)−CH2−であり;
L2は、R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−(CH2)l−R5、−(CH2)n−N(R4)−CO−O−C1〜6アルキル、−CH2−N(R4)−SO2−R5、−CH2−N(R4)−CO−N(R4)−R5、−CO−N(R4)−(CHR)n−R5、−CH2−N(R4)−CH2−R5−、−O−R5a、−CH2−S−(CH2)l−R5、−(CH2)n−R5a、または−CO−R5bであり;
nは、0、1、2または3であり;
lは、0、1、2または3であり;
Zは、CH、NまたはN−オキシドであり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルおよび−(CH2)r−アリールから選択され;
R1は、水素、F、Br、Cl、NO2、CN、C1〜6アルキル、0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−アリール、アルコキシ、0〜2個のR1aで置換されているアリールオキシ、または0〜2個のR1aで置換されているヘテロシクリルから選択され;
R1aは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R2は、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロアルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)rアリール、または0〜3個のR2aで置換されている−(CH2)r−ヘテロシクロアルキルから選択され、
R2aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜10炭素環残基から選択され;
R3は、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されている(CHR)r−アリール、−O−C1〜6アルキル、0〜3個のR3aで置換されている−O−(CHR)r−アリール、または0〜2個のR3aで置換されているヘテロ環から選択され;
R3aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R4は、水素、0〜3個のReで置換されているC1〜6アルキル、(CHR)r−C3〜6シクロアルキル、0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−アリール、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aはそれぞれ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)pNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択され;
R5は、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のR6で置換されているC3〜10炭素環残基、0〜5個のR6で置換されているアリール、または0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルから選択され;
R5aは、0〜5個のR6で置換されているアリールであり;
R5bは、0〜5個のR6で置換されているアリールまたは0〜5個のR6で置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素、H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CHR)rSH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、(CHR)rNRaRa、(CHR)rC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)NRaORb、(CHR)rNRaC(O)Rd、(CHR)rNRaC(O)ORb、(CHR)rOC(O)NRaRa、(CHR)rNRaC(O)NRaRa、(CHR)rC(O)ORd、(CHR)rS(O)PNRaRa、(CHR)rNRaS(O)pRb、SO2Fまたは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rbはそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルケニル、0〜2個のReで置換されているC3〜6アルキニル、0〜5個のReで置換されている(CH2)r−C3〜10炭素環残基、または0〜2個のReで置換されている(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、C1〜5アルキルおよびC3〜6シクロアルキル、またはフェニルから選択され;
R7は、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8は、水素、F、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1または2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3または4から選択され;
sは、0、1または2から選択される]。
【請求項2】
R1が、水素、F、Br、Cl、C1〜6アルキル、または0〜2個のR1aで置換されている−(CHR)r−フェニルから選択され;
R2が、水素、C1〜9アルキル、C1〜9アルケニル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR2aで置換されているインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CHR)rOH、(CHR)rORb、(CHR)rS(O)pRb、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R3が、水素、F、Br、Cl、0〜3個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、−O−C1〜6アルキル、または0〜3個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R3aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、CF3、Cl、Br、F、NO2、またはCNから選択され;
R4が、水素、0〜1個のReで置換されているC1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜2個のR4aで置換されている(CHR)r−ヘテロ環から選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
R1が、水素であり;
R2が、水素、C1〜9アルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜2個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、またはインドリニルから選択され;
R2aがそれぞれ、C1〜6アルキル、C1〜2ハロアルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、または0〜2個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1から3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項5】
R3が、水素、F、Br、Cl、0〜1個のR3aで置換されている(CH2)r−フェニル、または0〜1個のR3aで置換されている−O(CH2)r−フェニルから選択され;
R4が、水素、C1〜6アルキル、または0〜2個のR4eで置換されている(CH2)r−フェニルから選択され;
R4aがそれぞれ、C1〜6アルキル、Cl、Br、F、NO2、CN、(CH2)rS(O)pRb、(CHR)rC(O)Rd、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基から選択される、
請求項1から4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項6】
R5が、0〜3個のR6で置換されているC1〜6アルキル、0〜3個のR6で置換されているシクロプロピル、0〜3個のR6で置換されているアリール(ここで、前記アリールは、フェニルまたはナフチルから選択される)、または0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジニルN−オキシド、ピペラジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジアゼピノニル、インドリルまたはキノキサリン−ジオニルから選択される)から選択され;
R5aが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているナフチルであり;
R5bが、0〜3個のR6で置換されているフェニルまたは0〜3個のR6で置換されているヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される)である、
請求項1から5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項7】
R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRb、(CH2)rC(O)Rd、(CH2)rNRaRa、(CH2)rC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)Rd、(CH2)rNRaC(O)ORb、(CH2)rOC(O)NRaRa、(CH2)rNRaC(O)NRaRa、(CH2)rC(O)ORd、(CH2)rS(O)PNRaRa、(CH2)rNRaS(O)pRb、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニル(pyrdinyl)から選択される)から選択される、
請求項1から6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項8】
R6が、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、=O、N3、(CHR)rOH、(CH2)rORb、S(O)pRb、NRaRa、NRaC(O)NRaRa、C(O)ORd、S(O)PNRaRa、SO2F、あるいは0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル(ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、i−プロピルまたはt−ブチルから選択される)、0〜5個のReで置換されている(CHR)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、または0〜5個のReで置換されている(CHR)r−ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピラジニルまたはピリジニルから選択される)から選択される、
請求項1から7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項9】
R7が、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
R8が、水素、Cl、CF3、C(O)NRaRa、またはC(O)ORbから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基は、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される)、(CH2)r−インドリル、または(CH2)r−ピラゾリルから選択され;
Rbがそれぞれ独立して、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Rdがそれぞれ独立して、H、0〜2個のReで置換されているC1〜6アルキル、CF3、または0〜3個のReで置換されている(CH2)r−C3〜6炭素環残基(ここで、前記炭素環残基はフェニルまたはシクロヘキシルから選択される)から選択され;
Reがそれぞれ独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)rC3〜6シクロアルキル、Cl、F、Br、CN、NO2、CO2H、CO2C1〜5アルキル、(CF2)rCF3、(CH2)rOC1〜5アルキル、OH、SH、(CH2)rSC1〜5アルキル、(CH2)rNRfRf、または(CH2)rフェニルから選択される、
請求項1から8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項10】
R2が、C1〜9アルキル、0〜5個のR2aで置換されている−(CH2)r−シクロヘキシル、0〜2個のR2aで置換されている−(CH2)r−フェニル、またはインドリニルから選択される、請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項11】
薬学的に許容される担体、および請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項12】
中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)の癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌(肝臓および胆管)、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組合せを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項13】
療法で使用するための、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項14】
癌を治療するための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物の使用。
【公表番号】特表2011−524355(P2011−524355A)
【公表日】平成23年9月1日(2011.9.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−513603(P2011−513603)
【出願日】平成21年6月8日(2009.6.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/046579
【国際公開番号】WO2009/152082
【国際公開日】平成21年12月17日(2009.12.17)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年9月1日(2011.9.1)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年6月8日(2009.6.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/046579
【国際公開番号】WO2009/152082
【国際公開日】平成21年12月17日(2009.12.17)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】
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