説明

抗ウイルスホスフィナート化合物

【課題】HCV阻害活性を持つホスフィナート化合物の提供。
【解決手段】本発明は、抗ウィルスホスフィナート化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を投与することを含む処置方法、ならびに、該化合物の製造に有用な方法および中間体に関する。本発明の組成物は、例えば、HCVに関連する障害の処置において有用である。一実施形態において、また本発明は、さらにヌクレオシド類縁体を含む医薬組成物も提供する。また本発明は、さらにインターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含む医薬組成物も提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式II
【化11】


(式中、
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−C(O)NHS(O)−または−S(O)−から選択され、これらは非置換であるか、または1個以上のAで置換されており;
は、
a)−C(Y)(A)、
b)(C2−10)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは(C1−4)アルキル−(C3−7)シクロアルキルであって、ここで、該シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは(C1−3)アルキルで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは該アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルはヒドロキシおよびO−(C1−4)アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換されていてもよいか、あるいは該アルキル−基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは該シクロアルキル基であって、5−員、6−員または7−員であって、1個または2個の−CH−基が互いに直接結合していないシクロアルキル基のそれぞれはO−原子が少なくとも2個のC−原子を介してRが結合するN原子に結合するように、−O−によって置き換えられて置換されてもよい、(C2−10)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは(C1−4)アルキル−(C3−7)シクロアルキル;
c)フェニル、(C1−3)アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは(C1−3)アルキル−ヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロアリール−基は、N、OおよびSから選択される1個から3個までのヘテロ原子を有する5−員または6−員であり、該フェニルおよびヘテロアリール基はハロゲン、−OH、(C1−4)アルキル、O−(C1−4)アルキル、S−(C1−4)アルキル、−NH、−CF、−NH((C1−4)アルキル)および−N((C1−4)アルキル)、−CONHおよび−CONH−(C1−4)アルキルから選択される置換基で一置換、二置換または三置換されてもよく、該(C1−3)アルキルは、1個以上のハロゲンで置換されてもよく;または
d)−S(O)(A
から選択され;
は、Hまたは(C1−6)アルキルであり;
は、独立して、O、S、N(A)、N(O)(A)、N(OA)、N(O)(OA)またはN(N(A)(A))であり;
Zは、O、SまたはNRであり;
は、以下の構造式:
【化2A】

から選択され;
は、Hまたは(C1−6)アルコキシであり;
は、H、F、Cl、Br、Iまたは(C1−6)アルキルであり
2bは、H、(C1−6)アルキル、(C2−8)アルケニル、(C2−8)アルキニルであり
およびZ2aはこれらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は1個以上のオキソ(=O)またはAで置換されていてもよく
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、CF、CHCF、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−O(A)、−(CH−複素環、−(CHC(O)Oアルキル、−O−(CH−O−C(O)−Oアルキル、−O−(CH−O−C(O)−(CH−アルキル、−(CHO−C(O)−O−アルキル、−(CHO−C(O)−O−シクロアルキル、−N(H)C(Me)C(O)O−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され
およびQは、それぞれ独立して、1個以上のAまたはQ基と一緒になって、環を形成することができ;
は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、該Rは、非置換であるアリールまたは1個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されており、
は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され、該Aは、非置換であるか、またはで置換されており;
mは、0〜6である、
化合物。
【請求項2】
が、以下の構造式:
【化3A】

から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、アルキルであって、該アルキルは、非置換であるアリール、または1個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
が、非置換であるフェニル環、または1個、2個または3個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている、(C1−6)アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
が、非置換であるベンジルもしくはフェネチル、または1個、2個または3個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、3−ブテニル、2−メチルプロピル、イソプロピル、ビニル、シス−1−プロペニル、トランス−1−プロペニル、シス−1−ブテニル、2−メチルプロペニル、2−フェニルビニル、2−フェニルエチニル、3−メチル−2−ブテニル、フェネチル、2−クロロフェネチル、2−フルオロフェネチル、2−メチルフェネチル、2−クロロ−6−フルオロフェネチル、ベンジル、4−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル、2−フルオロベンジル、4−シアノベンジル、3−シアノベンジル、2−シアノベンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、2−メトキシベンジル、2−ブロモベンジル、2−トリフルオロメトキシベンジル、2−イソプロポキシベンジル、2−メチルベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、2−エチルベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、3−トリフルオロメチルベンジル、2−トリフルオロメチルベンジル、4−クロロベンジル、3−クロロベンジル、2−クロロベンジル、2,6−ジフルオロベンジル、2−クロロ−6−フルオロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、2−メトキシ−6−フルオロベンジル、2,6−ジメチルベンジル、2,6−ジフルオロ−3−クロロベンジル、2,6−ジフルオロ−4−クロロベンジル、2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル、2,3,6−トリフルオロベンジル、3−クロロ−2,4−ジフルオロベンジル、2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル、2,3−ジクロロ−6−フルオロベンジル、2−ニトロベンジル、または2−アミノベンジルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項7】
およびZ2aが、それらが結合する原子と一緒になって、12員〜18員の複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか、または1個以上のオキソ(=O)もしくはAで置換されてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
式(VI):
【化21】


(式中、
は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、該Rは、非置換アリール、または1個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキもしくはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されており;
は、シクロペンチルオキシカルボニル、1−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ]エチル、α,α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、4,4,4−トリフルオロブタノイル、3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル、3,3−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ノルボルナニルアセチル、2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、5,5,5−トリフルオロペンタノイル、tert−ブチルアミノカルボニル、2,2−ジメチルプロポキシカルボニルまたは4−tert−ブチルチアゾール−2−イルである)
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
式(VII):
【化22】


(式中、
は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、該Rは、非置換アリール、または1個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されており;
は、シクロペンチルオキシカルボニル、1−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ]エチル、α,α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、4,4,4−トリフルオロブタノイル、3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニル、3,3−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、2−ノルボルナニルアセチル、2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル、4−メチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3,3,3−トリフルオロプロパノイル、5,5,5−トリフルオロペンタノイル、tert−ブチルアミノカルボニル、2,2−ジメチルプロポキシカルボニルまたは4−tert−ブチルチアゾール−2−イルである)
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
式(XIX):
【化27】


(式中、
は、Hまたは(C1−6)アルコキシであり;
は、H、F、Cl、Br、Iまたは(C1−6)アルキルであり;
は、非置換アリールまたは1個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている、アルキルであり;
は、Hまたは(C1−6)アルキルである)
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
式(XX):
【化28】


(式中、
は、Hまたは(C1−6)アルコキシであり;
は、H、F、Cl、Br、Iまたは(C1−6)アルキルであり;
は、非置換アリールまたは1個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている、アルキルであり;
は、Hまたは(C1−6)アルキルである)
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
が、(C1−6)アルコキシである、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項13】
がメトキシである、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項14】
がH、F、Cl、Br、Iまたは(C1−6)アルキルである、請求項10に記載の
化合物。
【請求項15】
がHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項16】
が、F、Cl、BrまたはIである、請求項10に記載の化合物。
【請求項17】
がClである、請求項10に記載の化合物。
【請求項18】
が(C1−6)アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項19】
が、非置換フェニル環または1個、2個または3個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている(C1−6)アルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項20】
が、非置換のベンジルまたはフェネチル、または1個、2個または3個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項21】
が2,6−ジフルオロベンジルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項22】
がメチルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項23】
が水素である請求項10に記載の化合物。
【請求項24】
式(XXI):
【化29】


の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項25】
式(XXII):
【化30】


の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項26】
式(XXIII):
【化31】


の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項27】
請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容しうる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項28】
HCV関連障害の処置における使用のための、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項29】
さらに、ヌクレオシド類縁体を含む、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項30】
さらに、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含む、請求項29に記載の医
薬組成物。
【請求項31】
前記ヌクレオシド類縁体が、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、L−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項32】
薬物療法における使用のための、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物
【請求項33】
動物におけるC型肝炎またはC型肝炎関連障害の処置において使用するための請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物

【公開番号】特開2012−107061(P2012−107061A)
【公開日】平成24年6月7日(2012.6.7)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−41605(P2012−41605)
【出願日】平成24年2月28日(2012.2.28)
【分割の表示】特願2009−518397(P2009−518397)の分割
【原出願日】平成19年7月6日(2007.7.6)
【出願人】(500029420)ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド (141)
【Fターム(参考)】