抗ウイルス化合物
本発明は、ウイルス感染を処置するために有用な化合物、薬学的組成物および方法に関する。本発明の組成物および方法は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、４型単純ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルス）、インフルエンザウイルス、スモールポックスウイルス、コロナウイルス（すなわち、ＳＡＲＳ−関連）、および西ナイルウイルスのようなウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連米国出願への相互参照）
本出願は、２００５年６月２２日に出願された米国仮出願番号第６０／６９２，８２６号および２００６年２月７日に出願された米国仮出願番号第６０／７６５，７９０号の利益を主張し、これら各々は、その全体が参考して本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ウイルス感染を処置（その発症を遅延）するための方法、化合物、および薬学的組成物に関する。これら組成物および方法は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、４型単純ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルス）、インフルエンザウイルス、スモールポックスウイルス、コロナウイルス（すなわち、ＳＡＲＳ−関連）、および西ナイルウイルスのようなウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置で有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒトにおけるウイルス感染は主要な健康問題であり、そして家畜動物のウイルス感染は、主要な経済関心事である。ウイルス感染に立ち向かうことは、疾患が、スモールポックスワクチン接種の出現で本質的に根絶されたスモールポックスのようないくつかの事例では、高度に有効であることが証明された。スモールポックスは、１９８０年頃に本質的に根絶されたけれども、スモールポックスの新たな流行の出現のかなりの正当化された恐怖が存在する。なぜなら、ウイルスの現存する備蓄があり、そしてバイオテロリズムが、現実の可能性の領域を超えて進展しているからである。その他のウイルス感染は、戦うのがかなりより困難である。Ｂ型およびＣ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペスウイルス、およびインフルエンザは、まさに、全世界に顕著な健康脅威を引き起こすウイルスのリストの２〜３の目立つメンバーである。さらに、出現するウイルス感染は、今やコロナウイルスと関連している重篤な急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の最近の発生によって例示されるように、ヒトの流行とともに世界を脅迫し続ける。多くのウイルス感染に対し現在利用可能な処置は、しばしば、有害な副作用をともなう。さらに、特定のウイルス遺伝子産物に対する抗ウイルス治療は、しばしば、このような治療に対する耐性のウイルスの選択を駆動する効果を有し得、そして処置の現在の方法に耐性のウイルス株が問題で増大している。従って、新規な抗ウイルス処置に対する明確かつ常に存在する必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、一般に、ウイルス感染を処置するための化合物および方法に関する。さらに、本発明はまた、ウイルス感染によって引き起こされる症状の発症を処置および／または遅延することに関する。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む式Ｉ’の化合物、および式Ｉ〜ＩＶの１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を有する薬学的組成物を提供する。式Ｉ’および式Ｉ〜ＩＶの化合物は：
【０００５】
【化１２】
【０００６】
【化１３】
【０００７】
【化１４】
ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体を含み、
ここで、Ｑは、（ＣＨ２）１−２であり；
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；このＬのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；ｍは、０〜１０から選択される整数であり；そして
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。
【０００８】
従って、関連する局面では、本発明は、ウイルス感染を処置する方法を提供し、このような処置の必要な患者に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的（または予防的）に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。
【０００９】
本発明の別の局面では、ウイルス成熟を阻害するための方法がまた提供され、このような処置を必要とする患者に、ヒトまたは動物細胞由来のウイルスの成熟を阻害するに十分な式Ｉ〜ＩＶの化合物の量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。本発明のこの実施形態の１つの特定の局面では、このウイルス成熟を阻害する方法は、ウイルスに感染したヒトを式Ｉ〜ＩＶの化合物で処置することを含む。
【００１０】
さらに、本発明は、ウイルス感染症状の発症を遅延するための方法をさらに提供し、この方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬をウイルス感染を有するか、またはウイルスによる感染のリスクにあるか、またはウイルス感染の症状を発症するリスクにあるヒトに投与する工程を包含する。本発明のこの実施形態の１つの特定の局面では、ウイルス感染の症状の発症を阻害または遅延する方法は、ウイルスに感染したヒトを式Ｉ〜ＩＶの化合物で処置することを含む。
【００１１】
本発明の１つの局面では、レトロウイルスの任意のＨＩＶファミリーのキャリアである、すなわち、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症（より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効な免疫機能と適合しているレベル未満の循環性ＣＤ４細胞数の減退によって規定される）していないヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、およびこのヒトに式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。それ故、この方法は、急性の一次ＨＩＶ感染症候群（これは、無症候性であり得るか、または熱、倦怠感、下痢および頭痛のような神経学的症状をともなうインフルエンザ様の病気をともなう）、または無症候性感染（これは、循環性ＣＤ４Ｔ細胞の数におかける段階的減退をともなう長い潜伏期間である）を処置することに用いられ得る。
【００１２】
別の局面では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のいずれかに活性に感染しているヒト、またはこれらウイルス感染の症状を発症していないか（これは、肝臓損傷によって規定される）もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１３】
別の局面では、１型、２型、または４型単純ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルスとしてもまた知られる）に活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１４】
別の局面では、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型インフルエンザウイルスに活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１５】
なお別の局面では、任意のポックスウイルスファミリーのウイルス、すなわち、スモールポックスウイルスに活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状（これは、より重篤なスモールポックスを規定する病気によって規定される）を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１６】
別の局面では、任意のコロナウイルスファミリーのウイルス、すなわち、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスに活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状（これは、より重篤なＳＡＲＳを規定する病気によって規定される）を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１７】
なお別の局面では、西ナイルウイルスファミリに活性に感染したか、西ナイルウイルスのキャリアであり、そしてこのウイルス感染の症状を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したか、または西ナイルウイルスに最近曝されたヒトまたは動物を処置する方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１８】
本発明における使用のための式Ｉ〜ＩＶの化合物は、１つ以上の塩、担体、または賦形剤との薬学的組成物として提供され得る。本発明における使用のための化合物のいくつかは、キラル中心を有し、そして本発明は、それ故、すべての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物の使用を含む。
【００１９】
本発明はまた、ウイルス感染の組み合わせ治療のための薬学的組成物または医薬を提供する。これら組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物による第１の化合物の治療的に有効な量、および上記第１の化合物とは異なる第２の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量を含む。抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、免疫調整剤、およびワクチンを含む。
【００２０】
本発明の化合物は、高血圧、癌（転移を含む）、免疫系関連疾患、自己免疫疾患、（例えば、消化管の細菌感染のような）細菌感染、網膜症、および神経学的障害のようなさらなる種々の疾患または状態を処置するために用いられ得る。
【００２１】
本発明の上記の利点および特徴、そしてその他の利点および特徴、およびそれらが達成される様式は、好ましい、かつ例示の実施形態を示す添付の実施例と組み合わせて本発明の以下の詳細な説明を考慮する際により容易に明らかになる。
【００２２】
その他であることが規定されていなければ、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が関係する分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるのと類似または等価な方法および材料が、本発明の実施または試験で用いられ得るけれども、適切な方法および材料は以下に記載される。矛盾する事例では、定義を含んで本明細書が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示のみであって、そして制限するものであることは意図されない。
【００２３】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から、そして特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む式Ｉ’の化合物を提供し、これは、ウイルス感染およびその症状を処置するために有用である。式Ｉ’および式Ｉ〜ＩＶの化合物は：
【００２５】
【化１５】
【００２６】
【化１６】
ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体を含み、
ここで、
Ｑは、（ＣＨ２）１−２であり；
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；このＬのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは、０〜１０から選択される整数であり；そして
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。
【００２７】
式Ｉ〜ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、そしてｍは、０〜１０から選択される整数である。式Ｉ〜ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり、そしてｍは、０〜１０から選択される整数である。式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０、１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル基であり；そして上記Ｌについて規定されるような置換基で置換され得るか、そして／またはを有し得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３から選択される１つ以上の置換基を有し得る。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基を有し得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、アルキル、Ｃ−カルボキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、エステル、ハロアルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。特定の実施形態において、Ｒ２が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ（ａ）〜ＩＶ（ａ）の化合物：
【００３３】
【化１７】
【００３４】
【化１８】
およびそれらの薬学的に受容可能なその塩を提供し、
ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリール環から選択され；ｎは、０、１、２、および３から選択される整数である。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ（ａ）〜ＩＶ（ａ）の化合物、ならびにこれら化合物および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；Ｒ２は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基であり；ｎは、０、１、２、および３から選択される整数である。
【００３６】
１つの実施形態では、コアのベツリン部分の立体化学は保存される。例えば、本発明の化合物は、式Ｉ（ｂ）による立体化学を有し得る：
【００３７】
【化１９】
ここで、Ｌ、Ｒ１、およびＲ２は、上記式Ｉで規定されるようである。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などのような無機酸との塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのような有機酸との塩によって例示される。それらの水和物（１水和物、２水和物、３水和物、１／２水和物、３／２水和物、１／４水和物、４／５水和物、１／５水和物、３／４水和物、１／３水和物、５／３水和物、５／４水和物など）、溶媒化合物などもまた、本発明の化合物中に包含される。さらに、Ｎ−酸化物化合物もまた、本発明の化合物中に包含される。
【００３９】
さらに、薬学的に受容可能な塩は、アルカリカチオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えば、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋またはＢａ＋＋）、アンモニウムカチオンを含む塩のような無機塩基の酸の塩、ならびに脂肪族および芳香族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の過アルキル化（ｐｅｒａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）のプロトン化から生じるような四級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸の塩を含む。
【００４０】
さらに、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、非対称炭素原子を含み得、そしてそれ故、ラセミ形態および光学的に活性な形態で存在し得る。従って、光学異性体またはエナンチオマー、ラセミ体、およびジアステレオマーもまた、式Ｉ〜ＩＶの化合物に包含される。本発明の方法は、すべてのこのような異性体およびこれらの混合物の使用を含む。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離の方法は、当業者に周知である。本発明は、抗ウイルス活性を所有する、式Ｉ〜ＩＶの化合物で記載される化合物の任意の単離されたラセミ体または光学的に活性な形態、またはそれらの任意の混合物を包含する。
【００４１】
本発明の１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の立体化学は、これら化合物が派生する天然産物（例えば、ベツリン酸）のそれに等価である。
【００４２】
そうでないことが特定して陳述されていないか、または結合記号（点線または二重点線）によって示されていなければ、列挙された基への連結点は、最も右側に陳述された基上にある。従って、例えば、アルキルおよびヒドロキシルを通じて主要構造に連結されるヒドロキシアルキル基は、アルキル上の置換基である。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、用語「アルキル」は、直鎖基および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、このアルキル基は、１〜２０の炭素原子を有する（本明細書で現れるとき、「１〜２０」のような数字の範囲は、所定の範囲中の各々の整数をいい；例えば、「１〜２０の炭素原子」は、このアルキル基が、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子など、２０まで、および２０を含む炭素原子からなり得ることを意味する）。より好ましくは、それは、１〜１０の炭素原子を有する中間サイズのアルキルである。なおより好ましくは、１〜６の炭素原子、そしてなおより好ましくは１〜４の炭素原子を有する低級アルキルである。このアルキル基は、置換され得るか、または置換されなくても良い。置換されるとき、置換基（単数または複数）は、好ましくは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、およびアミノから個々に選択される１つ以上である。
【００４４】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００４５】
本明細書で用いられるとき、用語「水素」は、水素原子をいう（−Ｈ基）。
【００４６】
本明細書で用いられるとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基をいう。
【００４７】
本明細書で用いられるとき、用語「アルコキシ」は、本明細書で規定されるような、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方をいう。低級アルコキシは、−Ｏ−低級アルキル基をいう。
【００４８】
本明細書で用いられるとき、用語「アリールオキシ」は、本明細書で規定されるような、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいう。
【００４９】
本明細書で用いられるとき、用語「メルカプト」基は、−ＳＨ基をいう。
【００５０】
本明細書で用いられるとき、用語「アルキルチオ」基は、Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方をいう。
【００５１】
本明細書で用いられるとき、用語「アリールチオ」基は、本明細書に規定されるような、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方をいう。
【００５２】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボニル」基は、本明細書に規定されるような、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）および複素環（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択される。
【００５３】
本明細書で用いられるとき、用語「アルデヒド」基は、カルボニル基をいい、ここで、Ｒ’’は水素である。
【００５４】
本明細書で用いられるとき、用語「シクロケトン」は、シクロアルキル基をいい、ここで、環を形成する炭素原子の１つは、それに結合された「＝Ｏ」を有する；すなわち、環の炭素原子の１つは、−Ｃ（＝Ｏ）−基である。
【００５５】
本明細書で用いられるとき、用語「チオカルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’基をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００５６】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００５７】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’基をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００５８】
本明細書で用いられるとき、用語「エステル」は、本明細書で規定されるような、Ｃ−カルボキシ基であり、ここで、Ｒ’’は、水素以外の任意の列挙された基（例えば、メチル、エチル、低級アルキル）である。
【００５９】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ−カルボキシ塩」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋基であり、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛および四級アンモニウムからなる群から選択される。
【００６０】
本明細書で用いられるとき、用語「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基をいう。
【００６１】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボキシアルキル」は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ’’をいい、ここで、ｒは１〜６であり、そしてＲ’’は本明細書で規定されるようである。
【００６２】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボキシアルキル塩」は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋をいい、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛および四級アンモニウムからなる群から選択される。
【００６３】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボン酸」は、Ｃ−カルボキシル基をいい、こごて、Ｒ’’は水素である。
【００６４】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロアルキル」は、１〜６のハロ基で置換されたアルキル基をいい、好ましくは、ハロアルキルは−ＣＸ３基であり、ここで、Ｘはハロ基である。これらハロ基は、独立に選択され得る。
【００６５】
本明細書で用いられるとき、用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基をいい、Ｘは上記で規定されたようである。
【００６６】
本明細書で用いられるとき、用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
【００６７】
本明細書で用いられるとき、用語「シアナト」は、−ＣＮＯ基をいう。
【００６８】
本明細書で用いられるとき、用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基をいう。
【００６９】
本明細書で用いられるとき、用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基をいう。
【００７０】
本明細書で用いられるとき、用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基をいう。
【００７１】
本明細書で用いられるとき、用語「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００７２】
本明細書で用いられるとき、用語「スルフォニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００７３】
本明細書で用いられるとき、用語「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７４】
本明細書で用いられるとき、用語「トリハロメタンスルフォンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−基をいい、ＸおよびＲ１７は、本明細書で規定されるようである。
【００７５】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｏ−カルバミル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７６】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｎ−カルバミル」は、Ｒ１８ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７７】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７８】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｎ−チオカルバミル」は、Ｒ１７ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８−基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７９】
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ」は、−ＮＲ１７Ｒ１８基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は両方が水素である。
【００８０】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８−基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書で規定されるようである。用語「Ｎ−アミド」は、Ｒ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書で規定されるようである。
【００８１】
本明細書で用いられるとき、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【００８２】
本明細書で用いられるとき、用語「四級アミン」は、−＋ＮＲ１７Ｒ１８Ｒ１９基をいい、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、水素および非置換低級アルキルからなる群から独立に選択される。
【００８３】
本明細書で用いられるとき、用語「メチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２Ｏ−基をいい、ここで、酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合される。
【００８４】
本明細書で用いられるとき、用語「エチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基をいい、ここで、酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合される。
【００８５】
本明細書で用いられるとき、用語「複素環」は、４〜１２原子を含む単環または二環の環をいい、それらの少なくとも１つは、窒素、硫黄または酸素から選択され、ここで、−ＣＨ２−基は必要に応じて−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換され得、そして環の硫黄原子は、必要に応じて酸化され、Ｓ−酸化物（単数または複数）を形成し得る。「単数の複素環」または「複数の複素環」の例は、制限されないで、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペラゾリジニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルを含む。「複素環」は、複素環のπ電子系が完全に共役されるとき、ヘテロアリールを含み得る。
【００８６】
本明細書で用いられるとき、「ヘテロアリール」は、環（単数または複数）中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つ以上の原子を有し、そしてさらに、完全に共役されたπ電子系を有する、単環または縮合環（すなわち、隣接する対の原子を共有する）をいう。ヘテロアリール基の制限されない例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プリンおよびカルバゾールである。
【００８７】
本明細書で用いられるとき、「アリール」は、完全に共役されたπ電子系を有する、すべて炭素の単環または縮合環多環（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）の基をいう。制限されずに、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。
【００８８】
本明細書で用いられるとき、用語「シクロアルキル」は、１つ以上の環が完全に共役されたπ電子系を有さない、すべて炭素の単環または縮合環（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）の基をいう。制限されずに、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロエキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプタトリエンである。
【００８９】
（ウイルス感染を処置する方法）
本発明は、ウイルス感染を処置するための方法を提供し、ウイルスのキャリアである患者（ヒトまたはその他の動物）に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。例えば、ウイルスのキャリアは、上記のような当該技術分野で公知の従来の診断技法によって同定され得る。この識別されたキャリアは、式Ｉ〜ＩＶの化合物を、好ましくは薬学的に受容可能な担体を有する薬学的組成物中で投与され得る。
【００９０】
別の局面では、本発明は、活性なウイルス感染を処置するための方法を提供し、ウイルス感染の特徴的な症状を示す患者（ヒトまたはその他の動物）に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。あるいは、ウイルス感染の存在は、当該技術分野で任意の適切な方法によって直接検出または決定され得る。このように識別された感染ヒトは、式Ｉ〜ＩＶの化合物を、好ましくは薬学的に受容可能な担体を有する薬学的組成物中で投与され得る。
【００９１】
結果として、本発明の方法は、動物、特にヒトにおけるウイルス感染にともなう疾患または障害を処置または予防することで一般に有用であり得る。このようなウイルス感染は、制限されないで、ヒト免疫不全ウイルス１型および２型（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型および２型（ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩ）、ＳＩＶ、ＥＩＡＶ（ウマ感染性無月経ウイルス）、ＢＩＶ、ＦＩＦ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、およびＭＭＬＶ（Ｍｏｌｏｎｅｙマウス白血病ウイルス）のようなレンチウイルスを含むウイルスによって引き起こされ得る。このようなウイルス感染はまた、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、ヒト泡沫ウイルス、またはヒトヘルペスウイルス（例えば、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、３型単純ヘルペスウイルス（水痘−帯状ヘルペスウイルスとしてもまた知られる）、４型単純ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルスまたはＥＢＶとしてもまた知られる）、５型単純ヘルペスウイルス、７型単純ヘルペスウイルス）によつても引き起こされ得る。このようなウイルス感染は、インフルエンザウイルス（Ａ、ＢまたはＣ型）、ヒトパラインフルエンザウイルス、呼吸合胞体ウイルス、スモールポックスウイルス（天然痘ウイルス）、サルポックスウイルス、ワクチニアウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパレコウイルス２、流行性耳下腺炎ウイルス、嚢虫ウイルス（Ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、麻疹ウイルス、Ｓｅｍｌｉｋｉ森林ウイルス、西ナイルウイルス、コロラドマダニ熱ウイルス、口蹄疫ウイルス、エボラウイルス、マールブルクウイルス、ポリオーマウイルス、ＴＴウイルス、ラッサウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、小胞口内炎ウイルス、ロタウイルス、水痘‐帯状疱疹ウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、脳炎ウイルス、アデノウイルス、ＥＣＨＯウイルス、ライノウイルス、フィロウイルス、コキサキーウイルス、（ＳＡＲＳ関連コロナウイルスのような）コロナウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ハンタウイルス、局所出血熱ウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルスなどによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、上記方法はまた、エンベロープ化されたウイルスによる感染を処置または防ぐことで用いられる。特定の実施形態では、以下に説明されるように、ヒトに感染し、そして疾患を引き起こすことが知られる特定のウイルスが、本発明の方法によって処置される。
【００９２】
ＨＩＶ：
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＩＶ」感染は、一般に、制限されないで、ＨＩＶ Ｉ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩとしてもまた知られる）、ＨＩＶ ＩＩ（ＬＡＶ−１としてもまた知られる）、ＨＩＶ ＩＩＩ（ＬＡＶ−２としてもまた知られる）などを含むレトロウイルスのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ファミリーによって、宿主動物、特にヒト宿主の感染を包含する。「ＨＩＶ」は、このＨＩＶファミリーの任意の株、形態、サブタイプ、クレード（ｃｌａｄｅ）および変種をいうために本明細書中で用いられ得る。それ故、ＨＩＶ感染を処置することは、レトロウイルスの任意のＨＩＶファミリーのキャリアであるヒトの処置、または活性ＡＩＤＳと診断されるヒト、ならびにこのようなヒトにおけるＡＩＤＳ関連症状の処置または予防を包含する。ＨＩＶのキャリアは、当該分野で公知の任意の方法によって識別され得る。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＩＶ抗体陽性であるか、またはＨＩＶ陽性であるか、またはＡＩＤＳの症状を有することを基礎にＨＩＶキャリアとして識別され得る。すなわち、「ＨＩＶ感染を処置すること」は、ＨＩＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきであり、このＨＩＶ感染進行のいくつかのステージは、例えば、急性一次感染症候群（これは、無症状であり得るか、または熱、倦怠感、下痢および頭痛のような神経学的症状をともなうインフルエンザ様の病気をともない得る）、無症状感染（これは、循環性ＣＤ４ Ｔ細胞の数における段階的減少をともなう長い潜伏期間である）、およびＡＩＤＳ（これは、より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効免疫機能に適合しているレベル未満への循環性ＣＤ４ Ｔ細胞カウントにおける減少によって規定される）を含む。
【００９３】
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＩＶ感染の発症を遅延する」は、（１）ＨＩＶによる感染のリスクにあるか、または（２）ＨＩＶによる感染またはＨＩＶへの曝露の疑われるか、または（３）過去にＨＩＶに曝されたと疑われる個体を、少なくとも３ヶ月だけ急性の一次感染の発症を遅延するために処置することを意味する。当該技術分野で公知であるように、急性の一次感染症候群に代表的にともなう臨床知見は、熱、倦怠感、吐き気／嘔吐／下痢、咽頭炎、リンパ節症、筋痛症、および頭痛、脳炎のような神経学的症状などをともなうインフルエンザ様の病気を含み得る。リスクにあるヒトは、以下の行為のいずれかを実施する人々である：ＨＩＶ汚染血液との接触、輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶発的なニードル穿刺、汚染ニードルまたはシリンジでの薬物の注入、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播。用語「ＨＩＶ感染の発症を遅延する」はまた、ＨＩＶを有すると診断されてはいないが、ＨＩＶによる感染のリスクにあると考えられるか、または汚染された血液などによりＨＩＶに曝されたヒトを処置することを包含し得る。
【００９４】
さらに、用語「ＡＩＤＳ感染の発症を遅延する」は、（１）ＨＩＶによる感染のリスクにあるか、またはＨＩＶに感染していると疑われるか、または（２）ＨＩＶを有するがＡＩＤＳを有さないヒトを処置することにより、ヒトをＡＩＤＳの発症（これは、より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効免疫機能に適合しているレベル未満、すなわち、約２００／μｌ未満への循環性ＣＤ４細胞カウントにおける減少によって特徴付けられる）および／またはＡＩＤＳ関連症状を、少なくとも６月まで遅延することを意味する。ＨＩＶ感染のリスクにあるヒトは、例えば、ＨＩＶ汚染血液との接触、血液輸血、移植、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＩＶへの過去の曝露が疑われるか、または現在または将来の曝露のリスクにあると考えられるようなヒトである。
【００９５】
用語「ＡＩＤＳを処置すること」は、より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効免疫機能に適合しているレベル未満（代表的は、約２００／μｌ未満）への循環性ＣＤ４細胞カウントにおける減少を示す患者を処置することを意味する。この用語「ＡＩＤＳを処置すること」はまた、ＡＩＤＳ関連症状を処置することを包含し、これは、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性一般リンパ節症（ＰＧＬ）、抗ＨＩＶ抗体陽性症状、およびはＨＩＶ陽性症状、ＡＩＤＳ関連神経学的症状（認知症または熱帯性不全対麻痺など）、カポジ肉腫、血小板減少症紫斑症、および、ニューモシスティスカリニ肺炎、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｕｂｅｒｃｌｕｌｏｓｉｓ、食道カンジダ症、脳のトキソプラズマ症、ＣＭＶ網膜炎、ＨＩＶ関連脳障害、ＨＩＶ関連るいそう症候群のような関連する日和見性感染などのようなＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染に付随するか、またはともなう障害および疾患を意味する。
【００９６】
ＨＢＶ：
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＢＶ」感染は、一般に、急性Ｂ型感染および慢性Ｂ型感染を含むＢ型肝炎ウイルスの任意の株または血清型によるヒトの感染を包含する。それ故、ＨＢＶ感染を処置することは、ヒトにおけるＨＢＶ負荷を低減するか、あるいはＨＢＶ感染および／またはＢ型肝炎にともなう、例えば、吐き気および嘔吐、食欲の損失、疲労、筋肉および関節痛、高まったトランスアミナーゼ血液レベル、増加したプロトロンビン時間、黄疸（眼および身体の黄色変色）および黒色尿を含む、１つ以上の症状を軽減するために、Ｂ型肝炎ウイルスの任意の株または血清型のキャリアであるヒト、または活性Ｂ型肝炎と診断されるヒトを処置することを意味する。ＨＢＶのキャリアは、当該技術分野で公知の任意の方法によって識別され得る。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＢＶ抗体陽性であるか（例えば、Ｂ型肝炎コア抗体またはＢ型肝炎表面抗体に基づく）、またはＨＢＶ陽性であるか（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｅＡｇもしくはＨｂｓＡｇ）またはＨＢＶ ＲＮＡまたはＤＮＡに基づく）、またはＢ型肝炎感染もしくはＢ型肝炎の症状を有することを基礎にＨＢＶキャリアとして識別され得る。これ故、「ＨＢＶ感染を処置すること」は、ＨＢＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきである。さらに、この用語「ＨＢＶ感染を処置すること」はまた、例えば、ＨＢＶ汚染血液との接触、血液輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＢＶへの疑われた曝露後のＨＢＶ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。この用語「ＨＢＶ感染を処置すること」はまた、ＨＢＶには感染していないが、ＨＢＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。
【００９７】
なお別の実施形態では、ＨＢＶおよびＨＩＶで同時感染された患者においてＨＢＶ感染を処置する方法が提供され、このような患者に式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の治療的に有効な量を投与することによる。詳細には、ＨＩＶ感染は、持続するＢ型肝炎の発症で約３倍の増加をともなう。式Ｉ〜ＩＶに従う化合物は、ＨＩＶおよびＨＢＶで同時感染された患者に特に適切である。現在市販されている薬物インターフェロンαは、ＨＢＶおよびＨＩＶ同時感染を処置することで有効ではない。ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）およびいくつかのその他の逆転写酵素阻害剤は、このような同時感染を処置することで有効であるが、ラミブジンは特に毒性であり、そしてＢ型肝炎を悪化させる肝臓損傷を引き起こし得る。さらに、このような逆転写酵素阻害剤は、しばしば、カクテルで用いられなければならない。対照的に、本発明による化合物は、顕著に毒性が少なく、そして進化したウイルス耐性を生じる可能性がより少ない。それ故、本発明によれば、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、治療的に有効な量で、哺乳動物、特に、ＨＢＶおよびＨＩＶの両方で同時感染されたヒトに、単独で投与され得るか、または別の抗ＨＩＶもしくは抗ＨＢＶ薬物と組み合わせて投与される。この方法は、当該技術分野で一般的に知られる技法により、ＨＢＶおよびＨＩＶで同時感染された患者を識別する工程を含み得る。例えば、ＰＣＲ試験が、試験被験体から得た血液サンプル中のＨＢＶ ＤＮＡもしくはＲＮＡおよびＨＩＶ ＲＮＡを検出するために用いられ得る。あるいは、ウイルス特異的抗体または抗原がまた、ＨＢＶおよびＨＩＶ感染の検出のために採用され得る。
【００９８】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｂ型肝炎を防ぐ」は、ＨＢＶ感染を有するか、ＨＢＶ感染を有すると疑われるか、またはＨＢＶ感染にかかるリスクにある患者において、Ｂ型肝炎（これは、より重篤な肝炎を規定する症状によって特徴付けられる）を発症すること、肝硬変、または肝細胞癌腫を発症することを防ぐことを意味する。
【００９９】
ＨＣＶ：
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＣＶ」感染は、一般に、急性Ｃ型感染および慢性Ｃ型感染を含むＣ型肝炎ウイルスの任意のタイプまたはサブタイプによるヒトの感染を包含する。それ故、ＨＣＶ感染を処置することは、Ｃ型肝炎ウイルスの任意のタイプまたはサブタイプのキャリアであるヒト、または活性Ｃ型肝炎と診断されるヒトの処置を意味し、そのヒトにおけるＨＣＶのウイルス負荷を低減することか、またはＨＣＶ感染および／またはＣ型肝炎にともなう１つ以上の症状を軽減する。ＨＣＶのキャリアは、当該技術分野で公知の任意の方法によって識別され得る。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＣＶ抗体陽性であるか、またはＨＣＶ陽性であるか（例えば、ＨＣＶ ＲＮＡまたはＤＮＡに基づく）、またはＣ型肝炎感染もしくはＣ型肝炎の症状（例えば、上昇した血清トランスアミナーゼ）を有することを基礎にＨＣＶキャリアとして識別され得る。これ故、「ＨＣＶ感染を処置すること」は、ＨＣＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきである。さらに、この用語「ＨＣＶ感染を処置すること」はまた、例えば、ＨＣＶ汚染血液との接触、血液輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＣＶへの過去の疑われた曝露後のＨＣＶ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。この用語「ＨＣＶ感染を処置すること」はまた、ＨＣＶには感染していないが、ＨＣＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。本明細書で用いられるとき、「ＨＣＶを防ぐこと」の用語は、ＨＣＶ感染を有するか、またはＨＣＶ感染を有すると疑われるか、またはＨＣＶ感染のリスクにある患者において、Ｃ型肝炎（より重篤な肝炎を規定する症状によって特徴付けられる）、肝硬変、または肝細胞癌腫を発症することを防ぐことを意味する。
【０１００】
重要なことは、合衆国におけるすべてのＨＩＶ感染者の約１／４、または推定２００，０００の人々が、ＨＣＶおよびＨＩＶの両方に感染していることである（ＨＩＶ、ＳＴＤおよびＴＢ予防レポートについてＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｐｕｂｓ／ｆａｃｔｓ／ＨＩＶ−ＨＣＶ＿Ｃｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍおよびＴｈｏｍａｓ、Ｄ．Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３６：Ｓ２０１−Ｓ２０９（２００２）を参照のこと）。ＨＩＶ感染者の生存は、高度に活性な抗レトロウイルス治療の使用によって延長されるので、肝臓疾患は、重要であるとして表れ、そしていくつかの状況では、罹患率および死亡率の主要な原因である。ＨＩＶ感染は、ＨＣＶ感染のすべてのステージに悪く影響するように見える。特に、ＨＩＶ感染は、ＨＣＶのより高い力価、ＨＣＶ関連肝臓疾患へのより急速な進行、および肝臓のＨＣＶ関連肝硬変（瘢痕）とともに、持続するＣ型肝炎の発症の有意な増加をともなう。次いで、ＨＣＶは、ＨＩＶ感染の管理に影響し得、抗レトロウイルス薬物によって引き起こされる肝臓毒性の発生を増加する（Ｔｈｏｍａｓ、Ｄ．Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３６：Ｓ２０１〜Ｓ２０９、（２００２）およびＨＩＶ、ＳＴＤおよびＴＢレポートについてＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｐｕｂｓ／ｆａｃｔｓ／ＨＩＶ−ＨＣＶ＿Ｃｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍ）。
【０１０１】
合衆国では、以下の２つの異なる処置養生法が、慢性Ｃ型肝炎に対する治療として認可されている：αインターフェロンでの単独治療およびαインターフェロンおよびリバビリンとの組み合わせ治療。慢性Ｃ型肝炎をもつＨＩＶ陰性者の中で、組み合わせ治療は、単独治療（１０％〜２０％）より高い率（３０％〜４０％）の持続する応答を一貫して生じる。組み合わせ治療はウイルス遺伝子型２および３に対してより有効であり、そしてより短い処置の経過を必要とするに過ぎないが；合衆国患者の中ではウイルス遺伝子型１が最も一般的である。組み合わせ治療は、単独治療より多い副作用をともなうが、大部分の状況では、それは好ましい。現在のところ、インターフェロン単独治療は、リバビリンの使用に禁忌を有する患者に指定される（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｐｕｂｓ／ｆａｃｔｓ／ＨＩＶ−ＨＣＶ＿Ｃｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍを参照のこと）。
【０１０２】
これ故、なお別の局面では、ＨＣＶおよびＨＩＶで同時感染された患者におけるＨＣＶ感染を処置する方法が提供され、このような患者に式Ｉ〜ＩＶによる化合物の治療的に有効な量を投与することによる。式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、ＨＣＶおよびＨＩＶで同時感染された患者に特に適切である。特に、これら化合物は、ＨＣＶ感染を阻害すること、および／または宿主細胞から出て来ることで特に有効である。さらに、これら化合物はまた、宿主細胞中へのＨＩＶ進入を阻害すること、および／または宿主細胞から出て来ることで有効であり得る。上記に記載された組み合わせ治療とは対照的に、本発明による化合物は、毒性が有意により少なく、そして進化したウイルス耐性を生じる可能性がより少ない。それ故、本発明によれば、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、治療的に有効な量で、哺乳動物、特に、ＨＣＶおよびＨＩＶの両方で同時感染されたヒトに、単独で投与され得るか、または別の抗ＨＩＶもしくは抗ＨＣＶ薬物と組み合わせて投与される。この方法は、当該技術分野で一般的に知られる技法により、ＨＣＶおよびＨＩＶで同時感染された患者を識別する工程を含み得る。例えば、ＰＣＲ試験が、試験被験体から得た血液サンプル中のＨＣＶ ＤＮＡもしくはＲＮＡおよびＨＩＶ ＲＮＡを検出するために用いられ得る。あるいは、ウイルス特異的抗体または抗原がまた、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染の検出のために採用され得る。
【０１０３】
ヘルペスウイルス：
ヘルペスウイルスは、最も一般的なヒト病原体の一つである。ヘルペスウイルスファミリーのメンバーは、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）、水痘（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（３型単純ヘルペスウイルスまたはＨＳＶ−３；チキンポックスとしてもまた知られる）、およびエプスタイン−バーウイルス（４型単純ヘルペスウイルスまたはＨＳＶ−４）を含む。ＨＳＶ−１は、共通して口唇ヘルペス（ｌａｂｉａｌｉｓ）（口ヘルペス、コールドソア、熱水泡ともまた呼ばれる）を引きおこし、これは、治癒する前にかたぶたになる高度に感染性の開いたただれである。ＨＳＶ−１はまた、眼および脳感染を引き起こし得る。ＨＳＶ−２は、共通して生殖器ヘルペスを引き起こす。ＨＳＶ−１もまた、生殖器ヘルペスを引き起こし得るが、ＨＳＶ−２よりはるかに少ない頻度である。初期感染サイクルの後、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、一般に、感染の部位の近傍で知覚神経で寿命の長い潜伏感染を確立する。これらの潜伏感染は、一部の事象がこのウイルスを再活性化するまで、感染または疾患の任意の兆候も症状も示すことなく存在する。再活性化は、一般に、初期感染の部位に近接するか、またはそれと同じ位置に再発病変を引き起こす。再活性化は、感情ストレスの期間、または低下した免疫系機能の期間の間で生じるようである。
【０１０４】
口および生殖器ヘルペスに加えて、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２はその他の疾患を引き起こし得る。このような疾患の例は、単純ヘルペス脳炎−稀ではあるが、脳の可能な致命的ヘルペス感染；新生児ヘルペス−稀ではあるが、新生児における潜在的に重篤なＨＳＶ感染（出産の間に母から赤ん坊へのウイルスの伝播から生じる）；疱疹性ひょう疽−指のＨＳＶ感染（身体の別の部分からの感染の移行、またはＨＳＶ感染を有する別の部分との直接接触からいずれかで獲得される）；およびヘルペス角膜炎−眼のＨＳＶ感染（盲目の最も一般的な原因の一つ）を含む。それ故、ヒトの単純ヘルペスウイルス感染は重要な健康問題である。
【０１０５】
生殖器ヘルペスは、抑制的および一時的（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）な治療で主に処置される。抑制治療は、それらが生じる前に発症を処置するために用いられ、その一方、一時的治療は、それらが生じたとき発症を処置する。バラシクロビルＨＣｌ、アシクロビル、およびファムシクロビルでの処置は、抑制的および一時的治療の両方で用いられ得る
【０１０６】
現在、ＨＳＶ−１感染のための既知の療法はない。利用可能な抗ウイルス治療は完全には有効ではなく、そしてこのウイルスが処置に耐性になる機会がある。それ故、ＨＳＶ−１を処置するための改良された方法および組成物に対するはっきりとした必要性がある。
【０１０７】
本明細書では以後「ＥＢＶ」と称されるエプスタイン−バーウイルス（単純ヘルペスウイルス−４）は、全世界で生じている。実際、大部分の人々は、それらの生存の間にＥＢＶに感染されるようになる。合衆国における成人の高い割合が感染している。幼児は、出生時に存在する母性抗体保護が消失するやいなや、ＥＢＶに感受性になる。多くの子供は、ＥＢＶで感染されるようになり、そしてこれらの感染は、通常、症状を引き起こさない。子供におけるＥＢＶ感染の症状は、その他の代表的な小児期の病気の症状とは区別不能であり得る。子供で感染していない固体は、成人期または青年期の間に感染されるリスクを有し、これは、しばしば、感染性単核球症（単一）を引き起こす。感染性単核球症の症状は、熱、ただれた喉、および腫れたリンパ腺を含み、より少ないが、しばしば、腫れた脾臓または肝臓を含むことを発症し得る。希に、心臓の問題または中枢神経系の関与が生じる。感染性単核球症は、大部分は決して致死的ではない。感染性単核球症の症状は、通常、１または２ヶ月で解消するが、ＥＢＶは、感染したヒトの生涯の残りの間、喉および血液中の少数の細胞中で休止または潜伏して残る。周期的にこのウイルスは再活性化され、そして感染したヒトの唾液中に一般に見出される。再活性化は、通常、病気の症状なくして生じる。
【０１０８】
ＥＢＶは、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫、およびホジキン病を含む多くのその他の疾患にともなうと考えられる。ＥＢＶによって引き起こされる疾患は、低下した免疫の人々の間で特に共通している。ＥＢＶは、移植後リンパ増殖疾患と称される臓器移植患者でしばしば見出される腫瘍にともなう。このような患者の免疫系は、通常、身体が新たな器官を拒絶することを防ぐことを支援するための薬物治療によって人工的に抑制されている。ＨＩＶで感染され、そしてＡＩＤＳを有する個体はまた、低下した免疫を有し、そして共通して、舌の縁に沿った細胞中のＥＢＶのかなりの複製を含む症状である口毛髪状白斑を患う。バッキットリンパ腫が流行する国々におけるマラリアの高い罹患率がまた、身体の免疫系を抑制することによってこの疾患において役割を果たし得ることが示唆されている。
【０１０９】
科学者達は、なぜこのウイルスが、特定の人々で腺熱のような比較的穏和な疾患を引き起こし、そしてその他の人々で悪性腫瘍を引き起こすのか説明することは困難であることを見出している。遺伝的因子が役割を演じ得る。それにもかかわらず、ＥＢＶと戦闘するために処置が必要である。
【０１１０】
本明細書で用いられるとき、用語「単純ヘルペスウイルス」またはＨＳＶは、制限されないで、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−３（水痘（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ）ウイルスまたはチキンポックス）、およびＨＳＶ−４（またはＥＢＶ）を含む単純ヘルペスウイルスの任意の株をいう。それ故、「ＨＳＶ感染を処置する」は、ヘルペスウイルスのいずれかのＨＳＶファミリーで活性に感染されるか、その潜伏感染のキャリアであるヒトの処置を包含する。
【０１１１】
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＳＶ感染」は、一般に、単純ヘルペスウイルスの任意の株によるヒトの感染を包含し、そして活性感染および潜伏感染の両方を含む。それ故、「ＨＳＶ感染を処置すること」は、ＨＳＶの任意の株のキャリアであるヒトの処置を意味する。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＳＶ抗体陽性であるか、またはＨＳＶ感染の症状を有することを基礎にＨＳＶキャリアとして識別され得る。これ故、「ＨＳＶ感染を処置すること」は、ＨＳＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきである。さらに、この用語「ＨＳＶ感染を処置すること」はまた、例えば、ＨＳＶ汚染血液との接触、血液輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＳＶへの疑われた曝露後のＨＳＶ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。この用語「ＨＳＶ感染を処置すること」はまた、ＨＳＶには感染していないが、ＨＳＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。
【０１１２】
なお別の局面では、ＨＳＶおよびＨＩＶで同時感染された患者におけるＨＳＶ感染を処置する方法が提供され、このような患者に式Ｉ〜ＩＶによる化合物の治療的に有効な量を投与することによる。特に、ＨＩＶ感染は、活性ＨＳＶ感染における増加と関連し、おそらく、ＨＩＶ感染によって生成された免疫無防備状態に起因する。式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、ＨＩＶおよびＨＳＶで同時感染された患者に特に適切である。現在市販されている薬物インターフェロンαは、ＨＢＶおよびＨＩＶ同時感染を処置することで有効ではない。ラミブジンおよびいくつかのその他の逆転写酵素阻害剤は、このような同時感染を処置することで有効であるが、ラミブジンは特に毒性であり、そしてＢ型肝炎を悪化させる肝臓損傷を引き起こし得る。さらに、このような逆転写酵素阻害剤は、しばしば、カクテルで用いられなければならない。対照的に、本発明による化合物は、顕著に毒性が少なく、そして進化したウイルス耐性を生じる可能性がより少ない。それ故、本発明によれば、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、治療的に有効な量で、哺乳動物、特に、ＨＳＶおよびＨＩＶの両方で同時感染されたヒトに、単独で投与されるか、または別の抗ＨＩＶ薬物もしくは抗ＨＳＶ薬物と組み合わせて投与される。この方法は、当該技術分野で一般的に知られる技法により、ＨＳＶおよびＨＩＶで同時感染された患者を識別する工程を含み得る。例えば、ＰＣＲ試験が、試験被験体から得た血液サンプル中のＨＳＶ ＤＮＡもしくはＲＮＡおよびＨＩＶ ＲＮＡを検出するために用いられ得る。あるいは、ウイルス特異的抗体または抗原がまた、ＨＳＶおよびＨＩＶ感染の検出のために採用され得る。
【０１１３】
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＳＶ関連症状の発症を遅延する」は、ＨＳＶ感染を有するか、ＨＳＶ感染を有すると疑われるか、またはＨＳＶ感染にかかるリスクにある患者において、口ヘルペス、生殖器ヘルペス、チキンポックスもしくは帯状ヘルペス、または慢性ＥＢＶ感染を発症することを防ぐことを意味する。
【０１１４】
インフルエンザ：
インフルエンザ感染は、合衆国単独で年あたり平均３６，０００人の死亡、および１１４，０００人の入院をともなう。３つの認められたタイプＡ、Ｂ、およびＣのインフルエンザウイルスが存在するけれども、Ａ型およびＢ型は、毎年の冬の流感流行の原因である。インフルエンザＡは、ヒトの他に多くの異なる動物種（アヒル、ニワトリ、ブタ、クジラ、ウマ、およびアシカを含む）に感染する。インフルエンザＢウイルスは、一般に、ヒトに感染するのみである。
【０１１５】
インフルエンザウイルスの３つのタイプのすべては、８つの異なるＲＮＡらせんを含むゲノムを有し、これらは、単一遺伝子をコードし、そしてウイルス型：Ａ、Ｂ、またはＣを決定する核タンパク質によって結合されている。事実上、このインフルエンザゲノムは、細胞が２つ以上のウイルス型によって同時感染されるようになるとき、ウイルス遺伝子の新たな組み合わせを含むウイルスを形成するように一緒になり得る核酸の８つの別個の片から構成される。これらＲＮＡらせんの２つは、重要なウイルス表面タンパク質である、成熟ウイルス粒子の脂質二重層中に埋包される血球凝集素およびノイラミダーゼをコードする。
【０１１６】
ウイルス血球凝集素およびノイラミダーゼにおける変種は、ウイルスサブタイプを決定する。血球凝集素は、ウイルスの宿主細胞中への侵入の原因となり、その一方、ノイラミダーゼは、新たに形成されたウイルスの感染された細胞からの放出に重要である。血球凝集素に対する抗体は、このウイルスを中和し得、そして免疫のための主要な決定因子である。ノイラミダーゼに対する抗体は、このウイルスを中和しないが、ウイルス複製および感染の経過を制限し得る。血球凝集素およびノイラミダーゼの特定タイプに対する宿主抗体は、同じウイルス株による将来の感染を防ぎ、そしてほぼ改善する。しかし、ウイルス株の遺伝子構成は動的であり、そして常に変化するので、１年の感染の間に得た１つの株に対する首尾よい耐性を通じて得た免疫は、次の年の新たな組み換えられた変種株に対応するには有用でないかも知れない。
【０１１７】
インフルエンザの流行は、ウイルス株が、抗原連続変異のプロセスにより経時的に変化するとき生じると考えられる。（主要なウイルス抗原遺伝子、特に、血球凝集素遺伝子またはノイラミダーゼ遺伝子における変異によって引き起こされる）抗原連続変異は、表面抗原における小変化を生じ、そして本質的に連続して経時的に起こる。これらの変化が上記遺伝子中の適切な場所で生じるとき、それらは、この新たな抗原を、先の感染の間にその他のインフルエンザウイルス株に対して惹起された抗体によって認識不能にする。
【０１１８】
インフルエンザの汎流行（または世界的流行）は、「抗原性シフト」の結果として起こる。抗原性シフトは、インフルエンザＡウイルスにおける突然の主要な変化であり、これは、インフルエンザＡ株で出現する新たな血球凝集素および／または新たな血球凝集素およびノイラミダーゼタンパク質から生じる。このようなシフトは、一般に、おそらくは、非ヒト種で、新たなウイルスゲノムＲＮＡの組み合わせが生成されるとき生じると考えられ、この新たな組み合わせは、ヒトに伝播する。このような抗原性シフトが起こるとき、大部分のヒトは、このウイルスに対してほとんど保護をもたないか、または保護をもたず、そして感染は致死的であることが示され得る。
【０１１９】
インフルエンザ汎流行は、ヒトの歴史の間に生命の大量の損失を生じた。１９１８〜１９１９年のインフルエンザ汎流行は、約２〜４千万人の人々の死を引き起こした。上記で提示された抗原性シフト仮説を支持して、分子分析は、最近、１９１８〜１９年の汎流行の原因のインフルエンザウイルスは、今日ヒトにおいてなお流感を引き起こすインフルエンザウイルスと同じファミリーに属するブタインフルエンザウイルスに関連していることを証明した。
【０１２０】
インフルエンザ感染に対して利用可能である２つのカテゴリーの処置／予防戦略は：「流感ショット（ｆｌｕ ｓｈｏｔ）」でのワクチン接種、および抗ウイルス薬物の投与である。この流感ショットは、殺傷または不活性化インフルエンザウイルスでのワクチン接種を含む。インフルエンザ感染を処置するために利用可能な抗ウイルス薬物は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、およびオステルタミビルを含む。アマンタジンおよびリマンタジンはインフルエンザＡ感染を処置および予防するために用いられ、ザナミビルはインフルエンザＡおよびＢ感染を処置するために用いられ、そしてオステルタミビルはインフルエンザＡおよびＢ感染を処置および予防するために用いられる。
【０１２１】
多くの利用可能な薬物およびワクチン接種にかかわらず、インフルエンザ感染の処置および予防の両方のために改良された方法および組成物に対する必要性がある。
【０１２２】
本明細書で用いられるとき、用語「インフルエンザ」および「インフルエンザウイルス」は、タイプＡ、ＢおよびＣ、ならびにそれらのすべてのサブタイプを含む任意のインフルエンザのタイプまたはサブタイプをいう。結果として、この用語「インフルエンザ感染」は、インフルエンザの任意のタイプによる感染を包含し、そして用語「インフルエンザ感染を処置する」は、インフルエンザの任意の株によって感染された動物、特にヒトの処置を意味することが理解される。さらに、用語「インフルエンザ感染を処置する」はまた、インフルエンザへの疑われた曝露後のインフルエンザ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。用語「インフルエンザ感染を処置する」はまた、インフルエンザ感染が見かけ上ないが、インフルエンザによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。
【０１２３】
ポックスウイルス：
本明細書で用いられるとき、用語「スモールポックス」または「痘瘡ウイルス」は、大痘瘡および小痘瘡（アラストリムともまた呼ばれる）を含むスモールポックスウイルスの任意の株をいう。このようなヒト痘瘡ウイルス単離株の例は周知であり、そして完全ゲノムヌクレオチド配列の１つの株が決定されている（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎの第１５版 Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｂｒａｕｎｗａｌｄら、ＥＤＳ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、合衆国、およびＧｅｎｂａｎｋ受託番号第ＮＣ＿００１６１１号を参照のこと）。当業者は、スモールポックスで感染されたか、または感染していると疑われるヒトを診断し得る。用語「スモールポックスを処置すること」または「痘瘡ウイルスを処置すること」は、この疾患の症状を処置すること、およびウイルス負荷、ウイルスの感染性および／または複製を減少することの両方をいう。本明細書で用いられるとき、「スモールポックス感染に関連する症状の発症を遅延すること」の用語は、スモールポックス感染に関連する１つ以上の症状の発症を少なくとも３ヶ月遅延するために、スモールポックスに感染していないか、またはスモールポックスによる感染のリスクにあると考えられるか、またはスモールポックスで感染される患者を処置することを意味する。この用語「スモールポックスを処置すること」はまた、スモールポックス感染を有するか、スモールポックス感染を有すると疑われるか、またはスモールポックスを発症するリスクにあるいずれかのヒトを、スモールポックスウイルス感染（これは、黄斑発疹、熱、小水疱病変および膿疱病変）から処置することを包含する。
【０１２４】
サルポックスの発症は、２００３年６月に合衆国で最初に生じた。原因となる因子は、サルポックスウイルスであり、これは、スモールポックスウイルス（痘瘡ウイルス）、スモールポックスワクチン（ワクシニア）で用いられるウイルス、およびウシポックスウイルスを含むウイルスの群に属する。ヒトでは、サルポックスの兆候および症状は、スモールポックスのそれのようであり、サルポックスはスモールポックスとは異なりリンパ節の腫れを引き起こすが、通常、かなり温和である。サルポックスの大部分の事例が起こることが知られるアフリカでは、感染は、１％と１０％との間の感染ヒトの死を生じる。本明細書で用いられるとき、用語「サルポックスを処置すること」または「サルポックスウイルスを処置すること」は、この疾患の症状を処置すること、およびこのウイルス負荷、このウイルスの感染性および／または複製を低減することの両方をいう。本明細書で用いられるとき、用語「サルポックス感染を予防すること」は、サルポックスには感染していないが、サルポックスによる感染のリスクにあると考えられる患者における感染を予防することを意味する。本明細書で用いられるとき、用語「サルポックス感染と関連する症状の発症を遅延すること」は、サルポックス感染に関連する１つ以上の症状の発症を少なくとも３ヶ月遅延するために、サルポックスに感染していないか、またはサルポックスの感染のリスクにあると考えられるか、またはサルポックスで感染している患者を処置することを意味する。
【０１２５】
コロナウイルス：
本明細書で用いられるとき、用語「ＳＡＲＳ−ＣｏＶ」、「ＳＡＲＳ」または「ＳＡＲＳ関連コロナウイルス」は、重篤な急性呼吸症候群と関連するコロナウイルスの任意の株をいう。このようなヒトコロナウイルス単離株の例は、ＨＣｏＶ−ＯＣ４３およびＨＣｏＶ−２２９Ｅとして知られる（例えば、Ｍａｒｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００：１３９９（２００３）およびＲｏｔａら、Ｓｃｉｅｎｅｃｅ ３００：１３９４（２００３）（Ｇｅｎｂａｎｋ受諾番号第ＡＹ２７８７４１号）を参照のこと）。当業者は、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスで感染されているか、感染されていると疑われるヒトを診断し得る。用語「ＳＡＲＳを処置すること」または「ＳＡＲＳ関連コロナウイルスを処置すること」は、この疾患の症状を処置すること、およびＳＡＲＳ関連コロナウイルスの感染性および／または複製を減少することの両方をいう。この用語「ＳＡＲＳを処置すること」はまた、ＳＡＲＳ−ＣｏＶには感染していないが、ＳＡＲＳ−ＣｏＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。本明細書で用いられるとき、用語「ＳＡＲＳを予防すること」は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染を有するか、またはＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染を有すると疑われるか、またはＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染のリスクにある患者において、ＳＡＲＳ（これは、重篤な呼吸の病気、熱、乾燥した痰のない咳（ｄｒｙ ｎｏｎｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｃｏｕｇｈ）、短息（ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ ｏｆ ｂｒｅａｔｈ）、および非定型の肺炎のような、より重篤なＳＡＲＳ−ＣｏＶを規定する症状によって特徴付けられる）を発症することを防ぐことを意味する。
【０１２６】
西ナイルウイルス：
西ナイル（ＷＮ）ウイルスは、ヨーロッパおよび北アメリカのテンプレート領域で最近出現し、公衆、ウマ、および動物の健康に脅威を提示している。ＷＮウイルス感染の最も重篤な症状は、ヒトおよびウマにおける致死的な脳炎（脳の炎症）、および特定の家禽および野生鳥における致死性である。ＷＮウイルス感染は、北アメリカでは大きくなる問題である。２００２年の間、合衆国単独で、ヒトのＷＮウイルス感染の４，１５６件の記録された事例があり、そして２８４件の死があった。本明細書で用いられるとき、用語「西ナイルウイルスを処置すること」、「西ナイル疾患を処置すること」は、ＷＮウイルス感染の既知の事例と疑われる事例との両方におけるこの疾患の症状を処置することをいう。
【０１２７】
１つの実施形態では、処置の方法は、一般に、前述のウイルスのいずれかによる急性または慢性にかかわらず、活性ウイルス感染を経験するヒトを処置するために用いられる。別の実施形態では、これらの方法は、一般に、活性なウイルス発症を経験していない前述のウイルスのいずれかのキャリアを処置するために用いられる。なお別の実施形態では、これらの方法は、一般に、前述のウイルスのいずれかに曝されたことが既知であるか、またはそのように疑われるヒトを処置するために用いられる。なお別の実施形態では、これらの方法は、一般に、前述のウイルスのいずれかに、曝されている可能性があるか、または曝されるリスクにあるヒトを予防的に処置するために用いられ、そしてそれによって、感染を防ぐか、またはその症状を低減する。
【０１２８】
１つの特定の実施形態では、これらの方法は、発症したＡＩＤＳ（これはより重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効な免疫機能と適合しているレベル未満、すなわち約２００／μｌ未満まで、循環性ＣＤ４細胞カウントにおける低下によって特徴付けられる）を有すると診断されなかったＨＩＶキャリアを処置するために用いられる。例えば、これらの方法は、急性ＨＩＶ症候群（または急性一次ＨＩＶ感染症候群）および無症状感染（これは、循環性ＣＤ４ Ｔ細胞の数における段階的な減少をともなう長い潜伏期間である）を含む、ＡＩＤＳの診断の前のＨＩＶ感染の任意のステージにある患者を処置することで用いられ得る。
【０１２９】
１つの局面では、本発明は、１つ以上の確立された抗ウイルス薬物で処置されたか、または処置されている患者のウイルス感染（任意のステージにあり、そして前述のウイルスのいずれか、そして特にＨＩＶによって引き起こされる）を処置するための方法を提供する。このようなその他の抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびそれらの組み合わせを含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物は、その他の抗ウイルス薬物に良好に反応しない（例えば、非応答性またはウイルス耐性を生じる）患者、または１つ以上のその他の抗ウイルス薬物または養生法での処置後の再発を経験する患者に投与され得る。本明細書で用いられるとき、「非応答性患者」または「その他の抗ウイルス薬物に良好に応答しない」患者は、抗ウイルス感染治療の分野における関連する医療標準または慣用的な実践の下で医師による専門的な観察または判断を内包する。例えば、ＨＩＶの事例では、患者は、患者の血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベル（またはその等価物）が１つ以上のその他の抗ＨＩＶ薬物での十分な時間の間の処置の後に実質的に減少しない場合、または血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベル（またはその等価物）の減少が、治療の開始後４週までに１／１０の低下より少ない場合に、非応答性または良好に応答しないとして特徴付けられ得る。非応答性患者のその他の指標は、例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞数の持続する減少、有害な薬物応答または毒性、および臨床的悪化を含み得る。それ故、本発明の方法は、このような患者を識別する工程、および次に、このような患者に式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【０１３０】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ウイルスプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ、エンベロープタンパク質（例えば、抗融合またはそのホモログのためのｇｐ１２０およびｇｐ４１）のようなウイルスタンパク質を標的にする１つ以上の薬物での処置を受け、そしてこの処置に良好に応答しなかった患者に投与される。本発明の化合物は、特定の宿主細胞タンパク質（単数または複数）を標的にすると考えられる抗ウイルス薬物の新たなクラスに属する。これらの作用の様式は、その他の抗ウイルス薬物とは別個である。それ故、それらは、異なるクラスの１つ以上のその他の抗ウイルス薬物に応答しないか、または異なるクラスの１つ以上の抗ウイルス薬物での処理後、再発を経験するウイルス感染患者を処置することに特に有効であり得る。
【０１３１】
さらに、本発明は、急性感染の発症を遅延するための方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＩＶの化合物の予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を、急性ウイルス感染を有するか、またはウイルス感染のリスクにあるか、または症候に関する感染を発症するリクスにあるヒトに投与する工程を包含する。例えば、症候に関する感染の発症を遅延することで、ウイルスに感染したか、またはウイルス感染のリスクにあるヒトが識別され得、そして式Ｉ〜ＩＶによる化合物の予防的に有効な量、すなわち、急性ウイルス感染の発症を少なくとも６ヶ月だけ遅延するに十分な量が投与される。好ましくは、少なくとも１２ヶ月、１８ヶ月または２４ヶ月だけ急性ウイルス感染の発症を遅延するに十分な量が用いられる。
【０１３２】
さらに、本発明はまた、症候に関するウイルス感染の発症を遅延するための方法を提供し、（１）ウイルスによる感染のリスクにあるか、または（２）ウイルスによる感染が疑われるか、またはウイルスへの曝露の疑われるか、あるいは（３）疑われるウイルスへの過去の曝露を有するヒトを識別する工程、および式Ｉ〜ＩＶの化合物の予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬をこのヒトに投与する工程を包含する。
【０１３３】
ウイルス感染を防ぐこと、無症状ウイルス感染を処置すること、症状に関するウイルス感染の発症を遅延すること、または症状に関するウイルス感染を処置することの目的には、本発明の化合物は、１つ以上のその他の抗ウイルス化合物、好ましくは、異なる作用の機構を通じて作用するその他の抗ウイルス化合物と組み合わせて用いられ得る。このようなその他の抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびそれらの組み合わせを含む。「同時投与または同時投与すること」は、上記活性な薬学的薬剤が、同じ治療または処置養生法の一部として一緒に投与されることを意味する。上記活性な薬学的薬剤は、特定日の異なる時間に別個に、または同時に投与され得る。さらに、本発明はまた、式Ｉによる化合物、およびプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、免疫調整剤、ワクチン、およびそれらの組み合わせから選択される化合物を有する薬学的組成物を提供する。しかし、このようなその他の抗ウイルス化合物は、本発明の活性化合物の意図される効果を妨害しないか、または有害に影響すべきでないことが理解されるべきである。処置の必要なヒトに式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量、および１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量を同時投与することは、本発明のこの局面による方法を提供する。
【０１３４】
従って、本発明はまた、上記の処置および予防目的のために有用な薬学的組成物または医薬を提供し、そして式Ｉによる化合物の治療的に有効な量、および１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量を有する。好ましくは、このようなその他の抗ウイルス化合物は、式Ｉ〜ＩＶによる化合物の作用の様式とは異なる作用の様式を有している。より好ましくは、このようなその他の抗ウイルス化合物は、ウイルスタンパク質を標的にする。このような化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１３５】
本発明は、式Ｉ〜ＩＶによる化合物の治療的または予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を含む製造品を提供する。この薬学的組成物または医薬は、ボトル、ゲルカプセル、バイアルまたはシリンジのような容器中にあり得る。この製造品はまた、上記で提供された種々の抗ウイルス適用における上記薬学的組成物または医薬の使用のための指示書を含む。これら指示書は、紙に印刷され得るか、またはパンフレットまたは本の形態であり得る。好ましくは、本発明によるこの製造品は、上記のような１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的または予防的に有効な量をさらに含む。
【０１３６】
代表的には、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、総体重を基に、１日あたり約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で有効であり得る。この活性成分は、一度に投与され得るか、または所定の時間間隔で投与されるべきより多数の小さな用量に分割され得る。各投与のための適切な投薬量単位は、例えば、約１μｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５μｇ〜約１０００ｍｇであり得る。組み合わせ治療の事例では、１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量は、別個の薬学的組成物で投与され得るか、またはそれに代わって、式Ｉ〜ＩＶによる化合物を含む本発明による薬学的組成物中に含められ得る。多くのこのようなその他の抗ウイルス化合物の薬理学および毒物学は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ；およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪを参照のこと。当該技術分野で用いられるこのような化合物の治療的な有効な量および適切な単位投薬量範囲は、本発明で等しく適用可能である。
【０１３７】
上記で提示された投薬量範囲は、例示のみであって、そして本発明の範囲を制限することは意図されないことが理解されるべきである。各活性化合物についての治療的に有効な量は、当業者に明らかであるように、制限されないで、用いられる化合物の活性、患者身体における活性化合物の安定性、軽減されるべき症状の重篤度、処置される患者の総体重、投与の経路、吸収の容易さ、分布、および身体によるこの活性化合物の排出、処置される患者の年齢および感受性などの要因とともに変動し得る。投与の量は、種々の要因が経時的に変化するとき調節され得る。
【０１３８】
薬学的組成物において、上記活性薬剤は、任意の薬学的に受容可能な塩形態であり得る。本明細書で用いられるとき、用語「薬学的に受容可能な塩」は、比較的非毒性な、活性化合物の有機または無機の塩をいい、上記化合物の無機酸付加塩または有機酸付加塩を含む。塩基性活性成分化合物の塩の例は、制限されないで、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、乳酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレン酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩、ラウリルスルホン酸塩、グルコヘプトネート塩などを含む。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１〜１９（１９７７）を参照のこと。酸性活性成分化合物の塩の例は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩を含む。それ故、適切な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩であり得る。さらに、有機塩もまた用いられ得、例えば、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインおよびトリスの塩を含む。
【０１３９】
経口送達のために、上記活性化合物は、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、トラガカントゴム）、賦形剤（例えば、スターチ、ラクトース）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、アルギネート、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、およびコーンスターチ）、および甘味剤または矯味矯臭剤（例えば、グルコース、シュークロース、サッカリン、サリチル酸メチル、およびペパーミント）のような薬学的に受容可能な担体を含む処方物に取り込まれ得る。上記処方物は、囲われたゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態で経口的に送達され得る。カプセルおよび錠剤は、任意の従来技術によって調製され得る。カプセルおよび錠剤はまた、これらカプセルおよび錠剤の香り、味、色、および形状を改変するために当該技術分野で公知の種々の被覆で被覆され得る。さらに、脂肪油のような液体担体がまたカプセル中に含められ得る。
【０１４０】
適切な経口処方物はまた、懸濁物、シロップ、チューインガム、ウエハース、エリキシルなどの形態であり得る。所望であれば、香り、味、色および特有の形態の形状を改変するための従来の薬剤がまた、含められ得る。さらに、嚥下不能の患者における経腸的な供給チューブによる便利な投与のためには、上記活性化合物は、オリーブ油、コーン油およびひまわり油のような、受容可能脂肪親和性植物油ビヒクル中に溶解され得る。
【０１４１】
上記活性化合物はまた、溶液もしくは懸濁物の形態で、または使用前に溶液もしくは懸濁物形態に変換し得る凍結乾燥形態で非経口的に投与され得る。このような処方物では、滅菌水および生理食塩水緩衝液のような希釈剤もしくは薬学的に受容可能な担体が用いられ得る。その他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝剤、安定剤、抗細菌剤、界面活性剤、および抗酸化剤がすべて含まれ得る。例えば、有用な成分は、塩化ナトリウム、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩の緩衝剤、グリセリン、デキストロース、不揮発性油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、重硫酸ナトリウム、ベンジルアルコール、アスコルビン酸などを含む。非経口処方物は、バイアルおよびアンプルのような任意の従来の容器中に貯蔵され得る。
【０１４２】
局所投与の経路は、鼻、頬、粘膜、直腸、または膣適用を含む。局所投与のために、上記活性成分は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、粉末、ペースト、スプレー、懸濁物、ドロップまたはエアロゾルに処方され得る。それ故、１つ以上の濃化剤、湿潤剤、および安定剤が上記処方物中に含められ得る。このような物質の例は、制限されないで、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ワセリン、蜜蝋、または鉱油、ラノリン、スクアレンなどを含む。局所適用のための特殊な形態は、経皮パッチによって送達される。経皮パッチを調製するための方法は、例えば、Ｂｒｏｗｎら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９：２２１〜２２９（１９８８）に開示され、これは、参考として本明細書中に援用される。
【０１４３】
上記活性化合物の持続放出のための皮下移植もまた、投与の適切な経路であり得る。これは、任意の適切な処方物中の活性化合物を皮下スペース、例えば、前部腹部壁の下に移植するための外科的手順を必要とする。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．４５：２４２〜２４７（１９８４）を参照のこと。ヒドロゲルは、上記活性化合物の持続放出のための担体として用いられ得る。ヒドロゲルは、一般に、当該技術分野で公知である。それらは、代表的には、高分子量生体適合性ポリマーをネットワークに架橋することにより作製され、これは、水中で膨潤し、ゲル様材料を形成する。好ましくは、ビドロゲルは、生分解性または生体吸収性である。本発明の目的には、ポリエチレングリコール、コラーゲン、またはポリ（グルコール−コ−Ｌ−乳酸）から作製されたヒドロゲルが有用である得る。例えば、Ｐｈｌｌｉｐｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、７３：１７１８〜１７２０（１９８４）を参照のこと。
【０１４４】
上記活性化合物はまた、水溶性の非免疫原性非ペプチドの高分子量ポリマーに複合体化され得、ポリマー複合体を形成する。例えば、活性化合物は、ポリエチレングリコールに共有結合され、複合体を形成する。代表的に、このような複合体は、改善された溶解性、安定性および低減された毒性および免疫原性を示す。それ故、患者に投与されるとき、この複合体中の活性化合物は、身体中でより長い半減期を有し得、そしてより良好な効き目を示す。一般に、Ｂｕｒｎｈａｍ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．、１５：２１０〜２１８（１９９４）を参照のこと。ＰＥＧ化タンパク質は、タンパク質置換治療において、そしてその他の治療使用のために現在用いられている。例えば、ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））は、Ｂ型肝炎を処置するために臨床で用いられている。ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重篤な合併免疫不全疾患（ＳＣＩＤＳ）を処置するために用いられている。ＰＥＧ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ芽細胞白血病（ＡＬＬ）を処置するために用いられている。ポリマーと活性化合物との間の共有結合、および／またはポリマー自体が、生理学的条件下で加水分解により分解可能であることが好ましい。このような複合体は、「プロドラッグ」として知られ、身体の内部に上記活性化合物を容易に放出し得る。活性化合物の制御された放出もまた、この活性成分を、当該技術分野で一般に知られるマイクロカプセル、ナノカプセル、またはヒドロゲル中に取り込むことにより達成され得る。
【０１４５】
リポソームもまた、本発明の活性化合物の担体として用いられ得る。リポソームは、コレステロール、ホスホリピド、脂肪酸、およびそれらの誘導体のような種々の脂質から作製されるミセルである。種々の改変された脂質がまた、用いられ得る。リポソームは、活性化合物の毒性を低減し得、そしてそれらの安定性を増加する。その中に活性成分を含むリポソーム懸濁物を調製するための方法は、当該技術分野で一般に公知である。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）を参照のこと。
【０１４６】
上記活性化合物はまた、同じ症状を相乗的に処置または防止するか、または処置される患者における別の疾患または症状のために有効である別の活性薬剤と組み合わせて、この他方の活性薬剤が本発明の活性化合物の効果を妨害しないか、または有害に影響しない限り投与され得る。このようなその他の活性薬剤は、制限されないで、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗真菌剤、抗血栓剤、心臓血管薬物、コレステロール低下剤、抗癌薬物、高血圧薬物などを含む。この組み合わせ治療アプローチでは、上記２つの異なる薬学的に活性な化合物は、別個に投与され得るか、または同じ薬学的組成物中で投与され得る。
【０１４７】
本発明の化合物との組み合わせ治療での使用のために適切な抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫調節剤、およびワクチンを含む。
【０１４８】
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ、ＡＺＴおよびＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）としても知られている）、２’、３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ、２’，３’−ジヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ、およびＺＥＲＩＴ（登録商標）としても知られている）、（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、３ＴＣ、およびＥＰＩＶＩＲ（登録商標）としてもまた知られる）、２’，３’−ジデオキシイソシン（ｄｄＩ）、および９−［（Ｒ）−２−［［ビス［［イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］プロピル］アデニンフマレート（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒジソプロキシルフマレート、ＶｉｒｅａｄＴＭとしても知られる）を含む。
【０１４９】
非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例は、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ、ＤＭＰ−２６６またはＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）としてもまた知られる）（米国特許第５，５１９、０２１号を参照のこと）、１−［３−［（１−メチルエチル）アミノール］−２−ピリジニル］−４−［［５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］ピペラジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ９１／０９８４９号を参照のこと）、および（１Ｓ、４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（Ａｂａｃａｖｉｒ）を含む。
【０１５０】
プロテアーゼ阻害剤の例は、［５Ｓ−（５Ｒ＊、８Ｒ＊、１０Ｒ＊、１１Ｒ＊）］−１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸５−チアゾリルメチルエステル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、ＡｂｂｏｔｔによりＮＯＲＶＩＲ（登録商標）として市販）、［３Ｓ−［２（２Ｓ＊、３Ｓ＊）、３ａ、４ａｂ、８ａｂ］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネート（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ、ＡｇｏｕｒｏｎによりＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）として市販）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミン（米国特許第５，６４６，１４８号を参照のこと）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルホキシアミド）ピペラジニル）−ペンタンアミド（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ、ＭｅｒｃｋによりＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）として市販）、４−アミノ−Ｎ−（（２シン、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ、米国特許第５，５８５，３９７号を参照のこと）、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、Ｒｏｃｈｅ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによりＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）として市販）を含む。
【０１５１】
適切なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例は、米国特許第６，１１０，７１６号：同第６，１２４，３２７号；および同第６，２４５，８０６号に開示され、これらは、参考として本明細書中に援用される。
【０１５２】
種々のその他の抗ウイルス剤がまた、本発明の化合物との組み合わせ治療で用いられ得、制限されないで、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビル）、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プリン、スラミン、リバビリン、アンチモニオタングステート（ＨＰＡ−２３）、インターフェロン、インターロイキンＩＩ、およびホスホノフォルメート（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）を含む。さらに、リンパ球成長および／または機能を刺激し得るレバミソールまたはチモシンのようなその他の医薬もまた採用され得る。
【０１５３】
ＨＩＶ融合阻害剤の例は、ＨＩＶエンベロープタンパク質（例えば、ｇｐ１２０、ｇｐ４１）およびＨＩＶエンベロープタンパク質由来のペプチドに対する抗体を含む。例えば、Ｔ−２０（Ｔｒｉｍｅｒｉｓ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）と呼ばれるｇｐ４１由来のペプチドは、フェーズＩＩＩの臨床試験でＨＩＶ感染を処置することで有効であることが示されている。
【０１５４】
上記化合物の任意の適切な薬学的に受容可能な誘導体がまた、用いられ得、薬学的に受容可能な塩、およびそのエステルを含む。
【実施例】
【０１５５】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の合成は、以下の一般経路に従って達成され得る。代表的な構造および関連する特徴付けデータについては、表１〜３を参照のこと。
【０１５６】
【化２０】
上記のスキームは、表１〜３中の化合物の合成経路を要約し、ここで、試薬／条件は：ｉ．Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ、Ｐｙ、Δ、ｉｉ．オキサリルクロライド（２Ｍ）、ＣＨ２Ｃｌ２．ｉｉｉ．ＮＨＲ１Ｒ２、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２．ｉｖ．ＮａＯＨ（４Ｍ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ．ｖ．２，２−ジメチルコハク酸無水物、ＤＭＡＰ、Ｐｙ、Δ．ｖｉ．ＰｔＯ２、Ｈ２（１５ｐｓｉ）、ＡｃＯＨである。
【０１５７】
一般に、本発明の化合物は：
（ｉ）出発材料の選択された位置（すなわち、ベツリン酸のＣ３位置）に保護基を付加する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された化合物の任意の所望の位置（すなわち、Ｃ２８位置）でアシルクロライドを形成する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成されたアシルクロライドを、（上記スキーム中のＮＨ２−Ｒ基のような）適切な所望の部分と反応させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉ）で付加された保護基を除去する工程；そして必要に応じて
（ｖ）工程（ｉｖ）で形成された化合物の脱保護位置に任意の部分を付加する工程（すなわち、上記スキームに示されるように、Ｃ３位置にジメチルスクシニル基を付加する工程）によって合成され得る。
【０１５８】
必要に応じて、不飽和結合は、本発明の化合物を形成するために還元され得る。本発明の化合物はまた、
（ｉ）出発材料の選択された位置（すなわち、ベツリン酸のＣ２８位置）を活性化する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された化合物を、（上記スキーム中のＮＨ２−Ｒ基のような）適切な所望の部分と反応させる工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された材料のその他の所望の位置に任意の部分を付加する工程（すなわち、上記のスキームで示されるようにＣ３位置にジメチルスクシニル基を付加する工程）によって合成され得る。
【０１５９】
保護基は、所望されない反応から化学基を保護する部分をいう。例えば、保護基は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（第１版、１９８１）中の保護基に提示されるような当業者に公知のものを含み、これは、その中に提示される手順を用いて付加または除去され得る。保護されたヒドロキシル基の例は、制限されないで、ヒドロキシル基の、制限されずに、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのような試薬との反応によって得られたようなシリルエーテル；制限されずに、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルのような置換メチルおよびエチルエーテル；制限されないで、ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートのようなエステルを含む。保護されたアミン基の例は、制限されないで、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドのようなアミド；フタルイミド、およびジチオスクシンイミドのようなイミド；およびその他を含む。保護されたスルフヒドリル基の例は、制限されないで、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテルのようなチオエーテル；ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールのような置換Ｓ−メチル誘導体；およびその他を含む。タンパク質合成のための保護基の例は、制限されないで、ＢＯＣ、ＦＭＯＣおよびＣＢＺ（すなわち、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル）を含む。
【０１６０】
基は、当該技術分野で公知の手順を実施することによって合成プロセスの間に付加および除去され得る。例えば、保護基は、（無水酢酸のような）活性化酸および（トリエチルアミンまたはピリジンのような）有機塩基を添加すること、および得られる混合物を加熱することによって付加され得る。化合物の位置は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＰｙＢＯＰのような当該技術分野で公知の活性化剤との反応によって活性化され得る。アシルクロライドは、カルボン酸を、チオニルクロライド、オキサリルクロライド、リンオキシクロライド、およびシアヌル酸クロライドのような塩素化剤と反応させることによって形成され得る。アシルクロライドは、一級アミンおよび二級アミンのような適切な部分と反応し得、アミド基のような所望の基を形成する。
【０１６１】
保護基は、当業者に公知の方法によって除去され得る。例えば、アセテート保護基を除去することは、材料を、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基と接触することにより達成され得る。付加部分は、材料を、ピリジンのような塩基の存在下でジメチルコハク酸無水物と反応することにより、Ｃ３位置にジメチルコハク酸基を付加するように、材料の所望の位置で付加され得る。
【０１６２】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物はまた、ベツリン酸を適切な出発材料で置換することにより上記一般合成経路に従って合成され得る。例えば、化合物ＩＩは、ベツリン酸をオリアノール酸で置換することにより上記一般合成経路に従って合成され得；そして式ＩＩＩの化合物は、ベツリン酸をウルソール酸で置換することにより上記一般合成経路に従って合成され得る。
【０１６３】
ＨＰＬＣ精製のための一般的手順：サンプルをＤＭＳＯ中に溶解し（約５０ｍｇ／ｍＬ）、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ（００Ｇ−４３７６−Ｐ０）ＨＰＬＣカラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ球サイズ、８０Åポアサイズ）上で精製し、溶媒系は水中５０〜９０％のアセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）であり、２５分までの間平等に流した。フラクション収集は、２０３λにおける吸収に基づく。
【０１６４】
（３β）−３−（アセチルオキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−ｅｎ−２８−ｏｉｃ酸（１）
窒素雰囲気下の無水ピリジン（１０ｍＬ）中のベツリン酸の溶液（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ａｃ２Ｏ（０．２６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、１時間還流した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、１（０．４２ｇ、７６％）を得た。
【０１６５】
【化２１】
３（３β）−３−（アセチルオキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−ｅｎ−２８−ｏｉｃ酸の酸クロライド（２）の調製
オキサリルクロライド溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、４ｍＬ）を、３−Ｏ−アセチルベツリン酸（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加し、そして２時間攪拌した。この混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（３×１ｍＬ）、減圧下で乾燥するまで濃縮し、そしてさらなる精製なくして用いた。
【０１６６】
化合物（３−３４）を合成するための一般的手順
窒素雰囲気下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の酸クロライド２（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なアミン（０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４４ｍｍｏｌ、０．０６１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして次にこのＣＨ２Ｃｌ２層をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、アミド化合物を得た。いくつかの事例では、産物は、それらを次のステップのために直接用いるに十分純粋であり、そして一部の産物は、ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６７】
【表１−１】
【０１６８】
【表１−２】
【０１６９】
【表１−３】
【０１７０】
【表１−４】
【０１７１】
【表１−５】
【０１７２】
【表１−６】
【０１７３】
【表１−７】
【０１７４】
【表１−８】
【０１７５】
【表１−９】
化合物（３５−６８）を合成するための一般的手順
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の適切なアミン（０．２１ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＮａＯＨ（４Ｍ、０．２７ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨＣｌ溶液（０．５Ｎ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、アミド化合物３５−６８を得た。
【０１７６】
【表２−１】
【０１７７】
【表２−２】
【０１７８】
【表２−３】
【０１７９】
【表２−４】
【０１８０】
【表２−５】
【０１８１】
【表２−６】
【０１８２】
【表２−７】
【０１８３】
【表２−８】
【０１８４】
【表２−９】
【０１８５】
【表２−１０】
化合物（６９−１２１）を合成するための一般的手順
窒素雰囲気下で、乾燥ピリジン（４ｍＬ）中の適切なアミド３５−６８（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２−ジメチルコハク酸無水物（０．１０９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を一晩還流した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、カルボン酸産物を得た。粗製材料を、ＨＰＬＣで精製した。
【０１８６】
【表３−１】
【０１８７】
【表３−２】
【０１８８】
【表３−３】
【０１８９】
【表３−４】
【０１９０】
【表３−５】
【０１９１】
【表３−６】
【０１９２】
【表３−７】
【０１９３】
【表３−８】
【０１９４】
【表３−９】
【０１９５】
【表３−１０】
【０１９６】
【表３−１１】
【０１９７】
【表３−１２】
化合物（１２２）を合成するための一般的手順
【０１９８】
【化２２】
化合物７３（０．１１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして窒素でフラッシュした。触媒量の酸化白金（ＩＶ）（０．０１２ｇ）を添加した。反応を１５ｐｓｉの水素ガス下に一晩配置した。この混合物をセライトのパッドを通じて濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製化合物１２２をＨＰＬＣによって精製した。
【０１９９】
化合物１２３および１２４は、化合物１２２と同様に合成した。
【０２００】
【表４−１】
【０２０１】
【表４−２】
化合物（１２５）を合成するための一般的手順
化合物１２５は、表１〜３中の化合物に対する上記の合成スキームと同様に合成された。ただし、出発物質であるベツリン酸がウルソール酸で置換された。
【０２０２】
【化２３】
（実施例２：抗ウイルス活性の決定）
本発明の化合物は、抗ウイルス活性および一般的毒性を検出するために以下のアッセイで試験され得る。
【０２０３】
（ＭＴ−４細胞保護アッセイ）
ＨＴＬＶ−１で形質転換されたＴ細胞株ＭＴ−４は、ＨＩＶ−１感染を高度に受け易い。抗ＨＩＶ−１薬剤は、この標的細胞株において、ＨＩＶで誘導される細胞変性効果からの保護によって評価された。このアッセイでは、ＨＩＶ−１感染細胞および偽感染細胞の両方の生存率は、テトラゾリウム塩ＷＳＴ−１を還元する代謝的に活性な細胞の能力をモニターする比色定量アッセイで評価された。抗ウイルス化合物による細胞保護は、増加したＷＳＴ−１切断の陽性読み取り値によって示される。
【０２０４】
簡単に述べれば、指数関数的に増殖するＭＴ−４細胞を偽感染するか、またはＨＩＶ−１実験室株ＮＬ４−３で０．０００５の感染多重度でバッチ感染した。２時間感染の後、これら細胞を洗浄して非結合ウイルスを除去し、そして増加する濃度の化合物の存在下でプレートにまいた。４日のインキュベーションの後、感染細胞における細胞保護、および偽感染細胞における化合物の毒性をＷＳＴ−１アッセイを用いて分析した。
【０２０５】
（ＰＢＭＣ薬物感受性アッセイ）
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、臨床効能のための指標として化合物の抗ウイルス活性を試験するために用いた。ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配を用いて２人のドナーから単離し、プールし、そしてＰＨＡ−Ｌで３日間刺激した。刺激後、細胞を洗浄し、そしてＩＬ−２を含む培養培地中に維持した。次いで、刺激された細胞を、偽感染したか、またはＭＯＩ０．０１で１時間、株ＨＩＶ−１ＩＩＩＢでバッチ感染した。細胞（未洗浄）を、次いで、増加する濃度の化合物の存在下でプレートにまき、そして７日間インキュベートした。これらの培養物におけるウイルス複製の読み取り値は、上清液中のＨＩＶ−１ ｐ２４の濃度である。なぜなら、ＰＢＭＣは、一般に、ＨＩＶで誘導される細胞変性効果に屈服しないからである。偽感染細胞における化合物毒性は、ＷＳＴ−１アッセイを用いて分析された。
【０２０６】
本発明の化合物は、これらのアッセイに従って、抗ウイルス活性を有することが見出された。化合物７１は、約１２６ナノモル濃度のＥＣ５０（ウイルスで誘導された細胞変性効果を５０％（ＭＴ−４）（抗ウイルス活性尺度）減少する化合物の濃度）を有し、そして約７．７マイクロモル濃度のＴＣ５０（ＴＣ５０は、宿主細胞（毒性尺度）の５０％の死滅を生じる化合物の濃度である）を有する。化合物７３は、約８．１ナノモル濃度のＥＣ５０および約６．３マイクロモル濃度のＴＣ５０を有する。化合物７０は、約２．９ナノモル濃度のＥＣ５０および１０マイクロモル濃度を超えるＴＣ５０を有する。化合物７６は、約１１ナノモル濃度のＥＣ５０および１０マイクロモル濃度を超えるＴＣ５０を有する。化合物４６は、約８．６マイクロモル濃度のＥＣ５０および１０マイクロモル濃度を超えるＴＣ５０を有する。本発明の代表的な化合物は、化合物６９、７０、７３〜８４、８７、８８、９１〜９５、９７、９９−１０６、１０８〜１１７、１１９〜１２４のような、約１００ｎｍより小さいＥＣ５０をもつ化合物を含む。
【０２０７】
本明細書に陳述されるすべての刊行物および特許出願は、本発明が関係する分野の当業者のレベルを示す。すべての刊行物および特許出願は、あたかも、個々の刊行物または特許出願が詳細にかつ個々に参考として援用されることが示されるように、同程度まで本明細書中に参考として援用される。これら刊行物および特許出願の単なる陳述は、それらが、本出願に対する先行技術であることの容認を必ずしも構成しない。
【０２０８】
前述の発明は、理解の明瞭さの目的のために例証および実施例によりある程度詳細に説明されたが、特定の変更および改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ることは明らかである。
【技術分野】
【０００１】
（関連米国出願への相互参照）
本出願は、２００５年６月２２日に出願された米国仮出願番号第６０／６９２，８２６号および２００６年２月７日に出願された米国仮出願番号第６０／７６５，７９０号の利益を主張し、これら各々は、その全体が参考して本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ウイルス感染を処置（その発症を遅延）するための方法、化合物、および薬学的組成物に関する。これら組成物および方法は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、４型単純ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルス）、インフルエンザウイルス、スモールポックスウイルス、コロナウイルス（すなわち、ＳＡＲＳ−関連）、および西ナイルウイルスのようなウイルスによって引き起こされるウイルス感染の処置で有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒトにおけるウイルス感染は主要な健康問題であり、そして家畜動物のウイルス感染は、主要な経済関心事である。ウイルス感染に立ち向かうことは、疾患が、スモールポックスワクチン接種の出現で本質的に根絶されたスモールポックスのようないくつかの事例では、高度に有効であることが証明された。スモールポックスは、１９８０年頃に本質的に根絶されたけれども、スモールポックスの新たな流行の出現のかなりの正当化された恐怖が存在する。なぜなら、ウイルスの現存する備蓄があり、そしてバイオテロリズムが、現実の可能性の領域を超えて進展しているからである。その他のウイルス感染は、戦うのがかなりより困難である。Ｂ型およびＣ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペスウイルス、およびインフルエンザは、まさに、全世界に顕著な健康脅威を引き起こすウイルスのリストの２〜３の目立つメンバーである。さらに、出現するウイルス感染は、今やコロナウイルスと関連している重篤な急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）の最近の発生によって例示されるように、ヒトの流行とともに世界を脅迫し続ける。多くのウイルス感染に対し現在利用可能な処置は、しばしば、有害な副作用をともなう。さらに、特定のウイルス遺伝子産物に対する抗ウイルス治療は、しばしば、このような治療に対する耐性のウイルスの選択を駆動する効果を有し得、そして処置の現在の方法に耐性のウイルス株が問題で増大している。従って、新規な抗ウイルス処置に対する明確かつ常に存在する必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、一般に、ウイルス感染を処置するための化合物および方法に関する。さらに、本発明はまた、ウイルス感染によって引き起こされる症状の発症を処置および／または遅延することに関する。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む式Ｉ’の化合物、および式Ｉ〜ＩＶの１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を有する薬学的組成物を提供する。式Ｉ’および式Ｉ〜ＩＶの化合物は：
【０００５】
【化１２】
【０００６】
【化１３】
【０００７】
【化１４】
ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体を含み、
ここで、Ｑは、（ＣＨ２）１−２であり；
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；このＬのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；ｍは、０〜１０から選択される整数であり；そして
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。
【０００８】
従って、関連する局面では、本発明は、ウイルス感染を処置する方法を提供し、このような処置の必要な患者に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的（または予防的）に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。
【０００９】
本発明の別の局面では、ウイルス成熟を阻害するための方法がまた提供され、このような処置を必要とする患者に、ヒトまたは動物細胞由来のウイルスの成熟を阻害するに十分な式Ｉ〜ＩＶの化合物の量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。本発明のこの実施形態の１つの特定の局面では、このウイルス成熟を阻害する方法は、ウイルスに感染したヒトを式Ｉ〜ＩＶの化合物で処置することを含む。
【００１０】
さらに、本発明は、ウイルス感染症状の発症を遅延するための方法をさらに提供し、この方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬をウイルス感染を有するか、またはウイルスによる感染のリスクにあるか、またはウイルス感染の症状を発症するリスクにあるヒトに投与する工程を包含する。本発明のこの実施形態の１つの特定の局面では、ウイルス感染の症状の発症を阻害または遅延する方法は、ウイルスに感染したヒトを式Ｉ〜ＩＶの化合物で処置することを含む。
【００１１】
本発明の１つの局面では、レトロウイルスの任意のＨＩＶファミリーのキャリアである、すなわち、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症（より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効な免疫機能と適合しているレベル未満の循環性ＣＤ４細胞数の減退によって規定される）していないヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、およびこのヒトに式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。それ故、この方法は、急性の一次ＨＩＶ感染症候群（これは、無症候性であり得るか、または熱、倦怠感、下痢および頭痛のような神経学的症状をともなうインフルエンザ様の病気をともなう）、または無症候性感染（これは、循環性ＣＤ４Ｔ細胞の数におかける段階的減退をともなう長い潜伏期間である）を処置することに用いられ得る。
【００１２】
別の局面では、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のいずれかに活性に感染しているヒト、またはこれらウイルス感染の症状を発症していないか（これは、肝臓損傷によって規定される）もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１３】
別の局面では、１型、２型、または４型単純ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルスとしてもまた知られる）に活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１４】
別の局面では、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型インフルエンザウイルスに活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１５】
なお別の局面では、任意のポックスウイルスファミリーのウイルス、すなわち、スモールポックスウイルスに活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状（これは、より重篤なスモールポックスを規定する病気によって規定される）を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１６】
別の局面では、任意のコロナウイルスファミリーのウイルス、すなわち、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスに活性に感染したヒト、またはこれらウイルス感染の症状（これは、より重篤なＳＡＲＳを規定する病気によって規定される）を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したかのいずれかであるこれらウイルスのキャリアであるヒト、またはこのようなウイルスに最近曝されたヒトを処置するための方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１７】
なお別の局面では、西ナイルウイルスファミリに活性に感染したか、西ナイルウイルスのキャリアであり、そしてこのウイルス感染の症状を発症していないか、もしくはこのような症状の減少を経験したか、または西ナイルウイルスに最近曝されたヒトまたは動物を処置する方法が提供される。この方法は、処置の必要なこのようなヒトを識別する工程、このヒトに、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な、または予防的に有効な量の薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【００１８】
本発明における使用のための式Ｉ〜ＩＶの化合物は、１つ以上の塩、担体、または賦形剤との薬学的組成物として提供され得る。本発明における使用のための化合物のいくつかは、キラル中心を有し、そして本発明は、それ故、すべての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物の使用を含む。
【００１９】
本発明はまた、ウイルス感染の組み合わせ治療のための薬学的組成物または医薬を提供する。これら組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物による第１の化合物の治療的に有効な量、および上記第１の化合物とは異なる第２の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量を含む。抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、免疫調整剤、およびワクチンを含む。
【００２０】
本発明の化合物は、高血圧、癌（転移を含む）、免疫系関連疾患、自己免疫疾患、（例えば、消化管の細菌感染のような）細菌感染、網膜症、および神経学的障害のようなさらなる種々の疾患または状態を処置するために用いられ得る。
【００２１】
本発明の上記の利点および特徴、そしてその他の利点および特徴、およびそれらが達成される様式は、好ましい、かつ例示の実施形態を示す添付の実施例と組み合わせて本発明の以下の詳細な説明を考慮する際により容易に明らかになる。
【００２２】
その他であることが規定されていなければ、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が関係する分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるのと類似または等価な方法および材料が、本発明の実施または試験で用いられ得るけれども、適切な方法および材料は以下に記載される。矛盾する事例では、定義を含んで本明細書が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示のみであって、そして制限するものであることは意図されない。
【００２３】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から、そして特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む式Ｉ’の化合物を提供し、これは、ウイルス感染およびその症状を処置するために有用である。式Ｉ’および式Ｉ〜ＩＶの化合物は：
【００２５】
【化１５】
【００２６】
【化１６】
ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体を含み、
ここで、
Ｑは、（ＣＨ２）１−２であり；
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；このＬのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨから選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは、０〜１０から選択される整数であり；そして
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３から独立に選択される。
【００２７】
式Ｉ〜ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、そしてｍは、０〜１０から選択される整数である。式Ｉ〜ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり、そしてｍは、０〜１０から選択される整数である。式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の実施形態では、Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０、１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル基であり；そして上記Ｌについて規定されるような置換基で置換され得るか、そして／またはを有し得る。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｌは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３から選択される１つ以上の置換基を有し得る。特定の実施形態では、Ｌは、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基を有し得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、アルキル、Ｃ−カルボキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、エステル、ハロアルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。特定の実施形態において、Ｒ２が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ（ａ）〜ＩＶ（ａ）の化合物：
【００３３】
【化１７】
【００３４】
【化１８】
およびそれらの薬学的に受容可能なその塩を提供し、
ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリール環から選択され；ｎは、０、１、２、および３から選択される整数である。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ（ａ）〜ＩＶ（ａ）の化合物、ならびにこれら化合物および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；Ｒ２は、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基であり；ｎは、０、１、２、および３から選択される整数である。
【００３６】
１つの実施形態では、コアのベツリン部分の立体化学は保存される。例えば、本発明の化合物は、式Ｉ（ｂ）による立体化学を有し得る：
【００３７】
【化１９】
ここで、Ｌ、Ｒ１、およびＲ２は、上記式Ｉで規定されるようである。
【００３８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などのような無機酸との塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのような有機酸との塩によって例示される。それらの水和物（１水和物、２水和物、３水和物、１／２水和物、３／２水和物、１／４水和物、４／５水和物、１／５水和物、３／４水和物、１／３水和物、５／３水和物、５／４水和物など）、溶媒化合物などもまた、本発明の化合物中に包含される。さらに、Ｎ−酸化物化合物もまた、本発明の化合物中に包含される。
【００３９】
さらに、薬学的に受容可能な塩は、アルカリカチオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋またはＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えば、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋またはＢａ＋＋）、アンモニウムカチオンを含む塩のような無機塩基の酸の塩、ならびに脂肪族および芳香族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の過アルキル化（ｐｅｒａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）のプロトン化から生じるような四級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸の塩を含む。
【００４０】
さらに、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、非対称炭素原子を含み得、そしてそれ故、ラセミ形態および光学的に活性な形態で存在し得る。従って、光学異性体またはエナンチオマー、ラセミ体、およびジアステレオマーもまた、式Ｉ〜ＩＶの化合物に包含される。本発明の方法は、すべてのこのような異性体およびこれらの混合物の使用を含む。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離の方法は、当業者に周知である。本発明は、抗ウイルス活性を所有する、式Ｉ〜ＩＶの化合物で記載される化合物の任意の単離されたラセミ体または光学的に活性な形態、またはそれらの任意の混合物を包含する。
【００４１】
本発明の１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の立体化学は、これら化合物が派生する天然産物（例えば、ベツリン酸）のそれに等価である。
【００４２】
そうでないことが特定して陳述されていないか、または結合記号（点線または二重点線）によって示されていなければ、列挙された基への連結点は、最も右側に陳述された基上にある。従って、例えば、アルキルおよびヒドロキシルを通じて主要構造に連結されるヒドロキシアルキル基は、アルキル上の置換基である。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、用語「アルキル」は、直鎖基および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、このアルキル基は、１〜２０の炭素原子を有する（本明細書で現れるとき、「１〜２０」のような数字の範囲は、所定の範囲中の各々の整数をいい；例えば、「１〜２０の炭素原子」は、このアルキル基が、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子など、２０まで、および２０を含む炭素原子からなり得ることを意味する）。より好ましくは、それは、１〜１０の炭素原子を有する中間サイズのアルキルである。なおより好ましくは、１〜６の炭素原子、そしてなおより好ましくは１〜４の炭素原子を有する低級アルキルである。このアルキル基は、置換され得るか、または置換されなくても良い。置換されるとき、置換基（単数または複数）は、好ましくは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、およびアミノから個々に選択される１つ以上である。
【００４４】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００４５】
本明細書で用いられるとき、用語「水素」は、水素原子をいう（−Ｈ基）。
【００４６】
本明細書で用いられるとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基をいう。
【００４７】
本明細書で用いられるとき、用語「アルコキシ」は、本明細書で規定されるような、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方をいう。低級アルコキシは、−Ｏ−低級アルキル基をいう。
【００４８】
本明細書で用いられるとき、用語「アリールオキシ」は、本明細書で規定されるような、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方をいう。
【００４９】
本明細書で用いられるとき、用語「メルカプト」基は、−ＳＨ基をいう。
【００５０】
本明細書で用いられるとき、用語「アルキルチオ」基は、Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方をいう。
【００５１】
本明細書で用いられるとき、用語「アリールチオ」基は、本明細書に規定されるような、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方をいう。
【００５２】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボニル」基は、本明細書に規定されるような、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）および複素環（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択される。
【００５３】
本明細書で用いられるとき、用語「アルデヒド」基は、カルボニル基をいい、ここで、Ｒ’’は水素である。
【００５４】
本明細書で用いられるとき、用語「シクロケトン」は、シクロアルキル基をいい、ここで、環を形成する炭素原子の１つは、それに結合された「＝Ｏ」を有する；すなわち、環の炭素原子の１つは、−Ｃ（＝Ｏ）−基である。
【００５５】
本明細書で用いられるとき、用語「チオカルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’基をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００５６】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００５７】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’基をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００５８】
本明細書で用いられるとき、用語「エステル」は、本明細書で規定されるような、Ｃ−カルボキシ基であり、ここで、Ｒ’’は、水素以外の任意の列挙された基（例えば、メチル、エチル、低級アルキル）である。
【００５９】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ−カルボキシ塩」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋基であり、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛および四級アンモニウムからなる群から選択される。
【００６０】
本明細書で用いられるとき、用語「アセチル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基をいう。
【００６１】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボキシアルキル」は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ’’をいい、ここで、ｒは１〜６であり、そしてＲ’’は本明細書で規定されるようである。
【００６２】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボキシアルキル塩」は、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｍ＋をいい、ここで、Ｍ＋は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛および四級アンモニウムからなる群から選択される。
【００６３】
本明細書で用いられるとき、用語「カルボン酸」は、Ｃ−カルボキシル基をいい、こごて、Ｒ’’は水素である。
【００６４】
本明細書で用いられるとき、用語「ハロアルキル」は、１〜６のハロ基で置換されたアルキル基をいい、好ましくは、ハロアルキルは−ＣＸ３基であり、ここで、Ｘはハロ基である。これらハロ基は、独立に選択され得る。
【００６５】
本明細書で用いられるとき、用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基をいい、Ｘは上記で規定されたようである。
【００６６】
本明細書で用いられるとき、用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
【００６７】
本明細書で用いられるとき、用語「シアナト」は、−ＣＮＯ基をいう。
【００６８】
本明細書で用いられるとき、用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基をいう。
【００６９】
本明細書で用いられるとき、用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基をいう。
【００７０】
本明細書で用いられるとき、用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基をいう。
【００７１】
本明細書で用いられるとき、用語「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’’をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００７２】
本明細書で用いられるとき、用語「スルフォニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’をいい、Ｒ’’は本明細書で規定されるようである。
【００７３】
本明細書で用いられるとき、用語「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７４】
本明細書で用いられるとき、用語「トリハロメタンスルフォンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１７−基をいい、ＸおよびＲ１７は、本明細書で規定されるようである。
【００７５】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｏ−カルバミル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７６】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｎ−カルバミル」は、Ｒ１８ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７７】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７８】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｎ−チオカルバミル」は、Ｒ１７ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１８−基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は、本明細書で規定されるようである。
【００７９】
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ」は、−ＮＲ１７Ｒ１８基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は両方が水素である。
【００８０】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８−基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書で規定されるようである。用語「Ｎ−アミド」は、Ｒ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−基をいい、Ｒ１７およびＲ１８は本明細書で規定されるようである。
【００８１】
本明細書で用いられるとき、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【００８２】
本明細書で用いられるとき、用語「四級アミン」は、−＋ＮＲ１７Ｒ１８Ｒ１９基をいい、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、水素および非置換低級アルキルからなる群から独立に選択される。
【００８３】
本明細書で用いられるとき、用語「メチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２Ｏ−基をいい、ここで、酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合される。
【００８４】
本明細書で用いられるとき、用語「エチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−基をいい、ここで、酸素原子は、隣接する環炭素原子に結合される。
【００８５】
本明細書で用いられるとき、用語「複素環」は、４〜１２原子を含む単環または二環の環をいい、それらの少なくとも１つは、窒素、硫黄または酸素から選択され、ここで、−ＣＨ２−基は必要に応じて−Ｃ（＝Ｏ）−によって置換され得、そして環の硫黄原子は、必要に応じて酸化され、Ｓ−酸化物（単数または複数）を形成し得る。「単数の複素環」または「複数の複素環」の例は、制限されないで、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペラゾリジニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルを含む。「複素環」は、複素環のπ電子系が完全に共役されるとき、ヘテロアリールを含み得る。
【００８６】
本明細書で用いられるとき、「ヘテロアリール」は、環（単数または複数）中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つ以上の原子を有し、そしてさらに、完全に共役されたπ電子系を有する、単環または縮合環（すなわち、隣接する対の原子を共有する）をいう。ヘテロアリール基の制限されない例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プリンおよびカルバゾールである。
【００８７】
本明細書で用いられるとき、「アリール」は、完全に共役されたπ電子系を有する、すべて炭素の単環または縮合環多環（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）の基をいう。制限されずに、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。
【００８８】
本明細書で用いられるとき、用語「シクロアルキル」は、１つ以上の環が完全に共役されたπ電子系を有さない、すべて炭素の単環または縮合環（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）の基をいう。制限されずに、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロエキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプタトリエンである。
【００８９】
（ウイルス感染を処置する方法）
本発明は、ウイルス感染を処置するための方法を提供し、ウイルスのキャリアである患者（ヒトまたはその他の動物）に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。例えば、ウイルスのキャリアは、上記のような当該技術分野で公知の従来の診断技法によって同定され得る。この識別されたキャリアは、式Ｉ〜ＩＶの化合物を、好ましくは薬学的に受容可能な担体を有する薬学的組成物中で投与され得る。
【００９０】
別の局面では、本発明は、活性なウイルス感染を処置するための方法を提供し、ウイルス感染の特徴的な症状を示す患者（ヒトまたはその他の動物）に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与することによる。あるいは、ウイルス感染の存在は、当該技術分野で任意の適切な方法によって直接検出または決定され得る。このように識別された感染ヒトは、式Ｉ〜ＩＶの化合物を、好ましくは薬学的に受容可能な担体を有する薬学的組成物中で投与され得る。
【００９１】
結果として、本発明の方法は、動物、特にヒトにおけるウイルス感染にともなう疾患または障害を処置または予防することで一般に有用であり得る。このようなウイルス感染は、制限されないで、ヒト免疫不全ウイルス１型および２型（ＨＩＶ）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型および２型（ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩ）、ＳＩＶ、ＥＩＡＶ（ウマ感染性無月経ウイルス）、ＢＩＶ、ＦＩＦ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、およびＭＭＬＶ（Ｍｏｌｏｎｅｙマウス白血病ウイルス）のようなレンチウイルスを含むウイルスによって引き起こされ得る。このようなウイルス感染はまた、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、ヒト泡沫ウイルス、またはヒトヘルペスウイルス（例えば、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、３型単純ヘルペスウイルス（水痘−帯状ヘルペスウイルスとしてもまた知られる）、４型単純ヘルペスウイルス（エプスタイン−バーウイルスまたはＥＢＶとしてもまた知られる）、５型単純ヘルペスウイルス、７型単純ヘルペスウイルス）によつても引き起こされ得る。このようなウイルス感染は、インフルエンザウイルス（Ａ、ＢまたはＣ型）、ヒトパラインフルエンザウイルス、呼吸合胞体ウイルス、スモールポックスウイルス（天然痘ウイルス）、サルポックスウイルス、ワクチニアウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパレコウイルス２、流行性耳下腺炎ウイルス、嚢虫ウイルス（Ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、麻疹ウイルス、Ｓｅｍｌｉｋｉ森林ウイルス、西ナイルウイルス、コロラドマダニ熱ウイルス、口蹄疫ウイルス、エボラウイルス、マールブルクウイルス、ポリオーマウイルス、ＴＴウイルス、ラッサウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、小胞口内炎ウイルス、ロタウイルス、水痘‐帯状疱疹ウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、脳炎ウイルス、アデノウイルス、ＥＣＨＯウイルス、ライノウイルス、フィロウイルス、コキサキーウイルス、（ＳＡＲＳ関連コロナウイルスのような）コロナウイルス、デングウイルス、黄熱病ウイルス、ハンタウイルス、局所出血熱ウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルスなどによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、上記方法はまた、エンベロープ化されたウイルスによる感染を処置または防ぐことで用いられる。特定の実施形態では、以下に説明されるように、ヒトに感染し、そして疾患を引き起こすことが知られる特定のウイルスが、本発明の方法によって処置される。
【００９２】
ＨＩＶ：
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＩＶ」感染は、一般に、制限されないで、ＨＩＶ Ｉ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩとしてもまた知られる）、ＨＩＶ ＩＩ（ＬＡＶ−１としてもまた知られる）、ＨＩＶ ＩＩＩ（ＬＡＶ−２としてもまた知られる）などを含むレトロウイルスのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ファミリーによって、宿主動物、特にヒト宿主の感染を包含する。「ＨＩＶ」は、このＨＩＶファミリーの任意の株、形態、サブタイプ、クレード（ｃｌａｄｅ）および変種をいうために本明細書中で用いられ得る。それ故、ＨＩＶ感染を処置することは、レトロウイルスの任意のＨＩＶファミリーのキャリアであるヒトの処置、または活性ＡＩＤＳと診断されるヒト、ならびにこのようなヒトにおけるＡＩＤＳ関連症状の処置または予防を包含する。ＨＩＶのキャリアは、当該分野で公知の任意の方法によって識別され得る。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＩＶ抗体陽性であるか、またはＨＩＶ陽性であるか、またはＡＩＤＳの症状を有することを基礎にＨＩＶキャリアとして識別され得る。すなわち、「ＨＩＶ感染を処置すること」は、ＨＩＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきであり、このＨＩＶ感染進行のいくつかのステージは、例えば、急性一次感染症候群（これは、無症状であり得るか、または熱、倦怠感、下痢および頭痛のような神経学的症状をともなうインフルエンザ様の病気をともない得る）、無症状感染（これは、循環性ＣＤ４ Ｔ細胞の数における段階的減少をともなう長い潜伏期間である）、およびＡＩＤＳ（これは、より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効免疫機能に適合しているレベル未満への循環性ＣＤ４ Ｔ細胞カウントにおける減少によって規定される）を含む。
【００９３】
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＩＶ感染の発症を遅延する」は、（１）ＨＩＶによる感染のリスクにあるか、または（２）ＨＩＶによる感染またはＨＩＶへの曝露の疑われるか、または（３）過去にＨＩＶに曝されたと疑われる個体を、少なくとも３ヶ月だけ急性の一次感染の発症を遅延するために処置することを意味する。当該技術分野で公知であるように、急性の一次感染症候群に代表的にともなう臨床知見は、熱、倦怠感、吐き気／嘔吐／下痢、咽頭炎、リンパ節症、筋痛症、および頭痛、脳炎のような神経学的症状などをともなうインフルエンザ様の病気を含み得る。リスクにあるヒトは、以下の行為のいずれかを実施する人々である：ＨＩＶ汚染血液との接触、輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶発的なニードル穿刺、汚染ニードルまたはシリンジでの薬物の注入、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播。用語「ＨＩＶ感染の発症を遅延する」はまた、ＨＩＶを有すると診断されてはいないが、ＨＩＶによる感染のリスクにあると考えられるか、または汚染された血液などによりＨＩＶに曝されたヒトを処置することを包含し得る。
【００９４】
さらに、用語「ＡＩＤＳ感染の発症を遅延する」は、（１）ＨＩＶによる感染のリスクにあるか、またはＨＩＶに感染していると疑われるか、または（２）ＨＩＶを有するがＡＩＤＳを有さないヒトを処置することにより、ヒトをＡＩＤＳの発症（これは、より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効免疫機能に適合しているレベル未満、すなわち、約２００／μｌ未満への循環性ＣＤ４細胞カウントにおける減少によって特徴付けられる）および／またはＡＩＤＳ関連症状を、少なくとも６月まで遅延することを意味する。ＨＩＶ感染のリスクにあるヒトは、例えば、ＨＩＶ汚染血液との接触、血液輸血、移植、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＩＶへの過去の曝露が疑われるか、または現在または将来の曝露のリスクにあると考えられるようなヒトである。
【００９５】
用語「ＡＩＤＳを処置すること」は、より重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効免疫機能に適合しているレベル未満（代表的は、約２００／μｌ未満）への循環性ＣＤ４細胞カウントにおける減少を示す患者を処置することを意味する。この用語「ＡＩＤＳを処置すること」はまた、ＡＩＤＳ関連症状を処置することを包含し、これは、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性一般リンパ節症（ＰＧＬ）、抗ＨＩＶ抗体陽性症状、およびはＨＩＶ陽性症状、ＡＩＤＳ関連神経学的症状（認知症または熱帯性不全対麻痺など）、カポジ肉腫、血小板減少症紫斑症、および、ニューモシスティスカリニ肺炎、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｕｂｅｒｃｌｕｌｏｓｉｓ、食道カンジダ症、脳のトキソプラズマ症、ＣＭＶ網膜炎、ＨＩＶ関連脳障害、ＨＩＶ関連るいそう症候群のような関連する日和見性感染などのようなＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染に付随するか、またはともなう障害および疾患を意味する。
【００９６】
ＨＢＶ：
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＢＶ」感染は、一般に、急性Ｂ型感染および慢性Ｂ型感染を含むＢ型肝炎ウイルスの任意の株または血清型によるヒトの感染を包含する。それ故、ＨＢＶ感染を処置することは、ヒトにおけるＨＢＶ負荷を低減するか、あるいはＨＢＶ感染および／またはＢ型肝炎にともなう、例えば、吐き気および嘔吐、食欲の損失、疲労、筋肉および関節痛、高まったトランスアミナーゼ血液レベル、増加したプロトロンビン時間、黄疸（眼および身体の黄色変色）および黒色尿を含む、１つ以上の症状を軽減するために、Ｂ型肝炎ウイルスの任意の株または血清型のキャリアであるヒト、または活性Ｂ型肝炎と診断されるヒトを処置することを意味する。ＨＢＶのキャリアは、当該技術分野で公知の任意の方法によって識別され得る。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＢＶ抗体陽性であるか（例えば、Ｂ型肝炎コア抗体またはＢ型肝炎表面抗体に基づく）、またはＨＢＶ陽性であるか（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｅＡｇもしくはＨｂｓＡｇ）またはＨＢＶ ＲＮＡまたはＤＮＡに基づく）、またはＢ型肝炎感染もしくはＢ型肝炎の症状を有することを基礎にＨＢＶキャリアとして識別され得る。これ故、「ＨＢＶ感染を処置すること」は、ＨＢＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきである。さらに、この用語「ＨＢＶ感染を処置すること」はまた、例えば、ＨＢＶ汚染血液との接触、血液輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＢＶへの疑われた曝露後のＨＢＶ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。この用語「ＨＢＶ感染を処置すること」はまた、ＨＢＶには感染していないが、ＨＢＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。
【００９７】
なお別の実施形態では、ＨＢＶおよびＨＩＶで同時感染された患者においてＨＢＶ感染を処置する方法が提供され、このような患者に式Ｉ〜ＩＶに従う化合物の治療的に有効な量を投与することによる。詳細には、ＨＩＶ感染は、持続するＢ型肝炎の発症で約３倍の増加をともなう。式Ｉ〜ＩＶに従う化合物は、ＨＩＶおよびＨＢＶで同時感染された患者に特に適切である。現在市販されている薬物インターフェロンαは、ＨＢＶおよびＨＩＶ同時感染を処置することで有効ではない。ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）およびいくつかのその他の逆転写酵素阻害剤は、このような同時感染を処置することで有効であるが、ラミブジンは特に毒性であり、そしてＢ型肝炎を悪化させる肝臓損傷を引き起こし得る。さらに、このような逆転写酵素阻害剤は、しばしば、カクテルで用いられなければならない。対照的に、本発明による化合物は、顕著に毒性が少なく、そして進化したウイルス耐性を生じる可能性がより少ない。それ故、本発明によれば、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、治療的に有効な量で、哺乳動物、特に、ＨＢＶおよびＨＩＶの両方で同時感染されたヒトに、単独で投与され得るか、または別の抗ＨＩＶもしくは抗ＨＢＶ薬物と組み合わせて投与される。この方法は、当該技術分野で一般的に知られる技法により、ＨＢＶおよびＨＩＶで同時感染された患者を識別する工程を含み得る。例えば、ＰＣＲ試験が、試験被験体から得た血液サンプル中のＨＢＶ ＤＮＡもしくはＲＮＡおよびＨＩＶ ＲＮＡを検出するために用いられ得る。あるいは、ウイルス特異的抗体または抗原がまた、ＨＢＶおよびＨＩＶ感染の検出のために採用され得る。
【００９８】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｂ型肝炎を防ぐ」は、ＨＢＶ感染を有するか、ＨＢＶ感染を有すると疑われるか、またはＨＢＶ感染にかかるリスクにある患者において、Ｂ型肝炎（これは、より重篤な肝炎を規定する症状によって特徴付けられる）を発症すること、肝硬変、または肝細胞癌腫を発症することを防ぐことを意味する。
【００９９】
ＨＣＶ：
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＣＶ」感染は、一般に、急性Ｃ型感染および慢性Ｃ型感染を含むＣ型肝炎ウイルスの任意のタイプまたはサブタイプによるヒトの感染を包含する。それ故、ＨＣＶ感染を処置することは、Ｃ型肝炎ウイルスの任意のタイプまたはサブタイプのキャリアであるヒト、または活性Ｃ型肝炎と診断されるヒトの処置を意味し、そのヒトにおけるＨＣＶのウイルス負荷を低減することか、またはＨＣＶ感染および／またはＣ型肝炎にともなう１つ以上の症状を軽減する。ＨＣＶのキャリアは、当該技術分野で公知の任意の方法によって識別され得る。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＣＶ抗体陽性であるか、またはＨＣＶ陽性であるか（例えば、ＨＣＶ ＲＮＡまたはＤＮＡに基づく）、またはＣ型肝炎感染もしくはＣ型肝炎の症状（例えば、上昇した血清トランスアミナーゼ）を有することを基礎にＨＣＶキャリアとして識別され得る。これ故、「ＨＣＶ感染を処置すること」は、ＨＣＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきである。さらに、この用語「ＨＣＶ感染を処置すること」はまた、例えば、ＨＣＶ汚染血液との接触、血液輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＣＶへの過去の疑われた曝露後のＨＣＶ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。この用語「ＨＣＶ感染を処置すること」はまた、ＨＣＶには感染していないが、ＨＣＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。本明細書で用いられるとき、「ＨＣＶを防ぐこと」の用語は、ＨＣＶ感染を有するか、またはＨＣＶ感染を有すると疑われるか、またはＨＣＶ感染のリスクにある患者において、Ｃ型肝炎（より重篤な肝炎を規定する症状によって特徴付けられる）、肝硬変、または肝細胞癌腫を発症することを防ぐことを意味する。
【０１００】
重要なことは、合衆国におけるすべてのＨＩＶ感染者の約１／４、または推定２００，０００の人々が、ＨＣＶおよびＨＩＶの両方に感染していることである（ＨＩＶ、ＳＴＤおよびＴＢ予防レポートについてＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｐｕｂｓ／ｆａｃｔｓ／ＨＩＶ−ＨＣＶ＿Ｃｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍおよびＴｈｏｍａｓ、Ｄ．Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３６：Ｓ２０１−Ｓ２０９（２００２）を参照のこと）。ＨＩＶ感染者の生存は、高度に活性な抗レトロウイルス治療の使用によって延長されるので、肝臓疾患は、重要であるとして表れ、そしていくつかの状況では、罹患率および死亡率の主要な原因である。ＨＩＶ感染は、ＨＣＶ感染のすべてのステージに悪く影響するように見える。特に、ＨＩＶ感染は、ＨＣＶのより高い力価、ＨＣＶ関連肝臓疾患へのより急速な進行、および肝臓のＨＣＶ関連肝硬変（瘢痕）とともに、持続するＣ型肝炎の発症の有意な増加をともなう。次いで、ＨＣＶは、ＨＩＶ感染の管理に影響し得、抗レトロウイルス薬物によって引き起こされる肝臓毒性の発生を増加する（Ｔｈｏｍａｓ、Ｄ．Ｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３６：Ｓ２０１〜Ｓ２０９、（２００２）およびＨＩＶ、ＳＴＤおよびＴＢレポートについてＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｐｕｂｓ／ｆａｃｔｓ／ＨＩＶ−ＨＣＶ＿Ｃｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍ）。
【０１０１】
合衆国では、以下の２つの異なる処置養生法が、慢性Ｃ型肝炎に対する治療として認可されている：αインターフェロンでの単独治療およびαインターフェロンおよびリバビリンとの組み合わせ治療。慢性Ｃ型肝炎をもつＨＩＶ陰性者の中で、組み合わせ治療は、単独治療（１０％〜２０％）より高い率（３０％〜４０％）の持続する応答を一貫して生じる。組み合わせ治療はウイルス遺伝子型２および３に対してより有効であり、そしてより短い処置の経過を必要とするに過ぎないが；合衆国患者の中ではウイルス遺伝子型１が最も一般的である。組み合わせ治療は、単独治療より多い副作用をともなうが、大部分の状況では、それは好ましい。現在のところ、インターフェロン単独治療は、リバビリンの使用に禁忌を有する患者に指定される（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｉｖ／ｐｕｂｓ／ｆａｃｔｓ／ＨＩＶ−ＨＣＶ＿Ｃｏｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ｈｔｍを参照のこと）。
【０１０２】
これ故、なお別の局面では、ＨＣＶおよびＨＩＶで同時感染された患者におけるＨＣＶ感染を処置する方法が提供され、このような患者に式Ｉ〜ＩＶによる化合物の治療的に有効な量を投与することによる。式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、ＨＣＶおよびＨＩＶで同時感染された患者に特に適切である。特に、これら化合物は、ＨＣＶ感染を阻害すること、および／または宿主細胞から出て来ることで特に有効である。さらに、これら化合物はまた、宿主細胞中へのＨＩＶ進入を阻害すること、および／または宿主細胞から出て来ることで有効であり得る。上記に記載された組み合わせ治療とは対照的に、本発明による化合物は、毒性が有意により少なく、そして進化したウイルス耐性を生じる可能性がより少ない。それ故、本発明によれば、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、治療的に有効な量で、哺乳動物、特に、ＨＣＶおよびＨＩＶの両方で同時感染されたヒトに、単独で投与され得るか、または別の抗ＨＩＶもしくは抗ＨＣＶ薬物と組み合わせて投与される。この方法は、当該技術分野で一般的に知られる技法により、ＨＣＶおよびＨＩＶで同時感染された患者を識別する工程を含み得る。例えば、ＰＣＲ試験が、試験被験体から得た血液サンプル中のＨＣＶ ＤＮＡもしくはＲＮＡおよびＨＩＶ ＲＮＡを検出するために用いられ得る。あるいは、ウイルス特異的抗体または抗原がまた、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染の検出のために採用され得る。
【０１０３】
ヘルペスウイルス：
ヘルペスウイルスは、最も一般的なヒト病原体の一つである。ヘルペスウイルスファミリーのメンバーは、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）、水痘（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（３型単純ヘルペスウイルスまたはＨＳＶ−３；チキンポックスとしてもまた知られる）、およびエプスタイン−バーウイルス（４型単純ヘルペスウイルスまたはＨＳＶ−４）を含む。ＨＳＶ−１は、共通して口唇ヘルペス（ｌａｂｉａｌｉｓ）（口ヘルペス、コールドソア、熱水泡ともまた呼ばれる）を引きおこし、これは、治癒する前にかたぶたになる高度に感染性の開いたただれである。ＨＳＶ−１はまた、眼および脳感染を引き起こし得る。ＨＳＶ−２は、共通して生殖器ヘルペスを引き起こす。ＨＳＶ−１もまた、生殖器ヘルペスを引き起こし得るが、ＨＳＶ−２よりはるかに少ない頻度である。初期感染サイクルの後、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、一般に、感染の部位の近傍で知覚神経で寿命の長い潜伏感染を確立する。これらの潜伏感染は、一部の事象がこのウイルスを再活性化するまで、感染または疾患の任意の兆候も症状も示すことなく存在する。再活性化は、一般に、初期感染の部位に近接するか、またはそれと同じ位置に再発病変を引き起こす。再活性化は、感情ストレスの期間、または低下した免疫系機能の期間の間で生じるようである。
【０１０４】
口および生殖器ヘルペスに加えて、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２はその他の疾患を引き起こし得る。このような疾患の例は、単純ヘルペス脳炎−稀ではあるが、脳の可能な致命的ヘルペス感染；新生児ヘルペス−稀ではあるが、新生児における潜在的に重篤なＨＳＶ感染（出産の間に母から赤ん坊へのウイルスの伝播から生じる）；疱疹性ひょう疽−指のＨＳＶ感染（身体の別の部分からの感染の移行、またはＨＳＶ感染を有する別の部分との直接接触からいずれかで獲得される）；およびヘルペス角膜炎−眼のＨＳＶ感染（盲目の最も一般的な原因の一つ）を含む。それ故、ヒトの単純ヘルペスウイルス感染は重要な健康問題である。
【０１０５】
生殖器ヘルペスは、抑制的および一時的（ｅｐｉｓｏｄｉｃ）な治療で主に処置される。抑制治療は、それらが生じる前に発症を処置するために用いられ、その一方、一時的治療は、それらが生じたとき発症を処置する。バラシクロビルＨＣｌ、アシクロビル、およびファムシクロビルでの処置は、抑制的および一時的治療の両方で用いられ得る
【０１０６】
現在、ＨＳＶ−１感染のための既知の療法はない。利用可能な抗ウイルス治療は完全には有効ではなく、そしてこのウイルスが処置に耐性になる機会がある。それ故、ＨＳＶ−１を処置するための改良された方法および組成物に対するはっきりとした必要性がある。
【０１０７】
本明細書では以後「ＥＢＶ」と称されるエプスタイン−バーウイルス（単純ヘルペスウイルス−４）は、全世界で生じている。実際、大部分の人々は、それらの生存の間にＥＢＶに感染されるようになる。合衆国における成人の高い割合が感染している。幼児は、出生時に存在する母性抗体保護が消失するやいなや、ＥＢＶに感受性になる。多くの子供は、ＥＢＶで感染されるようになり、そしてこれらの感染は、通常、症状を引き起こさない。子供におけるＥＢＶ感染の症状は、その他の代表的な小児期の病気の症状とは区別不能であり得る。子供で感染していない固体は、成人期または青年期の間に感染されるリスクを有し、これは、しばしば、感染性単核球症（単一）を引き起こす。感染性単核球症の症状は、熱、ただれた喉、および腫れたリンパ腺を含み、より少ないが、しばしば、腫れた脾臓または肝臓を含むことを発症し得る。希に、心臓の問題または中枢神経系の関与が生じる。感染性単核球症は、大部分は決して致死的ではない。感染性単核球症の症状は、通常、１または２ヶ月で解消するが、ＥＢＶは、感染したヒトの生涯の残りの間、喉および血液中の少数の細胞中で休止または潜伏して残る。周期的にこのウイルスは再活性化され、そして感染したヒトの唾液中に一般に見出される。再活性化は、通常、病気の症状なくして生じる。
【０１０８】
ＥＢＶは、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫、およびホジキン病を含む多くのその他の疾患にともなうと考えられる。ＥＢＶによって引き起こされる疾患は、低下した免疫の人々の間で特に共通している。ＥＢＶは、移植後リンパ増殖疾患と称される臓器移植患者でしばしば見出される腫瘍にともなう。このような患者の免疫系は、通常、身体が新たな器官を拒絶することを防ぐことを支援するための薬物治療によって人工的に抑制されている。ＨＩＶで感染され、そしてＡＩＤＳを有する個体はまた、低下した免疫を有し、そして共通して、舌の縁に沿った細胞中のＥＢＶのかなりの複製を含む症状である口毛髪状白斑を患う。バッキットリンパ腫が流行する国々におけるマラリアの高い罹患率がまた、身体の免疫系を抑制することによってこの疾患において役割を果たし得ることが示唆されている。
【０１０９】
科学者達は、なぜこのウイルスが、特定の人々で腺熱のような比較的穏和な疾患を引き起こし、そしてその他の人々で悪性腫瘍を引き起こすのか説明することは困難であることを見出している。遺伝的因子が役割を演じ得る。それにもかかわらず、ＥＢＶと戦闘するために処置が必要である。
【０１１０】
本明細書で用いられるとき、用語「単純ヘルペスウイルス」またはＨＳＶは、制限されないで、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−３（水痘（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ）ウイルスまたはチキンポックス）、およびＨＳＶ−４（またはＥＢＶ）を含む単純ヘルペスウイルスの任意の株をいう。それ故、「ＨＳＶ感染を処置する」は、ヘルペスウイルスのいずれかのＨＳＶファミリーで活性に感染されるか、その潜伏感染のキャリアであるヒトの処置を包含する。
【０１１１】
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＳＶ感染」は、一般に、単純ヘルペスウイルスの任意の株によるヒトの感染を包含し、そして活性感染および潜伏感染の両方を含む。それ故、「ＨＳＶ感染を処置すること」は、ＨＳＶの任意の株のキャリアであるヒトの処置を意味する。例えば、ヒトは、このヒトが抗ＨＳＶ抗体陽性であるか、またはＨＳＶ感染の症状を有することを基礎にＨＳＶキャリアとして識別され得る。これ故、「ＨＳＶ感染を処置すること」は、ＨＳＶ感染進行のいくつかのステージのいずれか１つにある患者を処置することとして理解されるべきである。さらに、この用語「ＨＳＶ感染を処置すること」はまた、例えば、ＨＳＶ汚染血液との接触、血液輸血、体液の交換、感染した人々との「安全でない」セックス、偶然のニードル穿刺、汚染された器具で刺青または鍼療法を受けること、または妊娠、出産の間またはそのすぐ後の母から赤ん坊へのウイルスの伝播により、ＨＳＶへの疑われた曝露後のＨＳＶ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。この用語「ＨＳＶ感染を処置すること」はまた、ＨＳＶには感染していないが、ＨＳＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。
【０１１２】
なお別の局面では、ＨＳＶおよびＨＩＶで同時感染された患者におけるＨＳＶ感染を処置する方法が提供され、このような患者に式Ｉ〜ＩＶによる化合物の治療的に有効な量を投与することによる。特に、ＨＩＶ感染は、活性ＨＳＶ感染における増加と関連し、おそらく、ＨＩＶ感染によって生成された免疫無防備状態に起因する。式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、ＨＩＶおよびＨＳＶで同時感染された患者に特に適切である。現在市販されている薬物インターフェロンαは、ＨＢＶおよびＨＩＶ同時感染を処置することで有効ではない。ラミブジンおよびいくつかのその他の逆転写酵素阻害剤は、このような同時感染を処置することで有効であるが、ラミブジンは特に毒性であり、そしてＢ型肝炎を悪化させる肝臓損傷を引き起こし得る。さらに、このような逆転写酵素阻害剤は、しばしば、カクテルで用いられなければならない。対照的に、本発明による化合物は、顕著に毒性が少なく、そして進化したウイルス耐性を生じる可能性がより少ない。それ故、本発明によれば、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、治療的に有効な量で、哺乳動物、特に、ＨＳＶおよびＨＩＶの両方で同時感染されたヒトに、単独で投与されるか、または別の抗ＨＩＶ薬物もしくは抗ＨＳＶ薬物と組み合わせて投与される。この方法は、当該技術分野で一般的に知られる技法により、ＨＳＶおよびＨＩＶで同時感染された患者を識別する工程を含み得る。例えば、ＰＣＲ試験が、試験被験体から得た血液サンプル中のＨＳＶ ＤＮＡもしくはＲＮＡおよびＨＩＶ ＲＮＡを検出するために用いられ得る。あるいは、ウイルス特異的抗体または抗原がまた、ＨＳＶおよびＨＩＶ感染の検出のために採用され得る。
【０１１３】
本明細書で用いられるとき、用語「ＨＳＶ関連症状の発症を遅延する」は、ＨＳＶ感染を有するか、ＨＳＶ感染を有すると疑われるか、またはＨＳＶ感染にかかるリスクにある患者において、口ヘルペス、生殖器ヘルペス、チキンポックスもしくは帯状ヘルペス、または慢性ＥＢＶ感染を発症することを防ぐことを意味する。
【０１１４】
インフルエンザ：
インフルエンザ感染は、合衆国単独で年あたり平均３６，０００人の死亡、および１１４，０００人の入院をともなう。３つの認められたタイプＡ、Ｂ、およびＣのインフルエンザウイルスが存在するけれども、Ａ型およびＢ型は、毎年の冬の流感流行の原因である。インフルエンザＡは、ヒトの他に多くの異なる動物種（アヒル、ニワトリ、ブタ、クジラ、ウマ、およびアシカを含む）に感染する。インフルエンザＢウイルスは、一般に、ヒトに感染するのみである。
【０１１５】
インフルエンザウイルスの３つのタイプのすべては、８つの異なるＲＮＡらせんを含むゲノムを有し、これらは、単一遺伝子をコードし、そしてウイルス型：Ａ、Ｂ、またはＣを決定する核タンパク質によって結合されている。事実上、このインフルエンザゲノムは、細胞が２つ以上のウイルス型によって同時感染されるようになるとき、ウイルス遺伝子の新たな組み合わせを含むウイルスを形成するように一緒になり得る核酸の８つの別個の片から構成される。これらＲＮＡらせんの２つは、重要なウイルス表面タンパク質である、成熟ウイルス粒子の脂質二重層中に埋包される血球凝集素およびノイラミダーゼをコードする。
【０１１６】
ウイルス血球凝集素およびノイラミダーゼにおける変種は、ウイルスサブタイプを決定する。血球凝集素は、ウイルスの宿主細胞中への侵入の原因となり、その一方、ノイラミダーゼは、新たに形成されたウイルスの感染された細胞からの放出に重要である。血球凝集素に対する抗体は、このウイルスを中和し得、そして免疫のための主要な決定因子である。ノイラミダーゼに対する抗体は、このウイルスを中和しないが、ウイルス複製および感染の経過を制限し得る。血球凝集素およびノイラミダーゼの特定タイプに対する宿主抗体は、同じウイルス株による将来の感染を防ぎ、そしてほぼ改善する。しかし、ウイルス株の遺伝子構成は動的であり、そして常に変化するので、１年の感染の間に得た１つの株に対する首尾よい耐性を通じて得た免疫は、次の年の新たな組み換えられた変種株に対応するには有用でないかも知れない。
【０１１７】
インフルエンザの流行は、ウイルス株が、抗原連続変異のプロセスにより経時的に変化するとき生じると考えられる。（主要なウイルス抗原遺伝子、特に、血球凝集素遺伝子またはノイラミダーゼ遺伝子における変異によって引き起こされる）抗原連続変異は、表面抗原における小変化を生じ、そして本質的に連続して経時的に起こる。これらの変化が上記遺伝子中の適切な場所で生じるとき、それらは、この新たな抗原を、先の感染の間にその他のインフルエンザウイルス株に対して惹起された抗体によって認識不能にする。
【０１１８】
インフルエンザの汎流行（または世界的流行）は、「抗原性シフト」の結果として起こる。抗原性シフトは、インフルエンザＡウイルスにおける突然の主要な変化であり、これは、インフルエンザＡ株で出現する新たな血球凝集素および／または新たな血球凝集素およびノイラミダーゼタンパク質から生じる。このようなシフトは、一般に、おそらくは、非ヒト種で、新たなウイルスゲノムＲＮＡの組み合わせが生成されるとき生じると考えられ、この新たな組み合わせは、ヒトに伝播する。このような抗原性シフトが起こるとき、大部分のヒトは、このウイルスに対してほとんど保護をもたないか、または保護をもたず、そして感染は致死的であることが示され得る。
【０１１９】
インフルエンザ汎流行は、ヒトの歴史の間に生命の大量の損失を生じた。１９１８〜１９１９年のインフルエンザ汎流行は、約２〜４千万人の人々の死を引き起こした。上記で提示された抗原性シフト仮説を支持して、分子分析は、最近、１９１８〜１９年の汎流行の原因のインフルエンザウイルスは、今日ヒトにおいてなお流感を引き起こすインフルエンザウイルスと同じファミリーに属するブタインフルエンザウイルスに関連していることを証明した。
【０１２０】
インフルエンザ感染に対して利用可能である２つのカテゴリーの処置／予防戦略は：「流感ショット（ｆｌｕ ｓｈｏｔ）」でのワクチン接種、および抗ウイルス薬物の投与である。この流感ショットは、殺傷または不活性化インフルエンザウイルスでのワクチン接種を含む。インフルエンザ感染を処置するために利用可能な抗ウイルス薬物は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、およびオステルタミビルを含む。アマンタジンおよびリマンタジンはインフルエンザＡ感染を処置および予防するために用いられ、ザナミビルはインフルエンザＡおよびＢ感染を処置するために用いられ、そしてオステルタミビルはインフルエンザＡおよびＢ感染を処置および予防するために用いられる。
【０１２１】
多くの利用可能な薬物およびワクチン接種にかかわらず、インフルエンザ感染の処置および予防の両方のために改良された方法および組成物に対する必要性がある。
【０１２２】
本明細書で用いられるとき、用語「インフルエンザ」および「インフルエンザウイルス」は、タイプＡ、ＢおよびＣ、ならびにそれらのすべてのサブタイプを含む任意のインフルエンザのタイプまたはサブタイプをいう。結果として、この用語「インフルエンザ感染」は、インフルエンザの任意のタイプによる感染を包含し、そして用語「インフルエンザ感染を処置する」は、インフルエンザの任意の株によって感染された動物、特にヒトの処置を意味することが理解される。さらに、用語「インフルエンザ感染を処置する」はまた、インフルエンザへの疑われた曝露後のインフルエンザ感染が疑われるヒトを処置することを包含する。用語「インフルエンザ感染を処置する」はまた、インフルエンザ感染が見かけ上ないが、インフルエンザによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。
【０１２３】
ポックスウイルス：
本明細書で用いられるとき、用語「スモールポックス」または「痘瘡ウイルス」は、大痘瘡および小痘瘡（アラストリムともまた呼ばれる）を含むスモールポックスウイルスの任意の株をいう。このようなヒト痘瘡ウイルス単離株の例は周知であり、そして完全ゲノムヌクレオチド配列の１つの株が決定されている（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎの第１５版 Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｂｒａｕｎｗａｌｄら、ＥＤＳ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、合衆国、およびＧｅｎｂａｎｋ受託番号第ＮＣ＿００１６１１号を参照のこと）。当業者は、スモールポックスで感染されたか、または感染していると疑われるヒトを診断し得る。用語「スモールポックスを処置すること」または「痘瘡ウイルスを処置すること」は、この疾患の症状を処置すること、およびウイルス負荷、ウイルスの感染性および／または複製を減少することの両方をいう。本明細書で用いられるとき、「スモールポックス感染に関連する症状の発症を遅延すること」の用語は、スモールポックス感染に関連する１つ以上の症状の発症を少なくとも３ヶ月遅延するために、スモールポックスに感染していないか、またはスモールポックスによる感染のリスクにあると考えられるか、またはスモールポックスで感染される患者を処置することを意味する。この用語「スモールポックスを処置すること」はまた、スモールポックス感染を有するか、スモールポックス感染を有すると疑われるか、またはスモールポックスを発症するリスクにあるいずれかのヒトを、スモールポックスウイルス感染（これは、黄斑発疹、熱、小水疱病変および膿疱病変）から処置することを包含する。
【０１２４】
サルポックスの発症は、２００３年６月に合衆国で最初に生じた。原因となる因子は、サルポックスウイルスであり、これは、スモールポックスウイルス（痘瘡ウイルス）、スモールポックスワクチン（ワクシニア）で用いられるウイルス、およびウシポックスウイルスを含むウイルスの群に属する。ヒトでは、サルポックスの兆候および症状は、スモールポックスのそれのようであり、サルポックスはスモールポックスとは異なりリンパ節の腫れを引き起こすが、通常、かなり温和である。サルポックスの大部分の事例が起こることが知られるアフリカでは、感染は、１％と１０％との間の感染ヒトの死を生じる。本明細書で用いられるとき、用語「サルポックスを処置すること」または「サルポックスウイルスを処置すること」は、この疾患の症状を処置すること、およびこのウイルス負荷、このウイルスの感染性および／または複製を低減することの両方をいう。本明細書で用いられるとき、用語「サルポックス感染を予防すること」は、サルポックスには感染していないが、サルポックスによる感染のリスクにあると考えられる患者における感染を予防することを意味する。本明細書で用いられるとき、用語「サルポックス感染と関連する症状の発症を遅延すること」は、サルポックス感染に関連する１つ以上の症状の発症を少なくとも３ヶ月遅延するために、サルポックスに感染していないか、またはサルポックスの感染のリスクにあると考えられるか、またはサルポックスで感染している患者を処置することを意味する。
【０１２５】
コロナウイルス：
本明細書で用いられるとき、用語「ＳＡＲＳ−ＣｏＶ」、「ＳＡＲＳ」または「ＳＡＲＳ関連コロナウイルス」は、重篤な急性呼吸症候群と関連するコロナウイルスの任意の株をいう。このようなヒトコロナウイルス単離株の例は、ＨＣｏＶ−ＯＣ４３およびＨＣｏＶ−２２９Ｅとして知られる（例えば、Ｍａｒｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００：１３９９（２００３）およびＲｏｔａら、Ｓｃｉｅｎｅｃｅ ３００：１３９４（２００３）（Ｇｅｎｂａｎｋ受諾番号第ＡＹ２７８７４１号）を参照のこと）。当業者は、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスで感染されているか、感染されていると疑われるヒトを診断し得る。用語「ＳＡＲＳを処置すること」または「ＳＡＲＳ関連コロナウイルスを処置すること」は、この疾患の症状を処置すること、およびＳＡＲＳ関連コロナウイルスの感染性および／または複製を減少することの両方をいう。この用語「ＳＡＲＳを処置すること」はまた、ＳＡＲＳ−ＣｏＶには感染していないが、ＳＡＲＳ−ＣｏＶによる感染のリスクにあると考えられるヒトを処置することを包含する。本明細書で用いられるとき、用語「ＳＡＲＳを予防すること」は、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染を有するか、またはＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染を有すると疑われるか、またはＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染のリスクにある患者において、ＳＡＲＳ（これは、重篤な呼吸の病気、熱、乾燥した痰のない咳（ｄｒｙ ｎｏｎｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｃｏｕｇｈ）、短息（ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ ｏｆ ｂｒｅａｔｈ）、および非定型の肺炎のような、より重篤なＳＡＲＳ−ＣｏＶを規定する症状によって特徴付けられる）を発症することを防ぐことを意味する。
【０１２６】
西ナイルウイルス：
西ナイル（ＷＮ）ウイルスは、ヨーロッパおよび北アメリカのテンプレート領域で最近出現し、公衆、ウマ、および動物の健康に脅威を提示している。ＷＮウイルス感染の最も重篤な症状は、ヒトおよびウマにおける致死的な脳炎（脳の炎症）、および特定の家禽および野生鳥における致死性である。ＷＮウイルス感染は、北アメリカでは大きくなる問題である。２００２年の間、合衆国単独で、ヒトのＷＮウイルス感染の４，１５６件の記録された事例があり、そして２８４件の死があった。本明細書で用いられるとき、用語「西ナイルウイルスを処置すること」、「西ナイル疾患を処置すること」は、ＷＮウイルス感染の既知の事例と疑われる事例との両方におけるこの疾患の症状を処置することをいう。
【０１２７】
１つの実施形態では、処置の方法は、一般に、前述のウイルスのいずれかによる急性または慢性にかかわらず、活性ウイルス感染を経験するヒトを処置するために用いられる。別の実施形態では、これらの方法は、一般に、活性なウイルス発症を経験していない前述のウイルスのいずれかのキャリアを処置するために用いられる。なお別の実施形態では、これらの方法は、一般に、前述のウイルスのいずれかに曝されたことが既知であるか、またはそのように疑われるヒトを処置するために用いられる。なお別の実施形態では、これらの方法は、一般に、前述のウイルスのいずれかに、曝されている可能性があるか、または曝されるリスクにあるヒトを予防的に処置するために用いられ、そしてそれによって、感染を防ぐか、またはその症状を低減する。
【０１２８】
１つの特定の実施形態では、これらの方法は、発症したＡＩＤＳ（これはより重篤なＡＩＤＳを規定する病気および／または有効な免疫機能と適合しているレベル未満、すなわち約２００／μｌ未満まで、循環性ＣＤ４細胞カウントにおける低下によって特徴付けられる）を有すると診断されなかったＨＩＶキャリアを処置するために用いられる。例えば、これらの方法は、急性ＨＩＶ症候群（または急性一次ＨＩＶ感染症候群）および無症状感染（これは、循環性ＣＤ４ Ｔ細胞の数における段階的な減少をともなう長い潜伏期間である）を含む、ＡＩＤＳの診断の前のＨＩＶ感染の任意のステージにある患者を処置することで用いられ得る。
【０１２９】
１つの局面では、本発明は、１つ以上の確立された抗ウイルス薬物で処置されたか、または処置されている患者のウイルス感染（任意のステージにあり、そして前述のウイルスのいずれか、そして特にＨＩＶによって引き起こされる）を処置するための方法を提供する。このようなその他の抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびそれらの組み合わせを含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物は、その他の抗ウイルス薬物に良好に反応しない（例えば、非応答性またはウイルス耐性を生じる）患者、または１つ以上のその他の抗ウイルス薬物または養生法での処置後の再発を経験する患者に投与され得る。本明細書で用いられるとき、「非応答性患者」または「その他の抗ウイルス薬物に良好に応答しない」患者は、抗ウイルス感染治療の分野における関連する医療標準または慣用的な実践の下で医師による専門的な観察または判断を内包する。例えば、ＨＩＶの事例では、患者は、患者の血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベル（またはその等価物）が１つ以上のその他の抗ＨＩＶ薬物での十分な時間の間の処置の後に実質的に減少しない場合、または血漿ＨＩＶ ＲＮＡレベル（またはその等価物）の減少が、治療の開始後４週までに１／１０の低下より少ない場合に、非応答性または良好に応答しないとして特徴付けられ得る。非応答性患者のその他の指標は、例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞数の持続する減少、有害な薬物応答または毒性、および臨床的悪化を含み得る。それ故、本発明の方法は、このような患者を識別する工程、および次に、このような患者に式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を投与する工程を含む。
【０１３０】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ウイルスプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ、エンベロープタンパク質（例えば、抗融合またはそのホモログのためのｇｐ１２０およびｇｐ４１）のようなウイルスタンパク質を標的にする１つ以上の薬物での処置を受け、そしてこの処置に良好に応答しなかった患者に投与される。本発明の化合物は、特定の宿主細胞タンパク質（単数または複数）を標的にすると考えられる抗ウイルス薬物の新たなクラスに属する。これらの作用の様式は、その他の抗ウイルス薬物とは別個である。それ故、それらは、異なるクラスの１つ以上のその他の抗ウイルス薬物に応答しないか、または異なるクラスの１つ以上の抗ウイルス薬物での処理後、再発を経験するウイルス感染患者を処置することに特に有効であり得る。
【０１３１】
さらに、本発明は、急性感染の発症を遅延するための方法をさらに提供し、式Ｉ〜ＩＶの化合物の予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を、急性ウイルス感染を有するか、またはウイルス感染のリスクにあるか、または症候に関する感染を発症するリクスにあるヒトに投与する工程を包含する。例えば、症候に関する感染の発症を遅延することで、ウイルスに感染したか、またはウイルス感染のリスクにあるヒトが識別され得、そして式Ｉ〜ＩＶによる化合物の予防的に有効な量、すなわち、急性ウイルス感染の発症を少なくとも６ヶ月だけ遅延するに十分な量が投与される。好ましくは、少なくとも１２ヶ月、１８ヶ月または２４ヶ月だけ急性ウイルス感染の発症を遅延するに十分な量が用いられる。
【０１３２】
さらに、本発明はまた、症候に関するウイルス感染の発症を遅延するための方法を提供し、（１）ウイルスによる感染のリスクにあるか、または（２）ウイルスによる感染が疑われるか、またはウイルスへの曝露の疑われるか、あるいは（３）疑われるウイルスへの過去の曝露を有するヒトを識別する工程、および式Ｉ〜ＩＶの化合物の予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬をこのヒトに投与する工程を包含する。
【０１３３】
ウイルス感染を防ぐこと、無症状ウイルス感染を処置すること、症状に関するウイルス感染の発症を遅延すること、または症状に関するウイルス感染を処置することの目的には、本発明の化合物は、１つ以上のその他の抗ウイルス化合物、好ましくは、異なる作用の機構を通じて作用するその他の抗ウイルス化合物と組み合わせて用いられ得る。このようなその他の抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびそれらの組み合わせを含む。「同時投与または同時投与すること」は、上記活性な薬学的薬剤が、同じ治療または処置養生法の一部として一緒に投与されることを意味する。上記活性な薬学的薬剤は、特定日の異なる時間に別個に、または同時に投与され得る。さらに、本発明はまた、式Ｉによる化合物、およびプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、免疫調整剤、ワクチン、およびそれらの組み合わせから選択される化合物を有する薬学的組成物を提供する。しかし、このようなその他の抗ウイルス化合物は、本発明の活性化合物の意図される効果を妨害しないか、または有害に影響すべきでないことが理解されるべきである。処置の必要なヒトに式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的に有効な量、および１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量を同時投与することは、本発明のこの局面による方法を提供する。
【０１３４】
従って、本発明はまた、上記の処置および予防目的のために有用な薬学的組成物または医薬を提供し、そして式Ｉによる化合物の治療的に有効な量、および１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量を有する。好ましくは、このようなその他の抗ウイルス化合物は、式Ｉ〜ＩＶによる化合物の作用の様式とは異なる作用の様式を有している。より好ましくは、このようなその他の抗ウイルス化合物は、ウイルスタンパク質を標的にする。このような化合物の例は、制限されないで、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、およびそれらの組み合わせを含む。
【０１３５】
本発明は、式Ｉ〜ＩＶによる化合物の治療的または予防的に有効な量を有する薬学的組成物または医薬を含む製造品を提供する。この薬学的組成物または医薬は、ボトル、ゲルカプセル、バイアルまたはシリンジのような容器中にあり得る。この製造品はまた、上記で提供された種々の抗ウイルス適用における上記薬学的組成物または医薬の使用のための指示書を含む。これら指示書は、紙に印刷され得るか、またはパンフレットまたは本の形態であり得る。好ましくは、本発明によるこの製造品は、上記のような１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的または予防的に有効な量をさらに含む。
【０１３６】
代表的には、式Ｉ〜ＩＶによる化合物は、総体重を基に、１日あたり約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量で有効であり得る。この活性成分は、一度に投与され得るか、または所定の時間間隔で投与されるべきより多数の小さな用量に分割され得る。各投与のための適切な投薬量単位は、例えば、約１μｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５μｇ〜約１０００ｍｇであり得る。組み合わせ治療の事例では、１つ以上のその他の抗ウイルス化合物の治療的に有効な量は、別個の薬学的組成物で投与され得るか、またはそれに代わって、式Ｉ〜ＩＶによる化合物を含む本発明による薬学的組成物中に含められ得る。多くのこのようなその他の抗ウイルス化合物の薬理学および毒物学は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ；およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪを参照のこと。当該技術分野で用いられるこのような化合物の治療的な有効な量および適切な単位投薬量範囲は、本発明で等しく適用可能である。
【０１３７】
上記で提示された投薬量範囲は、例示のみであって、そして本発明の範囲を制限することは意図されないことが理解されるべきである。各活性化合物についての治療的に有効な量は、当業者に明らかであるように、制限されないで、用いられる化合物の活性、患者身体における活性化合物の安定性、軽減されるべき症状の重篤度、処置される患者の総体重、投与の経路、吸収の容易さ、分布、および身体によるこの活性化合物の排出、処置される患者の年齢および感受性などの要因とともに変動し得る。投与の量は、種々の要因が経時的に変化するとき調節され得る。
【０１３８】
薬学的組成物において、上記活性薬剤は、任意の薬学的に受容可能な塩形態であり得る。本明細書で用いられるとき、用語「薬学的に受容可能な塩」は、比較的非毒性な、活性化合物の有機または無機の塩をいい、上記化合物の無機酸付加塩または有機酸付加塩を含む。塩基性活性成分化合物の塩の例は、制限されないで、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、乳酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレン酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩、ラウリルスルホン酸塩、グルコヘプトネート塩などを含む。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１〜１９（１９７７）を参照のこと。酸性活性成分化合物の塩の例は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩を含む。それ故、適切な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩であり得る。さらに、有機塩もまた用いられ得、例えば、リジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインおよびトリスの塩を含む。
【０１３９】
経口送達のために、上記活性化合物は、結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、トラガカントゴム）、賦形剤（例えば、スターチ、ラクトース）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、アルギネート、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、およびコーンスターチ）、および甘味剤または矯味矯臭剤（例えば、グルコース、シュークロース、サッカリン、サリチル酸メチル、およびペパーミント）のような薬学的に受容可能な担体を含む処方物に取り込まれ得る。上記処方物は、囲われたゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態で経口的に送達され得る。カプセルおよび錠剤は、任意の従来技術によって調製され得る。カプセルおよび錠剤はまた、これらカプセルおよび錠剤の香り、味、色、および形状を改変するために当該技術分野で公知の種々の被覆で被覆され得る。さらに、脂肪油のような液体担体がまたカプセル中に含められ得る。
【０１４０】
適切な経口処方物はまた、懸濁物、シロップ、チューインガム、ウエハース、エリキシルなどの形態であり得る。所望であれば、香り、味、色および特有の形態の形状を改変するための従来の薬剤がまた、含められ得る。さらに、嚥下不能の患者における経腸的な供給チューブによる便利な投与のためには、上記活性化合物は、オリーブ油、コーン油およびひまわり油のような、受容可能脂肪親和性植物油ビヒクル中に溶解され得る。
【０１４１】
上記活性化合物はまた、溶液もしくは懸濁物の形態で、または使用前に溶液もしくは懸濁物形態に変換し得る凍結乾燥形態で非経口的に投与され得る。このような処方物では、滅菌水および生理食塩水緩衝液のような希釈剤もしくは薬学的に受容可能な担体が用いられ得る。その他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝剤、安定剤、抗細菌剤、界面活性剤、および抗酸化剤がすべて含まれ得る。例えば、有用な成分は、塩化ナトリウム、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩の緩衝剤、グリセリン、デキストロース、不揮発性油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、重硫酸ナトリウム、ベンジルアルコール、アスコルビン酸などを含む。非経口処方物は、バイアルおよびアンプルのような任意の従来の容器中に貯蔵され得る。
【０１４２】
局所投与の経路は、鼻、頬、粘膜、直腸、または膣適用を含む。局所投与のために、上記活性成分は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、粉末、ペースト、スプレー、懸濁物、ドロップまたはエアロゾルに処方され得る。それ故、１つ以上の濃化剤、湿潤剤、および安定剤が上記処方物中に含められ得る。このような物質の例は、制限されないで、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ワセリン、蜜蝋、または鉱油、ラノリン、スクアレンなどを含む。局所適用のための特殊な形態は、経皮パッチによって送達される。経皮パッチを調製するための方法は、例えば、Ｂｒｏｗｎら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９：２２１〜２２９（１９８８）に開示され、これは、参考として本明細書中に援用される。
【０１４３】
上記活性化合物の持続放出のための皮下移植もまた、投与の適切な経路であり得る。これは、任意の適切な処方物中の活性化合物を皮下スペース、例えば、前部腹部壁の下に移植するための外科的手順を必要とする。例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．４５：２４２〜２４７（１９８４）を参照のこと。ヒドロゲルは、上記活性化合物の持続放出のための担体として用いられ得る。ヒドロゲルは、一般に、当該技術分野で公知である。それらは、代表的には、高分子量生体適合性ポリマーをネットワークに架橋することにより作製され、これは、水中で膨潤し、ゲル様材料を形成する。好ましくは、ビドロゲルは、生分解性または生体吸収性である。本発明の目的には、ポリエチレングリコール、コラーゲン、またはポリ（グルコール−コ−Ｌ−乳酸）から作製されたヒドロゲルが有用である得る。例えば、Ｐｈｌｌｉｐｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、７３：１７１８〜１７２０（１９８４）を参照のこと。
【０１４４】
上記活性化合物はまた、水溶性の非免疫原性非ペプチドの高分子量ポリマーに複合体化され得、ポリマー複合体を形成する。例えば、活性化合物は、ポリエチレングリコールに共有結合され、複合体を形成する。代表的に、このような複合体は、改善された溶解性、安定性および低減された毒性および免疫原性を示す。それ故、患者に投与されるとき、この複合体中の活性化合物は、身体中でより長い半減期を有し得、そしてより良好な効き目を示す。一般に、Ｂｕｒｎｈａｍ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．、１５：２１０〜２１８（１９９４）を参照のこと。ＰＥＧ化タンパク質は、タンパク質置換治療において、そしてその他の治療使用のために現在用いられている。例えば、ＰＥＧ化インターフェロン（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））は、Ｂ型肝炎を処置するために臨床で用いられている。ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＧＥＮ（登録商標））は、重篤な合併免疫不全疾患（ＳＣＩＤＳ）を処置するために用いられている。ＰＥＧ化Ｌ−アスパラギナーゼ（ＯＮＣＡＰＳＰＡＲ（登録商標））は、急性リンパ芽細胞白血病（ＡＬＬ）を処置するために用いられている。ポリマーと活性化合物との間の共有結合、および／またはポリマー自体が、生理学的条件下で加水分解により分解可能であることが好ましい。このような複合体は、「プロドラッグ」として知られ、身体の内部に上記活性化合物を容易に放出し得る。活性化合物の制御された放出もまた、この活性成分を、当該技術分野で一般に知られるマイクロカプセル、ナノカプセル、またはヒドロゲル中に取り込むことにより達成され得る。
【０１４５】
リポソームもまた、本発明の活性化合物の担体として用いられ得る。リポソームは、コレステロール、ホスホリピド、脂肪酸、およびそれらの誘導体のような種々の脂質から作製されるミセルである。種々の改変された脂質がまた、用いられ得る。リポソームは、活性化合物の毒性を低減し得、そしてそれらの安定性を増加する。その中に活性成分を含むリポソーム懸濁物を調製するための方法は、当該技術分野で一般に公知である。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）を参照のこと。
【０１４６】
上記活性化合物はまた、同じ症状を相乗的に処置または防止するか、または処置される患者における別の疾患または症状のために有効である別の活性薬剤と組み合わせて、この他方の活性薬剤が本発明の活性化合物の効果を妨害しないか、または有害に影響しない限り投与され得る。このようなその他の活性薬剤は、制限されないで、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗真菌剤、抗血栓剤、心臓血管薬物、コレステロール低下剤、抗癌薬物、高血圧薬物などを含む。この組み合わせ治療アプローチでは、上記２つの異なる薬学的に活性な化合物は、別個に投与され得るか、または同じ薬学的組成物中で投与され得る。
【０１４７】
本発明の化合物との組み合わせ治療での使用のために適切な抗ウイルス化合物の例は、制限されないで、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫調節剤、およびワクチンを含む。
【０１４８】
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例は、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ、ＡＺＴおよびＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）としても知られている）、２’、３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｓｔａｖｕｄｉｎｅ、２’，３’−ジヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ、およびＺＥＲＩＴ（登録商標）としても知られている）、（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、３ＴＣ、およびＥＰＩＶＩＲ（登録商標）としてもまた知られる）、２’，３’−ジデオキシイソシン（ｄｄＩ）、および９−［（Ｒ）−２−［［ビス［［イソプロポキシカルボニル）オキシ］メトキシ］プロピル］アデニンフマレート（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒジソプロキシルフマレート、ＶｉｒｅａｄＴＭとしても知られる）を含む。
【０１４９】
非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例は、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ、ＤＭＰ−２６６またはＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）としてもまた知られる）（米国特許第５，５１９、０２１号を参照のこと）、１−［３−［（１−メチルエチル）アミノール］−２−ピリジニル］−４−［［５−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］ピペラジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ、ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ９１／０９８４９号を参照のこと）、および（１Ｓ、４Ｒ）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（Ａｂａｃａｖｉｒ）を含む。
【０１５０】
プロテアーゼ阻害剤の例は、［５Ｓ−（５Ｒ＊、８Ｒ＊、１０Ｒ＊、１１Ｒ＊）］−１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−ｏｉｃ酸５−チアゾリルメチルエステル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、ＡｂｂｏｔｔによりＮＯＲＶＩＲ（登録商標）として市販）、［３Ｓ−［２（２Ｓ＊、３Ｓ＊）、３ａ、４ａｂ、８ａｂ］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネート（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ、ＡｇｏｕｒｏｎによりＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）として市販）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミン（米国特許第５，６４６，１４８号を参照のこと）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルホキシアミド）ピペラジニル）−ペンタンアミド（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ、ＭｅｒｃｋによりＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）として市販）、４−アミノ−Ｎ−（（２シン、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ、米国特許第５，５８５，３９７号を参照のこと）、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、Ｒｏｃｈｅ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによりＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）として市販）を含む。
【０１５１】
適切なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例は、米国特許第６，１１０，７１６号：同第６，１２４，３２７号；および同第６，２４５，８０６号に開示され、これらは、参考として本明細書中に援用される。
【０１５２】
種々のその他の抗ウイルス剤がまた、本発明の化合物との組み合わせ治療で用いられ得、制限されないで、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビル）、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プリン、スラミン、リバビリン、アンチモニオタングステート（ＨＰＡ−２３）、インターフェロン、インターロイキンＩＩ、およびホスホノフォルメート（Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）を含む。さらに、リンパ球成長および／または機能を刺激し得るレバミソールまたはチモシンのようなその他の医薬もまた採用され得る。
【０１５３】
ＨＩＶ融合阻害剤の例は、ＨＩＶエンベロープタンパク質（例えば、ｇｐ１２０、ｇｐ４１）およびＨＩＶエンベロープタンパク質由来のペプチドに対する抗体を含む。例えば、Ｔ−２０（Ｔｒｉｍｅｒｉｓ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）と呼ばれるｇｐ４１由来のペプチドは、フェーズＩＩＩの臨床試験でＨＩＶ感染を処置することで有効であることが示されている。
【０１５４】
上記化合物の任意の適切な薬学的に受容可能な誘導体がまた、用いられ得、薬学的に受容可能な塩、およびそのエステルを含む。
【実施例】
【０１５５】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の合成は、以下の一般経路に従って達成され得る。代表的な構造および関連する特徴付けデータについては、表１〜３を参照のこと。
【０１５６】
【化２０】
上記のスキームは、表１〜３中の化合物の合成経路を要約し、ここで、試薬／条件は：ｉ．Ａｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ、Ｐｙ、Δ、ｉｉ．オキサリルクロライド（２Ｍ）、ＣＨ２Ｃｌ２．ｉｉｉ．ＮＨＲ１Ｒ２、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２．ｉｖ．ＮａＯＨ（４Ｍ）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ．ｖ．２，２−ジメチルコハク酸無水物、ＤＭＡＰ、Ｐｙ、Δ．ｖｉ．ＰｔＯ２、Ｈ２（１５ｐｓｉ）、ＡｃＯＨである。
【０１５７】
一般に、本発明の化合物は：
（ｉ）出発材料の選択された位置（すなわち、ベツリン酸のＣ３位置）に保護基を付加する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された化合物の任意の所望の位置（すなわち、Ｃ２８位置）でアシルクロライドを形成する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成されたアシルクロライドを、（上記スキーム中のＮＨ２−Ｒ基のような）適切な所望の部分と反応させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉ）で付加された保護基を除去する工程；そして必要に応じて
（ｖ）工程（ｉｖ）で形成された化合物の脱保護位置に任意の部分を付加する工程（すなわち、上記スキームに示されるように、Ｃ３位置にジメチルスクシニル基を付加する工程）によって合成され得る。
【０１５８】
必要に応じて、不飽和結合は、本発明の化合物を形成するために還元され得る。本発明の化合物はまた、
（ｉ）出発材料の選択された位置（すなわち、ベツリン酸のＣ２８位置）を活性化する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された化合物を、（上記スキーム中のＮＨ２−Ｒ基のような）適切な所望の部分と反応させる工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された材料のその他の所望の位置に任意の部分を付加する工程（すなわち、上記のスキームで示されるようにＣ３位置にジメチルスクシニル基を付加する工程）によって合成され得る。
【０１５９】
保護基は、所望されない反応から化学基を保護する部分をいう。例えば、保護基は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（第１版、１９８１）中の保護基に提示されるような当業者に公知のものを含み、これは、その中に提示される手順を用いて付加または除去され得る。保護されたヒドロキシル基の例は、制限されないで、ヒドロキシル基の、制限されずに、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのような試薬との反応によって得られたようなシリルエーテル；制限されずに、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルのような置換メチルおよびエチルエーテル；制限されないで、ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートのようなエステルを含む。保護されたアミン基の例は、制限されないで、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドのようなアミド；フタルイミド、およびジチオスクシンイミドのようなイミド；およびその他を含む。保護されたスルフヒドリル基の例は、制限されないで、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテルのようなチオエーテル；ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールのような置換Ｓ−メチル誘導体；およびその他を含む。タンパク質合成のための保護基の例は、制限されないで、ＢＯＣ、ＦＭＯＣおよびＣＢＺ（すなわち、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル）を含む。
【０１６０】
基は、当該技術分野で公知の手順を実施することによって合成プロセスの間に付加および除去され得る。例えば、保護基は、（無水酢酸のような）活性化酸および（トリエチルアミンまたはピリジンのような）有機塩基を添加すること、および得られる混合物を加熱することによって付加され得る。化合物の位置は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、またはＰｙＢＯＰのような当該技術分野で公知の活性化剤との反応によって活性化され得る。アシルクロライドは、カルボン酸を、チオニルクロライド、オキサリルクロライド、リンオキシクロライド、およびシアヌル酸クロライドのような塩素化剤と反応させることによって形成され得る。アシルクロライドは、一級アミンおよび二級アミンのような適切な部分と反応し得、アミド基のような所望の基を形成する。
【０１６１】
保護基は、当業者に公知の方法によって除去され得る。例えば、アセテート保護基を除去することは、材料を、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基と接触することにより達成され得る。付加部分は、材料を、ピリジンのような塩基の存在下でジメチルコハク酸無水物と反応することにより、Ｃ３位置にジメチルコハク酸基を付加するように、材料の所望の位置で付加され得る。
【０１６２】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物はまた、ベツリン酸を適切な出発材料で置換することにより上記一般合成経路に従って合成され得る。例えば、化合物ＩＩは、ベツリン酸をオリアノール酸で置換することにより上記一般合成経路に従って合成され得；そして式ＩＩＩの化合物は、ベツリン酸をウルソール酸で置換することにより上記一般合成経路に従って合成され得る。
【０１６３】
ＨＰＬＣ精製のための一般的手順：サンプルをＤＭＳＯ中に溶解し（約５０ｍｇ／ｍＬ）、そしてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ（００Ｇ−４３７６−Ｐ０）ＨＰＬＣカラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ球サイズ、８０Åポアサイズ）上で精製し、溶媒系は水中５０〜９０％のアセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）であり、２５分までの間平等に流した。フラクション収集は、２０３λにおける吸収に基づく。
【０１６４】
（３β）−３−（アセチルオキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−ｅｎ−２８−ｏｉｃ酸（１）
窒素雰囲気下の無水ピリジン（１０ｍＬ）中のベツリン酸の溶液（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ａｃ２Ｏ（０．２６ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、１時間還流した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、１（０．４２ｇ、７６％）を得た。
【０１６５】
【化２１】
３（３β）−３−（アセチルオキシ）ｌｕｐ−２０（２９）−ｅｎ−２８−ｏｉｃ酸の酸クロライド（２）の調製
オキサリルクロライド溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、４ｍＬ）を、３−Ｏ−アセチルベツリン酸（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加し、そして２時間攪拌した。この混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（３×１ｍＬ）、減圧下で乾燥するまで濃縮し、そしてさらなる精製なくして用いた。
【０１６６】
化合物（３−３４）を合成するための一般的手順
窒素雰囲気下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の酸クロライド２（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なアミン（０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４４ｍｍｏｌ、０．０６１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして次にこのＣＨ２Ｃｌ２層をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、アミド化合物を得た。いくつかの事例では、産物は、それらを次のステップのために直接用いるに十分純粋であり、そして一部の産物は、ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６７】
【表１−１】
【０１６８】
【表１−２】
【０１６９】
【表１−３】
【０１７０】
【表１−４】
【０１７１】
【表１−５】
【０１７２】
【表１−６】
【０１７３】
【表１−７】
【０１７４】
【表１−８】
【０１７５】
【表１−９】
化合物（３５−６８）を合成するための一般的手順
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の適切なアミン（０．２１ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＮａＯＨ（４Ｍ、０．２７ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨＣｌ溶液（０．５Ｎ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、アミド化合物３５−６８を得た。
【０１７６】
【表２−１】
【０１７７】
【表２−２】
【０１７８】
【表２−３】
【０１７９】
【表２−４】
【０１８０】
【表２−５】
【０１８１】
【表２−６】
【０１８２】
【表２−７】
【０１８３】
【表２−８】
【０１８４】
【表２−９】
【０１８５】
【表２−１０】
化合物（６９−１２１）を合成するための一般的手順
窒素雰囲気下で、乾燥ピリジン（４ｍＬ）中の適切なアミド３５−６８（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２，２−ジメチルコハク酸無水物（０．１０９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を一晩還流した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、カルボン酸産物を得た。粗製材料を、ＨＰＬＣで精製した。
【０１８６】
【表３−１】
【０１８７】
【表３−２】
【０１８８】
【表３−３】
【０１８９】
【表３−４】
【０１９０】
【表３−５】
【０１９１】
【表３−６】
【０１９２】
【表３−７】
【０１９３】
【表３−８】
【０１９４】
【表３−９】
【０１９５】
【表３−１０】
【０１９６】
【表３−１１】
【０１９７】
【表３−１２】
化合物（１２２）を合成するための一般的手順
【０１９８】
【化２２】
化合物７３（０．１１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして窒素でフラッシュした。触媒量の酸化白金（ＩＶ）（０．０１２ｇ）を添加した。反応を１５ｐｓｉの水素ガス下に一晩配置した。この混合物をセライトのパッドを通じて濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製化合物１２２をＨＰＬＣによって精製した。
【０１９９】
化合物１２３および１２４は、化合物１２２と同様に合成した。
【０２００】
【表４−１】
【０２０１】
【表４−２】
化合物（１２５）を合成するための一般的手順
化合物１２５は、表１〜３中の化合物に対する上記の合成スキームと同様に合成された。ただし、出発物質であるベツリン酸がウルソール酸で置換された。
【０２０２】
【化２３】
（実施例２：抗ウイルス活性の決定）
本発明の化合物は、抗ウイルス活性および一般的毒性を検出するために以下のアッセイで試験され得る。
【０２０３】
（ＭＴ−４細胞保護アッセイ）
ＨＴＬＶ−１で形質転換されたＴ細胞株ＭＴ−４は、ＨＩＶ−１感染を高度に受け易い。抗ＨＩＶ−１薬剤は、この標的細胞株において、ＨＩＶで誘導される細胞変性効果からの保護によって評価された。このアッセイでは、ＨＩＶ−１感染細胞および偽感染細胞の両方の生存率は、テトラゾリウム塩ＷＳＴ−１を還元する代謝的に活性な細胞の能力をモニターする比色定量アッセイで評価された。抗ウイルス化合物による細胞保護は、増加したＷＳＴ−１切断の陽性読み取り値によって示される。
【０２０４】
簡単に述べれば、指数関数的に増殖するＭＴ−４細胞を偽感染するか、またはＨＩＶ−１実験室株ＮＬ４−３で０．０００５の感染多重度でバッチ感染した。２時間感染の後、これら細胞を洗浄して非結合ウイルスを除去し、そして増加する濃度の化合物の存在下でプレートにまいた。４日のインキュベーションの後、感染細胞における細胞保護、および偽感染細胞における化合物の毒性をＷＳＴ−１アッセイを用いて分析した。
【０２０５】
（ＰＢＭＣ薬物感受性アッセイ）
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、臨床効能のための指標として化合物の抗ウイルス活性を試験するために用いた。ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配を用いて２人のドナーから単離し、プールし、そしてＰＨＡ−Ｌで３日間刺激した。刺激後、細胞を洗浄し、そしてＩＬ−２を含む培養培地中に維持した。次いで、刺激された細胞を、偽感染したか、またはＭＯＩ０．０１で１時間、株ＨＩＶ−１ＩＩＩＢでバッチ感染した。細胞（未洗浄）を、次いで、増加する濃度の化合物の存在下でプレートにまき、そして７日間インキュベートした。これらの培養物におけるウイルス複製の読み取り値は、上清液中のＨＩＶ−１ ｐ２４の濃度である。なぜなら、ＰＢＭＣは、一般に、ＨＩＶで誘導される細胞変性効果に屈服しないからである。偽感染細胞における化合物毒性は、ＷＳＴ−１アッセイを用いて分析された。
【０２０６】
本発明の化合物は、これらのアッセイに従って、抗ウイルス活性を有することが見出された。化合物７１は、約１２６ナノモル濃度のＥＣ５０（ウイルスで誘導された細胞変性効果を５０％（ＭＴ−４）（抗ウイルス活性尺度）減少する化合物の濃度）を有し、そして約７．７マイクロモル濃度のＴＣ５０（ＴＣ５０は、宿主細胞（毒性尺度）の５０％の死滅を生じる化合物の濃度である）を有する。化合物７３は、約８．１ナノモル濃度のＥＣ５０および約６．３マイクロモル濃度のＴＣ５０を有する。化合物７０は、約２．９ナノモル濃度のＥＣ５０および１０マイクロモル濃度を超えるＴＣ５０を有する。化合物７６は、約１１ナノモル濃度のＥＣ５０および１０マイクロモル濃度を超えるＴＣ５０を有する。化合物４６は、約８．６マイクロモル濃度のＥＣ５０および１０マイクロモル濃度を超えるＴＣ５０を有する。本発明の代表的な化合物は、化合物６９、７０、７３〜８４、８７、８８、９１〜９５、９７、９９−１０６、１０８〜１１７、１１９〜１２４のような、約１００ｎｍより小さいＥＣ５０をもつ化合物を含む。
【０２０７】
本明細書に陳述されるすべての刊行物および特許出願は、本発明が関係する分野の当業者のレベルを示す。すべての刊行物および特許出願は、あたかも、個々の刊行物または特許出願が詳細にかつ個々に参考として援用されることが示されるように、同程度まで本明細書中に参考として援用される。これら刊行物および特許出願の単なる陳述は、それらが、本出願に対する先行技術であることの容認を必ずしも構成しない。
【０２０８】
前述の発明は、理解の明瞭さの目的のために例証および実施例によりある程度詳細に説明されたが、特定の変更および改変が添付の請求項の範囲内で実施され得ることは明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造
【化１】
を有する化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体であって、
ここで、
Ｑは、（ＣＨ２）１−２であり；
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；そして
該Ｌのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３から独立に選択され；そして
ｍは、０〜１０から選択される整数である、
化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体であって、
ここで、
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；そして
該Ｌのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；そして
ｍは、０〜１０から選択される整数である、
化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｌが、飽和または部分的に飽和され得る０、１、２、３、４、または５の炭素を有するアルキル基であり；そして
該Ｌのアルキル基の１つ以上の炭素が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；そして
Ｌが、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリール環から選択され；そして
ｎは、０、１、２、および３から選択される整数である、
化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ２が、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基であり；そして
ｎが、０、１、２、および３から選択される整数である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０または１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、２または３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロ、アルキル、Ｃ−カルボキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造
【化４】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造
【化５】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造
【化６】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造
【化７】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造
【化８】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造
【化９】
の一つを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造
【化１０】
の一つを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の立体化学
【化１１】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
疾患および障害を処置するために有用な医薬の製造のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記疾患および障害がウイルス感染である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法であって：
（ｉ）開始物質の選択された位置に保護基を付加する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された化合物の所望の位置にアシルクロライドを形成する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成されたアシルクロライドを適切な所望の部分と反応させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉ）で付加された保護基を除去する工程；および、必要に応じて
（ｖ）工程（ｉｖ）で形成された化合物の脱保護位置に部分を付加する工程、を包含する方法。
【請求項１】
以下の構造
【化１】
を有する化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体であって、
ここで、
Ｑは、（ＣＨ２）１−２であり；
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；そして
該Ｌのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３から独立に選択され；そして
ｍは、０〜１０から選択される整数である、
化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
を有する請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体であって、
ここで、
Ｌは、飽和または部分的に飽和され得る０〜１０の炭素を有するアルキル基であり；そして
該Ｌのアルキル基の１つ以上の炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；Ｌは、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリールから選択され；そして
ｍは、０〜１０から選択される整数である、
化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｌが、飽和または部分的に飽和され得る０、１、２、３、４、または５の炭素を有するアルキル基であり；そして
該Ｌのアルキル基の１つ以上の炭素が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−、−ＳＯ２、−ＮＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ−、シクロアルキル、および−ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ−で置換され得；そして
Ｌが、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、必要に応じて、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、シクロアルキル、アリール、複素環、およびヘテロアリール環から選択され；そして
ｎは、０、１、２、および３から選択される整数である、
化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ２が、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基であり；そして
ｎが、０、１、２、および３から選択される整数である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０または１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、２または３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ハロ、アルキル、Ｃ−カルボキシ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、エステル、ハロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−ＳＣＦ３から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｎ−カルバミル、Ｎ−チオカルバミル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造
【化４】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造
【化５】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造
【化６】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造
【化７】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造
【化８】
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造
【化９】
の一つを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の構造
【化１０】
の一つを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の立体化学
【化１１】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
疾患および障害を処置するために有用な医薬の製造のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記疾患および障害がウイルス感染である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を作製する方法であって：
（ｉ）開始物質の選択された位置に保護基を付加する工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された化合物の所望の位置にアシルクロライドを形成する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成されたアシルクロライドを適切な所望の部分と反応させる工程；
（ｉｖ）工程（ｉ）で付加された保護基を除去する工程；および、必要に応じて
（ｖ）工程（ｉｖ）で形成された化合物の脱保護位置に部分を付加する工程、を包含する方法。
【公表番号】特表２００８−５４３９４５（Ｐ２００８−５４３９４５Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１８４３７（Ｐ２００８−５１８４３７）
【出願日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２４１１
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（３０４０５７６３４）ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２４４９３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２４１１
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（３０４０５７６３４）ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
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