説明

抗ウイルス物質としての置換5−カルボキシアミドピラゾールおよび置換[1,2,4]トリアゾール

【課題】さらなるHCV RdRpインヒビターを同定する必要性、および強力なHCV RdRp阻害活性に必要な構造的特徴を同定する必要性を満たすこと。
【解決手段】本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)複製の阻害に関する。特に、本発明は、置換ピラゾール化合物および置換[1,2,4]トリアゾール化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を用いてHCV RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するための方法ならびにこれらの化合物および組成物を用いてC型肝炎および関連障害を処置する方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)複製の阻害に関する。特に、本発明は、置換ピラゾール化合物および置換[1,2,4]トリアゾール化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物および組成物を用いてHCV RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するための方法ならびにこれらの化合物および組成物を用いてC型肝炎および関連障害を処置する方法に関する。この出願は、2004年10月29日出願の米国仮特許出願第60/623,173号による優先権の利益を主張している。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
C型肝炎ウイルス(HCV)は、フラビウイルス科に属するプラスセンス一本鎖RNAウイルスである。その9.6kbのゲノムは、構造タンパク質であるカプシドタンパク質および外被タンパク質、ならびに非構造タンパク質であるNS3(プロテアーゼおよびヘリカーゼ)およびNS5B(ポリメラーゼ)を含め、約10種のタンパク質をコードする。ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)は、中間体であるマイナス鎖RNA鋳型の生成およびその結果のポジティブ鎖ゲノムRNAの合成の両方を担う(非特許文献1)。RdRpは、RNAウイルスの複製にのみ使用され、非常に厳密な鋳型特異性を有する。したがって、HCV RdRpを含め、RNA依存性RNAポリメラーゼ酵素は、抗ウイルス薬の理想的な標的である。
【0003】
HCVは、非A型非B型肝炎(NANBH)、特に血液が関連するNANBH(BB−NANBH)における主要な原因物質と示唆されている(特許文献1および特許文献2を参照)。NANBHは、他の型のウイルス誘発性肝疾患、例えば、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、デルタ肝炎ウイルス(HDV)、サイトメガロウイルス(CMV)およびエプスタイン・バーウイルス(EBV)、ならびに他の形態の肝疾患、例えば、アルコール症および原発性胆汁性肝硬変(primary biliar cirrhosis)と区別されるべきである。
【0004】
HCVは、持続感染を確立し得ることが示されており、肝臓の硬変、および肝細胞癌の誘発と関係付けられてきた。世界人口の約3%がHCVに感染していると考えられている。HCV感染症に罹った患者の予後は、現在のところ良くない。HCV感染症は、HCV感染と関連する免疫または寛解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新のデータは、硬変との診断の4年後での50%未満の生存率を示している。限局性の切除可能な肝細胞癌と診断された患者については、5年生存率が10%〜30%であり、限局性の切除不可能な肝細胞癌と診断された患者については、5年生存率が1%未満である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第89/04669号パンフレット
【特許文献2】欧州特許出願公開第381216号明細書
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ishii et al.、1999年、Hepatology、1227
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
HCVのための既存の治療は限られており、ほんの数種のHCV RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターが、知られているのみである。したがって、さらなるHCV RdRpインヒビターを同定する必要性、および強力なHCV RdRp阻害活性に必要な構造的特徴を同定する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
【0009】
【化1】

【0010】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルであって、ここで:
Xは、C(R)またはNであり;
は、H、ハロ、CF、C〜Cアルキル、ハロ(C〜C)アルキル、−OH、−SH、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、−NH、−NH(C〜Cアルキル)、または−N(C〜Cアルキル)であり;
Yは、C(O)またはS(O)であり;
は、
【0011】
【化2】

【0012】
ヒドロキシ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、非置換テトラゾリル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換されたテトラゾリル、非置換チエニル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換されたチエニルであり;
は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであって、ここで、Rの各メンバーは、必要に応じて1個〜4個のR12部分で置換されており;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
は、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、Rの各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
は、HまたはC〜Cアルキルであるか;あるいは、RおよびRは、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
各R10は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されているか;あるいは、RおよびR10は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜16員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、該単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
11は、−NR13SO14、−CO13、−OR13、−C(O)NR1314、−NR1314または−C(O)NR13(CR19201〜12CO21であり;
各R12は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【0013】
【化3】

【0014】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されており;
各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR13の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されており;
各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR14の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されているか;あるいは、R13およびR14は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R15は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【0015】
【化4】

【0016】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R16は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであって、ここで、R16の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されており;
各R17は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、R16の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されているか;あるいは、R16およびR17は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、ここで、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R18は、ハロ、=O、=S、NO、アルキル、−OR21、−CN、−NR2122、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR2122、−CF、−N(R21)C(O)R22、−(CH1〜4−O−(CH1〜4−フェニル、フェニルまたはベンジルであり、該フェニルまたはベンジルは、必要に応じて、1個〜3個のR23で置換されており;
各R19は、独立して、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
各R20は、独立して、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
各R21は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R22は、独立して、Hまたはアルキルであり;そして
各R23は、独立して、ハロ、−NO、アルキル、−OR21、−CN、−NR2122、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR2122、−CFまたは−N(R21)C(O)R22である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステル。
(項目2)
項目1に記載の化合物であって、XがC(R)である、化合物。
(項目3)
項目2に記載の化合物であって、Rが、HまたはNHである、化合物。
(項目4)
項目1に記載の化合物であって、XがNである、化合物。
(項目5)
項目1に記載の化合物であって、YがC(O)である、化合物。
(項目6)
項目1に記載の化合物であって、Rが、HまたはCHであり、Rが、HまたはCHである、化合物。
(項目7)
項目1に記載の化合物であって、Rが、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、該シクロアルキル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じて1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
(項目8)
項目7に記載の化合物であって、Rが、フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルであり、該フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルは、必要に応じて1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
(項目9)
項目8に記載の化合物であって、ここで:
各R12は、独立して、−OR13、アルキル、ハロまたはCFであり;そして
13は、アルキル;シクロアルキルアルキル;アラルキル;必要に応じて−NHで置換されたアリール;または、必要に応じてアルキルで置換されたヘテロアラルキルである、
化合物。
(項目10)
項目9に記載の化合物であって、R13が、ベンジル;シクロペンチルメチル;シクロヘキシルメチル;シクロブチルメチル;シクロプロピルメチル;C〜Cアルキル;チエニルメチル;必要に応じて−NHで置換されたフェニル;または、必要に応じて1個〜2個のメチル基で置換されたN−ピラゾリルメチルである、化合物。
(項目11)
項目1に記載の化合物であって、Rが、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
(項目12)
項目11に記載の化合物であって、上記Rが、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルであり、該シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
(項目13)
項目12に記載の化合物であって、ここで:
各R12は、独立して、−OR13、−NHR13、−SR13、メチレンジオキシまたは6員のヘテロシクリルであり;
13は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはアリールであり、該アリールは、必要に応じて、1個〜2個のR15で置換されており;そして
15は、ハロまたはアルキルである、
化合物。
(項目14)
項目13に記載の化合物であって、R13が、ベンジル;シクロペンチルメチル;シクロブチルメチル;シクロプロピルメチル;C〜Cアルケニル;フェニル;またはハロおよびメチルで置換されたフェニルである、化合物。
(項目15)
項目1に記載の化合物であって、Rが、
【0017】
【化5】

【0018】
非置換もしくは置換のテトラゾリル、または−CO21である、化合物。
(項目16)
項目15に記載の化合物であって、Rが、HまたはC〜Cアルキルであり;そして、上記R10が、H、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、Hを除くR10の各メンバーは、必要に応じて1個〜2個のR12部分で置換されている、化合物。
(項目17)
項目16に記載の化合物であって、R12が、ハロ、−CN、−CF、−OR13、−C(O)OR13、−NR1314、−NO、C〜Cアルキル、フェニルまたはベンジルであり;R13は、HまたはC〜Cアルキルであり;そして、R14は、HまたはC〜Cアルキルである、化合物。
(項目18)
項目16に記載の化合物であって、ここで:
はHであり;そして
10は、C〜Cアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンジル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、キノリニル、テトラゾリル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ナフチルメチル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、ピペリジニルであり、R10の各メンバーは、フェニル、ベンジル、メチル、F、Cl、Br、I、−CN、−CF、−OH、−OCH、−COH、−COCH、−NH、−NHCH、−N(CHおよび−NOからなる群から独立して選択される1個〜2個の部分で必要に応じて置換されている、
化合物。
(項目19)
項目1に記載の化合物であって、Rが、−COH、テトラゾリル、−C(O)NHCN、−C(O)NHR30、−C(O)NH−テトラゾリル、−C(O)NH−(1−ナフチル)エチルまたは−NHSO30であり;そして、R30は、−OCH、F、Cl、Br、I、OHおよびCOHからなる群から選択される1個〜2個の部分で必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
(項目20)
項目1に記載の化合物であって、式II:
【0019】
【化6】

【0020】
によって表される、化合物。
(項目21)
項目20に記載の化合物であって、R32が、H、ハロ、CFまたはメチルである、化合物。
(項目22)
項目20に記載の化合物であって、R31が、t−ブチル;フェニル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロブチル;シクロプロピル;チエニル;−NHで置換されたフェニル;または、必要に応じて1個〜2個のメチル基で置換されたN−ピラゾリルである、化合物。
(項目23)
項目20〜22のいずれか1項に記載の化合物であって、式II−a:
【0021】
【化7】

【0022】
によって表される、化合物。
(項目24)
項目1に記載の化合物であって、式III:
【0023】
【化8】

【0024】
によって表される、化合物。
(項目25)
項目24に記載の化合物であって、式III−a:
【0025】
【化9】

【0026】
によって表される、化合物。
(項目26)
項目24に記載の化合物であって、式III−b:
【0027】
【化10】

【0028】
によって表される、化合物。
(項目27)
項目1に記載の化合物であって、式IV:
【0029】
【化11】

【0030】
によって表される、化合物。
(項目28)
項目27に記載の化合物であって、R34が、H、ハロ、CFまたはメチルである、化合物。
(項目29)
項目27に記載の化合物であって、R33が、フェニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルまたはアリルである、化合物。
(項目30)
項目1に記載の化合物であって、式IV−a:
【0031】
【化12】

【0032】
によって表される、化合物。
(項目31)
項目1に記載の化合物であって、表1:
【0033】
【表1a−1】

【0034】
【表1a−2】

【0035】
【表1a−3】

【0036】
【表1a−4】

【0037】
【表1a−5】

【0038】
【表1a−6】

【0039】
【表1a−7】

【0040】
【表1a−8】

【0041】
【表1a−9】

【0042】
【表1a−10】

【0043】
【表1a−11】

【0044】
【表1a−12】

【0045】
【表1a−13】

【0046】
【表1a−14】

【0047】
【表1a−15】

【0048】
【表1a−16】

【0049】
【表1a−17】

【0050】
【表1a−18】

【0051】
【表1a−19】

【0052】
【表1a−20】

【0053】
【表1a−21】

【0054】
から選択される、化合物。
(項目32)
項目31に記載の化合物であって、化合物番号1〜18の化合物から選択される、化合物。
(項目33)
薬学的組成物であって、少なくとも1種の項目1に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、薬学的組成物。
(項目34)
項目33に記載の薬学的組成物であって、さらに1種以上のさらなる抗ウイルス物質を含む、薬学的組成物。
(項目35)
項目34に記載の薬学的組成物であって、さらにインターフェロンまたはPEG化インターフェロンを含む、薬学的組成物。
(項目36)
項目35に記載の薬学的組成物であって、上記さらなる抗ウイルス物質がリバビリンであり、上記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはPEG化インターフェロンである、薬学的組成物。
(項目37)
HCV複製の阻害を必要とする細胞においてHCV複製を阻害する方法であって、該細胞を有効量の少なくとも1種の項目1に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目38)
HCV関連障害の処置または予防を必要とする哺乳動物においてHCV関連障害を処置または予防するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の少なくとも1種の項目33に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目39)
項目38に記載の方法であって、上記投与が経口投与である、方法。
(項目40)
項目38に記載の方法であって、上記投与が皮下投与である、方法。
【0055】
(発明の要旨)
本発明は、新規のクラスのHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)インヒビター、これらのインヒビターのうちの1種以上を含む薬学的組成物、および1種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたHCVの処置方法もしくは予防方法、または1種以上のそのような化合物もしくは組成物を用いたC型肝炎の症状のうちの1つ以上の改善方法を提供する。本発明は、式I:
【0056】
【化13】

【0057】
で示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示しており、ここで:
Xは、C(R)またはNであり;
は、H、ハロ、CF、C〜Cアルキル、ハロ(C〜C)アルキル、−OH、−SH、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、−NH、−NH(C〜Cアルキル)、または−N(C〜Cアルキル)であり;
Yは、C(O)またはS(O)であり;
は、
【0058】
【化14】

【0059】
ヒドロキシ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、非置換テトラゾリル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換されたテトラゾリル、非置換チエニル、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロおよびアリールからなる群から選択される、同じかまたは異なり得る1つ以上の部分で置換されたチエニルであり;
は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであって、ここで、Rの各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
は、HまたはC〜Cアルキルであり;
は、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
は、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
は、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、Rの各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
は、HまたはC〜Cアルキルであるか;あるいは、RおよびRは、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されており;
各R10は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、Hを除く各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR12部分で置換されているか;あるいは、RおよびR10は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜16員の単環式、二環式または三環式の環を形成し、該単環式、二環式または三環式の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
11は、−NR13SO14、−CO13、−OR13、−C(O)NR1314、−NR1314または−C(O)NR13(CR19201〜12CO21であり;
各R12は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【0060】
【化15】

【0061】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されており;
各R13は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR13の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されており;
各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、Hを除くR14の各メンバーは、必要に応じて、1個〜4個のR15部分で置換されているか;あるいは、R13およびR14は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R15は、独立して、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
【0062】
【化16】

【0063】
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルの各々は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R16は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、R16の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されており;
各R17は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、R16の各メンバーは、必要に応じて、1個〜3個のR18で置換されているか;あるいは、R16およびR17は、同じ窒素に結合する場合、必要に応じて、結合した窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を(該結合した窒素に加えて)有する5員〜7員の環を形成し、ここで、該5員〜7員の環は、必要に応じて、1個〜3個のR18部分で置換されており;
各R18は、ハロ、=O、=S、NO、アルキル、−OR21、−CN、−NR2122、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR2122、−CF、−N(R21)C(O)R22、−(CH1〜4−O−(CH1〜4−フェニル、フェニルまたはベンジルであり、該フェニルまたはベンジルは、必要に応じて、1個〜3個のR23で置換されており;
各R19は、独立して、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
各R20は、独立して、H、C〜CアルキルまたはC〜Cアルコキシであり;
各R21は、独立して、Hまたはアルキルであり;
各R22は、独立して、Hまたはアルキルであり;そして
各R23は、独立して、ハロ、−NO、アルキル、−OR21、−CN、−NR2122、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR2122、−CFまたは−N(R21)C(O)R22である。
【発明の効果】
【0064】
単独の式Iによって表される化合物、または本明細書で開示される1種以上の他の適切な物質と組み合せた式Iによって表される化合物、ならびに同化合物を含む薬学的組成物は、HCV感染、HIV感染、AIDS(後天性免疫不全症候群)および関連障害を処置または予防するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【0065】
(詳細な説明)
本発明は、種々の部分が上記に記載された、構造式Iによって表される置換ピラゾール化合物および置換[1,2,4]トリアゾール化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【0066】
1つの実施形態において、Xは、C(R)である。
【0067】
1つの実施形態において、Xは、C(R)であり、Rは、HまたはNHである。
【0068】
別の実施形態において、Xは、Nである。
【0069】
別の実施形態において、Yは、C(O)である。
【0070】
別の実施形態において、Rは、HまたはCHであり、Rは、HまたはCHである。
【0071】
別の実施形態において、Rは、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、このシクロアルキル、アリールまたはアラルキルは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている。別の実施形態において、Rは、フェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルであり、このフェニル、シクロヘキシル、ベンジルまたはアダマンタニルは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている。別の実施形態において、各R12は、独立して、−OR13、アルキル、ハロまたはCFであり;そして、R13は、アルキル;シクロアルキルアルキル;アラルキル;必要に応じて−NHで置換されたアリール;または、必要に応じてアルキルで置換されたヘテロアラルキルである。別の実施形態において、R13は、ベンジル;シクロペンチルメチル;シクロヘキシルメチル;シクロブチルメチル;シクロプロピルメチル;C〜Cアルキル;チエニルメチル;必要に応じて、−NHで置換されたフェニル;または、必要に応じて1個〜2個のメチル基で置換されたN−ピラゾリルメチルである。
【0072】
別の実施形態において、Rは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、このシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている。別の実施形態において、Rは、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルであり、このシクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはピリジルは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている。別の実施形態において、各R12は、独立して、−OR13、−NHR13、−SR13、メチレンジオキシまたは6員のヘテロシクリルであり;R13は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはアリールであり、このアリールは、必要に応じて、1個〜2個のR15で置換されており;そして、R15は、ハロまたはアルキルである。別の実施形態において、R13は、ベンジル;シクロペンチルメチル;シクロブチルメチル;シクロプロピルメチル;C〜Cアルケニル;フェニル;またはハロおよびメチルで置換されたフェニルである。
【0073】
別の実施形態において、Rは、
【0074】
【化17】

【0075】
非置換もしくは置換のテトラゾリル、または−CO21である。別の実施形態において、Rは、HまたはC〜Cアルキルであり;そして、R10は、H、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Hを除くR10の各メンバーは、必要に応じて、1個〜2個のR12部分で置換されている。別の実施形態において、R12は、ハロ、−CN、−CF、−OR13、−C(O)OR13、−NR1314、−NO、C〜Cアルキル、フェニルまたはベンジルであり;R13は、HまたはC〜Cアルキルであり;そして、R14は、HまたはC〜Cアルキルである。
【0076】
別の実施形態において、RはHであり;そして、R10は、C〜Cアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンジル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、キノリニル、テトラゾリル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ナフチルメチル、フェネチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、インダニル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、ピペリジニルであり、ここで、R10の各メンバーは、フェニル、ベンジル、メチル、F、Cl、Br、I、−CN、−CF、−OH、−OCH、−COH、−COCH、−NH、−NHCH、−N(CHおよび−NOからなる群から独立して選択される1個〜2個の部分で、必要に応じて置換されている。
【0077】
別の実施形態において、Rは、−COH、テトラゾリル、−C(O)NHCN、−C(O)NHR30、−C(O)NH−テトラゾリル、−C(O)NH−(1−ナフチル)エチルまたは−NHSO30であり;そして、R30は、必要に応じて、−OCH、F、Cl、Br、I、OHおよびCOHからなる群から選択される1個〜2個の部分で置換されたフェニルである。
【0078】
別の実施形態において、本発明は、式IIの化合物を提供する:
【0079】
【化18】

【0080】
別の実施形態において、本発明は、R32が、H、ハロ、CFまたはメチルである式IIの化合物を提供する。
【0081】
別の実施形態において、本発明は、R31が、t−ブチル;フェニル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロブチル;シクロプロピル;チエニル;−NHで置換されたフェニル;または、必要に応じて1個〜2個のメチル基で置換されたN−ピラゾリルである、式IIの化合物を提供する。
【0082】
別の実施形態において、本発明は、式II−aの化合物を提供する:
【0083】
【化19】

【0084】
別の実施形態において、本発明は、式IIIの化合物を提供する:
【0085】
【化20】

【0086】
別の実施形態において、本発明は、式III−aの化合物を提供する:
【0087】
【化21】

【0088】
別の実施形態において、本発明は、式III−bの化合物を提供する:
【0089】
【化22】

【0090】
別の実施形態において、本発明は、式IVの化合物を提供する:
【0091】
【化23】

【0092】
別の実施形態において、本発明は、式IVの化合物を提供し、ここで、R34は、H、ハロ、CFまたはメチルである。
【0093】
別の実施形態において、本発明は、式IVの化合物を提供し、ここで、R33は、フェニル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルまたはアリルである。
【0094】
別の実施形態において、本発明は、式IV−aの化合物を提供する:
【0095】
【化24】

【0096】
本発明の代表的な化合物を、以下の表1に示す。
【0097】
【表1b−1】

【0098】
【表1b−2】

【0099】
【表1b−3】

【0100】
【表1b−4】

【0101】
【表1b−5】

【0102】
【表1b−6】

【0103】
【表1b−7】

【0104】
【表1b−8】

【0105】
【表1b−9】

【0106】
【表1b−10】

【0107】
【表1b−11】

【0108】
【表1b−12】

【0109】
【表1b−13】

【0110】
【表1b−14】

【0111】
【表1b−15】

【0112】
【表1b−16】

【0113】
【表1b−17】

【0114】
【表1b−18】

【0115】
【表1b−19】

【0116】
【表1b−20】

【0117】
【表1b−21】

【0118】
好ましい化合物としては、化合物1〜18が挙げられる。
【0119】
上記および本開示の中で使用される場合、特に示さない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されるものとする。
【0120】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【0121】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【0122】
「アルキル」とは、直鎖状もしくは分枝状であり得、かつその鎖に約1個〜約20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖に約1個〜約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖に約1個〜約6個の炭素原子を含む。分枝状とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖に、約1個〜約6個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、1つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルが挙げられる。
【0123】
「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を含み、かつ直鎖状または分枝状であり得、かつその鎖に約2個〜約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖に約2個〜約12個の炭素原子;より好ましくは、その鎖に約2個〜約6個の炭素原子を有する。分枝状とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖中の、約2個〜6個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、1つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−S(アルキル)からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル(3−methylbut−2−enyl)、n−ペンテニル、オクテニル、およびデセニル(decenyl)が挙げられる。
【0124】
「アルキレン」とは、上記に規定されるアルキル基からの水素原子1個の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【0125】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素の三重結合を含み、かつ直鎖状または分枝状であり得、かつその鎖に約2個〜約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖に約2個〜約12個の炭素原子;より好ましくは、その鎖に約2個〜約4個の炭素原子を有する。分枝状とは、1つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状または分枝状であり得る鎖中の、約2個〜6個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル(butynyl)および3−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なっていてもよい、1つ以上の置換基によって必要に応じて置換されてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【0126】
「アリール」とは、約6個〜約14個の炭素原子;好ましくは、約6個〜約10個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定されるとおりの1つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【0127】
「ヘテロアリール」とは、約5個〜約14個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含み、それらの環原子のうちの1つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか1種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5個〜約6個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定されるような1つ以上の「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの語根(root name)の前にくるアザ、オキサまたはチアという接頭語は、それぞれ少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N−置換ピリドンを含む)、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル(furazanyl)、ピローリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル(oxindolyl)、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、一部が飽和されたヘテロアリール部分(例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)をいう。
【0128】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが、先に記載されるとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分との結合は、アルキルを通じてである。
【0129】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが、先に記載されるとおりであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを通じてである。
【0130】
「シクロアルキル」とは、約3個〜約10個の炭素原子、好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5個〜約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、1つ以上の上記で規定されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【0131】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル部分(上記に規定)を通じて親コア(parent core)に結合した上記に規定されるとおりのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【0132】
「シクロアルケニル」とは、約3個〜約10個の炭素原子、好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5個〜約7個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、1つ以上の上記で規定されるとおりの「環系置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切な単環式のシクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環式のシクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニルエニル(norbornylenyl)である。
【0133】
「シクロアルケニルアルキル」とは、アルキル部分(上記に規定)を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【0134】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【0135】
「環系置換基」とは、芳香族環系もしくは非芳香族環系に結合している置換基であって、例えば、その環系上で利用可能な水素を置換する、置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なり得、各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−C(=N−CN)−NH、−C(=NH)−NH、−C(=NH)−NH(アルキル)、YN−、YN−アルキル−、YNC(O)−、YNSO−および−SONYからなる群から選択され、ここで、YおよびYは、同じかまたは異なり得、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の2つの隣接する炭素原子上の2つの利用可能な水素(各々の炭素上の1つのH)を同時に置換する、単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−C(CH−などであり、これらは、例えば以下を形成する:
【0136】
【化25】

【0137】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル部分(上記に規定)を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、2−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【0138】
「ヘテロシクリル」とは、約3個〜約10個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含み、その環系中の原子のうちの1つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか1種もしくは組み合せである、単環式もしくは多環式の飽和非芳香族環系を意味する。この環系に存在する酸素原子および/または硫黄原子で、隣接するものはない。好ましいヘテロシクリルは、約5個〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前にくるアザ、オキサまたはチアとの接頭語は、それぞれ少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−NHが、例えば、−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基などとして保護されて存在し得、そのような保護もまた、本発明の一部であると見なされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書中で規定されるとおりの1つ以上の「環系置換基」によって、必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドもしくはS,S−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の2つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分(例えば、カルボニル)を意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドンである:
【0139】
【化26】

【0140】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル部分(上記に規定)を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【0141】
「ヘテロシクレニル(heterocyclenyl)」とは、約3個〜約10個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含み、環系中の原子のうちの1つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄のいずれか1種もしくは組み合せであり、かつ少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合もしくは炭素−窒素の二重結合を含む、単環式もしくは多環式の非芳香族環系を意味する。この環系に存在する酸素原子および/または硫黄原子で、隣接するものはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5個〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根名の前にくるアザ、オキサまたはチアとの接頭語は、それぞれ少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、1つ以上の環系置換基によって置換され得、ここで、「環系置換基」は、上記に規定されるとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子もしくは硫黄原子は、必要に応じて、対応するN−オキシド、S−オキシドもしくはS,S−ジオキシドへと酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同じ炭素原子上の2つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分(例えば、カルボニル)を意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノンである:
【0142】
【化27】

【0143】
「ヘテロシクレニルアルキル」とは、アルキル部分(上記に規定)を通じて親コアに結合した上記に規定されるとおりのヘテロシクレニル部分を意味する。
【0144】
本発明のヘテロ原子含有環系において、N、OまたはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、そして、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にN基もS基もないことに留意されるべきである。したがって、例えば、環:
【0145】
【化28】

【0146】
において、2および5と記された炭素に直接的に結合する−OHはない。
【0147】
また、例えば、部分:
【0148】
【化29】

【0149】
などの互変異性体形態は、本発明の特定の実施形態において均等と考えられることにも留意されるべきである。
【0150】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニルおよびアルキルが先に記載されるとおりである、アルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【0151】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されるとりである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−3−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じてである。
【0152】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に規定されるとおりである、HO−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【0153】
「アシル」とは、種々の基が先に記載されるとおりである、H−C(O)−基、アルキル−C(O)−基またはシクロアルキル−C(O)−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【0154】
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−C(O)−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび1−ナフトイル(1−naphthoyl)が挙げられる。
【0155】
「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載されるとおりである、アルキル−O−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【0156】
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−O−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【0157】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が先に記載されるとおりである、アラルキル−O−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ、および1−もしくは2−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【0158】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が先に記載されるとおりである、アルキル−S−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【0159】
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されるとおりである、アリール−S−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【0160】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されるとおりである、アラルキル−S−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【0161】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−O−CO−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【0162】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−O−C(O)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【0163】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【0164】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−S(O)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【0165】
「アリールスルホニル」とは、アリール−S(O)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【0166】
用語「置換(されている)」とは、既存の状況下における指定された原子の通常の原子価を上回らないこと、および、その置換の結果として安定した化合物が得られることを条件として、指定された原子上の1つ以上の水素が、示される基からの選択物により置換されたことを意味する。置換基および/または変動要素(variable)の組み合せは、そのような組み合せの結果として、安定した化合物が得られる場合にのみ許される。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への配合に耐えるに十分に頑強な化合物を意味する。
【0167】
用語「必要に応じて置換されている」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【0168】
化合物についての用語「精製(された)」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」は、上記化合物の、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製(された)」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」は、上記化合物の、本明細書中に記載される精製プロセスまたは当業者に周知であるプロセスから得られた後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知である標準的な分析技術によって特徴付けられ得るのに十分な純度の物理的状態をいう。
【0169】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の満たされていない原子価を有する炭素およびヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに留意されるべきである。
【0170】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、その化合物が反応に供される場合の、保護された部位における望ましくない副反応を排除するために、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識されており、かつ標準的な教本、例えば、T.W.Greene et al,Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New Yorkを参照することにより認識される。
【0171】
任意の変動要素(例えば、アリール、複素環、Rなど)が、任意の構成成分もしくは式Iにおいて、1回より多く存在する場合、その各出現箇所での規定は、他のすべての出現箇所における規定から独立している。
【0172】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに直接的もしくは間接的に、特定量の特定成分の組合せから生ずるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【0173】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で想定される。プロドラッグについての検討は、T.Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.Symposium Seriesの14、およびBioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに提供されている。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変化して式(I)の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生ずる化合物(例えば、薬物前駆体)を意味する。この変化は、種々の機序により(例えば、代謝プロセスまたは化学プロセスにより)、例えば、血液中の加水分解などを通じて起こり得る。プロドラッグの使用についての検討は、T.Higuchi and W.Stella,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium SeriesのVol.14、およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987によって提供されている。
【0174】
例えば、式(I)の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子の、例えば、(C〜C)アルキル、(C〜C12)アルカノイルオキシメチル、4個〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5個〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3個〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4個〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5個〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3個〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4個〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル(crotonolactonyl)、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C〜C)アルキルアミノ(C〜C)アルキル(例えば、β−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C〜C)アルキル、N,N−ジ(C〜C)アルキルカルバモイル−(C〜C)アルキル、およびピペリジノ(C〜C)アルキル、ピロリジノ(C〜C)アルキルもしくはモルホリノ(C〜C)アルキルなどの基との置換によって形成されるエステルを含み得る。
【0175】
同様に、式(I)の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子の、例えば、(C〜C)アルカノイルオキシメチル、1−((C〜C)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C〜C)アルカノイルオキシ)エチル、(C〜C)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C〜C)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C〜C)アルカノイル、α−アミノ(C〜C)アルカニル(alkanyl)、アリールアシルおよびαアミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するL−アミノ酸から選択される)、P(O)(OH)、−P(O)(O(C〜C)アルキル)もしくはグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生ずるラジカル)などの基による置換により形成され得る。
【0176】
式(I)の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアミン基中の水素原子の、例えば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニルなどの基による置換により形成され得、ここで、RおよびR’は、各々独立して、(C〜C10)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいは、R−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY(ここで、Yは、H、(C〜C)アルキルもしくはベンジルである)、−C(OY)Y(ここで、Yは、(C〜C)アルキルであり、Yは、(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C〜C)アルキルアミノアルキルである)−C(Y)Y(ここで、Yは、Hもしくはメチルであり、Yは、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C〜C)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イル、またはピロリジン−1−イルである)などである。
【0177】
本発明の1種以上の化合物が、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)とともに非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物の、1つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含め、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート(ethanolate)、メタノレート(methanolate)などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がHOである溶媒和物である。
【0178】
本発明の1種以上の化合物が、必要に応じて、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。それゆえ、例えば、M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601−611(2004)は、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物、ならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物(hemisolvate)、水和物などの同様な調製が、E.C.van Tonder et al,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);およびA.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603−604(2001)によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、望ましい量の望ましい溶媒(有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物)に本発明の化合物を、周囲温度より高い温度にて溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準的な方法によりその結晶を単離する工程を包含する。分析手法、例えば、I.R.分光法は、溶媒和物(または水和物)としての結晶中の溶媒(または水)の存在を示す。
【0179】
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患を阻害するのに有効な、したがって、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生ずるのに有効な本発明の化合物量もしくは組成物量を記載することを意味する。
【0180】
式Iの化合物は、塩を形成し得、これらの塩もまた、本発明の範囲内にある。本明細書中の式Iの化合物への言及は、特に示さない限り、その塩への言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および/または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基とを用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Iの化合物が、塩基性部分(例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない)および酸性部分(例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない)の両方を含む場合、両性イオン(「内塩」)が形成され得、本明細書中で使用されるような用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な)塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を一定量(例えば、当量)の酸もしくは塩基と、媒質(例えば、塩を沈殿させる媒質)もしくは水性媒質中で反応させ、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【0181】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩(tartarate)、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシラートとしても知られる)などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられている酸が、例えば、P.Stahl et al,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Berge et al,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;および、The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.のウェブサイト上)により検討されている。これらの開示内容は、参考として本明細書中に援用される。
【0182】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)(例えば、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミン)との塩、およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リジン)との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などの物質で四級化(quarternize)され得る。
【0183】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図され、すべての酸性塩および塩基性塩が、本発明の目的について、対応する化合物の遊離形態と均等であると見なされる。
【0184】
本化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる:(1)ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル(ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチルまたはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシ、またはアミノで必要に応じて置換されるフェニル)から選択される);(2)スルホン酸エステル(例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル));(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステル、ならびに(5)一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、C1〜20アルコールまたはその反応性誘導体によって、または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【0185】
式Iの化合物、ならびにその塩、その溶媒和物、そのエステルおよびそのプロドラッグは、それらの互変異性体形態で(例えば、アミドエーテルもしくはイミノエーテルとして)存在し得る。すべてのそのような互変異性体形態が、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【0186】
式(I)の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。式(I)の化合物のすべての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【0187】
ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別晶出によって、それらの物理化学的差異に基づいて、個々のジアステレオ異性体へと分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールもしくはモッシャー酸塩化物などのキラル補助物)との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば、加水分解)することによって分離され得る。また、式(I)の化合物の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムの使用によっても分離され得る。
【0188】
式(I)の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得、すべてのそのような形態を本発明の範囲内に包含することも可能である。また、例えば、すべての本化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。
【0189】
本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含め、本化合物のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体(鏡像異性体形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオ異性体形態を含む))が、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジルなど)の場合のように、本発明の範囲内にあることが企図される。(例えば、式(I)の化合物が、二重結合もしくは縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の両方ならびにそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も、本発明に含まれる。)本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体から実質的に独立していてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体ともしくは他の特定の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって規定されるとおりのS配置またはR配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることが意図される。
【0190】
本発明はまた、1つ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて本明細書中に記載される化合物と同一である、同位体で標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体(例えば、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl)が挙げられる。
【0191】
同位体で標識された式(I)の特定の化合物(例えば、Hおよび14Cで標識された化合物)が、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体(すなわち、H)および炭素−14同位体(すなわち、14C)が、それらの調製および検出の容易性のゆえに特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、H)などのより重い原子同位体での置換は、代謝安定性が増すこと(例えば、インビボ半減期の増大または投薬の必要性の低減)から生じる特定の治療上の利点を与え得、したがって、ある状況において好まれ得る。一般的には、同位体で標識された式(I)の化合物は、本明細書中の以下のスキームおよび/または実施例において開示される手順と類似した手順に従い、同位体で標識された適切な試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに使用することにより調製され得る。
【0192】
式の化合物の多形体、ならびに式Iの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体が、本発明に含まれることが意図される。
【0193】
特に指定のない限り、そのようなエステル中に存在するアルキル部分はいずれも、好ましくは、1個〜18個の炭素原子、特に、1個〜6個の炭素原子、さらに特定すると、1個〜4個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在するシクロアルキル部分はいずれも、好ましくは、3個〜6個の炭素原子を含む。そのようなエステル中に存在するアリール部分はいずれも、好ましくは、フェニル基を含む。
【0194】
一般的に、式Iの化合物は、当業者に周知の種々の方法により、例えば、本明細書中に開示される実施例に示されるような方法により調製され得る。
【0195】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する;特に、式Iの化合物は、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビターとして有用である。したがって、本化合物は、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することによって処置または予防され得る疾患/状態の処置または予防に有用である。本化合物は、したがって、HCV感染、HIV感染、AIDS(後天性免疫不全症候群)および関連障害などの疾患/状態を処置するのに有用である。式Iの化合物はまた、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼと関連する障害を処置するための薬剤の製造に使用され得る。
【0196】
本明細書中で使用される場合、「HCV RNA依存性RNAポリメラーゼインヒビター」、「HCV RdRpインヒビター」、「HCV RNA依存性RNAポリメラーゼのインヒビター」および「HCV RdRpのインヒビター」といった句は、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害し得る化合物をいう。HCV RNA依存性RNAポリメラーゼの酵素活性を阻害するとは、成長中のHCV RNA鎖へリボヌクレオチドを組み込むHCV RdRpの能力を低下させることを意味する。一部の好ましい実施形態において、HCV RdRp活性のそのような低下は、少なくとも50%、より好ましくは、少なくとも75%、さらにより好ましくは、少なくとも90%である。他の好ましい実施形態において、HCV RdRp活性は、少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%低下される。好ましい化合物は、100nM未満(より好ましくは、50nM未満;最も好ましくは、20nM未満)のIC50値を有する化合物である。
【0197】
好ましくは、そのような阻害は特異的である、すなわち、HCV RdRpインヒビターは、別の無関係な生物学的作用を生ずるのに必要なインヒビター濃度よりも低い濃度で、成長中のHCV RNA鎖にリボヌクレオチドを組み込むHCV RdRpの能力を低下させる。好ましくは、HCV RdRp阻害活性に必要なインヒビター濃度は、無関係な生物学的作用を生ずるのに必要な濃度よりも、少なくとも2倍低く、より好ましくは、少なくとも5倍低く、更により好ましくは、少なくとも10倍低く、最も好ましくは、少なくとも20倍低い。
【0198】
別の局面において、本発明は、細胞においてHCV複製を阻害する方法に関する。この方法は、HCVに感染している細胞を、少なくとも1種の本発明に従う式Iの化合物、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、あるいは組成物と接触させる工程を包含する。一部の実施形態において、この細胞は、肝細胞である。しかしながら、HCVは、肝細胞以外の細胞種において複製し得、本発明の方法もまた、そのような他の細胞種においても有効である。
【0199】
一部の実施形態において、この細胞は、HCVの複製を支持し得る培養細胞である。HCV複製を支持する細胞培養系は、初代細胞培養物もしくは細胞株の感染、または慢性的に感染した患者からの初代細胞の培養により調製され得る。そのようなHCV複製系の例は、例えば、Lohmann et al.,Science 285:110−113(1999),Blight et al.,Science 290:1972(2000)、そして、Barenschlager and Lohmann,J.Gen.Virology 81:8631−1648(2000)に記載されているのが見出され得る。他の実施形態において、この細胞は、ヒトまたは動物中にある。
【0200】
さらなる局面において、本発明は、HCV感染の予防または処置に使用するための医薬の調製のための少なくとも1種の式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルの使用を提供する。
【0201】
さらなる局面において、本発明は、HCV感染と関連する疾患または状態を処置または予防する方法を提供し、この方法は、HCVに感染した哺乳動物に、治療または予防有効量の少なくとも1種の本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。「HCV感染と関連する疾患または状態」という句は、HCVの感染によって直接的もしくは間接的に引き起こされるあらゆる疾患もしくは状態をいう。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【0202】
HCVは、顕著なゲノムの可変性によって特徴付けられ、HCV複製は、ウイルス変種の急速な発生をもたらす。Holland et al.,Current Topics in Microbiology and Immunology 176:1−20(1992)は、HCVが個々の患者中でさえ、著者らが準種(quasispecies)と呼ぶ現象である微小変種(microvaiant)の群として存在することを教示している。したがって、用語「C型肝炎ウイルス」および「HCV」は、本明細書中で使用される場合、任意のそのようなウイルス変種またはそれらの混合物をいうことが意図される。
【0203】
「有効量」または「治療有効量」といった句は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物に利益をもたらすのに十分な量、またはHCV感染と関連する何らかの症状もしくはマーカーに関する何らかの有益な変化をもたらすのに十分な量をいう。「HCV感染と関連するマーカー」という句は、HCV感染と相互に関連し、かつ/または、臨床予後を予測する、任意の生物学的尺度をいう。そのようなマーカーとしては、活性ウイルスおよびウイルス抗原が挙げられるが、これらに限定されない。
【0204】
用語「予防有効量」とは、本明細書中で使用される場合、HCVに曝露されたかまたは感染した哺乳動物において、HCV症状の重篤度を予防または軽減するのに十分な量をいう。一部の実施形態において、予防処置は、HCVを有するがC型肝炎疾患の症状を示していないと見出された患者に、本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。予防処置はまた、病状の改善を示すが、HCVを依然として有しており、症候性疾患の再発の恐れがある患者に、本発明に従う化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【0205】
投与されるHCV RdRpインヒビターの有効量(例えば、治療有効量または予防有効量)は、経験的に決定され、そして使用される特定のインヒビター、個体の年齢、体重および状態、所望の処置効果、投与経路などといった考慮事項に基づく。典型的な用量は、1用量当たり約0.1mg/kg〜約1,000mg/kgの範囲に及び、1日に1回〜数回与えられ得る。好ましい投薬量は、1用量当たり約1mg/kg〜250mg/kgである。
【0206】
一般的に、活性成分を含むヒト経口投薬形態は、1日に1回または2回、投与され得る。投与量および投与頻度は、担当臨床医の判断に従って調整される。経口投与のための一般的に奨励される1日の投与レジメは、1用量または分割された用量で、1日当たり約1.0ミリグラム〜約1,000ミリグラムの範囲に及び得る。
【0207】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩の投与に関し、上記に示された重量は、その塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量をいう。
【0208】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイルス感染を処置するための1種以上のさらなる物質(例えば、抗ウイルス物質または免疫調節物質)と組み合せて(同時または逐次的に投与されて)使用され得る。一部の実施形態において、さらなる物質は、HCV RdRp、HCVヘリカーゼ、HCVプロテアーゼまたは別のHCV標的タンパク質のインヒビターである。
【0209】
そのような抗ウイルス物質および/または免疫調節物質の例としては、リバビリン(Scering−Plough Corporation,Madison,New Jersey)、およびLevovirinTM(ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California)、VP 50406TM(Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania)、ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California)、HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado)、VX 497TM(Vertex Pharmaceuticals,Cambridge,Massachusetts)、ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California)、MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California)、ミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil)(Hoffman−LaRoche,Nutley,New Jersey)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−α、PEG−インターフェロンα結合体など)などが挙げられる。「PEG−インターフェロンα結合体」は、PEG分子と共有結合しているインターフェロンα分子である。実例的なPEG−インターフェロンα結合体としては、PEG化インターフェロンα−2a(例えば、商用名PegasysTMで販売されるようなPEG化インターフェロンα−2a)の形態のインターフェロンα−2a(RoferonTM、Hoffman La−Roche,Nutley,New Jersey)、PEG化インターフェロンα−2b(例えば、商用名PEG−IntronTMで販売されるようなPEG化インターフェロンα−2b)の形態のインターフェロンα−2b(IntronTM、Schering−Plough Corporation)、インターフェロンα−2c(Berofor AlphaTM、Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany)または天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって規定されるようなコンセンサスインターフェロン(InfergenTM、Amgen,Thousand Oaks,California)が挙げられる。
【0210】
したがって、上記のように本発明は、一定量の少なくとも1種の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルと、一定量の1種以上の上記さらなる治療薬との(同時または逐次的に投与される)組み合わせを含み、ここで、この量の化合物/処置が、所望の治療効果をもたらすである。
【0211】
併用療法を施すことを必要とする患者に対して併用療法を施す場合、その組み合わせの治療薬またはそれらの治療薬を含む薬学的組成物は、例えば、逐次的に、共に(concurrently)、一緒に、同時に(simultaneously)などの任意の順序で投与され得る。そのような併用療法における種々の活性の量は、異なる量(異なる投薬量)または同じ量(同じ投薬量)であり得る。したがって、例示の目的では、式Iの化合物およびさらなる治療薬は、単一の投薬単位(例えば、カプセル剤、錠剤など)中に固定量(投薬量)で存在し得る。固定量の2種の異なる活性化合物を含むそのような単一の投薬単位の市販例は、VYTORIN(登録商標)(Merck Schering−Plough Pharmaceuticals,Kenilworth,New Jerseyから入手可能)がある。
【0212】
固定用量として処方される場合、そのような併用生成物は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、およびその投薬量範囲内の他の薬学的活性物質または処置を使用する。式Iの化合物はまた、併用処方物が不適切である場合、公知の治療薬と逐次的に投与され得る。本発明は、投与の順序に関して限定されない;式Iの化合物は、公知の治療薬の投与前かまたは投与後に投与され得る。そのような技術は、当業者ならびに主治医の技能の範囲内にある。
【0213】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイによって確認され得る。HCV RNA依存性RNAポリメラーゼに対する本化合物の阻害活性は、当該技術分野において公知の方法によって、例えば、実施例に記載されるような方法を使用することによってアッセイされ得る。
【0214】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、薬学的組成物として活性成分を与えるのが好ましい。本発明の組成物は、上記に規定されるとおりの少なくとも1種の活性成分を、1種以上の受容可能なそれらのキャリア、アジュバントまたはビヒクル、および必要に応じて他の治療薬(例えば、抗ウイルス物質または免疫調節物質)とともに含む。各キャリア、アジュバントまたはビヒクルは、組成物の他の成分と適合性であり、処置を必要とする哺乳動物に有害でないという意味で受容可能でなければならない。
【0215】
したがって、本発明はまた、少なくとも1種の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステルと、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬学的組成物に関する。本発明に従う組成物は、HCV RdRpインヒビターに加えて、希釈剤、充填剤、塩類緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質を含み得る。但し、そのような物質が、活性成分の生物活性の有効性を妨げないことが条件である。
【0216】
本発明はまた、活性成分として少なくとも1種の本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的に、意図される投与形態(すなわち、経口錠剤、カプセル剤(固体を充填した、半固体を充填した、または液体を充填したカプセル剤)、構成用の粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤など)に関して適切に選択されるキャリア、アジュバントまたはビヒクル物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与に関し、活性薬物成分は、任意の薬学的に受容可能な無毒性の経口不活性キャリア(例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)など)と組み合わされ得る。さらに、望ましい場合または必要な場合は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み入れ得る。甘味剤、矯味矯臭剤および保存剤もまた、適宜、含み得る。粉剤および錠剤は、約5パーセント〜約95パーセントの活性成分を含み得る。
【0217】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム(例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【0218】
さらに、本発明の組成物は、治療効果(すなわち、HCV阻害活性など)を最適にするために、1種以上の任意の構成成分または活性成分の速度制御放出を提供する徐放形態で処方され得る。徐放に適した投薬形態としては、種々の崩壊速度の層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸させ、錠剤形態に成形した制御放出ポリマーマトリックス、または、そのような含浸もしくは封入した多孔性のポリマーマトリックスを含むカプセル剤が挙げられる。
【0219】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口注射に有用である。甘味料および鎮静剤を、経口液剤、懸濁剤および乳剤に加え得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。
【0220】
吸入に適したエアゾール調製物は、不活性圧縮ガス(例えば、窒素)などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る、液剤および粉末形態の固形剤を含み得る。
【0221】
坐剤を調製することに関し、脂肪酸グリセリドの混合物(例えば、カカオ脂)などの低融点ワックスをまず溶解させ、攪拌または同様に混合することにより、活性成分をワックス中に均一に分散させる。次いで、この融解した均一混合物を、好都合な大きさの型に流し入れ、冷却させ、それにより凝固させる。
【0222】
また、使用の直前に、経口かまたは非経口の投与用に、液体形態の調製物に変換することが意図される固体形態の調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【0223】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および/または乳剤の形態をとり得、この目的について当該技術分野においては従来行われるように、マトリックス型またはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。薬学的に受容可能な処方物の他の例は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,ed.A.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000に見出され得る。
【0224】
本発明の化合物は処方され得、そして、当該技術分野において公知の任意の経路(皮下、非経口、経口、舌下、経皮、局所または直腸内を含むが、これらに限定されない)により投与し得る。一部の実施形態においては、経口投与が好ましい。他の実施形態においては、皮下投与が好ましい。
【0225】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形態で、調製物は、適切な量の活性成分(例えば、所望の目的を達成するのに有効な量)を含む適切な大きさの単位用量に再分割される。
【0226】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも1種の式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくはそのエステル、ならびに少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含むキットである。
【0227】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも1種の式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル、ならびに一定量の少なくとも1種のさらなる上記治療薬を含み、これら2種以上の成分の量が、所望の治療効果をもたらす、キットである。
【0228】
本明細書中に開示される本発明が、以下の調製および実施例により例示されるが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似した構造が、当業者に明らかとなる。
【実施例】
【0229】
一般に、本発明の化合物は、当業者に公知である方法および以下に例示する方法に従って、公知かまたは容易に調製される出発物質から調製され得る。本化合物のすべての立体異性体および互変異性体形態が想定される。
【0230】
(調製実施例1)
【0231】
【化30】

【0232】
類似した手順が、J.Am.Chem.Soc.1954,5579に見出され得る。
【0233】
乾燥アセトン(85mL)に、2−アセトアミドフェノール(10g、66mmol)、炭酸カリウム(9.5g、69mmol)および臭化ベンジル(12.2g、71mmol)を加えた。この反応物を、16時間、還流まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。アセトンを減圧下で除去し、橙色の固体を得た。1:1のエーテル:ヘキサンを用いたこの固体の粉砕/超音波処理により、ベージュの固体として純粋な生成物(i、12.8g、80%)を得た。
【0234】
【数1】

【0235】
エタノール(25mL)中のベンジル化アミノフェノールi(6.0g、25mmol)に、6N KOH水溶液(20mL)を加え、この混合物を還流し、一晩中攪拌した。この反応物を室温に冷却し(注1)、エーテル(250mL)を加え、層を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、薄茶の油状体を得、これをゆっくりと黄褐色の固体(2−ベンジルオキシ−フェニルアミン、4.5g、90%)へと凝固させた。
【0236】
【数2】

【0237】
1314NO[M+H]についてのHRMS(ポジティブモードエレクトロスプレー)計算値200.108、実測値200.097。
【0238】
(実施例1)
【0239】
【化31】

【0240】
225mLのアセトン中の6.25g(29.5mmol)のジエチル3,5−ピラゾールジカルボキシレート(1)の溶液に、11.7g(36mmol)の炭酸セシウムを加え、続いて10分後に、5.3mL(36mmol)のブロモ酢酸t−ブチルを添加し、この混合物を、室温にて一晩中攪拌した。TLC分析により、反応が完了(R生成物=0.6(7:3 ヘキサン:酢酸エチル))したことを確認したので、この混合物を濾過し、濃縮して、H NMR(わずかにブロモ酢酸t−ブチルを含む)によって示されるように透明な油状体として1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル(2)を定量的に得た。
【0241】
【数3】

【0242】
この物質を、さらなる精製なしに次の反応で使用した。
【0243】
関連する手順(Lee,H.H.;Cain,B.F.;Denny,W.A.;Buckleton,J.S.;Clark,G.R.J.Org.Chem.1989,54,428−431)に従って、250mLのテトラヒドロフランおよび50mLの水中の9.6g(29.4mmol)のピラゾールトリエステル(2)の溶液を−10℃に冷却し、30mL(30mmol)の冷却した1M LiOH溶液を滴下した。この反応混合物を、ゆっくりと0℃まで温め、次いで、さらに1時間、0℃にて攪拌した。次いで、この混合物を、600mLの酢酸エチルで希釈し、1N HCl溶液でpH=1に酸性化した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして得た残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法(ジクロロメタン中1%のメタノール、続いて90:9:1 ジクロロメタン:メタノール:酢酸)で分離して、4.66g(53%)の所望の1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸3−エチルエステル(3)ならびに2.3gの回収した出発トリエステル(2)を得た。
【0244】
【数4】

【0245】
3.3g(7.71mmol)の一塩基酸ピラゾール3のサンプルを、25mLの98:2のトリフルオロ酢酸(TFA):水溶液で処理し、この反応混合物を、室温にて3時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、アセトニトリルに溶解させ、再度濃縮して、1.4g(収率75%)の1−カルボキシメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸3−エチルエステル(4)を白色固体として得、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【0246】
【数5】

【0247】
[M−H]についてのMS計算値241.046、実測値241.158。
【0248】
15mLのDMF中の1.10gのニ酸4(4.54mmol)の溶液に、2.04g(10.1mmol)の(1S,2S)−(+)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンおよび4.0mL(23mmol)のジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を加えた。5分間攪拌後、3.84g(10.1mmol)のHATUを加え、この反応混合物を、室温にて1時間攪拌した。次いで、この混合物を600mLの酢酸エチルで希釈し、0.1N NaOH溶液、水(3回)、0.1N HCl溶液、およびブラインですすいだ。次いで、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、帯黄色の固体を得、この固体をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法(ジクロロメタン中3%のメタノール)で分離して、1.33g(47%)の5−(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−1−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(6)を白色固体として得た。C3545[M+H]についてのMS計算値617.334、実測値617.448。ジアミドについてのH NMRスペクトル(複数の溶媒中)は、広幅化およびピーク分裂の原因となる数種の配座異性体の平衡を反映した。
【0249】
60mLのテトラヒドロフランおよび15mLの水中の1.08g(1.75mmol)のピラゾールエステル5(式Iの化合物48)の溶液に、6.0mL(6mmol)の1M LiOH溶液を加え、この反応混合物を、室温にて一晩中攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、水で希釈し、0℃にて1N HCl溶液でpH=2に酸性化し、このとき白色沈殿物が形成された。この白色固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、0.7g(70%)の粗生成物(純度90%)を得、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法(90:9:1 ジクロロメタン:メタノール:酢酸)で分離して、H NMRで示されるように、0.377g(収率37%)の5−(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−1−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を白色固体として得た。C3339[M−H]についてのMS計算値587.287、実測値587.466。
【0250】
【数6】

【0251】
(実施例2)
【0252】
【化32】

【0253】
3mLのジメチルホルムアミド中の227mg(0.386mmol)の5−(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−1−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の溶液を、0℃にて冷却した。上記の冷たい溶液に、0.606mL(3.48mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を加え、続いて441mg(1.16mmol)のHATU、2.3mL(1.16mmol)の1,4−ジオキサン中0.5M アンモニア溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、室温にて一晩中攪拌した。LC−MSによる分析が、所望の生成物が主成分であることを示したので、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N クエン酸溶液で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして、残留物を得た。この残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法(ジクロロメタン中5%のメタノール)で分離して、H NMRで示されるように、88mg(収率38%)の1−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸3−アミド5−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド]をベージュの固体として得た。C3341[M+H]についてのLC−MS計算値588.31、実測値588.3。
【0254】
1.5mLのピリジン中の85mg(0.145mmol)の1−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸3−アミド5−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド]の氷冷溶液に、0.02mL(0.22mmol)のオキシ塩化リンを加え、得られた混合物を、0℃にて2時間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、95mgの緑色の固体を得、この固体を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー法(ジクロロメタン中5%のメタノール)で分離して、H NMRで示されるように、40mg(収率48%)の2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−5−シアノ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド(化合物187)をオフホワイトの固体として得た。C3339[M+H]についてのLC−MS計算値570.3、実測値570.2。
【0255】
文献の手順(Herr,R.J.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3379−3393)の修正したものに従い、1mLのトルエンおよび1mLのジメチルホルムアミド中の39mg(0.068mmol)の2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−5−シアノ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミドの溶液に、56mg(0.41mmol)の塩酸トリエチルアミンおよび26mg(0.41mmol)のアジ化ナトリウムを加え、得られた不均一混合物を、120℃にて一晩中、加熱した。LC−MSによる分析は、所望の生成物がこの混合物の70%としてのみ存在することを示したので、56mg(0.41mmol)の塩酸トリエチルアミンおよび26mg(0.41mmol)のアジ化ナトリウムを加え、得られた反応混合物を、120℃にて一晩中、加熱した。次いで、この混合物を室温にて冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、2mLの濃HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、35mgのベージュの固体を得、この固体を、逆相クロマトグラフィーを通じて精製し、(凍結乾燥後)H NMRで示されるように、19mg(収率46%)の2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド(化合物18)を白色固体として得た。C3340[M+H]についてのLC−MS計算値613.32、実測値613.3。
【0256】
表1中の式
【0257】
【数7】

【0258】
の化合物を調製するための一般スキームおよび実験手順を以下に示す。
【0259】
【化33】

【0260】
(5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル)
【0261】
【化34】

【0262】
100mlの2%硫酸メタノール中の5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(5g、32mmol)の溶液を、20時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムに加えた。この混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥状態までエバポレートして、3.59gの表題の生成物を得た。ESI M+1=171。
【0263】
(2−tert−ブトキシカルボニルメチル−5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル)
【0264】
【化35】

【0265】
150mlのアセトンに溶解させた5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(3.5g、20.5mmol)の攪拌混合物に、炭酸セシウム(8.01g、24.6mmol)を加え、続いてブロモ酢酸tert−ブチル(3.61ml)を加えた。5時間後、固体を濾過し、この混合物を、10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルを用いたクロマトグラフィー法で分離して、4.16gの純粋な表題の生成物を得た。ESI M+1=286。
【0266】
(5−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル)
【0267】
【化36】

【0268】
酢酸エチル(60ml)および酢酸(4.5ml)中の2−tert−ブトキシカルボニルメチル−5−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(3g)の溶液を、1.5gの10%パラジウム/炭素の存在下で3時間、50psi水素で水素化した。次いで、この混合物を濾過し、エバポレートして、2.62gの純粋な表題の生成物を得た。ESI M+1=256。
【0269】
(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−tert−ブトキシカルボニルメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル)
【0270】
【化37】

【0271】
20mlのジクロロメタン中の5−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(1g、3.92mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.6ml)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(1g)を加えた。5時間攪拌後、この混合物を、1N 塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、0.53gの表題の生成物を得た。ESI M+1=356。
【0272】
(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸)
【0273】
【化38】

【0274】
25mlのテトラヒドロフランに溶解させた5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−tert−ブトキシカルボニルメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(0.5g)の溶液に、5mlの1M 水酸化リチウムを加えた。この反応混合物を60℃にて2時間攪拌後、1N 塩酸を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、0.49gの表題の生成物を得た。ESI M+1=286。
【0275】
({5−(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−1−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル)
【0276】
【化39】

【0277】
15mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−カルボキシメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.45g、1.57mmol)の溶液に、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.89g、4.71mmol)、ヒドロキシベンズトリアゾール(0.63g、4.71mmol)およびN−メチルモルホリン(1ml、9.4mmol)を加えた。この反応混合物を4時間攪拌した後、この混合物をブラインに加え、酢酸エチルで抽出した。生成物を含む酢酸エチル層を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、50%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルを用いたクロマトグラフィー後に、0.68gの純粋な生成物を得た。ESI M+1=660。
【0278】
(5−アミノ−2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド)
【0279】
【化40】

【0280】
5mlのジクロロメタン中の{5−(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−1−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.5g)の溶液に、1mlの4N 塩酸/ジオキサンを加えた。6時間攪拌後、この混合物を乾燥状態までエバポレートして、塩酸塩として0.41gの表題の生成物を得た。ESI M+1=560。
【0281】
(5−ベンゼンスルホニルアミノ−2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド)
【0282】
【化41】

【0283】
5−アミノ−2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド(40mg、0.067mmol)を、1mlの乾燥ピリジンに溶解させた。塩化ベンゼンスルホニル(0.0085ml)を加え、この反応混合物を1時間攪拌した。この混合物をブラインに加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。50%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する分取薄層クロマトグラフィー後、29mgの表題の化合物を得た。ESI M+1=700。
【0284】
(5−ベンゾイルアミノ−2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド)
【0285】
【化42】

【0286】
5−アミノ−2−[(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシルカルバモイル)−メチル]−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ベンジルオキシ−シクロヘキシル)−アミド(0.05g、0.008mmol)を、1mlのジクロロメタンおよび0.033mlのトリエチルアミンに溶解させた。塩化ベンゾイル(0.014ml)を加え、この反応混合物を2時間攪拌した。ESI M+1=664。
【0287】
同様に、この化合物を適切なアルキルイソシアネートまたはアリールイソシアネートで処理することにより、3−尿素誘導体を調製した。
【0288】
(HCV RNA依存性RNAポリメラーゼ活性についてのアッセイ)
HCV RNA依存性RNAポリメラーゼに対する本化合物の阻害活性を、米国特許出願US2004/038993(この米国特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される)に開示された方法、およびFerrari,E.;Wright−Minogue,J.;Fang,J.W.S.;Baroudy,B.M.;Lau,J.Y.N.;Hong,Z.J.Virol.1999,73,1649に記載される方法に従ってアッセイした。
【0289】
簡潔に説明すると、20mM HEPES(pH7.3)、7.5mM DTT、20単位/ml RNasIN、0.5μg/ml ビオチン化オリゴG12、5μg/ml ポリC、5μM GTP、20μCi/ml [H]−GTP、10mM MgCl、60mM NaCl、100μg/ml BSAおよび50nM NS5B(デルタ21)を含む50μlの反応物を、室温にて3時間、試験化合物を含む96ウエルプレートまたは試験化合物を含まない96ウエルプレートでインキュベートした。100mM EDTAを補った50μlの10mg/mlストレプトアビジン被覆SPAビーズの添加によってアッセイを終了し、そして標識されたGTPの取り込みをTopCount Scintillation Counterによって決定した。IC50値を、11個の2倍系列希釈物(0.05〜50μM)を使用した1回の実験から算出し、データを、正の内部コントロールのIC50値が標準偏差範囲内にある場合にのみ、信頼し得ると考えた。
【0290】
代表的な化合物についてのHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害活性を、以下の表2に示す。1μMより大きなIC50値を、Dクラスと称する。0.1μMと1μMとの間のIC50値を、Cクラスと称する。0.05μMと0.1μMとの間のIC50値を、Bクラスと称する。0.05μM未満のIC50値を、Aクラスと称する。
【0291】
【表2−1】

【0292】
【表2−2】

【0293】
【表2−3】

【0294】
【表2−4】

【0295】
代表的で非限定的な群の本発明の化合物についてのIC50値を、表3に示す。
【0296】
【表3−1】

【0297】
【表3−2】

【0298】
【表3−3】

【0299】
【表3−4】

【0300】
本発明を上記に提示した具体的な実施形態と関連させて記載したが、それらの多くの代替、修正、および他の変更が、当業者に明らかとなる。すべてのそのような代替、修正、および他の変更は、本発明の精神および範囲内に入ることが意図される。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
本明細書中に記載される発明。

【公開番号】特開2011−68681(P2011−68681A)
【公開日】平成23年4月7日(2011.4.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−291375(P2010−291375)
【出願日】平成22年12月27日(2010.12.27)
【分割の表示】特願2007−539122(P2007−539122)の分割
【原出願日】平成17年10月26日(2005.10.26)
【出願人】(596129215)シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Schering Corporation
【Fターム(参考)】