抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体
本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはここで定義される］の四環式インドール化合物、及び医薬的に許容されるその塩、これらを含有する医薬組成物、及びＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のためのこれらの使用に関する。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはここで定義される］の四環式インドール化合物、及び医薬的に許容されるその塩、これらを含有する医薬組成物、及びＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のためのこれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり及び５、６、９又は１０個の環原子を有し、前記環は場合により基Ｑ１及びＱ２によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆ又はＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており、；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように連結されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２の一方は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ及びＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリールであり、
及びＲ１及びＲ２の他方は水素であり；
Ｒａ及びＲｂは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨＲ１０−又は−ＣＨＲ１０ＣＨ２−であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ又はＮ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ及びＳ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＨ又は（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシで置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１８Ｒ１９又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、から独立して選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか；
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉ）の化合物は：
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｘが−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、及びＹがＮＲ１４ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−であり、及びＸがＮＲ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｉ）：
【化２】
［式中、Ｘは−ＣＨＲ１４−であり；
Ｙは−ＣＨ２−又はＮＲ１４ａであり；
ＺはＯ又は−ＣＨ２−であり；
Ｑ１、Ｒ１４及びＲ１４ａは請求項１で定義したとおりであり、
但し、ＹがＮＲ１４ａであるとき、ＺはＯではないことを条件とする］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
ＺがＯであるとき、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項３又は請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ２−であるとき、ＹがＮＲ１４ａである、請求項１、２又は４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ２−であるとき、ＹがＮＲ１４ａである、請求項１、２、４又は６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４が水素以外であるとき、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１、３、４又は５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１４が、（ＣＨ２）０−１ＯＲ１６又は（ＣＨ２）０−１ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１で定義したとおりである］である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１４ａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２―６アルケニル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７、［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１で定義したとおりである］である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０―３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３Ｎ（Ｃ１―４アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０―３アリール又はＯ（ＣＨ２）０―３ヘテロアリールである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化３】
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０―３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択されるか；
又はＲｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し、；
Ｒｅ及びＲｆは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されていてもよく；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されるか；
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、
ＺがＯであるとき、Ｑ１は、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む複素環式基のいずれかである環を含まず、及び式（Ｉａ）の化合物は：
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項１３】
Ａが、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されたシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである、請求項１２又は請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２が存在しない、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａａ）：
【化４】
［式中、Ｑ１及びＲ１４ａは請求項１２で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉａａ）の化合物は、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項１７】
Ｑ１がハロゲンであるか又は存在しない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１４ａが、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１２で定義したとおりである］である、請求項１６又は請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）：
【化５】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１４及びＲ１５は請求項１で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉｂ）の化合物は、１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸ではないことを条件とする。
【請求項２０】
式（Ｉｃ）：
【化６】
［式中、Ｒ１０及びＲ１４は請求項１で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項２１】
治療における使用のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２２】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
抗ウイルス薬のようなウイルス感染の治療のための１又はそれ以上の他の作用物質、又はα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２３又は請求項２４に記載の医薬組成物、又は請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の治療的又は予防的有効量を、Ｃ型肝炎に罹患しているヒト又は動物被験者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療する又は予防する方法。
【請求項２６】
（ａ）ＹがＮＲ１４である場合、式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１で定義したとおりである］
の化合物の分子内閉環による；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりであり、及びＥは水素又は臭素である］
の化合物の分子内閉環による；又は
（ｃ）式（ＩＶ）：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｘ’は、請求項１で定義したとおりのＸであるか又は環化反応中又は反応後にＸに変換され、及びＷ’は、請求項１で定義したとおりのＷであるか又は環化反応中又は反応後にＷに変換される］
の化合物の分子内閉環による、
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾリル及びイミダゾリルのような、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含む、少なくとも１個の芳香環を含む部分であり及び５、６、９又は１０個の環原子を有し、前記環は場合により基Ｑ１及びＱ２によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆ又はＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒｅ及びＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており、；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように連結されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２の一方は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ及びＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリールであり、
及びＲ１及びＲ２の他方は水素であり；
Ｒａ及びＲｂは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲａ及びＲｂは、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよい、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨＲ１０−又は−ＣＨＲ１０ＣＨ２−であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、オキソ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ又はＮ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＨ及びＳ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１又は２個の基によって場合により置換された、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ＯＲ１６、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）０−２（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、場合によりＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３ＯＨ又は（ＣＨ２）０−３Ｃ１−６アルコキシで置換された、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１８Ｒ１９又は（ＣＨ２）０−３Ｃ３―８シクロアルキル、から独立して選択されるか；
又はＲ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル及びＮ（ＣＨ２）０−３Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールから独立して選択されるか；
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と共に、Ｏ及びＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子及び／又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される１又は２個の基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉ）の化合物は：
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｘが−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、及びＹがＮＲ１４ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−であり、及びＸがＮＲ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｉ）：
【化２】
［式中、Ｘは−ＣＨＲ１４−であり；
Ｙは−ＣＨ２−又はＮＲ１４ａであり；
ＺはＯ又は−ＣＨ２−であり；
Ｑ１、Ｒ１４及びＲ１４ａは請求項１で定義したとおりであり、
但し、ＹがＮＲ１４ａであるとき、ＺはＯではないことを条件とする］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
ＺがＯであるとき、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項３又は請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ２−であるとき、ＹがＮＲ１４ａである、請求項１、２又は４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＨ２−であるとき、ＹがＮＲ１４ａである、請求項１、２、４又は６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４が水素以外であるとき、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１、３、４又は５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１４が、（ＣＨ２）０−１ＯＲ１６又は（ＣＨ２）０−１ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１で定義したとおりである］である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１４ａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２―６アルケニル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７、［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１で定義したとおりである］である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０―３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３Ｎ（Ｃ１―４アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０―３アリール又はＯ（ＣＨ２）０―３ヘテロアリールである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化３】
［式中、
Ａは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換された、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）１―３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０―３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０―３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから各々独立して選択されるか；
又はＲｃ、Ｒｄ及びこれらが結合している窒素原子は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し、；
Ｒｅ及びＲｆは、水素及びＣ１−４アルコキシから各々独立して選択されるか；
又はＲｅ及びＲｆは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成するように、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されており；
及び前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びアリール基は、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりハロゲン又はヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであるか；
又はＱ１及びＱ２は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の原子の環を形成するように、結合又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって連結されていてもよく；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＮＲ１４であり；
Ｙは、−ＣＲ１４ａＲ１５ａ−又はＮＲ１４ａであり；
Ｚは、Ｏ、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０―３ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から各々独立して選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル及び（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されるか；
又はＲ１６、Ｒ１７及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；
又はＲ１８、Ｒ１９及びこれらが結合している窒素原子は、Ｏ又はＳから選択される１又は２個以上のヘテロ原子又はＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ又はＮＣ１−４アルキル基を場合により含んでもよく、及び場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されている、４から７個の環原子の複素脂肪環を形成する］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、
ＺがＯであるとき、Ｑ１は、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む複素環式基のいずれかである環を含まず、及び式（Ｉａ）の化合物は：
１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項１３】
Ａが、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されたシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシである、請求項１２又は請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２が存在しない、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａａ）：
【化４】
［式中、Ｑ１及びＲ１４ａは請求項１２で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉａａ）の化合物は、
１４−シクロヘキシル−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、又は
１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ではないことを条件とする。
【請求項１７】
Ｑ１がハロゲンであるか又は存在しない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１４ａが、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７又はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７［式中、Ｒ１６及びＲ１７は請求項１２で定義したとおりである］である、請求項１６又は請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｂ）：
【化５】
［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１４及びＲ１５は請求項１で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩、但し、式（Ｉｂ）の化合物は、１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンズオキサジン−１１−カルボン酸ではないことを条件とする。
【請求項２０】
式（Ｉｃ）：
【化６】
［式中、Ｒ１０及びＲ１４は請求項１で定義したとおりである］
の、請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項２１】
治療における使用のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２２】
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項２３】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
抗ウイルス薬のようなウイルス感染の治療のための１又はそれ以上の他の作用物質、又はα−、β−又はγ−インターフェロンのような免疫調節剤をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２３又は請求項２４に記載の医薬組成物、又は請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩の治療的又は予防的有効量を、Ｃ型肝炎に罹患しているヒト又は動物被験者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する及び／又はＣ型肝炎ウイルスによる疾病を治療する又は予防する方法。
【請求項２６】
（ａ）ＹがＮＲ１４である場合、式（ＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ及びＺは請求項１で定義したとおりである］
の化合物の分子内閉環による；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりであり、及びＥは水素又は臭素である］
の化合物の分子内閉環による；又は
（ｃ）式（ＩＶ）：
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｙ及びＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｘ’は、請求項１で定義したとおりのＸであるか又は環化反応中又は反応後にＸに変換され、及びＷ’は、請求項１で定義したとおりのＷであるか又は環化反応中又は反応後にＷに変換される］
の化合物の分子内閉環による、
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【公表番号】特表２００８−５１７９８６（Ｐ２００８−５１７９８６Ａ）
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３８５０２（Ｐ２００７−５３８５０２）
【出願日】平成１７年１０月２５日（２００５．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４１２７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４６０３０
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２５日（２００５．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４１２７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４６０３０
【国際公開日】平成１８年５月４日（２００６．５．４）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
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