抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体
本発明は、式（Ｉ）の四環式インドール誘導体
（式中、Ａｒ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りである。）および薬学的に許容されるこの塩、これらを含む医薬組成物、ならびにＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のためのこれらの使用に関する。
（式中、Ａｒ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義の通りである。）および薬学的に許容されるこの塩、これらを含む医薬組成物、ならびにＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のためのこれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ化四環式インドール化合物、これらを含む医薬組成物、Ｃ型肝炎感染症の予防および治療におけるこれらの使用、ならびにこれら化合物および組成物の調製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウイルス感染の原因である。ＨＣＶ感染症に対する適切な治療は未だに存在しないが、哺乳動物の特にヒトにおけるこのＲＮＡポリメラーゼの阻害が、有効であると考えられている。
【０００３】
公開国際特許出願ＷＯ９３／００３３４（フィディア−ジョージタウン神経科学研究所（Ｆｉｄｉａ−Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））は、精神および神経障害を治療するための組成物および方法において有用な以下のインドール誘導体を開示している
【０００４】
【化１０】
（式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、明細書で定義の通りである。）。しかし、当該文献は、ウイルス感染症を治療または予防することにおける四環式インドール誘導体の使用について開示していない。
【０００５】
公開国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３９９（日本たばこ産業株式会社）は、以下の縮合ヘテロ四環式化合物およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としてのこれらの使用について開示している
【０００６】
【化１１】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｃｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびａは、明細書で定義の通りである。）。
【０００７】
公開国際特許出願ＷＯ２００６／０２００８２（ブリストルマイヤーズスクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ））は、以下の縮合四環式化合物およびＣ型肝炎を治療することにおけるこれらの使用について開示している
【０００８】
【化１２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、明細書で定義の通りである。）。
【０００９】
公開国際出願ＷＯ２００６／０４６０３０およびＷＯ２００６／０４６０３９（共にＩｓｔｉｔｕｔｏ Ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ Ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ ＳｐＡ）は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療または予防に有用な特定の四環式インドール誘導体を開示している
【００１０】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、明細書で定義の通りである。）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるこの塩を提供する
【００１２】
【化１４】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立に、選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）ヘテロアリールまたはＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択されるか；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択され；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６または−Ｌ−ＣＯ２Ｒ２０であり；
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、アリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環はＮ、ＯもしくはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＨｅｔまたはＮＲｍＲｎであり、Ｈｅｔは、上記定義の通りであり、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｏＲｐにより場合によって置換されており（ＲｏおよびＲｐは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。）；
ここで、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されている。）；
Ｒ２０は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、
【００１３】
【化１５】
であり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ１−４アルコキシから選択され；
または、Ｒ２１およびＲ２２は、結合してＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されたアリール、ヘテロアリールまたはＣＯＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
または、Ｒ２３は、Ｒ２１および／もしくはＲ２２に結合して、５から１０員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ２４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；
または、Ｒ２３、Ｒ２４およびこれらが結合している窒素原子は、５から１０員の一環もしくは二環性系を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルにより場合によって置換されており；
ＷおよびＺは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−およびＮＲ１０から選択され；
ＸおよびＹは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−およびＮＲ１４から選択され；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの０、１または２つは、結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３へテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７およびＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
または、Ｒ１６、Ｒ１７およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
または、Ｒ１８、Ｒ１９およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されている。］。
【００１４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物および薬学的に許容されるこの塩を提供する
【００１５】
【化１６】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立に、選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択されるか；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５またはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関する記載の通りであり；
ここで、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関する記載の通りである。］。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ａｒが独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５または６員芳香環であり、この環は上記定義の通りであるＱ１およびＱ２基により場合によって置換されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好ましくは、Ａｒは、環が、上記定義の通りであるＱ１およびＱ２基により場合によって置換された、フェニル、ピリジル、ピロリル、フラニルおよびチエニルなどのＮ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を場合によって含む５または６員芳香環である。より好ましくは、Ａｒは、上記定義の通りであるＱ１およびＱ２基により場合によって置換された、フェニルまたは２−チエニル、特にフェニルである。
【００１８】
好ましくは、Ｑ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３へテロアリールまたはＯＣＨ（ＣＨ３）へテロアリールである（ＲｃおよびＲｄは、上記定義の通りである。）。より好ましくは、Ｑ１は、ＲｃおよびＲｄが独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ヘテロアリールがＮ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環である、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−２ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３フェニル、ＯＣＨ（ＣＨ３）フェニル、Ｏ（ＣＨ２）０−２へテロアリールまたはＯＣＨ（ＣＨ３）へテロアリールである。最も好ましくは、Ｑ１は、ヘテロアリールがＮおよびＳから選択された１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環である、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０−１フェニル、ＯＣＨ（ＣＨ３）フェニル、Ｏ（ＣＨ２）０−１へテロアリールまたはＯＣＨ（ＣＨ３）へテロアリールである。
【００１９】
適切なＱ１基の例としては、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
【００２０】
【化１７】
がある。
【００２１】
好ましくは、Ｑ２は、存在しない。
【００２２】
さらなる実施形態では、Ｄ１は、ＣＲａである（Ｒａは、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒａは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒａは水素である。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｄ４は、ＣＲｂである（Ｒｂは、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒｂは水素、フッ素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒｂは水素である。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｄ２は、ＣＲ１である（Ｒ１は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である（Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである。）。より好ましくは、Ｒ１は、ヘテロアリールが１から４個の窒素原子を含む５員または６員芳香族複素環である、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である（Ｒ４は、上記定義の通りである。）。最も好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、１から４個の窒素原子を含む５員芳香族複素環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−ＣＯ２Ｒ２０である（Ｒ６、ＬおよびＲ２０は、上記定義の通りである。）。適切なＲ１基の例としては、ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２および
【００２５】
【化１８】
がある。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ｄ３は、ＣＲ２である（Ｒ２は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシである（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されている。）。より好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０である（Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−などの−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−である。より好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−である。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０である（Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｚは、結合、Ｏまたは−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−である。より好ましくは、Ｚは、結合Ｏまたは−ＣＨ２−である。
【００２９】
さらなる実施形態では、ＸはＣ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−または−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−である（Ｒ１４およびＲ１５は、上記定義の通りである。）。
【００３０】
好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＲ１５−または−ＣＨ（ＯＲ１５）−である（Ｒ１５は、上記定義の通りである。）。より好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ［（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７］−またはＣＨ（Ｏ［（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７］）−である（Ｒ１６およびＲ１７は、上記定義の通りである。）。最も好ましくは、ＸはＣ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ［ＮＲ１６Ｒ１７］−、ＣＨ２ＣＨ２［ＮＲ１６Ｒ１７］−または−ＣＨ（Ｏ［（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２］）−である。特に、ＸはＣ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ［Ｎ（ＣＨ３）２］−、−ＣＨ［Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］−、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２または−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｙは−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４である（Ｒ１４およびＲ１５は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｙは、Ｒ１４が水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３へテロアリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７である（Ｒ１６およびＲ１７は、上記定義の通りである。）、−ＣＨ２−またはＮＲ１４である。より好ましくは、Ｙは、Ｒ１４が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、（ＣＨ２）２ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ピリジルまたは（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−１ＮＲ１６Ｒ１７である（Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１６およびＲ１７はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、環が１個の酸素原子および／またはＮＨもしくはＮ（Ｃ１−４アルキル）基を場合によって含むことができる５から６個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成する。）、−ＣＨ２−またはＮＲ１４である。
【００３２】
適切なＲ１４基の例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、
【００３３】
【化１９】
がある。
【００３４】
一実施形態では、前述の式（Ｉ）の化合物は、以下の相対的立体化学配置を有する。
【００３５】
【化２０】
【００３６】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）および薬学的に許容されるこの塩である
【００３７】
【化２１】
（Ａｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉｏ）に関して定義の通りである。）。
【００３８】
好ましくは、前述の式（Ｉａ）の化合物は、以下の相対的立体化学配置を有する。
【００３９】
【化２２】
【００４０】
本明細書に詳述される様々な置換基の好ましい記載は、単独または組合せで適用することができ、特に明記しない限り、本発明の化合物の一般式ならびに式（Ｉｏ）、（Ｉｉ）、（Ｉａ）および（Ｉａｉ）に示された化合物の好ましいクラスに適用できることは理解されよう。
【００４１】
式（Ｉ）またはいずれかの置換基において、任意の変数が複数回出現する場合、各出現についての定義は、他のすべての出現時の定義と独立している。
【００４２】
本明細書では、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、基が直鎖または分枝であることを意味する。適したアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルがある。適したアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシがある。
【００４３】
本明細書に言及されたシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す可能性がある。適したシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルである可能性がある。
【００４４】
本明細書では、基または基の一部としての「アルケニル」という用語は、基が直鎖または分枝であることを意味する。適したアルケニル基の例としては、ビニルおよびアルキルがある。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適したアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルがある。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族複素環系を意味する。そのような基の特定の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルがある。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての「Ｈｅｔ」という用語は、環がＮ、ＯおよびＳから選択された１、２もしくは３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができる４から７個の原子のヘテロ脂肪族環を意味する。
【００４９】
化合物または基が「場合によって置換された」と記載された場合、１つ以上の置換基が存在することができる。任意の置換基は、これらが直接、または以下の例のアミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンなどの接続基を通してのいずれかの、様々な方法で、これらが置換した化合物または基と結合することができる。必要に応じて、任意の置換基を、それ自体、別の置換基と任意の置換基を直接接続するか、または上記で例証した接続基などの接続基を通して、別の置換基により置換してもよい。
【００５０】
本発明の範囲内の特定の化合物は、以下の実施例および表に挙げられている化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩を含む。
【００５１】
薬物における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩は、本発明による化合物または無毒性の薬学的に許容されるこれらの塩の調製に有用であることがある。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩は、例えば、本発明による化合物の溶液と塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの薬学的に許容される酸の溶液を混合することにより形成させることができる。また、アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適した有機基を有する四級アンモニウム塩を含むことができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適した薬学的に許容されるこの塩は、例えばナトリウムまたはカリウム塩などアルカリ金属塩；および例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などの金属塩を含むことができる。
【００５２】
この塩を、溶媒もしくは媒体中（この場合、塩は不溶性である。）において、または真空中または凍結乾燥により除去される水などの溶媒中において、遊離塩基形態の生成物を適した酸の１種以上の等価物と反応させるか、または存在している塩の陰イオンを適したイオン交換樹脂で別の陰イオンと交換するなどの従来の方法により形成させることができる。
【００５３】
本発明は、本発明の範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、要求された式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能な式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）である。適したプロドラッグの誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、編集Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００５４】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）」または「親分子（ｐａｒｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」）の薬理学的に不活性な誘導体であってもよく、これは活性薬物を放出するために体内で変換が必要であり、親薬物分子に対して、送達特性が向上している。ｉｎ ｖｉｖｏでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化などのある代謝過程の結果であってもよい。
【００５５】
本発明は、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、および例えば水和物などのこの塩を含む。
【００５６】
また、本発明は、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物を含む。
【００５７】
また、本発明は、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の化合物のあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体を含む。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００５８】
本発明は、治療における使用のために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩をさらに提供する。
【００５９】
別の態様では、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための薬物製造における上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用について提供する。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体に関連して、上記で定義の通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物を提供する。組成物を、目的の投与法により、いずれかの適した形態にすることができる。例えば、経口投与では、錠剤、カプセルもしくは液体、または非経口投与では、溶液もしくは懸濁液にすることができる。
【００６１】
また、医薬組成物は、抗ウイルス薬、または免疫調節薬、例えばα−、β−もしくはγ−インターフェロンなどのウイルス感染症治療用の１種以上の他の薬剤を場合によって含む。
【００６２】
さらなる態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法を提供し、この方法は、本疾患を患うヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）の対象に、上記の医薬組成物または上記の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩の治療的または予防的有効量を投与することを含む。「有効量」とは、対象に有益性をもたらすか、または少なくとも対象の状態に変化を生じさせるために十分な量である。
【００６３】
化合物を投与する用量率（ｄｏｓａｇｅ ｒａｔｅ）は、使用する特定の化合物の活性、この化合物の代謝的安定性および作用時間、患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出率、薬剤併用、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主などの様々な要因によって決まる。適切な用量レベルは、１日あたり約０．０２から５または１０ｇであり、経口投与量では、２から５倍高くなる。例えば、体重（ｋｇ）あたり化合物１から２０または５０ｍｇを１日あたり１から３回の投与が望ましいことがある。適切な値は、ルーチンの検査により選択できる。本化合物は、単独または他の治療と組み合わせて同時にもしくは連続して投与することができる。例えば、当業者に公知の抗ウイルス薬、免疫調整薬、抗感染薬またはワクチンの有効量と組み合わせて投与することができる。それは、経口、静脈内、皮膚および皮下を含む任意の適切な経路で投与することができる。適切な部位に直接、または特定の細胞タイプなどの特定の部位を標的にした方法で投与することができる。適切なターゲッティング法が、すでに知られている。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、上記で定義の通りの式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、１種もしくは複数の薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体および／または１種もしくは複数の他の治療的もしくは予防的に有効な薬剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００６５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製の工程を提供する。
【００６６】
一般的工程（ａ）に従って、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＮＲ１４である。）を、式（ＩＩ）の化合物の内部の閉環により調製することができる
【００６７】
【化２３】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、Ｗ、ＸおよびＺは、式（Ｉ）に関して記載されている。）。本反応を、溶媒中においてＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で都合よく実施される。適した溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【００６８】
一般的工程（ｂ）に従って、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＮＲ１４であり、Ｚは、−ＣＨ２−である。）を、式（ＩＩＩ）の化合物の還元および内部の閉環により調製することができる
【００６９】
【化２４】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、ＷおよびＸは、式（Ｉ）に関する記載の通りである。）。還元は、メタノールなどの適した溶媒中において、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの穏やかな還元剤の存在下で都合よく実施される。閉環は、溶媒中においてＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で都合よく実施される。適した溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【００７０】
一般的工程（ｃ）に従って、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物の内部の閉環により調製することができる
【００７１】
【化２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関する記載の通りであり、Ｘ’は、式（Ｉ）に関して定義した通りのＸであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｘに変換され、Ｗ’は、式（Ｉ）に関して定義した通りのＷであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｗに変換される。）。Ｗ’およびＸ’は、それぞれＷおよびＸ基の適した活性前駆体であることがあり、これらは添付のスキームおよび実施例または当業者に公知の方法により、閉環中または後にそれぞれＷおよびＸに変換することができる。例えば、Ｗ’は、ＣＨ２−ハロゲンであってもよく、Ｗ’およびＸ’は、共にエポキシドまたはアジリジン基であってもよい。Ｗ’がＣＨ２−ＢｒなどのＣＨ２−ハロゲンである場合、反応は、ＤＭＦなどの適した溶媒中において、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で都合よく実施される。Ｗ’およびＸ’がエポキシド基である場合、反応は、ＤＭＦなどの適した溶媒中において、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で都合よく実施される。
【００７２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、当技術分野で公知であるか、または、例えば、添付のスキームおよび実施例に記載の方法もしくは容易な代替法による当業者に公知の従来の方法により調製することができる。
【００７３】
適切な手順のさらなる詳細については、添付のスキームおよび実施例で見ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の合成法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【００７４】
したがって、式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣＯ２アルキルである。）を、例えば、ジオキサン（水と場合によって混合する。）、ＴＨＦおよび／またはメタノールなどの適した溶媒中でのＫＯＨもしくはＮａＯＨによる処理により、エステルをカルボン酸に変換することにより式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣＯ２Ｈである。）に変換することができる。
【００７５】
さらに、式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣＯ２Ｈである。）を、溶媒中においてＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＨＮＲ３Ｒ４とカルボン酸を反応させることにより式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。）に変換することができる。適した溶媒は、ＤＭＦを含む。
【００７６】
さらに、式（Ｉ）の化合物（ＸまたはＹは、Ｃ＝Ｏである。）を、例えば、ＴＨＦなどの適した溶媒中において、ＢＨ３・ＴＨＦなどのボラン試薬によるオキソ基の還元により式（Ｉ）の化合物（ＸまたはＹは、ＣＨ２である。）に変換することができる。
【００７７】
また、式（Ｉ）の化合物（Ｑ１は、ＯＨである。）を、それぞれｈａｌ−（ＣＨ２）０−３へテロアリール、ｈａｌ−（ＣＨ２）０−３アリールまたはｈａｌ−（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル（ｈａｌは、臭素または塩素などの適したハロゲン原子である。）とヒドロキシ基を反応させることにより式（Ｉ）の化合物（Ｑ１は、Ｏ（ＣＨ２）０−３へテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。）に変換することができる。反応は、ＤＭＦなどの適した溶媒中において、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で都合よく実施される。
【００７８】
一般的な合成のスキーム
一般に、５つの合成スキームを使用して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７９】
方法Ａ
【００８０】
【化２６】
【００８１】
２−ブロモインドール中間体（実施例１に記載のように調製した。）を、つなぎの要素Ｗ／Ｘのいずれかまたは両方に前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を導入するために、インドール窒素上で官能化した。次に、Ｐｄ触媒クロスカップリング法（Ｐｄ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）（例えば、Ｓｕｓｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）により、Ｃ２芳香族を担持している前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’を、つなぎの要素Ｚ／Ｙのいずれかまたは両方に導入した。官能基操作に続いて、閉環により四環式系を得た。次にエステルの脱保護により、Ｃ２芳香族がインドール窒素につながれた、目標のインドールカルボン酸を得た。当業者は、反応の順序を逆転させること（すなわち、Ｐｄ触媒カップリングに続いて、インドール窒素に対する官能基の付与を実施する。）が可能なことを容易に理解する。
【００８２】
方法Ｂ
【００８３】
【化２７】
【００８４】
Ｃ２芳香族を、最初にＰｄ触媒クロスカップリング法（Ｓｕｓｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）により導入した。次に、つなぎを組み立て、インドール窒素上へ環化し、最後に閉環した。次にエステルの脱保護により、Ｃ２芳香族がインドール窒素につながれた、目標のインドールカルボン酸を得た。
【００８５】
方法Ｃ
【００８６】
【化２８】
【００８７】
方法ＡおよびＢより生成した縮合四環式中間体を、つなぎにおける官能基操作にかけ、その後エステルの脱保護により目標のＣ２につながれたインドールカルボン酸を得た。
【００８８】
方法Ｄ
【００８９】
【化２９】
【００９０】
方法Ａ−Ｃより生成した縮合四環式中間体を、Ａｒ残基上の官能基Ｑ１の操作にかけた。このことをつなぎ残基の最後の官能基の付与の前後に実施することが可能である。次にエステルの脱保護により、目標のＣ２につながれたインドールカルボン酸を得た。
【００９１】
方法Ｅ
【００９２】
【化３０】
【００９３】
方法Ａ−Ｄより生成した、つながれたインドールカルボン酸を、さらにカルボキシ酸官能基の操作を介して誘導体化し、カルボキシ酸置換基またはカルボキサミドを担持する化合物を得た。
【００９４】
上記の一連の合成シーケンスの間、いずれかの関連分子上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。このことは、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載の保護基などの従来の保護基により達成することができる。保護基は、当業者に公知の方法を使用して、都合のよい後の過程で除去することができる。
【００９５】
以下の実施例は、本発明を例証する。
【００９６】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイ（実施例ｉ）およびセルベースサブゲノム複製アッセイ（ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）（実施例ｉｉ）において、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験した。化合物は、本酵素アッセイにおいて、ＩＣ５０が５μＭ未満であり、いくつかの実施例では、細胞ベースのアッセイにおいて、ＥＣ５０が２μＭ未満であった。
【００９７】
実施例における化合物名は、ＡＣＤＬａｂｓ（バージョン６．０）製のソフトウェアを用いて作成した。
【００９８】
ｉ）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＨＣＶ ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
公開国際特許出願ＷＯ９６／３７６１９は、酵素をコードしている組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来の組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの製造について記載している。テンプレートとしてＲＮＡを用いて、精製された酵素が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＲＮＡポリメラーゼ活性を有することを示した。参考文献は、プライマーまたはヘテロポリマーテンプレートとしてポリ（Ａ）およびオリゴ（Ｕ）を使用したポリメリゼーションアッセイについて記載している。トリチウム標識のＵＴＰまたはＮＴＰの取り込みを、酸不溶性放射能を測定することにより定量化する。本アッセイは、ＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害物質として前述した様々な化合物をスクリーニングするために使用されている。
【００９９】
放射性ＵＭＰの取り込みを、以下のように測定した。標準的反応（５０μｌ）を、２０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ ＵＴＰおよび１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）または５μＭ ＮＴＰおよび５μｇ／ｍｌヘテロポリマーテンプレートを含む緩衝液中で実施した。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）を、ポリ（Ａ）テンプレートを調べているアッセイにプライマーとして加えた。最終ＮＳ５Ｂ酵素濃度は、５ｎＭであった。アセンブリの順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃での１時間のインキュベーション後、反応を、２０％ＴＣＡ５０μｌを加え、試料をＤＥ８１フィルターに置くことにより停止させた。フィルターを、１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含む５％ＴＣＡで完全に洗浄し、水、次にエタノールですすぎ、風乾し、フィルターに結合した放射能を、シンチレーションカウンターで測定した。この反応を、上記で提示した各化合物の様々な濃度の存在下でこの反応を実施することにより、以下の式を利用してＩＣ５０値の測定を可能にした。
【０１００】
％残効性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
式中、［Ｉ］は、阻害物質濃度であり、「ｓ」は、阻害曲線の傾斜である。
【０１０１】
ｉｉ）セルベースＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に保持している細胞クローンを、Ｌｏｈｍａｎｎら、（１９９９）（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ Ｎｏ．ＡＪ２４２６５２）に記載のＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔと同一のＲＮＡレプリコンを有するＨｕｈ−７細胞を形質移入し、続いて硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）を用いて選択することにより得た。ウイルス複製を、抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４（公開国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１に記載の通りである。）を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて増殖させた細胞に対して直接実施したＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）によるＮＳ３タンパク質の発現を測定することにより監視した。細胞を、ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ ０．１ｍｌの最終容量で、ウェルあたり１０４細胞の密度で９６ウェルプレートに播種した。プレーティングの２時間後、阻害物質の３倍濃度を含むＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ ５０μｌを加え、細胞を９６時間インキュベートし、次に氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各状態を２回検査し、吸光度の平均値を算出のために使用した。細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％トリトン×１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中の５％脱脂粉乳によりブロックし、ミルク／ＰＢＳＴＳに希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂ（モノクローナル抗体）と共に４℃で終夜インキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、ミルク／ＰＢＳＴＳに希釈したアルカリホスファターゼに抱合されたＦｅ特異的抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）と共に室温で３時間インキュベートした。上記のように再度洗浄した後、反応を、ｐ−ニトロフェニルリン酸エステル二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）により発展させ、吸光度を４０５／６２０ｎｍで周期的に読み取った。計算のために、阻害物質なしでインキュベートした試料の吸光度値が１と１．５との間であったデータセットを使用した。ＮＳ３の発現を５０％減少させる阻害物質の濃度（ＩＣ５０）を、データをヒル式（Ｈｉｌｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ）に当てはめることにより算出した。
【０１０２】
分画阻害（ｆｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
Ａｉ＝指示阻害物質濃度を補充したＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【０１０３】
Ａ０＝阻害物質なしにインキュベートしたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【０１０４】
ｂ＝同じマイクロリットルプレートにおいて同じ密度で播種し、阻害物質なしにインキュベートしたＨｕｈ−７細胞の吸光度値。
【０１０５】
ｎ＝ヒル係数。
【０１０６】
ｉｉｉ）一般的手順
すべての溶媒は、市販の供給源（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらなる精製なしに使用した。ルーチンの脱保護および結合ステップを除いては、反応を、オーブンで乾燥させた（１１０℃）ガラス器内において、窒素雰囲気下で実施した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で操作したロータリーエバポレータで濃縮した（乾燥剤の濾過後）。フラッシュクロマトグラフィーを、発表された手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）に従ったシリカゲルまたは販売前に包装されたカラムを利用した市販のフラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＪｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ）で実施した。
【０１０７】
試薬は、通常、民間の供給会社から直接入手し（および供給されたまま使用した。）たが、少数の社内の収蔵品も利用した。後者の場合、科学文献に報告された、または当業者に公知のルーチンの合成ステップを使用して、容易に利用できた。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００−６００ＭＨｚの周波数（報告）で操作したＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換性プロトン（および可視である非交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに対する百分率（ｐｐｍ）で記録し、参照として残留溶媒ピークを用いて測定している。シグナルは、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線、およびこの組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）による結合定数；プロトン数の順序で表にしている。質量スペクトル（ＭＳ）のデータは、陰（ＥＳ−）または陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作したＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ １００またはＷａｔｅｒｓ ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱで得て、結果は、親イオン単独の電荷（ｍ／ｚ）に対する質量比として報告している。分取スケール（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｓｃａｌｅ）ＨＰＬＣ分離を、Ｗａｔｅｒｓ ４８６吸収検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００分離モジュールまたはＧｉｌｓｏｎ分離システムで実施した。すべての場合で、化合物を、共に０．１％ＴＦＡを含む水およびＭｅＣＮの直線勾配で、１５から４０ｍＬ／分の流速により溶離した。
【０１０９】
以下の略号を、実施例、スキームおよび表において使用している。Ａｃ：アセチル；Ａｒ：アリール；ｃａｔ．：触媒；ｄｉｏｘａｎ（ｅ）：１，４−ジオキサン；ｄｐｐｆ：（１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三酸化硫黄］；１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン；ＥＤＡＣ．ＨＣｌ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩；ｅｑ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ；分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：ＰＥ；Ｐｈ：フェニル；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓｅｃ：秒；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ｓ．ｓ．：飽和水溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【実施例１】
【０１１０】
１４−［（１Ｒ、２Ｓ）または（１Ｓ、２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロプル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（公開国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）の乾燥ＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｅｑ）で処理した。次に、ＭｅＩ（１．０５ｅｑ）のＤＭＦ溶液（３Ｍ）を０．５時間かけて加え、温度を２０℃まで昇温させた。１８時間後、反応を水性ＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、次にブラインで数回洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、固体として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
ステップ２：（±）メチル３−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質の乾燥ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）を、ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＭＦ中に２Ｍ、１．１ｅｑ）により０℃で１時間かけて処理した。混合物を２０℃で１２時間攪拌し、次に０℃まで冷却し、水性ＮａＯＨ（３Ｍ、５．７ｅｑ）およびＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中で３０％、８．４ｅｑ）で連続的に処理した。本混合物を、２０℃で３時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌで中和した。有機相をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、白色の粉末として表題化合物（７３％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
ステップ３：（±）−メチル３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質の乾燥ＥｔＯＡｃ溶液（０．０８Ｍ）を、−５０℃で１５分かけてＤＡＳＴ（１．２ｅｑ）により処理した。混合物を１時間攪拌し、次に２０℃まで昇温させた。３時間後、混合物をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮した。残留物を高温ＥｔＯＡｃから結晶化させ、表題化合物（６１％）を得た。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製し、固体として表題化合物の第２の収穫物（１７％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
ステップ４：（±）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１６Ｍ）を、ＮＢＳ（１．１ｅｑ）で２時間にわたり処理した。得られた混合物を４時間攪拌し、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｎ）で希釈し、１２時間攪拌した。有機相を分離し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９から２：８ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製し、淡色の固体として表題化合物（５６％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
ステップ５：メチル２−ブロモ−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートおよびメチル２−ブロモ−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質をＭｅＯＨに溶解し、エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン／ＣＯ２を含む２５％ＭｅＯＨ；流速１０ｍＬ／分；カラム圧：１００バール；カラム温度：３５℃；検出ＵＶ２５４ｎｍ）。したがって、得られた２つの画分（化合物回収率９５％）の鏡像異性体過剰率を、キラル相分析ＨＰＬＣにより測定した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０×４．６ｍｍ；移動相９５：５ｎ−ヘキサン：０．２％ＴＦＡを含むイソプロピルアルコール；流速１ｍＬ／分；検出：ＵＶ３００ｎＭ；試料濃度：１ｍｇ／ｍＬ；注入量１０ｕＬ）：異性体Ａ（保持時間３７．８２分、ｅ．ｅ．９９．８％［α］Ｄ２０＝−８．０（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３））；異性体Ｂ（保持時間４３．８９分、９９％［α］Ｄ２０＝＋８．０（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３））。
【０１１５】
ステップ６：メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（−）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（前述のステップからの異性体Ａ）の乾燥ＤＭＦ溶液（０．１６Ｍ）を、０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．２ｅｑ）で処理した。ＲＴで１時間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｅｑ）を加えた。２．５時間後、反応をＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、次に水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をヘキサンで磨砕し、白色の固体として表題化合物（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．３０−１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．６８−２．１２（ｍ，５Ｈ）、２．９２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．８３−５．２０（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）；［α］Ｄ２０＝−７．１（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【０１１６】
ステップ７：メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニル］−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
パイレックス（登録商標）管に、前段の物質のトルエン溶液（０．２Ｍ）を充填した。溶液を脱気し、次に［４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニル］ボロン酸（１．５ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０６ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｅｑ）で処理した。管を塞ぎ、１００℃で４．５時間加熱し、次に混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を取り除き、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（７７％）を得た。異性体の１：１＊混合物を１Ｈ ＮＭＲにより観察した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
ステップ８：メチル２−｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０３Ｍ）に、ｉ−ＰｒＮＨ２（１０ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１０ｅｑ）加えた。混合物を１２時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解した。本溶液（０．０３Ｍ）をＮａＢＨ３ＣＮ（１．０５ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。真空中の溶媒の除去により、固体として表題化合物（９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
ステップ９：メチル３−（ベンジルオキシ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡの１：１混合物で処理し、得られた溶液（０．０５Ｍ）を６時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液（０．０２Ｍ）をＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ）およびＨＡＴＵ（１ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：２ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（７６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
ステップ１０：メチル３−（ベンジルオキシ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０４Ｍ）を、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液；５ｅｑ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨを１滴ずつ加えることにより０．０２Ｍまで希釈し、次にメタノールＨＣｌ（１．２５Ｍ、３ｅｑ）で処理した。溶液を６５℃まで２時間加熱し、次に２０℃まで冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で乾燥させ、次に濃縮し、固体として表題化合物（９７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
ステップ１１：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０１Ｍ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、水素雰囲気下で８時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、固体として表題化合物（９３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
ステップ１２：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．２Ｍ）を０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、２．５ｅｑ）および塩化２−（クロロメチル）ピリジニウム（１．２ｅｑ）により少しずつ処理した。混合物を５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮し、固体として表題化合物（９８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
ステップ１３：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ジオキサン：Ｈ２Ｏの１：１混合物中の前段の物質の溶液（０．０３Ｍ）を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、２ｅｑ）で処理し、４０℃まで４８時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（６１％）のトリフルオロ酢酸塩を得て、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ，１．２４−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ ６．３，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ ５．１，３Ｈ）、１．４３−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．７２−１．８４（ｍ，１．５Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，０．５Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．７０（ｍ，残存Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明確，３Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４６および４．５４＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ １３．８，１Ｈ）、４．８５−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ，Ｊ＊ １３．８，１Ｈ）、５．２６−５．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４７および７．５７＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．５，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ ７．７，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ ７．７，１Ｈ）、７．９５および７．９３＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．５，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ ４．４，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１２３】
７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
実施例９のステップ４に記載の手順に続いて、（−）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１、ステップ５からの異性体Ａ）の溶液（０．１６Ｍ）を、ボロン酸２−ヒドロキシフェニル（１．８ｅｑ）、水性ＮａＣＯ３（２Ｎ、４．６ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．２１−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．００（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．０，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
ステップ２：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
実施例１０のステップ４に記載の手順に続いて、前段の物質の溶液（０．０８Ｍ）を、ＣｓＦ（６ｅｑ）および（Ｓ）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート（１．９ｅｑ）で処理した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＰＥ次にＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色の固体として表題化合物（６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１２−２．２０（ｍ，８Ｈ）、２．５４（ｄｄ，残存ＤＭＳＯのシグナルにより一部不明確，Ｊ ４．８，２．６，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ ４．８，１Ｈ）、２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ １１．４，５．６，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ １１．４，２．７，１Ｈ）、４．９８（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．３，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
ステップ３：メチル（７Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例９のステップ６に記載の手順に続いて、前段の物質の溶液（０．０２Ｍ）を、ＮａＨＭＤＳ（１．２ｅｑ）で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２から９６：４ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（３５％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
ステップ４：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例９のステップ７に記載のように、前段の物質を処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：３ ＣＨ２Ｃｌ２：ＰＥ、次にＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、固体として表題化合物（９１％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
ステップ５：メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ジオキサン：ＭｅＯＨの８：３混合物中の前記物質の溶液（０．０３Ｍ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解した。この溶液（０．０２Ｍ）をＴＥＡ（２ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、固体として表題化合物（９３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
ステップ６：メチル（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１６Ｍ）を０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．７ｅｑ）により少しずつ処理した。混合物を２０℃まで昇温させ、次に硫酸ジメチル（１．５ｅｑ）で処理した。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃよび水性ＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、次に有機相を分離し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭ：ＴＦＡの８：２混合物に溶解した。この溶液（０．０７Ｍ）を１時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮し、白色の固体として表題化合物（７２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップ７：メチル（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のメタノール溶液（０．０２Ｍ）に、ＡｃＯＨ（１．６ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（２．５ｅｑ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２ｅｑ）を加えた。混合物を１２時間攪拌し、さらにアルデヒド（０．７ｅｑ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．５ｅｑ）を加えた。１２時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。揮発性物質の蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８：２から６：４ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）、得られた白色の固体をＤＣＭ：ＴＦＡの８：２混合物に溶解した。この溶液（０．０５Ｍ）を１時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、白色の固体として表題化合物（７０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ステップ８：７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のメタノール溶液（０．０２Ｍ）に、ホルムアルデヒド（３ｅｑ）、ＡｃＯＨ（１．６ｅｑ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２ｅｑ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。揮発性物質の蒸発後、残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの２：１混合物に溶解した。この溶液（０．０４Ｍ）を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、２ｅｑ）で処理し、６５℃まで１２時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を水性ＨＣｌ（６Ｎ）の添加により酸性化した。この混合物を、自動ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色の固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１９−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，残存Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明確，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ １４．３，１０．０，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ １１．９，８．４，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ １１．９，３．８，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ １４．３，１Ｈ）、５．０１（ｄｍ，ＪＨＦ ４８．８，１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ ８．７，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝＋１６．０（ｃ＝０．３３，ＭｅＯＨ）。
【実施例３】
【０１３１】
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
排気および窒素の再充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｉｎｇ）の標準のサイクル後、オーブンで乾燥させたシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）管に、Ｃｕ２Ｏ（０．０５ｅｑ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（０．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（３ｅｑ）を充填した。メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１のステップ１１に記載のように調製した。）および２−ブロモピリジン（１．５ｅｑ）のＤＭＦ溶液（０．０３Ｍ）を加え、管を窒素の陽圧下で塞いだ。この混合物を１１０℃で５日間攪拌し、次に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの２：１混合物に溶解した。この溶液（０．０５Ｍ）を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、２ｅｑ）で処理し、６５℃で１２時間加熱した。次に水性ＫＯＨ（５Ｎ、４ｅｑ）を加え、さらに２４時間攪拌を続けた。混合物を冷却し、水性ＨＣｌ（６Ｎ）の添加により中和させた。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として得られた表題化合物（１２％）を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．２４−１．８８（ｍ，１１．５Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，０．５Ｈ）、２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．７６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５０および４．６０＊（ｄ，Ｊ １４．１およびＪ＊ １３．０，１Ｈ）、４．８５−５．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ ８．２，１Ｈ）、７．９２−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．２１−８．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１３２】
６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸および６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
実施例１のステップ７に記載の手順に続いて、実施例１のステップ６に記載のように調製した（−）−メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（１．５ｅｑ）、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６ｅｑ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２ｅｑ）で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１から８：２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（６８％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１５−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ，ＤＭＳＯの残存シグナルにより不明確，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．５９および４．６３＊（ｄ，Ｊ，Ｊ＊ １７．７，１Ｈ）、４．８８および４．８９＊（ｄ，Ｊ，Ｊ＊ １７．７，１Ｈ）、４．７４−５．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９３および７．９５＊（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、９．５３および９．６１＊（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
ステップ２：メチル６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１０ｅｑ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、次に真空中で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解した。この溶液（０．１Ｍ）をＮａＣＮＢＨ３（１．２ｅｑ）で処理し、１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離し、次にブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を実施例１のステップ９に記載のようにＨＡＴＵ（１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）で処理し、固体として得られた表題化合物を後のステップで直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ステップ３：６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質を実施例１のステップ１０および１３に記載のように処理し、白色の固体として表題化合物（３２％）のエナンチオマーを得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１９−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．８２（ｍ，４．５Ｈ）、１．９０−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ，０．５Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）、２．９０−３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．７０（ｍ，残存Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明確，４Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ １２．９，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ １２．９，１Ｈ）、４．８２−５．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２および７．１３＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．２４および７．２５＊（ｓ，１Ｈ）、７．３３および７．４３＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９１および７．９２＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．４，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例１のステップ５の異性体Ｂから得たメチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを用いて、ステップ１−３に記載の手順の繰り返しにより、表題化合物の別のエナンチオマーを得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１３６】
６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−１１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムビス（トリフルオロ酢酸）
ステップ１：６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
実施例４のステップ１−３に記載の手順に続いて、（＋／−）−メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ７に記載のように調製した。）を、ボロン酸２−ホルミルフェニルで処理し、固体として表題化合物（２５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
ステップ２：１１−（アミノカルボニル）−６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムビス（トリフルオロ酢酸）
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０２Ｍ）に、ＨＡＴＵ（３．０ｅｑ）、水性ＮＨ３（２０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（６．０ｅｑ）を加えた。反応物を２０℃で１．５時間攪拌し、次に溶媒を窒素流下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（８５％）を得た。異性体の１：１＊混合物が１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて観察された；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ステップ３：２−［１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−１１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（５Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
前段の物質の無水トルエン溶液（０．０４４Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＥｔ３Ｎ（２０．０ｅｑ）およびＴＦＡ（１０．０ｅｑ）で処理した。反応物を２０℃まで昇温させ、続いてＬＣＭＳを実施した。基質の完全な消費後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を濃縮し、得られた残留物をトルエンに溶解した。この溶液（０．０２Ｍ）をＢｕ３ＳｎＮ３（６．０ｅｑ）で処理し、１１０℃で２４時間攪拌した。Ｂｕ３ＳｎＮ３（２．７ｅｑ）を加え、８日間攪拌し続けた。溶媒の蒸発後、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物（１６％）を得た。この物質を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の約１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０１−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．５４および３．５６＊（ｄ，Ｊ １５．５およびＪ＊ １５．５，１Ｈ）、３．７３、３．７４＊（ｄ，Ｊ １４．０，Ｊ＊ １４．０，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ １５．５，１Ｈ）、４．９０および５．００＊（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．０およびＪ＊ＨＦ ４８．５，１Ｈ）、７．４１および７．５１＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ７．５，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．５４および７．５６＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ７．５，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９７および７．９８＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．５，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ −１６９．２および−１７１．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１３９】
６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル３−（ベンジルオキシ）−６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例１のステップ８−９の手順に続いて、メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニル］−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ７に記載のように調製した。）をＥｔＮＨ２で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５から７：３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、固体として表題化合物（７１％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
ステップ２：メチル６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質を、−７８℃でＢＨ３ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２０．０ｅｑ）により処理した。反応を直ちに２０℃まで昇温させ、２時間後、ＭｅＯＨを慎重に加えることによりクエンチした。混合物を８０℃まで２時間加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液（０．０１Ｍ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、水素雰囲気下で１４時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、固体として表題化合物（８９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
ステップ３：６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０３Ｍ）をＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、２．５ｅｑ）で処理し、次に２−ピコリルクロリド塩酸塩（１．１ｅｑ）により処理した。３時間後、ＤＭＦを窒素流下で除去し、残留物をＭｅＯＨ：ジオキサン：水性ＫＯＨ（５Ｎ）の２：２：１混合物で処理した。この溶液（０．０２Ｍ）を８０℃まで加熱し、２時間攪拌し、次に冷却し、ｐＨ２まで酸性化した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９９および２．１４＊（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．５２および３．６０−３．７２（ｄ，Ｊ １３．０，およびｍ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ １５．０，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ １５．０，１Ｈ）、４．８５−４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ ８．５，０．５Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，１．５Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ −１６９．０、−１７０．９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１４２】
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
実施例１のステップ１２−１３に記載の手順に続いて、メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１のステップ１１に記載のように調製した。）を、ＮａＨ（３．３ｅｑ）、臭化水素酸３−（ブロモメチル）ピリジン（１．１ｅｑ）およびＫＯＨ（５ｅｑ）で処理し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４８％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ ６．０，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ ５．０，３Ｈ）、１．４９−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ，０．５Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ，０．５Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，残存Ｈ２Ｏのシグナルにより不明確，２Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ，４Ｈ）、４．４７および４．５６＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ １３．５，１Ｈ）、４．９１−５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．２７−５．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ ４．０，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ ４．０，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、１２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ −１６８．９、−１７０．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝−４．８（ｃ＝０．３３，ＭｅＯＨ）。
【実施例８】
【０１４３】
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
実施例１のステップ１２−１３に記載の手順に続いて、メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１のステップ１１に記載のように調製した。）を、ＮａＨ（３．３ｅｑ）、３−（クロロメチル）ピリダジン（１．１ｅｑ）およびＫＯＨ（５ｅｑ）で処理し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（６６％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ ６．０，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ ４．０，３Ｈ）、１．４９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，残存Ｈ２Ｏのシグナルにより不明確，１Ｈ）、３．３３−３．６８（ｍ，４Ｈ）、４．４８および４．５７＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ １３．５，１Ｈ）、４．８６−５．２３（ｍ，２Ｈ）、５．５３−５．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４１−７．５１および７．５８＊（ｍおよびｄ，Ｊ＊ ８．５，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．８３および７．８６＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ５，１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，Ｊ ４．０，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００Ｋ）δ −１６８．９、−１７０．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝−３．９（ｃ＝０．３３，ＭｅＯＨ）。
【実施例９】
【０１４４】
（７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート
４−ブロモベンゼン−１，３−ジオールのアセトン溶液（０．４Ｍ）を、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｅｑ）および塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．１ｅｑ）で処理した。混合物を還流させながら２０時間加熱し、次に冷却し、ブラインで希釈した。アセトンを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に６Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。乾燥有機相を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２：８）により精製し、白色の固体として表題化合物（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ ８．６，２．６，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ ２．６，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ ８．４，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ ８．４，２Ｈ）、１０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル４−メチルベンゼンスルホネート
前記の化合物のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）を、０℃まで冷却し、次にＮａＨ（鉱物油中に６０％、１．８ｅｑ）で処理した。１時間後、（ブロモメチル）ベンゼン（１．２ｅｑ）を加え、反応物を１２時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥および濃縮し、得られた残留物をヘキサン／Ｅｔ２Ｏで磨砕し、白色の固体として表題化合物（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ ８．６，２．５，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ ２．５，１Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．３，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ ８．３，２Ｈ）。
【０１４６】
ステップ３：（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸
トルエン：ＴＨＦの３：１混合物中の前記物質の溶液（０．２Ｍ）を、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１．５ｅｑ）で処理した。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｅｑ）で０．５時間かけて１滴ずつ処理した。２時間後、溶液を２０℃まで昇温させ、次に反応をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次に真空中で乾燥および濃縮し、得られた油を後のステップで直接使用した。
【０１４７】
ステップ４：メチル２−（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（−）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ５に記載のように調製した。）のジオキサン溶液（０．０６Ｍ）を、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６．０ｅｑ）、（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（１．７ｅｑ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１ｅｑ）で処理した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を、真空中で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨから結晶化させ、淡色の固体として表題化合物（７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６６３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．７８−５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ ８．３，２．０，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ ２．０，１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．２，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ ８．２，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
ステップ５：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−｛４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−［（２Ｓ）オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＭｅＯＨ：ジオキサンの４：１混合物中の前記物質の溶液（０．１Ｍ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、次に水素の５０ｐｓｉ下でパール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において１２時間処理した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）および６Ｎ ＨＣｌ（２ｅｑ）を加え、さらなる４８時間処理を続けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をＤＭＦに溶解した。この溶液（０．１Ｍ）をＣｓＦ（３ｅｑ）で処理し、０．５時間攪拌し、次に（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．３ｅｑ）のＤＭＦ溶液（０．８Ｍ）で処理した。混合物を１２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物（７１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ステップ６：メチル（７Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０２Ｍ）をＮａＨＭＤＳ（１．２ｅｑ）で１時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物（６０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ステップ７：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のピリジン溶液（０．１７Ｍ）をＴｓＣｌ（２．５ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗化合物をＴＨＦに溶解し、得られた溶液（０．０３Ｍ）を、ＴＭＳＮ３（３．５ｅｑ）およびテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート（３．５ｅｑ）で処理し、次にこれを終夜還流させた。さらにＴＭＳＮ３を（１０ｅｑ）５日間かけて加え、その後、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末として表題化合物（４９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ステップ８：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０４Ｍ）を０℃で、ＮａＨ（６０重量％、２．４ｅｑ）で処理した。１０分後、懸濁液を、臭化水素酸３−（ブロモメチル）ピリジン（１．２ｅｑ）で処理し、次に混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に有機相をブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物（８３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ステップ９：（７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）を、ＰＰｈ３（１．１ｅｑ）で処理し、次に還流させながら１時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をアンモニア（７Ｍ）のメタノール溶液で処理した。この溶液（０．０５Ｍ）を還流させながら５日間加熱し、次に減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＣＮ：ＭｅＯＨの２：１混合物に溶解した。この溶液（０．０２Ｍ）を、ホルムアルデヒド（５ｅｑ）、ＮａＣＮＢＨ３（２．３ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１．１ｅｑ）で処理し、次に４８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃでの希釈後、有機物はｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機相を濃縮し、残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの１：１混合物に溶解した。ＫＯＨ（３ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌し、次に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりクエンチした。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物（５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０４−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ ６．０，１３．６，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ １２．８，１Ｈ）、５．０１−５．２５（ｄ，Ｊ ４２．４，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ ８．８，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ ８．８，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ ５．０，７．８，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ ７．８，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ ５．０，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１０】
【０１５３】
（７Ｒおよび７Ｓ）−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル２−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例９のステップ４に記載のように調製した。）のＭｅＯＨ溶液（０．９Ｍ）を、ＮａＯＭｅ（５．０ｅｑ）で処理し、還流させながら２時間加熱した。混合物を冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を除去し、得られた残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色の固体として表題化合物（９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０９−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．８５−５．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ ８．３，２．０，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ ２．０，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ ８．４，１．４，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ １．４，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
ステップ２：メチル２−［２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＣｓ２ＣＯ３（１．０５ｅｑ）およびＭｅＩ（１．０５ｅｑ）により処理した。混合物を１０時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を、真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、淡色の固体として表題化合物（８４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
ステップ３：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン：ＭｅＯＨの３：１混合物中の前記物質の溶液（０．１Ｍ）を、水性ＨＣｌ（６Ｎ、０．３ｅｑ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８重量％）で処理した。混合物を、水素の５０ｐｓｉ下でパール反応器において２０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、白色の固体として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ステップ４：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−｛４−メトキシ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を、ＣｓＦ（３．０ｅｑ）および（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．３ｅｑ）で処理した。混合物を２０℃で１２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を、真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９８：２）により精製し、白色の固体として表題化合物（８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
ステップ５：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０２Ｍ）をＮａＨＭＤＳ（１．２ｅｑ）で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機相を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル（７Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（３０％）を得た；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
この物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６Ｍ）をＤＭＰ（１．１ｅｑ）で４時間処理し、次に反応をｓ．ｓ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の添加によりクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次にｓ．ｓ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ４およびｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３の１：１混合物で洗浄した。乾燥有機相を減圧下で濃縮し、固体として表題化合物（９０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ステップ６：７Ｒおよび７Ｓ−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質の１，２−ＤＣＥ溶液（０．０５Ｍ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５ｅｑ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．５ｅｑ）およびＡｃＯＨ（２ｅｑ）で処理した。１２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を減圧下で乾燥および濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した。この溶液（０．０５Ｍ）を、ＨＣＨＯ（４ｅｑ）、ＮａＣＮＢＨ３（１．５ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１ｅｑ）で０．５時間処理し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥および濃縮し、得られた残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの１：１混合物（０．１５Ｍ）に溶解した。この溶液（０．１５Ｍ）混合物を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、５ｅｑ）で処理し、次に７０℃で１．５時間攪拌した。反応を冷却し、水性ＨＣｌ（６Ｎ）でクエンチし、次にＤＭＳＯで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物の２つのジアステレオマーを得た。異性体Ａ（白色の固体、４０％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１５−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、３．０６−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．３０（水の重なり，ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ １０．４，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ １３．５，１Ｈ）、４．８２−５．１５（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．３，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ ２．４，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ ８．４，２．４，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。［α］Ｄ２０＝＋８．２（ｃ＝０．３３、ＭｅＯＨ）；分析ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：定組成３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）；流速１ｍＬ／分）保持時間＝１７．５分；異性体Ｂ（白色の固体、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０４−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．３０（水の重なり，ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ ８．０，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ ８．０，１Ｈ）、５．０１−５．１７（ｄｍ，ＪＨＦ ４８．８，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ２０＝−４１．８（ｃ＝０．３３、ＭｅＯＨ）；分析ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：定組成３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）；流速１ｍＬ／分）保持時間＝１９．８分。
【実施例１１】
【０１６０】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
ステップ１：エチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリレートトリフルオロ酢酸
カルボン酸１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンを、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１ｅｑ）およびトリエチルアミン（３ｅｑ）を加え、エチル（２Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）アクリレート（０．９５ｅｑ）を続いて加えた。得られた混合物を、４０℃で４８時間攪拌した。ＤＭＦは蒸発させ、得られた油をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水性ＨＣｌ（１Ｎ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３水およびブラインで洗浄した。ＮａＨＳＯ４により乾燥させ、蒸発させて、得られたオレンジ色の固体を、溶離剤としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２．５：１、１％ＥｔＯＨを含む）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、０℃でＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物で溶解し、溶液（０．１Ｍ）をＲＴで２時間保管した。蒸発により得られた残留物を、トルエンで磨砕し、得られた固体をさらなる精製なしに、後のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ，１．３４（ｔ，Ｊ ６．９，３Ｈ）、１．９０−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ ６．９，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ １６．０，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ １６．０，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ステップ２：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸（１．０ｅｑ、表１の化合物１６０、実施例１のステップ８−１０および１３に記載のように、メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例４、ステップ１）から調製した。）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）を、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ）で処理し、ＲＴで終夜攪拌した。得られた残留物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１：１混合物に溶解し、この溶液（０．０３Ｍ）をＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２ｅｑ）で処理し、次に５０℃で１２時間攪拌した。冷却した溶液を、濃縮および酸性化し、次にＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物（９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．００−１．５０（ｍ，９Ｈ）、１．５１−１．８９（ｍ，９Ｈ）、１．９４−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．９２（ｍ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．４２−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄｍ ＪＨＦ ４７．８，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ １５．９，１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ １５．９，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ ７．５，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ ７．５，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ ７．６，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ ７．６，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、９．３２−９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．６５−９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．４０−１３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１６２】
７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル４−メチルベンゼンスルホネート
４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例９のステップ１に記載のように調製した。）のＤＭＦ溶液（０．８５Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＮａＨ（鉱物油中に６０％、１．２ｅｑ）で処理した。１５分後、クロロメチルメチルエーテル（１．１ｅｑ）を加え、反応物を３時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として表題化合物（９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９、４１１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６３】
ステップ２：（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸
トルエン：ＴＨＦの４：１混合物中の前記物質の溶液（０．１Ｍ）を、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１．５ｅｑ）で処理した。溶液を−７８℃まで冷却し、次にｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｅｑ）で１滴ずつ１時間かけて処理した。溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、その後、ＲＴまで終夜加熱した。反応をＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に真空中で乾燥および濃縮し、得られた淡黄色の固体を後のステップで直接使用した；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
ステップ３：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（−）−メチル２−ブロモ−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ５に記載のように調製した。）のジオキサン溶液（０．２Ｍ）を、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６．０ｅｑ）、（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（２ｅｑ）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２ｅｑ）で処理した。混合物を９０℃で２時間攪拌し、次に放冷した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２０：８０）により精製し、淡黄色の固体として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ステップ４：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０５Ｍ）を、ＨＣｌ（３Ｎ、２．０ｅｑ）で処理した。混合物を８０℃で１時間攪拌し、次に放冷した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２５：７５）により精製し、黄色の固体として表題化合物（８９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ステップ５：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−メチレン−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０６Ｍ）を、ＫＯｔＢＵ（２．２ｅｑ）で処理した。１５分後、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．１ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ １５：８５）により精製し、淡黄色のゴムとして表題化合物（６０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ステップ６：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７Ｒおよび７Ｓ−（ヒドロキシメチル）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０７Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｅｑ）で１滴ずつ処理した。ＲＴまで昇温させた後、溶液を２時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、次にＮａＯＨ（１Ｎ）およびＨＯＯＨ（３０量）で１滴ずつ処理し、１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物をｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を真空中で乾燥および濃縮し、粘性油（量的）として表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ステップ７：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７Ｒおよび７Ｓ−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の前段の物質の溶液（０．０７Ｍ）を、ＴｓＣｌ（３ｅｑ）で処理し、次に７２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２０：８０）により精製し、黄色の油として表題化合物（５５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６９】
ステップ８：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０４Ｍ）をＮａＣＮ（１．２ｅｑ）で処理し、次に１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２５：７５）により精製し、無色の油として表題化合物（５５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ステップ９：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０３Ｍ）をＮａＯＭｅ（５ｅｑ）で処理し、８０℃で１．５時間攪拌した後、放冷した。ＡｅＯＨを加えて中和し、溶液を真空中で濃縮し、粘性油（量的）として表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７１】
ステップ１０：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（２−アミノエチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＥｔＯＨ溶液（０．０４Ｍ）を、ＡｃＯＨの添加により酸性化し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、水素雰囲気下で１２時間攪拌した。水素雰囲気を窒素と交換し、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粘性油として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ１１：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０２Ｍ）を、ＨＣＨＯ（３７％水性、６ｅｑ）で処理し、１５分攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（４ｅｑ）を加えた。溶液を９０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物を真空中で乾燥および濃縮し、得られた油を、さらなる精製なしに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
ステップ１２：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０７Ｍ）をＮａＨ（鉱物油中の６０％、３ｅｑ）で処理した。１５分後、塩酸３−（クロロメチル）ピリジン（２ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物を、メタノール中のアンモニアで溶離するＳＣＸ陽イオンカラムで精製し、茶色の油として表題化合物（４８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ステップ１３：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．００７Ｍ）を、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１４０ｅｑ）で処理し、７０℃で３時間加熱した後、放冷した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、揮発性物質を真空中で除去した。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、得られた表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２０％）を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１１−２．１２（ｍ，１１Ｈ）、２．６５−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７９−４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．８７−５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．１９および７．３９＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．６９−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．９９−８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．５１−８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．８５−８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１７５】
７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル７−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１２のステップ９に記載のように調製した。）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）およびＭｅＩ（１．５ｅｑ）で処理した。反応物を７２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機相を真空中で乾燥および濃縮し、得られた油をさらなる精製なしに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ステップ２：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質を、実施例１２のステップ１０および１１に記載の様式と類似した様式で処理し、粘性油として表題化合物（２８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ステップ３：７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質を、実施例１２のステップ１３に記載の様式と類似した様式で処理し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１５−２．０８（ｍ，１１Ｈ）、２．６５−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０−４．０６（ｍ，３Ｈ）、４．５５−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８０−５．２３（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ ２．６，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ ８．６，２．６，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１７８】
７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７Ｒおよび７Ｓ−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１２のステップ７に記載のように調製した。）のＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）を、ジメチルアミン（３５ｅｑ）で処理し、反応物を密封した管において８０℃で３６時間加熱した後、放冷した。混合物を真空中で濃縮し、得られた油をさらなる精製なしに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ステップ２：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０４Ｍ）をＮａＯＭｅ（５ｅｑ）で処理し、８０℃で１．５時間攪拌した後、放冷した。メタノールを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水性ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機相を真空中で乾燥および濃縮し、淡黄色のゴムとして表題化合物（８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８０】
ステップ３：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）をＮａＨ（鉱物油中の６０％、２．２ｅｑ）で処理した。２０分後、３−（クロロメチル）ピリダジン（１．２ｅｑ、国際特許出願ＷＯ９８／５０３８５に記載のように３−メチルピリダジンから調製した。）を加え、反応物を２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機相を真空中で乾燥および濃縮し、茶色の油として表題化合物（９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ステップ４：７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質を、実施例１２のステップ１３に記載の様式と類似した様式で処理し、得られた表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２０％）を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１０−２．２４（ｍ，１０Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．９５（ｍ，３Ｈ）、４．７４−５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１６および７．３７＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ ４．８，１．５，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
以下の表は、さらなる実施例を含む。
【０１８３】
【表１】
【０１８４】
【表２】
【０１８５】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ化四環式インドール化合物、これらを含む医薬組成物、Ｃ型肝炎感染症の予防および治療におけるこれらの使用、ならびにこれら化合物および組成物の調製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）は、ウイルス感染の原因である。ＨＣＶ感染症に対する適切な治療は未だに存在しないが、哺乳動物の特にヒトにおけるこのＲＮＡポリメラーゼの阻害が、有効であると考えられている。
【０００３】
公開国際特許出願ＷＯ９３／００３３４（フィディア−ジョージタウン神経科学研究所（Ｆｉｄｉａ−Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））は、精神および神経障害を治療するための組成物および方法において有用な以下のインドール誘導体を開示している
【０００４】
【化１０】
（式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、明細書で定義の通りである。）。しかし、当該文献は、ウイルス感染症を治療または予防することにおける四環式インドール誘導体の使用について開示していない。
【０００５】
公開国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３９９（日本たばこ産業株式会社）は、以下の縮合ヘテロ四環式化合物およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としてのこれらの使用について開示している
【０００６】
【化１１】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｃｙ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびａは、明細書で定義の通りである。）。
【０００７】
公開国際特許出願ＷＯ２００６／０２００８２（ブリストルマイヤーズスクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ））は、以下の縮合四環式化合物およびＣ型肝炎を治療することにおけるこれらの使用について開示している
【０００８】
【化１２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、明細書で定義の通りである。）。
【０００９】
公開国際出願ＷＯ２００６／０４６０３０およびＷＯ２００６／０４６０３９（共にＩｓｔｉｔｕｔｏ Ｄｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ Ｄｉ Ｂｉｏｌｏｇｉａ Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ ＳｐＡ）は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療または予防に有用な特定の四環式インドール誘導体を開示している
【００１０】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、明細書で定義の通りである。）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるこの塩を提供する
【００１２】
【化１４】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立に、選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）ヘテロアリールまたはＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択されるか；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択され；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６または−Ｌ−ＣＯ２Ｒ２０であり；
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、アリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環はＮ、ＯもしくはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＨｅｔまたはＮＲｍＲｎであり、Ｈｅｔは、上記定義の通りであり、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
ここで、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｏＲｐにより場合によって置換されており（ＲｏおよびＲｐは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。）；
ここで、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されている。）；
Ｒ２０は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、
【００１３】
【化１５】
であり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ１−４アルコキシから選択され；
または、Ｒ２１およびＲ２２は、結合してＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されたアリール、ヘテロアリールまたはＣＯＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
または、Ｒ２３は、Ｒ２１および／もしくはＲ２２に結合して、５から１０員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ２４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；
または、Ｒ２３、Ｒ２４およびこれらが結合している窒素原子は、５から１０員の一環もしくは二環性系を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルにより場合によって置換されており；
ＷおよびＺは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−およびＮＲ１０から選択され；
ＸおよびＹは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−およびＮＲ１４から選択され；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの０、１または２つは、結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３へテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７およびＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
または、Ｒ１６、Ｒ１７およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
または、Ｒ１８、Ｒ１９およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されている。］。
【００１４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉｏ）の化合物および薬学的に許容されるこの塩を提供する
【００１５】
【化１６】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立に、選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択されるか；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５またはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関する記載の通りであり；
ここで、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関する記載の通りである。］。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ａｒが独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５または６員芳香環であり、この環は上記定義の通りであるＱ１およびＱ２基により場合によって置換されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好ましくは、Ａｒは、環が、上記定義の通りであるＱ１およびＱ２基により場合によって置換された、フェニル、ピリジル、ピロリル、フラニルおよびチエニルなどのＮ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を場合によって含む５または６員芳香環である。より好ましくは、Ａｒは、上記定義の通りであるＱ１およびＱ２基により場合によって置換された、フェニルまたは２−チエニル、特にフェニルである。
【００１８】
好ましくは、Ｑ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３へテロアリールまたはＯＣＨ（ＣＨ３）へテロアリールである（ＲｃおよびＲｄは、上記定義の通りである。）。より好ましくは、Ｑ１は、ＲｃおよびＲｄが独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、ヘテロアリールがＮ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環である、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−２ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３フェニル、ＯＣＨ（ＣＨ３）フェニル、Ｏ（ＣＨ２）０−２へテロアリールまたはＯＣＨ（ＣＨ３）へテロアリールである。最も好ましくは、Ｑ１は、ヘテロアリールがＮおよびＳから選択された１または２個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環である、ハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｏ（ＣＨ２）０−１フェニル、ＯＣＨ（ＣＨ３）フェニル、Ｏ（ＣＨ２）０−１へテロアリールまたはＯＣＨ（ＣＨ３）へテロアリールである。
【００１９】
適切なＱ１基の例としては、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
【００２０】
【化１７】
がある。
【００２１】
好ましくは、Ｑ２は、存在しない。
【００２２】
さらなる実施形態では、Ｄ１は、ＣＲａである（Ｒａは、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒａは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒａは水素である。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｄ４は、ＣＲｂである（Ｒｂは、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒｂは水素、フッ素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルである。より好ましくは、Ｒｂは水素である。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｄ２は、ＣＲ１である（Ｒ１は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である（Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである。）。より好ましくは、Ｒ１は、ヘテロアリールが１から４個の窒素原子を含む５員または６員芳香族複素環である、ＣＯ２Ｈ、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である（Ｒ４は、上記定義の通りである。）。最も好ましくは、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、１から４個の窒素原子を含む５員芳香族複素環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６またはＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−ＣＯ２Ｒ２０である（Ｒ６、ＬおよびＲ２０は、上記定義の通りである。）。適切なＲ１基の例としては、ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２および
【００２５】
【化１８】
がある。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ｄ３は、ＣＲ２である（Ｒ２は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシである（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されている。）。より好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｗは、結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０である（Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−などの−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−である。より好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−である。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｚは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０である（Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｚは、結合、Ｏまたは−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−である。より好ましくは、Ｚは、結合Ｏまたは−ＣＨ２−である。
【００２９】
さらなる実施形態では、ＸはＣ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−または−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−である（Ｒ１４およびＲ１５は、上記定義の通りである。）。
【００３０】
好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＲ１５−または−ＣＨ（ＯＲ１５）−である（Ｒ１５は、上記定義の通りである。）。より好ましくは、Ｘは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ［（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７］−またはＣＨ（Ｏ［（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７］）−である（Ｒ１６およびＲ１７は、上記定義の通りである。）。最も好ましくは、ＸはＣ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ［ＮＲ１６Ｒ１７］−、ＣＨ２ＣＨ２［ＮＲ１６Ｒ１７］−または−ＣＨ（Ｏ［（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２］）−である。特に、ＸはＣ＝Ｏ、−ＣＨ２−、−ＣＨ［Ｎ（ＣＨ３）２］−、−ＣＨ［Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］−、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２または−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｙは−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４である（Ｒ１４およびＲ１５は、上記定義の通りである。）。好ましくは、Ｙは、Ｒ１４が水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３へテロアリールまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７である（Ｒ１６およびＲ１７は、上記定義の通りである。）、−ＣＨ２−またはＮＲ１４である。より好ましくは、Ｙは、Ｒ１４が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、（ＣＨ２）２ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３ピリジルまたは（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−１ＮＲ１６Ｒ１７である（Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ１６およびＲ１７はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、環が１個の酸素原子および／またはＮＨもしくはＮ（Ｃ１−４アルキル）基を場合によって含むことができる５から６個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成する。）、−ＣＨ２−またはＮＲ１４である。
【００３２】
適切なＲ１４基の例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、
【００３３】
【化１９】
がある。
【００３４】
一実施形態では、前述の式（Ｉ）の化合物は、以下の相対的立体化学配置を有する。
【００３５】
【化２０】
【００３６】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）および薬学的に許容されるこの塩である
【００３７】
【化２１】
（Ａｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉｏ）に関して定義の通りである。）。
【００３８】
好ましくは、前述の式（Ｉａ）の化合物は、以下の相対的立体化学配置を有する。
【００３９】
【化２２】
【００４０】
本明細書に詳述される様々な置換基の好ましい記載は、単独または組合せで適用することができ、特に明記しない限り、本発明の化合物の一般式ならびに式（Ｉｏ）、（Ｉｉ）、（Ｉａ）および（Ｉａｉ）に示された化合物の好ましいクラスに適用できることは理解されよう。
【００４１】
式（Ｉ）またはいずれかの置換基において、任意の変数が複数回出現する場合、各出現についての定義は、他のすべての出現時の定義と独立している。
【００４２】
本明細書では、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、基が直鎖または分枝であることを意味する。適したアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルがある。適したアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシがある。
【００４３】
本明細書に言及されたシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す可能性がある。適したシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルである可能性がある。
【００４４】
本明細書では、基または基の一部としての「アルケニル」という用語は、基が直鎖または分枝であることを意味する。適したアルケニル基の例としては、ビニルおよびアルキルがある。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての「アリール」という用語は、炭素環式芳香環を意味する。適したアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルがある。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族複素環系を意味する。そのような基の特定の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルがある。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての「Ｈｅｔ」という用語は、環がＮ、ＯおよびＳから選択された１、２もしくは３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができる４から７個の原子のヘテロ脂肪族環を意味する。
【００４９】
化合物または基が「場合によって置換された」と記載された場合、１つ以上の置換基が存在することができる。任意の置換基は、これらが直接、または以下の例のアミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンなどの接続基を通してのいずれかの、様々な方法で、これらが置換した化合物または基と結合することができる。必要に応じて、任意の置換基を、それ自体、別の置換基と任意の置換基を直接接続するか、または上記で例証した接続基などの接続基を通して、別の置換基により置換してもよい。
【００５０】
本発明の範囲内の特定の化合物は、以下の実施例および表に挙げられている化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩を含む。
【００５１】
薬物における使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、無毒性の薬学的に許容される塩である。しかし、他の塩は、本発明による化合物または無毒性の薬学的に許容されるこれらの塩の調製に有用であることがある。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩は、例えば、本発明による化合物の溶液と塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの薬学的に許容される酸の溶液を混合することにより形成させることができる。また、アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適した有機基を有する四級アンモニウム塩を含むことができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適した薬学的に許容されるこの塩は、例えばナトリウムまたはカリウム塩などアルカリ金属塩；および例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などの金属塩を含むことができる。
【００５２】
この塩を、溶媒もしくは媒体中（この場合、塩は不溶性である。）において、または真空中または凍結乾燥により除去される水などの溶媒中において、遊離塩基形態の生成物を適した酸の１種以上の等価物と反応させるか、または存在している塩の陰イオンを適したイオン交換樹脂で別の陰イオンと交換するなどの従来の方法により形成させることができる。
【００５３】
本発明は、本発明の範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、要求された式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能な式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）である。適したプロドラッグの誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、編集Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００５４】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）」または「親分子（ｐａｒｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」）の薬理学的に不活性な誘導体であってもよく、これは活性薬物を放出するために体内で変換が必要であり、親薬物分子に対して、送達特性が向上している。ｉｎ ｖｉｖｏでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化などのある代謝過程の結果であってもよい。
【００５５】
本発明は、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、および例えば水和物などのこの塩を含む。
【００５６】
また、本発明は、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物を含む。
【００５７】
また、本発明は、本発明の範囲内に、式（Ｉ）の化合物のあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体を含む。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００５８】
本発明は、治療における使用のために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩をさらに提供する。
【００５９】
別の態様では、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための薬物製造における上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用について提供する。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される担体に関連して、上記で定義の通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物を提供する。組成物を、目的の投与法により、いずれかの適した形態にすることができる。例えば、経口投与では、錠剤、カプセルもしくは液体、または非経口投与では、溶液もしくは懸濁液にすることができる。
【００６１】
また、医薬組成物は、抗ウイルス薬、または免疫調節薬、例えばα−、β−もしくはγ−インターフェロンなどのウイルス感染症治療用の１種以上の他の薬剤を場合によって含む。
【００６２】
さらなる態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法を提供し、この方法は、本疾患を患うヒトまたは動物（好ましくは哺乳動物）の対象に、上記の医薬組成物または上記の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩の治療的または予防的有効量を投与することを含む。「有効量」とは、対象に有益性をもたらすか、または少なくとも対象の状態に変化を生じさせるために十分な量である。
【００６３】
化合物を投与する用量率（ｄｏｓａｇｅ ｒａｔｅ）は、使用する特定の化合物の活性、この化合物の代謝的安定性および作用時間、患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出率、薬剤併用、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主などの様々な要因によって決まる。適切な用量レベルは、１日あたり約０．０２から５または１０ｇであり、経口投与量では、２から５倍高くなる。例えば、体重（ｋｇ）あたり化合物１から２０または５０ｍｇを１日あたり１から３回の投与が望ましいことがある。適切な値は、ルーチンの検査により選択できる。本化合物は、単独または他の治療と組み合わせて同時にもしくは連続して投与することができる。例えば、当業者に公知の抗ウイルス薬、免疫調整薬、抗感染薬またはワクチンの有効量と組み合わせて投与することができる。それは、経口、静脈内、皮膚および皮下を含む任意の適切な経路で投与することができる。適切な部位に直接、または特定の細胞タイプなどの特定の部位を標的にした方法で投与することができる。適切なターゲッティング法が、すでに知られている。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、上記で定義の通りの式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、１種もしくは複数の薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体および／または１種もしくは複数の他の治療的もしくは予防的に有効な薬剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００６５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製の工程を提供する。
【００６６】
一般的工程（ａ）に従って、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＮＲ１４である。）を、式（ＩＩ）の化合物の内部の閉環により調製することができる
【００６７】
【化２３】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、Ｗ、ＸおよびＺは、式（Ｉ）に関して記載されている。）。本反応を、溶媒中においてＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で都合よく実施される。適した溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【００６８】
一般的工程（ｂ）に従って、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、ＮＲ１４であり、Ｚは、−ＣＨ２−である。）を、式（ＩＩＩ）の化合物の還元および内部の閉環により調製することができる
【００６９】
【化２４】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、ＷおよびＸは、式（Ｉ）に関する記載の通りである。）。還元は、メタノールなどの適した溶媒中において、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの穏やかな還元剤の存在下で都合よく実施される。閉環は、溶媒中においてＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で都合よく実施される。適した溶媒は、ジクロロメタンを含む。
【００７０】
一般的工程（ｃ）に従って、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物の内部の閉環により調製することができる
【００７１】
【化２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）に関する記載の通りであり、Ｘ’は、式（Ｉ）に関して定義した通りのＸであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｘに変換され、Ｗ’は、式（Ｉ）に関して定義した通りのＷであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｗに変換される。）。Ｗ’およびＸ’は、それぞれＷおよびＸ基の適した活性前駆体であることがあり、これらは添付のスキームおよび実施例または当業者に公知の方法により、閉環中または後にそれぞれＷおよびＸに変換することができる。例えば、Ｗ’は、ＣＨ２−ハロゲンであってもよく、Ｗ’およびＸ’は、共にエポキシドまたはアジリジン基であってもよい。Ｗ’がＣＨ２−ＢｒなどのＣＨ２−ハロゲンである場合、反応は、ＤＭＦなどの適した溶媒中において、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で都合よく実施される。Ｗ’およびＸ’がエポキシド基である場合、反応は、ＤＭＦなどの適した溶媒中において、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で都合よく実施される。
【００７２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、当技術分野で公知であるか、または、例えば、添付のスキームおよび実施例に記載の方法もしくは容易な代替法による当業者に公知の従来の方法により調製することができる。
【００７３】
適切な手順のさらなる詳細については、添付のスキームおよび実施例で見ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の合成法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【００７４】
したがって、式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣＯ２アルキルである。）を、例えば、ジオキサン（水と場合によって混合する。）、ＴＨＦおよび／またはメタノールなどの適した溶媒中でのＫＯＨもしくはＮａＯＨによる処理により、エステルをカルボン酸に変換することにより式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣＯ２Ｈである。）に変換することができる。
【００７５】
さらに、式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣＯ２Ｈである。）を、溶媒中においてＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＨＮＲ３Ｒ４とカルボン酸を反応させることにより式（Ｉ）の化合物（Ｄ２は、ＣＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４である。）に変換することができる。適した溶媒は、ＤＭＦを含む。
【００７６】
さらに、式（Ｉ）の化合物（ＸまたはＹは、Ｃ＝Ｏである。）を、例えば、ＴＨＦなどの適した溶媒中において、ＢＨ３・ＴＨＦなどのボラン試薬によるオキソ基の還元により式（Ｉ）の化合物（ＸまたはＹは、ＣＨ２である。）に変換することができる。
【００７７】
また、式（Ｉ）の化合物（Ｑ１は、ＯＨである。）を、それぞれｈａｌ−（ＣＨ２）０−３へテロアリール、ｈａｌ−（ＣＨ２）０−３アリールまたはｈａｌ−（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル（ｈａｌは、臭素または塩素などの適したハロゲン原子である。）とヒドロキシ基を反応させることにより式（Ｉ）の化合物（Ｑ１は、Ｏ（ＣＨ２）０−３へテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリールまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。）に変換することができる。反応は、ＤＭＦなどの適した溶媒中において、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で都合よく実施される。
【００７８】
一般的な合成のスキーム
一般に、５つの合成スキームを使用して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７９】
方法Ａ
【００８０】
【化２６】
【００８１】
２−ブロモインドール中間体（実施例１に記載のように調製した。）を、つなぎの要素Ｗ／Ｘのいずれかまたは両方に前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を導入するために、インドール窒素上で官能化した。次に、Ｐｄ触媒クロスカップリング法（Ｐｄ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）（例えば、Ｓｕｓｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）により、Ｃ２芳香族を担持している前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’を、つなぎの要素Ｚ／Ｙのいずれかまたは両方に導入した。官能基操作に続いて、閉環により四環式系を得た。次にエステルの脱保護により、Ｃ２芳香族がインドール窒素につながれた、目標のインドールカルボン酸を得た。当業者は、反応の順序を逆転させること（すなわち、Ｐｄ触媒カップリングに続いて、インドール窒素に対する官能基の付与を実施する。）が可能なことを容易に理解する。
【００８２】
方法Ｂ
【００８３】
【化２７】
【００８４】
Ｃ２芳香族を、最初にＰｄ触媒クロスカップリング法（Ｓｕｓｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）により導入した。次に、つなぎを組み立て、インドール窒素上へ環化し、最後に閉環した。次にエステルの脱保護により、Ｃ２芳香族がインドール窒素につながれた、目標のインドールカルボン酸を得た。
【００８５】
方法Ｃ
【００８６】
【化２８】
【００８７】
方法ＡおよびＢより生成した縮合四環式中間体を、つなぎにおける官能基操作にかけ、その後エステルの脱保護により目標のＣ２につながれたインドールカルボン酸を得た。
【００８８】
方法Ｄ
【００８９】
【化２９】
【００９０】
方法Ａ−Ｃより生成した縮合四環式中間体を、Ａｒ残基上の官能基Ｑ１の操作にかけた。このことをつなぎ残基の最後の官能基の付与の前後に実施することが可能である。次にエステルの脱保護により、目標のＣ２につながれたインドールカルボン酸を得た。
【００９１】
方法Ｅ
【００９２】
【化３０】
【００９３】
方法Ａ−Ｄより生成した、つながれたインドールカルボン酸を、さらにカルボキシ酸官能基の操作を介して誘導体化し、カルボキシ酸置換基またはカルボキサミドを担持する化合物を得た。
【００９４】
上記の一連の合成シーケンスの間、いずれかの関連分子上の感受性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。このことは、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９に記載の保護基などの従来の保護基により達成することができる。保護基は、当業者に公知の方法を使用して、都合のよい後の過程で除去することができる。
【００９５】
以下の実施例は、本発明を例証する。
【００９６】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイ（実施例ｉ）およびセルベースサブゲノム複製アッセイ（ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）（実施例ｉｉ）において、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験した。化合物は、本酵素アッセイにおいて、ＩＣ５０が５μＭ未満であり、いくつかの実施例では、細胞ベースのアッセイにおいて、ＥＣ５０が２μＭ未満であった。
【００９７】
実施例における化合物名は、ＡＣＤＬａｂｓ（バージョン６．０）製のソフトウェアを用いて作成した。
【００９８】
ｉ）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＨＣＶ ＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
公開国際特許出願ＷＯ９６／３７６１９は、酵素をコードしている組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来の組換えＨＣＶ ＲｄＲｐの製造について記載している。テンプレートとしてＲＮＡを用いて、精製された酵素が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＲＮＡポリメラーゼ活性を有することを示した。参考文献は、プライマーまたはヘテロポリマーテンプレートとしてポリ（Ａ）およびオリゴ（Ｕ）を使用したポリメリゼーションアッセイについて記載している。トリチウム標識のＵＴＰまたはＮＴＰの取り込みを、酸不溶性放射能を測定することにより定量化する。本アッセイは、ＨＣＶ ＲｄＲｐの阻害物質として前述した様々な化合物をスクリーニングするために使用されている。
【００９９】
放射性ＵＭＰの取り込みを、以下のように測定した。標準的反応（５０μｌ）を、２０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭ ＵＴＰおよび１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）または５μＭ ＮＴＰおよび５μｇ／ｍｌヘテロポリマーテンプレートを含む緩衝液中で実施した。オリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）を、ポリ（Ａ）テンプレートを調べているアッセイにプライマーとして加えた。最終ＮＳ５Ｂ酵素濃度は、５ｎＭであった。アセンブリの順序は、１）化合物、２）酵素、３）テンプレート／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃での１時間のインキュベーション後、反応を、２０％ＴＣＡ５０μｌを加え、試料をＤＥ８１フィルターに置くことにより停止させた。フィルターを、１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０を含む５％ＴＣＡで完全に洗浄し、水、次にエタノールですすぎ、風乾し、フィルターに結合した放射能を、シンチレーションカウンターで測定した。この反応を、上記で提示した各化合物の様々な濃度の存在下でこの反応を実施することにより、以下の式を利用してＩＣ５０値の測定を可能にした。
【０１００】
％残効性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
式中、［Ｉ］は、阻害物質濃度であり、「ｓ」は、阻害曲線の傾斜である。
【０１０１】
ｉｉ）セルベースＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に保持している細胞クローンを、Ｌｏｈｍａｎｎら、（１９９９）（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ Ｎｏ．ＡＪ２４２６５２）に記載のＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔと同一のＲＮＡレプリコンを有するＨｕｈ−７細胞を形質移入し、続いて硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）を用いて選択することにより得た。ウイルス複製を、抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４（公開国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１に記載の通りである。）を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて増殖させた細胞に対して直接実施したＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）によるＮＳ３タンパク質の発現を測定することにより監視した。細胞を、ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ ０．１ｍｌの最終容量で、ウェルあたり１０４細胞の密度で９６ウェルプレートに播種した。プレーティングの２時間後、阻害物質の３倍濃度を含むＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ ５０μｌを加え、細胞を９６時間インキュベートし、次に氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各状態を２回検査し、吸光度の平均値を算出のために使用した。細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％トリトン×１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中の５％脱脂粉乳によりブロックし、ミルク／ＰＢＳＴＳに希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂ（モノクローナル抗体）と共に４℃で終夜インキュベートした。ＰＢＳＴＳで５回洗浄した後、ミルク／ＰＢＳＴＳに希釈したアルカリホスファターゼに抱合されたＦｅ特異的抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）と共に室温で３時間インキュベートした。上記のように再度洗浄した後、反応を、ｐ−ニトロフェニルリン酸エステル二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）により発展させ、吸光度を４０５／６２０ｎｍで周期的に読み取った。計算のために、阻害物質なしでインキュベートした試料の吸光度値が１と１．５との間であったデータセットを使用した。ＮＳ３の発現を５０％減少させる阻害物質の濃度（ＩＣ５０）を、データをヒル式（Ｈｉｌｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ）に当てはめることにより算出した。
【０１０２】
分画阻害（ｆｒａｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
Ａｉ＝指示阻害物質濃度を補充したＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【０１０３】
Ａ０＝阻害物質なしにインキュベートしたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【０１０４】
ｂ＝同じマイクロリットルプレートにおいて同じ密度で播種し、阻害物質なしにインキュベートしたＨｕｈ−７細胞の吸光度値。
【０１０５】
ｎ＝ヒル係数。
【０１０６】
ｉｉｉ）一般的手順
すべての溶媒は、市販の供給源（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらなる精製なしに使用した。ルーチンの脱保護および結合ステップを除いては、反応を、オーブンで乾燥させた（１１０℃）ガラス器内において、窒素雰囲気下で実施した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で操作したロータリーエバポレータで濃縮した（乾燥剤の濾過後）。フラッシュクロマトグラフィーを、発表された手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）に従ったシリカゲルまたは販売前に包装されたカラムを利用した市販のフラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＪｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ）で実施した。
【０１０７】
試薬は、通常、民間の供給会社から直接入手し（および供給されたまま使用した。）たが、少数の社内の収蔵品も利用した。後者の場合、科学文献に報告された、または当業者に公知のルーチンの合成ステップを使用して、容易に利用できた。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００−６００ＭＨｚの周波数（報告）で操作したＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換性プロトン（および可視である非交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに対する百分率（ｐｐｍ）で記録し、参照として残留溶媒ピークを用いて測定している。シグナルは、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線、およびこの組合せ）；ヘルツ（Ｈｚ）による結合定数；プロトン数の順序で表にしている。質量スペクトル（ＭＳ）のデータは、陰（ＥＳ−）または陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作したＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ １００またはＷａｔｅｒｓ ＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱで得て、結果は、親イオン単独の電荷（ｍ／ｚ）に対する質量比として報告している。分取スケール（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｓｃａｌｅ）ＨＰＬＣ分離を、Ｗａｔｅｒｓ ４８６吸収検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００分離モジュールまたはＧｉｌｓｏｎ分離システムで実施した。すべての場合で、化合物を、共に０．１％ＴＦＡを含む水およびＭｅＣＮの直線勾配で、１５から４０ｍＬ／分の流速により溶離した。
【０１０９】
以下の略号を、実施例、スキームおよび表において使用している。Ａｃ：アセチル；Ａｒ：アリール；ｃａｔ．：触媒；ｄｉｏｘａｎ（ｅ）：１，４−ジオキサン；ｄｐｐｆ：（１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三酸化硫黄］；１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：デスマーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン；ＥＤＡＣ．ＨＣｌ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩；ｅｑ．：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ；分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＰＥ：ＰＥ；Ｐｈ：フェニル；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓｅｃ：秒；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ｓ．ｓ．：飽和水溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【実施例１】
【０１１０】
１４−［（１Ｒ、２Ｓ）または（１Ｓ、２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロプル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−α］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（公開国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）の乾燥ＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を０℃まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｅｑ）で処理した。次に、ＭｅＩ（１．０５ｅｑ）のＤＭＦ溶液（３Ｍ）を０．５時間かけて加え、温度を２０℃まで昇温させた。１８時間後、反応を水性ＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、次にブラインで数回洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、固体として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
ステップ２：（±）メチル３−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質の乾燥ＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）を、ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＭＦ中に２Ｍ、１．１ｅｑ）により０℃で１時間かけて処理した。混合物を２０℃で１２時間攪拌し、次に０℃まで冷却し、水性ＮａＯＨ（３Ｍ、５．７ｅｑ）およびＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中で３０％、８．４ｅｑ）で連続的に処理した。本混合物を、２０℃で３時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌで中和した。有機相をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、白色の粉末として表題化合物（７３％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
ステップ３：（±）−メチル３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質の乾燥ＥｔＯＡｃ溶液（０．０８Ｍ）を、−５０℃で１５分かけてＤＡＳＴ（１．２ｅｑ）により処理した。混合物を１時間攪拌し、次に２０℃まで昇温させた。３時間後、混合物をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮した。残留物を高温ＥｔＯＡｃから結晶化させ、表題化合物（６１％）を得た。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製し、固体として表題化合物の第２の収穫物（１７％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
ステップ４：（±）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１６Ｍ）を、ＮＢＳ（１．１ｅｑ）で２時間にわたり処理した。得られた混合物を４時間攪拌し、次にＮａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｎ）で希釈し、１２時間攪拌した。有機相を分離し、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９から２：８ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製し、淡色の固体として表題化合物（５６％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
ステップ５：メチル２−ブロモ−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートおよびメチル２−ブロモ−３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質をＭｅＯＨに溶解し、エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン／ＣＯ２を含む２５％ＭｅＯＨ；流速１０ｍＬ／分；カラム圧：１００バール；カラム温度：３５℃；検出ＵＶ２５４ｎｍ）。したがって、得られた２つの画分（化合物回収率９５％）の鏡像異性体過剰率を、キラル相分析ＨＰＬＣにより測定した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０×４．６ｍｍ；移動相９５：５ｎ−ヘキサン：０．２％ＴＦＡを含むイソプロピルアルコール；流速１ｍＬ／分；検出：ＵＶ３００ｎＭ；試料濃度：１ｍｇ／ｍＬ；注入量１０ｕＬ）：異性体Ａ（保持時間３７．８２分、ｅ．ｅ．９９．８％［α］Ｄ２０＝−８．０（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３））；異性体Ｂ（保持時間４３．８９分、９９％［α］Ｄ２０＝＋８．０（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３））。
【０１１５】
ステップ６：メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（−）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（前述のステップからの異性体Ａ）の乾燥ＤＭＦ溶液（０．１６Ｍ）を、０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．２ｅｑ）で処理した。ＲＴで１時間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｅｑ）を加えた。２．５時間後、反応をＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、次に水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をヘキサンで磨砕し、白色の固体として表題化合物（８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．３０−１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．６８−２．１２（ｍ，５Ｈ）、２．９２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．８３−５．２０（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）；［α］Ｄ２０＝−７．１（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【０１１６】
ステップ７：メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニル］−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
パイレックス（登録商標）管に、前段の物質のトルエン溶液（０．２Ｍ）を充填した。溶液を脱気し、次に［４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニル］ボロン酸（１．５ｅｑ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０６ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｅｑ）で処理した。管を塞ぎ、１００℃で４．５時間加熱し、次に混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を取り除き、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（７７％）を得た。異性体の１：１＊混合物を１Ｈ ＮＭＲにより観察した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
ステップ８：メチル２−｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０３Ｍ）に、ｉ−ＰｒＮＨ２（１０ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１０ｅｑ）加えた。混合物を１２時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解した。本溶液（０．０３Ｍ）をＮａＢＨ３ＣＮ（１．０５ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。真空中の溶媒の除去により、固体として表題化合物（９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
ステップ９：メチル３−（ベンジルオキシ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡの１：１混合物で処理し、得られた溶液（０．０５Ｍ）を６時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液（０．０２Ｍ）をＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ）およびＨＡＴＵ（１ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：２ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（７６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
ステップ１０：メチル３−（ベンジルオキシ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０４Ｍ）を、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液；５ｅｑ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨを１滴ずつ加えることにより０．０２Ｍまで希釈し、次にメタノールＨＣｌ（１．２５Ｍ、３ｅｑ）で処理した。溶液を６５℃まで２時間加熱し、次に２０℃まで冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で乾燥させ、次に濃縮し、固体として表題化合物（９７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
ステップ１１：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０１Ｍ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、水素雰囲気下で８時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、固体として表題化合物（９３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
ステップ１２：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．２Ｍ）を０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、２．５ｅｑ）および塩化２−（クロロメチル）ピリジニウム（１．２ｅｑ）により少しずつ処理した。混合物を５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮し、固体として表題化合物（９８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
ステップ１３：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ジオキサン：Ｈ２Ｏの１：１混合物中の前段の物質の溶液（０．０３Ｍ）を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、２ｅｑ）で処理し、４０℃まで４８時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（６１％）のトリフルオロ酢酸塩を得て、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ，１．２４−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ ６．３，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ ５．１，３Ｈ）、１．４３−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．７２−１．８４（ｍ，１．５Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，０．５Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．７０（ｍ，残存Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明確，３Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４６および４．５４＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ １３．８，１Ｈ）、４．８５−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ，Ｊ＊ １３．８，１Ｈ）、５．２６−５．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４７および７．５７＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．５，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ ７．７，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ ７．７，１Ｈ）、７．９５および７．９３＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．５，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ ４．４，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【０１２３】
７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
実施例９のステップ４に記載の手順に続いて、（−）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１、ステップ５からの異性体Ａ）の溶液（０．１６Ｍ）を、ボロン酸２−ヒドロキシフェニル（１．８ｅｑ）、水性ＮａＣＯ３（２Ｎ、４．６ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．２１−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．００（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．０，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
ステップ２：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−｛２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
実施例１０のステップ４に記載の手順に続いて、前段の物質の溶液（０．０８Ｍ）を、ＣｓＦ（６ｅｑ）および（Ｓ）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート（１．９ｅｑ）で処理した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＰＥ次にＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色の固体として表題化合物（６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１２−２．２０（ｍ，８Ｈ）、２．５４（ｄｄ，残存ＤＭＳＯのシグナルにより一部不明確，Ｊ ４．８，２．６，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ ４．８，１Ｈ）、２．６７−２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ １１．４，５．６，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ １１．４，２．７，１Ｈ）、４．９８（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．３，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
ステップ３：メチル（７Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例９のステップ６に記載の手順に続いて、前段の物質の溶液（０．０２Ｍ）を、ＮａＨＭＤＳ（１．２ｅｑ）で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２から９６：４ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（３５％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
ステップ４：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例９のステップ７に記載のように、前段の物質を処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：３ ＣＨ２Ｃｌ２：ＰＥ、次にＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、固体として表題化合物（９１％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
ステップ５：メチル（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ジオキサン：ＭｅＯＨの８：３混合物中の前記物質の溶液（０．０３Ｍ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で１時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解した。この溶液（０．０２Ｍ）をＴＥＡ（２ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、固体として表題化合物（９３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
ステップ６：メチル（７Ｒ）−１４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−（メチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１６Ｍ）を０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．７ｅｑ）により少しずつ処理した。混合物を２０℃まで昇温させ、次に硫酸ジメチル（１．５ｅｑ）で処理した。３時間後、混合物をＥｔＯＡｃよび水性ＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、次に有機相を分離し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭ：ＴＦＡの８：２混合物に溶解した。この溶液（０．０７Ｍ）を１時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥および濃縮し、白色の固体として表題化合物（７２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップ７：メチル（７Ｒ）−７−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のメタノール溶液（０．０２Ｍ）に、ＡｃＯＨ（１．６ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（２．５ｅｑ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２ｅｑ）を加えた。混合物を１２時間攪拌し、さらにアルデヒド（０．７ｅｑ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．５ｅｑ）を加えた。１２時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。揮発性物質の蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（８：２から６：４ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）、得られた白色の固体をＤＣＭ：ＴＦＡの８：２混合物に溶解した。この溶液（０．０５Ｍ）を１時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、白色の固体として表題化合物（７０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ステップ８：７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のメタノール溶液（０．０２Ｍ）に、ホルムアルデヒド（３ｅｑ）、ＡｃＯＨ（１．６ｅｑ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２ｅｑ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌し、次に揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に乾燥させた。揮発性物質の蒸発後、残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの２：１混合物に溶解した。この溶液（０．０４Ｍ）を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、２ｅｑ）で処理し、６５℃まで１２時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を水性ＨＣｌ（６Ｎ）の添加により酸性化した。この混合物を、自動ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、白色の固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１９−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，残存Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明確，２Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ １４．３，１０．０，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ １１．９，８．４，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ １１．９，３．８，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ １４．３，１Ｈ）、５．０１（ｄｍ，ＪＨＦ ４８．８，１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ ８．７，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝＋１６．０（ｃ＝０．３３，ＭｅＯＨ）。
【実施例３】
【０１３１】
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
排気および窒素の再充填（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｉｎｇ）の標準のサイクル後、オーブンで乾燥させたシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）管に、Ｃｕ２Ｏ（０．０５ｅｑ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（０．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（３ｅｑ）を充填した。メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１のステップ１１に記載のように調製した。）および２−ブロモピリジン（１．５ｅｑ）のＤＭＦ溶液（０．０３Ｍ）を加え、管を窒素の陽圧下で塞いだ。この混合物を１１０℃で５日間攪拌し、次に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの２：１混合物に溶解した。この溶液（０．０５Ｍ）を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、２ｅｑ）で処理し、６５℃で１２時間加熱した。次に水性ＫＯＨ（５Ｎ、４ｅｑ）を加え、さらに２４時間攪拌を続けた。混合物を冷却し、水性ＨＣｌ（６Ｎ）の添加により中和させた。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として得られた表題化合物（１２％）を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．２４−１．８８（ｍ，１１．５Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，０．５Ｈ）、２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．７６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５０および４．６０＊（ｄ，Ｊ １４．１およびＪ＊ １３．０，１Ｈ）、４．８５−５．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ ８．２，１Ｈ）、７．９２−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．２１−８．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１３２】
６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸および６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
実施例１のステップ７に記載の手順に続いて、実施例１のステップ６に記載のように調製した（−）−メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（１．５ｅｑ）、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６ｅｑ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２ｅｑ）で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１から８：２ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として表題化合物（６８％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１５−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．５２（ｍ，ＤＭＳＯの残存シグナルにより不明確，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．５９および４．６３＊（ｄ，Ｊ，Ｊ＊ １７．７，１Ｈ）、４．８８および４．８９＊（ｄ，Ｊ，Ｊ＊ １７．７，１Ｈ）、４．７４−５．０９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９３および７．９５＊（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、９．５３および９．６１＊（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
ステップ２：メチル６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０５Ｍ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１０ｅｑ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、次に真空中で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶解した。この溶液（０．１Ｍ）をＮａＣＮＢＨ３（１．２ｅｑ）で処理し、１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離し、次にブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を実施例１のステップ９に記載のようにＨＡＴＵ（１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）で処理し、固体として得られた表題化合物を後のステップで直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ステップ３：６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質を実施例１のステップ１０および１３に記載のように処理し、白色の固体として表題化合物（３２％）のエナンチオマーを得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１９−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．８２（ｍ，４．５Ｈ）、１．９０−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ，０．５Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）、２．９０−３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．２０−３．７０（ｍ，残存Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明確，４Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ １２．９，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ １２．９，１Ｈ）、４．８２−５．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２および７．１３＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．２４および７．２５＊（ｓ，１Ｈ）、７．３３および７．４３＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９１および７．９２＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．４，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例１のステップ５の異性体Ｂから得たメチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートを用いて、ステップ１−３に記載の手順の繰り返しにより、表題化合物の別のエナンチオマーを得た；ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０１３６】
６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−１１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムビス（トリフルオロ酢酸）
ステップ１：６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
実施例４のステップ１−３に記載の手順に続いて、（＋／−）−メチル２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ７に記載のように調製した。）を、ボロン酸２−ホルミルフェニルで処理し、固体として表題化合物（２５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
ステップ２：１１−（アミノカルボニル）−６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムビス（トリフルオロ酢酸）
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０２Ｍ）に、ＨＡＴＵ（３．０ｅｑ）、水性ＮＨ３（２０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（６．０ｅｑ）を加えた。反応物を２０℃で１．５時間攪拌し、次に溶媒を窒素流下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（８５％）を得た。異性体の１：１＊混合物が１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて観察された；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ステップ３：２−［１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−１１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７，８−ジヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６（５Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
前段の物質の無水トルエン溶液（０．０４４Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＥｔ３Ｎ（２０．０ｅｑ）およびＴＦＡ（１０．０ｅｑ）で処理した。反応物を２０℃まで昇温させ、続いてＬＣＭＳを実施した。基質の完全な消費後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を濃縮し、得られた残留物をトルエンに溶解した。この溶液（０．０２Ｍ）をＢｕ３ＳｎＮ３（６．０ｅｑ）で処理し、１１０℃で２４時間攪拌した。Ｂｕ３ＳｎＮ３（２．７ｅｑ）を加え、８日間攪拌し続けた。溶媒の蒸発後、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物（１６％）を得た。この物質を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の約１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０１−１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．５４および３．５６＊（ｄ，Ｊ １５．５およびＪ＊ １５．５，１Ｈ）、３．７３、３．７４＊（ｄ，Ｊ １４．０，Ｊ＊ １４．０，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ １５．５，１Ｈ）、４．９０および５．００＊（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．０およびＪ＊ＨＦ ４８．５，１Ｈ）、７．４１および７．５１＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ７．５，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ ７．５，１Ｈ）、７．５４および７．５６＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ７．５，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９７および７．９８＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．５，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ −１６９．２および−１７１．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１３９】
６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル３−（ベンジルオキシ）−６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
実施例１のステップ８−９の手順に続いて、メチル２−［４−（ベンジルオキシ）−２−ホルミルフェニル］−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ７に記載のように調製した。）をＥｔＮＨ２で処理し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５から７：３ ＰＥ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、固体として表題化合物（７１％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
ステップ２：メチル６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質を、−７８℃でＢＨ３ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２０．０ｅｑ）により処理した。反応を直ちに２０℃まで昇温させ、２時間後、ＭｅＯＨを慎重に加えることによりクエンチした。混合物を８０℃まで２時間加熱し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液（０．０１Ｍ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、水素雰囲気下で１４時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、固体として表題化合物（８９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
ステップ３：６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０３Ｍ）をＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、２．５ｅｑ）で処理し、次に２−ピコリルクロリド塩酸塩（１．１ｅｑ）により処理した。３時間後、ＤＭＦを窒素流下で除去し、残留物をＭｅＯＨ：ジオキサン：水性ＫＯＨ（５Ｎ）の２：２：１混合物で処理した。この溶液（０．０２Ｍ）を８０℃まで加熱し、２時間攪拌し、次に冷却し、ｐＨ２まで酸性化した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９９および２．１４＊（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．５２および３．６０−３．７２（ｄ，Ｊ １３．０，およびｍ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ １５．０，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ １５．０，１Ｈ）、４．８５−４．９７（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ ８．５，０．５Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ，１．５Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ −１６９．０、−１７０．９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０１４２】
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
実施例１のステップ１２−１３に記載の手順に続いて、メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１のステップ１１に記載のように調製した。）を、ＮａＨ（３．３ｅｑ）、臭化水素酸３−（ブロモメチル）ピリジン（１．１ｅｑ）およびＫＯＨ（５ｅｑ）で処理し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４８％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ ６．０，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ ５．０，３Ｈ）、１．４９−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ，０．５Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ，０．５Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，残存Ｈ２Ｏのシグナルにより不明確，２Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ，４Ｈ）、４．４７および４．５６＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ １３．５，１Ｈ）、４．９１−５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．２７−５．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ ４．０，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ ４．０，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、１２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ −１６８．９、−１７０．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝−４．８（ｃ＝０．３３，ＭｅＯＨ）。
【実施例８】
【０１４３】
１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
実施例１のステップ１２−１３に記載の手順に続いて、メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１のステップ１１に記載のように調製した。）を、ＮａＨ（３．３ｅｑ）、３−（クロロメチル）ピリダジン（１．１ｅｑ）およびＫＯＨ（５ｅｑ）で処理し、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（６６％）を得た。この物質を１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ ６．０，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ ４．０，３Ｈ）、１．４９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，残存Ｈ２Ｏのシグナルにより不明確，１Ｈ）、３．３３−３．６８（ｍ，４Ｈ）、４．４８および４．５７＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ １３．５，１Ｈ）、４．８６−５．２３（ｍ，２Ｈ）、５．５３−５．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４１−７．５１および７．５８＊（ｍおよびｄ，Ｊ＊ ８．５，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．８３および７．８６＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ５，１Ｈ）、７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，Ｊ ４．０，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ３００Ｋ）δ −１６８．９、−１７０．７；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］Ｄ２０＝−３．９（ｃ＝０．３３，ＭｅＯＨ）。
【実施例９】
【０１４４】
（７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート
４−ブロモベンゼン−１，３−ジオールのアセトン溶液（０．４Ｍ）を、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｅｑ）および塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．１ｅｑ）で処理した。混合物を還流させながら２０時間加熱し、次に冷却し、ブラインで希釈した。アセトンを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に６Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。乾燥有機相を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２：８）により精製し、白色の固体として表題化合物（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ ８．６，２．６，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ ２．６，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ ８．４，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ ８．４，２Ｈ）、１０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２：３−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル４−メチルベンゼンスルホネート
前記の化合物のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ）を、０℃まで冷却し、次にＮａＨ（鉱物油中に６０％、１．８ｅｑ）で処理した。１時間後、（ブロモメチル）ベンゼン（１．２ｅｑ）を加え、反応物を１２時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥および濃縮し、得られた残留物をヘキサン／Ｅｔ２Ｏで磨砕し、白色の固体として表題化合物（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ ８．６，２．５，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ ２．５，１Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．３，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ ８．３，２Ｈ）。
【０１４６】
ステップ３：（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸
トルエン：ＴＨＦの３：１混合物中の前記物質の溶液（０．２Ｍ）を、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１．５ｅｑ）で処理した。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｅｑ）で０．５時間かけて１滴ずつ処理した。２時間後、溶液を２０℃まで昇温させ、次に反応をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃの添加によりクエンチした。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次に真空中で乾燥および濃縮し、得られた油を後のステップで直接使用した。
【０１４７】
ステップ４：メチル２−（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（−）−メチル２−ブロモ−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ５に記載のように調製した。）のジオキサン溶液（０．０６Ｍ）を、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６．０ｅｑ）、（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（１．７ｅｑ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１ｅｑ）で処理した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を、真空中で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨから結晶化させ、淡色の固体として表題化合物（７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６６３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．７８−５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ ８．３，２．０，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ ２．０，１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ ８．２，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ ８．２，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ ８．５，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、１１．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
ステップ５：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−｛４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−［（２Ｓ）オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＭｅＯＨ：ジオキサンの４：１混合物中の前記物質の溶液（０．１Ｍ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、次に水素の５０ｐｓｉ下でパール反応器（Ｐａｒｒ ｒｅａｃｔｏｒ）において１２時間処理した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）および６Ｎ ＨＣｌ（２ｅｑ）を加え、さらなる４８時間処理を続けた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をＤＭＦに溶解した。この溶液（０．１Ｍ）をＣｓＦ（３ｅｑ）で処理し、０．５時間攪拌し、次に（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．３ｅｑ）のＤＭＦ溶液（０．８Ｍ）で処理した。混合物を１２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物（７１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ステップ６：メチル（７Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０２Ｍ）をＮａＨＭＤＳ（１．２ｅｑ）で１時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物（６０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
ステップ７：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のピリジン溶液（０．１７Ｍ）をＴｓＣｌ（２．５ｅｑ）で処理し、次に１２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗化合物をＴＨＦに溶解し、得られた溶液（０．０３Ｍ）を、ＴＭＳＮ３（３．５ｅｑ）およびテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート（３．５ｅｑ）で処理し、次にこれを終夜還流させた。さらにＴＭＳＮ３を（１０ｅｑ）５日間かけて加え、その後、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末として表題化合物（４９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ステップ８：メチル（７Ｒ）−７−アジド−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０４Ｍ）を０℃で、ＮａＨ（６０重量％、２．４ｅｑ）で処理した。１０分後、懸濁液を、臭化水素酸３−（ブロモメチル）ピリジン（１．２ｅｑ）で処理し、次に混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に有機相をブラインで洗浄した。乾燥有機物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として表題化合物（８３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ステップ９：（７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）を、ＰＰｈ３（１．１ｅｑ）で処理し、次に還流させながら１時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をアンモニア（７Ｍ）のメタノール溶液で処理した。この溶液（０．０５Ｍ）を還流させながら５日間加熱し、次に減圧下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＣＮ：ＭｅＯＨの２：１混合物に溶解した。この溶液（０．０２Ｍ）を、ホルムアルデヒド（５ｅｑ）、ＮａＣＮＢＨ３（２．３ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１．１ｅｑ）で処理し、次に４８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃでの希釈後、有機物はｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機相を濃縮し、残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの１：１混合物に溶解した。ＫＯＨ（３ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌し、次に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりクエンチした。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物（５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０４−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ ６．０，１３．６，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ １２．８，１Ｈ）、５．０１−５．２５（ｄ，Ｊ ４２．４，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ ８．８，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ ８．８，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ ５．０，７．８，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ ７．８，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ ５．０，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１０】
【０１５３】
（７Ｒおよび７Ｓ）−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル２−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−３−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例９のステップ４に記載のように調製した。）のＭｅＯＨ溶液（０．９Ｍ）を、ＮａＯＭｅ（５．０ｅｑ）で処理し、還流させながら２時間加熱した。混合物を冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を除去し、得られた残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し、白色の固体として表題化合物（９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０９−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．８５−５．０７（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ ８．３，２．０，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ ２．０，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ ８．４，１．４，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ １．４，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
ステップ２：メチル２−［２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＣｓ２ＣＯ３（１．０５ｅｑ）およびＭｅＩ（１．０５ｅｑ）により処理した。混合物を１０時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を、真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、淡色の固体として表題化合物（８４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
ステップ３：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ジオキサン：ＭｅＯＨの３：１混合物中の前記物質の溶液（０．１Ｍ）を、水性ＨＣｌ（６Ｎ、０．３ｅｑ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８重量％）で処理した。混合物を、水素の５０ｐｓｉ下でパール反応器において２０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、白色の固体として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ステップ４：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−｛４−メトキシ−２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を、ＣｓＦ（３．０ｅｑ）および（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．３ｅｑ）で処理した。混合物を２０℃で１２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を、真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９８：２）により精製し、白色の固体として表題化合物（８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
ステップ５：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０２Ｍ）をＮａＨＭＤＳ（１．２ｅｑ）で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥有機相を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル（７Ｓ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（３０％）を得た；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
この物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６Ｍ）をＤＭＰ（１．１ｅｑ）で４時間処理し、次に反応をｓ．ｓ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の添加によりクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次にｓ．ｓ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ４およびｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３の１：１混合物で洗浄した。乾燥有機相を減圧下で濃縮し、固体として表題化合物（９０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ステップ６：７Ｒおよび７Ｓ−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質の１，２−ＤＣＥ溶液（０．０５Ｍ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５ｅｑ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．５ｅｑ）およびＡｃＯＨ（２ｅｑ）で処理した。１２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を減圧下で乾燥および濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶解した。この溶液（０．０５Ｍ）を、ＨＣＨＯ（４ｅｑ）、ＮａＣＮＢＨ３（１．５ｅｑ）およびＡｃＯＨ（１ｅｑ）で０．５時間処理し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥および濃縮し、得られた残留物をジオキサン：Ｈ２Ｏの１：１混合物（０．１５Ｍ）に溶解した。この溶液（０．１５Ｍ）混合物を、水性ＫＯＨ（５Ｎ、５ｅｑ）で処理し、次に７０℃で１．５時間攪拌した。反応を冷却し、水性ＨＣｌ（６Ｎ）でクエンチし、次にＤＭＳＯで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物の２つのジアステレオマーを得た。異性体Ａ（白色の固体、４０％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．１５−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、３．０６−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．３０（水の重なり，ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ １０．４，１Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ １３．５，１Ｈ）、４．８２−５．１５（ｄｍ，ＪＨＦ ４９．３，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ ２．４，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ ８．４，２．４，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。［α］Ｄ２０＝＋８．２（ｃ＝０．３３、ＭｅＯＨ）；分析ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：定組成３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）；流速１ｍＬ／分）保持時間＝１７．５分；異性体Ｂ（白色の固体、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．０４−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．３０（水の重なり，ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ ８．０，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ ８．０，１Ｈ）、５．０１−５．１７（ｄｍ，ＪＨＦ ４８．８，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．４，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ２０＝−４１．８（ｃ＝０．３３、ＭｅＯＨ）；分析ＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：定組成３５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）；流速１ｍＬ／分）保持時間＝１９．８分。
【実施例１１】
【０１６０】
（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾオキサゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
ステップ１：エチル（２Ｅ）−３−（４−｛［（アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリレートトリフルオロ酢酸
カルボン酸１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンを、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１ｅｑ）およびトリエチルアミン（３ｅｑ）を加え、エチル（２Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）アクリレート（０．９５ｅｑ）を続いて加えた。得られた混合物を、４０℃で４８時間攪拌した。ＤＭＦは蒸発させ、得られた油をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水性ＨＣｌ（１Ｎ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３水およびブラインで洗浄した。ＮａＨＳＯ４により乾燥させ、蒸発させて、得られたオレンジ色の固体を、溶離剤としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２．５：１、１％ＥｔＯＨを含む）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、０℃でＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物で溶解し、溶液（０．１Ｍ）をＲＴで２時間保管した。蒸発により得られた残留物を、トルエンで磨砕し、得られた固体をさらなる精製なしに、後のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ，１．３４（ｔ，Ｊ ６．９，３Ｈ）、１．９０−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ ６．９，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ １６．０，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ １６．０，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１０．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
ステップ２：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−［（トランス）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
１４−［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸（１．０ｅｑ、表１の化合物１６０、実施例１のステップ８−１０および１３に記載のように、メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例４、ステップ１）から調製した。）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０３Ｍ）を、ＨＡＴＵ（１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ）で処理し、ＲＴで終夜攪拌した。得られた残留物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１：１混合物に溶解し、この溶液（０．０３Ｍ）をＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２ｅｑ）で処理し、次に５０℃で１２時間攪拌した。冷却した溶液を、濃縮および酸性化し、次にＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、固体として表題化合物（９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １．００−１．５０（ｍ，９Ｈ）、１．５１−１．８９（ｍ，９Ｈ）、１．９４−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．９２（ｍ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．４２−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄｍ ＪＨＦ ４７．８，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ １５．９，１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ １５．９，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ ７．５，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ ７．５，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ ７．６，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ ７．６，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、９．３２−９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．６５−９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．４０−１３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１６２】
７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：４−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）フェニル４−メチルベンゼンスルホネート
４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例９のステップ１に記載のように調製した。）のＤＭＦ溶液（０．８５Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＮａＨ（鉱物油中に６０％、１．２ｅｑ）で処理した。１５分後、クロロメチルメチルエーテル（１．１ｅｑ）を加え、反応物を３時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として表題化合物（９５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９、４１１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６３】
ステップ２：（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸
トルエン：ＴＨＦの４：１混合物中の前記物質の溶液（０．１Ｍ）を、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１．５ｅｑ）で処理した。溶液を−７８℃まで冷却し、次にｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｅｑ）で１滴ずつ１時間かけて処理した。溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、その後、ＲＴまで終夜加熱した。反応をＨＣｌ（１Ｎ）の添加によりクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に真空中で乾燥および濃縮し、得られた淡黄色の固体を後のステップで直接使用した；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ３５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
ステップ３：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
（−）−メチル２−ブロモ−３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（実施例１のステップ５に記載のように調製した。）のジオキサン溶液（０．２Ｍ）を、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、６．０ｅｑ）、（２−（メトキシメトキシ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（２ｅｑ）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２ｅｑ）で処理した。混合物を９０℃で２時間攪拌し、次に放冷した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２０：８０）により精製し、淡黄色の固体として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ステップ４：メチル３−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−２−（２−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０５Ｍ）を、ＨＣｌ（３Ｎ、２．０ｅｑ）で処理した。混合物を８０℃で１時間攪拌し、次に放冷した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機層を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２５：７５）により精製し、黄色の固体として表題化合物（８９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ステップ５：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７−メチレン−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０６Ｍ）を、ＫＯｔＢＵ（２．２ｅｑ）で処理した。１５分後、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（１．１ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ １５：８５）により精製し、淡黄色のゴムとして表題化合物（６０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ステップ６：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７Ｒおよび７Ｓ−（ヒドロキシメチル）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＴＨＦ溶液（０．０７Ｍ）を０℃まで冷却し、次にＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｅｑ）で１滴ずつ処理した。ＲＴまで昇温させた後、溶液を２時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、次にＮａＯＨ（１Ｎ）およびＨＯＯＨ（３０量）で１滴ずつ処理し、１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物をｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を真空中で乾燥および濃縮し、粘性油（量的）として表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ステップ７：メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７Ｒおよび７Ｓ−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
ピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中の前段の物質の溶液（０．０７Ｍ）を、ＴｓＣｌ（３ｅｑ）で処理し、次に７２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２０：８０）により精製し、黄色の油として表題化合物（５５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７８４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６９】
ステップ８：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０４Ｍ）をＮａＣＮ（１．２ｅｑ）で処理し、次に１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機物をｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ ２５：７５）により精製し、無色の油として表題化合物（５５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ステップ９：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０３Ｍ）をＮａＯＭｅ（５ｅｑ）で処理し、８０℃で１．５時間攪拌した後、放冷した。ＡｅＯＨを加えて中和し、溶液を真空中で濃縮し、粘性油（量的）として表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７１】
ステップ１０：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（２−アミノエチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＥｔＯＨ溶液（０．０４Ｍ）を、ＡｃＯＨの添加により酸性化し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）で処理し、水素雰囲気下で１２時間攪拌した。水素雰囲気を窒素と交換し、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粘性油として表題化合物（９９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ１１：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０２Ｍ）を、ＨＣＨＯ（３７％水性、６ｅｑ）で処理し、１５分攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（４ｅｑ）を加えた。溶液を９０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物を真空中で乾燥および濃縮し、得られた油を、さらなる精製なしに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
ステップ１２：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．０７Ｍ）をＮａＨ（鉱物油中の６０％、３ｅｑ）で処理した。１５分後、塩酸３−（クロロメチル）ピリジン（２ｅｑ）を加え、反応物を１８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層を、真空中で乾燥および濃縮した。残留物を、メタノール中のアンモニアで溶離するＳＣＸ陽イオンカラムで精製し、茶色の油として表題化合物（４８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ステップ１３：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．００７Ｍ）を、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１４０ｅｑ）で処理し、７０℃で３時間加熱した後、放冷した。溶液をＨＣｌ（３Ｎ）で酸性化し、揮発性物質を真空中で除去した。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、得られた表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２０％）を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１１−２．１２（ｍ，１１Ｈ）、２．６５−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７９−４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．８７−５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．１９および７．３９＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．６９−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．９９−８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．５１−８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．８５−８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０１７５】
７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル７Ｒおよび７Ｓ−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル７−（シアノメチル）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１２のステップ９に記載のように調製した。）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）およびＭｅＩ（１．５ｅｑ）で処理した。反応物を７２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。有機相を真空中で乾燥および濃縮し、得られた油をさらなる精製なしに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ステップ２：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質を、実施例１２のステップ１０および１１に記載の様式と類似した様式で処理し、粘性油として表題化合物（２８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ステップ３：７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質を、実施例１２のステップ１３に記載の様式と類似した様式で処理し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１５−２．０８（ｍ，１１Ｈ）、２．６５−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０−４．０６（ｍ，３Ｈ）、４．５５−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８０−５．２３（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ ２．６，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ ８．６，２．６，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ ８．６，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０１７８】
７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
ステップ１：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
メチル１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７Ｒおよび７Ｓ−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート（実施例１２のステップ７に記載のように調製した。）のＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）を、ジメチルアミン（３５ｅｑ）で処理し、反応物を密封した管において８０℃で３６時間加熱した後、放冷した。混合物を真空中で濃縮し、得られた油をさらなる精製なしに直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ステップ２：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＭｅＯＨ溶液（０．０４Ｍ）をＮａＯＭｅ（５ｅｑ）で処理し、８０℃で１．５時間攪拌した後、放冷した。メタノールを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水性ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機相を真空中で乾燥および濃縮し、淡黄色のゴムとして表題化合物（８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８０】
ステップ３：メチル７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボキシレート
前段の物質のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）をＮａＨ（鉱物油中の６０％、２．２ｅｑ）で処理した。２０分後、３−（クロロメチル）ピリダジン（１．２ｅｑ、国際特許出願ＷＯ９８／５０３８５に記載のように３−メチルピリダジンから調製した。）を加え、反応物を２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｓ．ｓ．ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機相を真空中で乾燥および濃縮し、茶色の油として表題化合物（９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ステップ４：７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
前段の物質を、実施例１２のステップ１３に記載の様式と類似した様式で処理し、得られた表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２０％）を、１Ｈ ＮＭＲにより異性体の１：１＊混合物と特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ １．１０−２．２４（ｍ，１０Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．９５（ｍ，３Ｈ）、４．７４−５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１６および７．３７＊（ｄ，ＪおよびＪ＊ ８．６，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ ８．３，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、９．３１（ｄｄ，Ｊ ４．８，１．５，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
以下の表は、さらなる実施例を含む。
【０１８３】
【表１】
【０１８４】
【表２】
【０１８５】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるこの塩
【化１】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）ヘテロアリールまたはＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択されるか；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択され；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
および前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６または−Ｌ−ＣＯ２Ｒ２０であり；
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、アリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環はＮ、ＯもしくはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＨｅｔまたはＮＲｍＲｎであり、Ｈｅｔは、上記定義の通りであり、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、およびＲ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
ならびに、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｏＲｐにより場合によって置換されており、ＲｏおよびＲｐは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
ならびに、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ２０は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、
【化２】
であり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ１−４アルコキシから選択され；
または、Ｒ２１およびＲ２２は、結合してＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されたアリール、ヘテロアリールまたはＣＯＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
または、Ｒ２３は、Ｒ２１および／もしくはＲ２２に結合して、５から１０員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、および前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ２４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；
または、Ｒ２３、Ｒ２４およびこれらが結合している窒素原子は、５から１０員の一環もしくは二環性系を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルにより場合によって置換されており；
ＷおよびＺは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−およびＮＲ１０から選択され；
ＸおよびＹは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−およびＮＲ１４から選択され；ならびにＷ、Ｘ、ＹおよびＺの０、１または２つは、結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３へテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７およびＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
または、Ｒ１６、Ｒ１７およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
または、Ｒ１８、Ｒ１９およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されている。］。
【請求項２】
式（Ｉｏ）の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるこの塩
【化３】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、およびＮ、ＯおよびＳから独立に、選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択され；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されていており；
および前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５またはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義の通りであり；
ならびに、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に定義の通りである。］。
【請求項３】
Ａｒが、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５または６員芳香環であり、ならびにこの環は請求項１に定義の通りＱ１およびＱ２基により場合によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄ１がＣＲａであり、Ｒａは、請求項１に定義の通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ４がＣＲｂであり、Ｒｂは、請求項１に定義の通りである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄ２がＣＲ１であり、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄ３がＣＲ２であり、Ｒ２は、請求項１に定義の通りである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１に定義の通りである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１に定義の通りである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−または−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−であり、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項１に定義の通りである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項１に定義の通りである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の相対的立体化学配置を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
【請求項１３】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるこの塩
【化５】
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に定義の通りである。）。
【請求項１４】
以下の相対的立体化学配置を有する、式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物。
【化６】
【請求項１５】
１：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２：７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
４：６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸および６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
５：６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−１１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムビス（トリフルオロ酢酸）
６：６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
７：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
８：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
９：（７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１０：（７Ｒおよび７Ｓ）−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１１：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−［（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
１２：７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１３：７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１４：７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１０１ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０３ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０４ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０５ ５−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−［（−２−フルオロシクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１０６ ５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１０７ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０８ ３−（ベンジルオキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０９ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１０ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−Ｎ，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
１１１ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１２ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１３ ３−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１４ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１５ （７Ｓ）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１１６ （７Ｒ）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１１７ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（エチルスルホニル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
１１８ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（エチルスルホニル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
１１９ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２０ ３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２１ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２２ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２３ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２４ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２５ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２６ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２７ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２８ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２９ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３０ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３１ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３２ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３３ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３４ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３５ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−プロポキシ−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３６ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３７ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３８ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３９ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４０ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４１ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４３ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４４ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４５ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４６ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４７ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４８ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４９ ３−（シクロプロピルメトキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５０ ３−（シクロプロピルメトキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５１ ３−（シクロプロピルメトキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５３ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５４ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５５ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５６ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５７ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５８ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５９ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６０ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６１ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６３ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６４ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６５ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６６ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６７ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６８ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６９ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７０ ３−クロロ−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７１ ３−クロロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７２ ３−クロロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７３ ２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７４ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７５ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７６ ２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７７ ２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７８ ３−（ベンジルオキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７９ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１８０ ３−（ベンジルオキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０１ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０２ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０３ ４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０４ ４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０５ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０６ ３−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０７ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０８ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０９ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（ピリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１０ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ））−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１１ ３−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１２ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１３ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１４ ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２１５ １３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２１６ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１７ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１８ ５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２１９ （７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
２２０ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２１ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２２ ６−シクロプロピル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２３ １４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−プロピル−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２４ １４−［（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２５ ３−（ベンジルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２２６ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２７ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２８ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２９ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３０ １４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピラジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３１ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ））−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３２ １４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ））−２−フルオロシクロヘキシル］−６−プロピル−３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３３ （７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
２３４ インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸，１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−［（６−メトキシ−３−ピリダジニル）メトキシ］−６−（１−メチルエチル）−
２３５ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３６ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３７ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
３０１ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０２ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０３ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０４ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０５ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０６ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０７ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０８ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０９ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１０ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１１ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１２ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１３ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１４ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１５ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１６ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１７ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１８ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１９ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２０ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２１ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２２ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２３ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２４ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２５ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２６ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２７ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２８ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２９ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３０ ３−（ベンジルオキシ）−７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３１ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３２ ３−（ベンジルオキシ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３３ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３４ ３−（ベンジルオキシ）−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３５ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３６ ３−（ベンジルオキシ）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３７ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項１６】
治療に使用するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための薬物製造のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体と合わせた、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
抗ウイルス薬、または免疫調節薬、例えばα−、β−もしくはγ−インターフェロンなど、１種以上のウイルス感染症治療用の他の薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法であり、疾患を患うヒトまたは動物の対象に、請求項１８もしくは１９に記載の医薬組成物、または請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩の治療的または予防的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、１種もしくは複数の薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体および／または１種もしくは複数の他の治療的もしくは予防的に有効な薬剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項２２】
（ａ）ＹがＮＲ１４である場合、式（ＩＩ）の化合物の内部の閉環
【化７】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、Ｗ、ＸおよびＺは、請求項１に定義の通りである。）；
（ｂ）ＹがＮＲ１４であり、Ｚが−ＣＨ２−である場合、式（ＩＩＩ）の化合物の還元および内部の閉環
【化８】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、ＷおよびＸは、請求項１に定義の通りである。）；または
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物の内部の閉環による、請求項１に記載の化合物の調製方法
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、ＹおよびＺは、請求項１に定義の通りであり、Ｘ’は、請求項１に定義の通りのＸであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｘに変換され、ならびにＷ’は、請求項１に定義の通りのＷであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｗに変換される。）。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるこの塩
【化１】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨ（ＣＨ３）ヘテロアリールまたはＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択されるか；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択され；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
および前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６または−Ｌ−ＣＯ２Ｒ２０であり；
Ｒ５は、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、アリール、ヘテロアリールまたはＨｅｔであり；
ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環であり、この環はＮ、ＯもしくはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含むことができ；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは（ＣＨ２）０−３Ｒ７であり；
Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＨｅｔまたはＮＲｍＲｎであり、Ｈｅｔは、上記定義の通りであり、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２（ＣＨ２）０−３アリールから選択され、およびＲ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
ならびに、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｏＲｐにより場合によって置換されており、ＲｏおよびＲｐは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
ならびに、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ２０は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、
【化２】
であり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルもしくはＣ１−４アルコキシから選択され；
または、Ｒ２１およびＲ２２は、結合してＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されたアリール、ヘテロアリールまたはＣＯＮＲ２３Ｒ２４であり；
Ｒ２３は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
または、Ｒ２３は、Ｒ２１および／もしくはＲ２２に結合して、５から１０員環を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、および前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ２４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；
または、Ｒ２３、Ｒ２４およびこれらが結合している窒素原子は、５から１０員の一環もしくは二環性系を形成し、前記環は、飽和、部分的に飽和または不飽和でもよく、前記環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルにより場合によって置換されており；
ＷおよびＺは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−およびＮＲ１０から選択され；
ＸおよびＹは、独立に、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−およびＮＲ１４から選択され；ならびにＷ、Ｘ、ＹおよびＺの０、１または２つは、結合であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３へテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔ、（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７およびＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３ＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１８Ｒ１９から選択され；
または、Ｒ１６、Ｒ１７およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
または、Ｒ１８、Ｒ１９およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、この環はＯもしくはＳから選択された１もしくは２個以上のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を場合によって含むことができ、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されている。］。
【請求項２】
式（Ｉｏ）の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるこの塩
【化３】
［式中、Ａｒは、少なくとも１つの芳香環を含む部分であり、およびＮ、ＯおよびＳから独立に、選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５、６、９または１０環原子を有し、この環はＱ１およびＱ２基により任意の置換可能な位置で場合によって置換されており；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆであり；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
または、Ｒｃ、Ｒｄおよびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルコキシから選択され；
または、ＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されていており；
および前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合によって置換されており；
または、Ｑ１およびＱ２は、結合またはＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子により結合して、４から７個の原子の環を形成してもよく、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｄ２およびＤ３が同時にＮではないという条件で；
Ｄ１は、ＮまたはＣＲａであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄ３は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｄ４は、ＮまたはＣＲｂであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ１またはＲ２の一方は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３Ｒ５またはＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義の通りであり；
ならびに、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、＝Ｏ、ＣＯ２ＨもしくはＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより場合によって置換されており；
または、Ｒ３、Ｒ４およびこれらが結合している窒素原子は、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成し、前記環は、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２の他方は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシであり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ヒドロキシまたはフッ素により場合によって置換されており；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に定義の通りである。］。
【請求項３】
Ａｒが、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を場合によって含む５または６員芳香環であり、ならびにこの環は請求項１に定義の通りＱ１およびＱ２基により場合によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄ１がＣＲａであり、Ｒａは、請求項１に定義の通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ４がＣＲｂであり、Ｒｂは、請求項１に定義の通りである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄ２がＣＲ１であり、Ｒ１は、請求項１に定義の通りである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄ３がＣＲ２であり、Ｒ２は、請求項１に定義の通りである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、結合、Ｃ＝Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１に定義の通りである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）−（ＣＲ１２Ｒ１３）０−１−またはＮＲ１０であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、請求項１に定義の通りである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、−ＣＲ１４Ｒ１５−または−ＣＲ１４（ＯＲ１５）−であり、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項１に定義の通りである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、−ＣＲ１４Ｒ１５−またはＮＲ１４であり、Ｒ１４およびＲ１５は、請求項１に定義の通りである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の相対的立体化学配置を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
【請求項１３】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるこの塩
【化５】
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に定義の通りである。）。
【請求項１４】
以下の相対的立体化学配置を有する、式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物。
【化６】
【請求項１５】
１：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２：７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
４：６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸および６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
５：６−［２−（ジメチルアンモニオ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−１１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−イウムビス（トリフルオロ酢酸）
６：６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
７：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
８：１４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
９：（７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１０：（７Ｒおよび７Ｓ）−７−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１１：（２Ｅ）−３−｛４−［（｛１−［（｛１４−［（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル｝カルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリル酸
１２：７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１３：７Ｒおよび７Ｓ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１４：７Ｒおよび７Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１０１ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０３ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０４ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０５ ５−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−［（−２−フルオロシクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１０６ ５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１０７ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０８ ３−（ベンジルオキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１０９ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１０ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−Ｎ，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
１１１ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１２ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１３ ３−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１４ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１１５ （７Ｓ）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１１６ （７Ｒ）−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
１１７ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（エチルスルホニル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
１１８ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（エチルスルホニル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド
１１９ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２０ ３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２１ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２２ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２３ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２４ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２５ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２６ ３−フルオロ−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
１２７ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２８ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１２９ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３０ ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３１ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３２ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３３ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３４ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３５ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−プロポキシ−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３６ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３７ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３８ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１３９ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４０ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４１ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４３ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４４ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４５ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４６ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４７ ３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４８ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−３−プロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１４９ ３−（シクロプロピルメトキシ）−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５０ ３−（シクロプロピルメトキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５１ ３−（シクロプロピルメトキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５３ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５４ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５５ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５６ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５７ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５８ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１５９ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６０ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６１ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６２ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６３ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６４ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６５ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６６ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６７ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６８ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１６９ ３−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７０ ３−クロロ−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７１ ３−クロロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７２ ３−クロロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７３ ２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７４ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７５ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７６ ２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７７ ２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７８ ３−（ベンジルオキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１７９ ３−（ベンジルオキシ）−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
１８０ ３−（ベンジルオキシ）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０１ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０２ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０３ ４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０４ ４−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０５ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０６ ３−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０７ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フルオロ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０８ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２０９ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（ピリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１０ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ））−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１１ ３−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１２ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１３ ６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−エトキシ−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１４ ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２１５ １３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２１６ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−（１−メチル−Ｌ−プロリル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１７ ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２１８ ５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２１９ （７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
２２０ １４−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２１ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２２ ６−シクロプロピル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２３ １４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−プロピル−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２４ １４−［（ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−［（１−オキシドピリジン−２−イル）オキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２５ ３−（ベンジルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−［ｔｒａｎｓ−２−フルオロシクロヘキシル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
２２６ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２７ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２８ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２２９ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３０ １４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピラジン−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３１ ６−エチル−１４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ））−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３２ １４−［（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ））−２−フルオロシクロヘキシル］−６−プロピル−３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３３ （７Ｒ）−７−（ジメチルアミノ）−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
２３４ インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸，１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−［（６−メトキシ−３−ピリダジニル）メトキシ］−６−（１−メチルエチル）−
２３５ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−６−イソプロピル−３−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３６ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
２３７ １４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸
３０１ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０２ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０３ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０４ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０５ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０６ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０７ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０８ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３０９ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１０ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１１ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１２ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１３ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１４ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１５ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１６ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１７ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１８ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３１９ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２０ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２１ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２２ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２３ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２４ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２５ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２６ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリジン−２−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２７ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−ピリダジン−３−イルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２８ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（ピリジン−２−イルオキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３２９ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３０ ３−（ベンジルオキシ）−７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３１ ７−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３２ ３−（ベンジルオキシ）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３３ ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３４ ３−（ベンジルオキシ）−７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３５ ７−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３６ ３−（ベンジルオキシ）−７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
３３７ ７−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１４−［（１Ｒ，２Ｓ）または（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］−３−（１−フェニルエトキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるこれらの塩。
【請求項１６】
治療に使用するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症の治療または予防のための薬物製造のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体と合わせた、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
抗ウイルス薬、または免疫調節薬、例えばα−、β−もしくはγ−インターフェロンなど、１種以上のウイルス感染症治療用の他の薬剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患を治療もしくは予防する方法であり、疾患を患うヒトまたは動物の対象に、請求項１８もしくは１９に記載の医薬組成物、または請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩の治療的または予防的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、１種もしくは複数の薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体および／または１種もしくは複数の他の治療的もしくは予防的に有効な薬剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項２２】
（ａ）ＹがＮＲ１４である場合、式（ＩＩ）の化合物の内部の閉環
【化７】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、Ｗ、ＸおよびＺは、請求項１に定義の通りである。）；
（ｂ）ＹがＮＲ１４であり、Ｚが−ＣＨ２−である場合、式（ＩＩＩ）の化合物の還元および内部の閉環
【化８】
（式中、Ｒ１４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ａｒ、ＷおよびＸは、請求項１に定義の通りである。）；または
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物の内部の閉環による、請求項１に記載の化合物の調製方法
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ａｒ、ＹおよびＺは、請求項１に定義の通りであり、Ｘ’は、請求項１に定義の通りのＸであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｘに変換され、ならびにＷ’は、請求項１に定義の通りのＷであるか、または環化反応中もしくは後に、Ｗに変換される。）。
【公表番号】特表２００９−５１５８６５（Ｐ２００９−５１５８６５Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９５０９（Ｐ２００８−５３９５０９）
【出願日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５４７４１
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３７８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５４７４１
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]