抗エフリンＢ２抗体とその使用方法
本発明は、抗エフリンＢ２抗体、およびこれらの抗体を含有する組成物及びこれらの抗体の使用方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) (i) RASQDVSTAVA(配列番号：６)である配列Ａ１-Ａ１１を含むＨＶＲ-Ｌ１
(ii) SASFLYS (配列番号：８)である配列Ｂ１-Ｂ７を含むＨＶＲ-Ｌ２
(iii) EQTDSTPPT(配列番号：１２)である配列Ｃ１-Ｃ９を含むＨＶＲ-Ｌ３
(iv) GFTVSSGWIH(配列番号：２)である配列Ｄ１-Ｄ１０を含むＨＶＲ-Ｈ１
(v) AVIFHNKGGTDYADSVKG(配列番号：４)である配列Ｅ１-Ｅ１８を含むＨＶＲ-Ｈ２
(vi) ARTSAWAQLGAMDY(配列番号：５)である配列Ｆ１-Ｆ１４を含むＨＶＲ-Ｈ３、
からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４又は５の高頻度可変領域(ＨＶＲ)配列、と、
(b) 配列番号：１〜１２に示す配列の少なくとも１の残基の修飾を含む少なくとも１の変異ＨＶＲ配列
とを含んでなる単離された抗エフリンＢ２抗体。
【請求項２】
ＨＶＲ-Ｌ１変異体が、Ａ７(Ｓ又はＤ)；Ａ８(Ｔ又はＳ)；Ａ９(Ａ又はＳ)；及びＡ１０(Ｖ又はＬ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜４(１、２、３又は４)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＨＶＲ-Ｌ２変異体が、Ｂ１(Ｓ又はＡ)；Ｂ４(Ｆ又はＮ)；及びＢ６(Ｙ又はＥ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜３(１、２又は３)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ＨＶＲ-Ｌ３変異体が、Ｃ１(Ｑ又はＥ)；Ｃ３(Ｓ又はＴ)；Ｃ４(Ｙ又はＤ)；Ｃ５(Ｔ、Ｄ又はＳ)；Ｃ６(Ｔ又はＮ)；及びＣ８(Ｐ又はＦ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜６(１、２、３、４、５又は６)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ＨＶＲ-Ｈ１変異体が、Ｄ４(Ｉ又はＶ)；Ｄ５(Ｔ又はＳ)；Ｄ６(Ｇ又はＳ)；及びＤ７(Ｓ又はＧ)の位置の何れかの組み合わせに１〜４(１、２、３又は４)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
ＨＶＲ-Ｈ２変異体が、Ｅ４(Ｙ又はＦ)；Ｅ５(Ｐ又はＨ)；Ｅ７(Ｎ又はＫ)；及びＥ９(Ａ又はＧ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜４(１、２、３又は４)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＨＶＲ-Ｈ３変異体が、Ｆ１(Ａ)；Ｆ２(Ｒ)；Ｆ３(Ｔ)；Ｆ４(Ｓ)；Ｆ５(Ａ)；Ｆ６(Ｗ)；Ｆ７(Ａ)；Ｆ８(Ｑ)；Ｆ９(Ｌ)；Ｆ１０(Ｇ)；Ｆ１１(Ａ)；Ｆ１２(Ｍ)；Ｆ１３(Ｄ)およびＦ１４(Ｙ)の位置に１〜１４の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
１、２、３、４、５又は６のＨＶＲを含んでなる単離された抗エフリンＢ２抗体であって、各々のＨＶＲが配列番号：１〜１２からなる群から選択される配列を含む、からなるないしは本質的にからなるものであり、この配列番号６又は７はＨＶＲ-Ｌ１に対応し、配列番号８又は９はＨＶＲ-Ｌ２に対応し、配列番号１０、１１又は１２はＨＶＲ-Ｌ３に対応し、配列番号１又は２はＨＶＲ-Ｈ１に対応し、配列番号３又は４はＨＶＲ-Ｈ２に対応し、配列番号：５はＨＶＲ-Ｈ３に対応するものである単離された抗エフリンＢ２抗体。
【請求項９】
前記抗体がＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２、ＨＶＲ-Ｌ３、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２、及びＨＶＲ-Ｈ３を含んでなり、順にそれぞれのＨＶＲが配列番号６、８、１０、１、３、５を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体がＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２、ＨＶＲ-Ｌ３、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２およびＨＶＲ-Ｈ３を含んでなり、順にそれぞれのＨＶＲが配列番号７、９、１１、１、３、５を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体がＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２、ＨＶＲ-Ｌ３、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２およびＨＶＲ-Ｈ３を含んでなり、順にそれぞれのＨＶＲが配列番号６、８、１２、２、４、５を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１２】
少なくとも一部のフレームワーク配列がヒトのコンセンサスフレームワーク配列である、請求項１から１１のいずれか一に記載の抗体。
【請求項１３】
前記修飾が置換、挿入又は欠失である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体がヒトκサブグループコンセンサスフレームワーク配列を含んでなる、請求項１から１３のいずれか一に記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体が重鎖ヒトサブグループIIIコンセンサスフレームワーク配列を含んでなる、請求項１から１３のいずれか一に記載の抗体。
【請求項１６】
前記抗体が位置７３、７３又は７８の一又は複数に置換を含む、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
前記置換がＲ７１Ａ、Ｎ７３Ｔ又はＮ７８Ａの一又は複数である、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１８に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項２０】
前記ベクターが発現ベクターである、請求項１９に記載のベクター。
【請求項２１】
請求項１９又は２０に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項２２】
前記宿主細胞が原核生物のものである、請求項２１に記載の宿主細胞。
【請求項２３】
前記宿主細胞が真核生物のものである、請求項２１に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
前記宿主細胞が哺乳類である、請求項２３に記載の宿主細胞。
【請求項２５】
(a) 適切な宿主細胞において請求項２０に記載のベクターを発現させる、そして(b) 抗体を回収することを含む、抗エフリンＢ２抗体の作製方法。
【請求項２６】
(a) 適切な宿主細胞において請求項２０に記載のベクターを発現させる、そして(b) 抗体を回収することを含む、抗エフリンＢ２イムノコンジュゲートの作製方法。
【請求項２７】
前記宿主細胞が原核生物のものである、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記宿主細胞が真核生物のものである、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２９】
生体試料においてエフリンＢ２-抗エフリンＢ２抗体複合体を検出することを含んでなる、エフリンＢ２の検出方法。
【請求項３０】
エフリンＢ２発現に関連する疾患を有する患者又は有すると思われる患者からの生体試料においてエフリンＢ２-抗エフリンＢ２抗体複合体を検出することを含んでなる、該疾患の診断方法。
【請求項３１】
前記抗エフリンＢ２抗体が検出可能的に標識される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１７のいずれか一に記載の抗エフリンＢ２抗体を含有する組成物。
【請求項３３】
請求項１８から２０のいずれか一に記載のポリヌクレオチドを含有する組成物。
【請求項３４】
前記組成物が担体を更に含有する、請求項３２又は３３に記載の組成物。
【請求項３５】
治療を必要とする被検体に請求項１から１７のいずれか一に記載の抗エフリンＢ２抗体を投与することを含んでなる、血管新生を阻害する方法。
【請求項３６】
さらに、前記被検体に有効量の抗血管新生剤を投与することを含んでなる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗血管新生剤は、抗エフリンＢ２抗体の投与の前又は後に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗血管新生剤が抗エフリンＢ２抗体と同時に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗血管新生剤が血管内皮性細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)のアンタゴニストである、請求項３６から３８のいずれか一に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
さらに、有効量の化学療法剤を投与することを含んでなる、請求項３５から４１のいずれか一に記載の方法。
【請求項４３】
疾患の治療的および／または予防的な処置のための医薬の調製における請求項１から１７のいずれか一に記載の抗エフリンＢ２抗体の使用。
【請求項４４】
前記疾患が癌、腫瘍および／または細胞増殖性疾患である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記疾患が神経障害又は神経変性疾患である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記疾患が血管新生に関連する病的状態である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
前記の血管新生に関連する病的状態が腫瘍、癌および／または細胞増殖性疾患である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記の血管新生に関連する病的状態が眼内新生血管性疾患である、請求項４６に記載の使用。
【請求項１】
(a) (i) RASQDVSTAVA(配列番号：６)である配列Ａ１-Ａ１１を含むＨＶＲ-Ｌ１
(ii) SASFLYS (配列番号：８)である配列Ｂ１-Ｂ７を含むＨＶＲ-Ｌ２
(iii) EQTDSTPPT(配列番号：１２)である配列Ｃ１-Ｃ９を含むＨＶＲ-Ｌ３
(iv) GFTVSSGWIH(配列番号：２)である配列Ｄ１-Ｄ１０を含むＨＶＲ-Ｈ１
(v) AVIFHNKGGTDYADSVKG(配列番号：４)である配列Ｅ１-Ｅ１８を含むＨＶＲ-Ｈ２
(vi) ARTSAWAQLGAMDY(配列番号：５)である配列Ｆ１-Ｆ１４を含むＨＶＲ-Ｈ３、
からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４又は５の高頻度可変領域(ＨＶＲ)配列、と、
(b) 配列番号：１〜１２に示す配列の少なくとも１の残基の修飾を含む少なくとも１の変異ＨＶＲ配列
とを含んでなる単離された抗エフリンＢ２抗体。
【請求項２】
ＨＶＲ-Ｌ１変異体が、Ａ７(Ｓ又はＤ)；Ａ８(Ｔ又はＳ)；Ａ９(Ａ又はＳ)；及びＡ１０(Ｖ又はＬ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜４(１、２、３又は４)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＨＶＲ-Ｌ２変異体が、Ｂ１(Ｓ又はＡ)；Ｂ４(Ｆ又はＮ)；及びＢ６(Ｙ又はＥ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜３(１、２又は３)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ＨＶＲ-Ｌ３変異体が、Ｃ１(Ｑ又はＥ)；Ｃ３(Ｓ又はＴ)；Ｃ４(Ｙ又はＤ)；Ｃ５(Ｔ、Ｄ又はＳ)；Ｃ６(Ｔ又はＮ)；及びＣ８(Ｐ又はＦ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜６(１、２、３、４、５又は６)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ＨＶＲ-Ｈ１変異体が、Ｄ４(Ｉ又はＶ)；Ｄ５(Ｔ又はＳ)；Ｄ６(Ｇ又はＳ)；及びＤ７(Ｓ又はＧ)の位置の何れかの組み合わせに１〜４(１、２、３又は４)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
ＨＶＲ-Ｈ２変異体が、Ｅ４(Ｙ又はＦ)；Ｅ５(Ｐ又はＨ)；Ｅ７(Ｎ又はＫ)；及びＥ９(Ａ又はＧ)の位置のいずれかの組み合わせに１〜４(１、２、３又は４)の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ＨＶＲ-Ｈ３変異体が、Ｆ１(Ａ)；Ｆ２(Ｒ)；Ｆ３(Ｔ)；Ｆ４(Ｓ)；Ｆ５(Ａ)；Ｆ６(Ｗ)；Ｆ７(Ａ)；Ｆ８(Ｑ)；Ｆ９(Ｌ)；Ｆ１０(Ｇ)；Ｆ１１(Ａ)；Ｆ１２(Ｍ)；Ｆ１３(Ｄ)およびＦ１４(Ｙ)の位置に１〜１４の置換を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
１、２、３、４、５又は６のＨＶＲを含んでなる単離された抗エフリンＢ２抗体であって、各々のＨＶＲが配列番号：１〜１２からなる群から選択される配列を含む、からなるないしは本質的にからなるものであり、この配列番号６又は７はＨＶＲ-Ｌ１に対応し、配列番号８又は９はＨＶＲ-Ｌ２に対応し、配列番号１０、１１又は１２はＨＶＲ-Ｌ３に対応し、配列番号１又は２はＨＶＲ-Ｈ１に対応し、配列番号３又は４はＨＶＲ-Ｈ２に対応し、配列番号：５はＨＶＲ-Ｈ３に対応するものである単離された抗エフリンＢ２抗体。
【請求項９】
前記抗体がＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２、ＨＶＲ-Ｌ３、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２、及びＨＶＲ-Ｈ３を含んでなり、順にそれぞれのＨＶＲが配列番号６、８、１０、１、３、５を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体がＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２、ＨＶＲ-Ｌ３、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２およびＨＶＲ-Ｈ３を含んでなり、順にそれぞれのＨＶＲが配列番号７、９、１１、１、３、５を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体がＨＶＲ-Ｌ１、ＨＶＲ-Ｌ２、ＨＶＲ-Ｌ３、ＨＶＲ-Ｈ１、ＨＶＲ-Ｈ２およびＨＶＲ-Ｈ３を含んでなり、順にそれぞれのＨＶＲが配列番号６、８、１２、２、４、５を含む、請求項８に記載の抗体。
【請求項１２】
少なくとも一部のフレームワーク配列がヒトのコンセンサスフレームワーク配列である、請求項１から１１のいずれか一に記載の抗体。
【請求項１３】
前記修飾が置換、挿入又は欠失である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
前記抗体がヒトκサブグループコンセンサスフレームワーク配列を含んでなる、請求項１から１３のいずれか一に記載の抗体。
【請求項１５】
前記抗体が重鎖ヒトサブグループIIIコンセンサスフレームワーク配列を含んでなる、請求項１から１３のいずれか一に記載の抗体。
【請求項１６】
前記抗体が位置７３、７３又は７８の一又は複数に置換を含む、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
前記置換がＲ７１Ａ、Ｎ７３Ｔ又はＮ７８Ａの一又は複数である、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１８に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項２０】
前記ベクターが発現ベクターである、請求項１９に記載のベクター。
【請求項２１】
請求項１９又は２０に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項２２】
前記宿主細胞が原核生物のものである、請求項２１に記載の宿主細胞。
【請求項２３】
前記宿主細胞が真核生物のものである、請求項２１に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
前記宿主細胞が哺乳類である、請求項２３に記載の宿主細胞。
【請求項２５】
(a) 適切な宿主細胞において請求項２０に記載のベクターを発現させる、そして(b) 抗体を回収することを含む、抗エフリンＢ２抗体の作製方法。
【請求項２６】
(a) 適切な宿主細胞において請求項２０に記載のベクターを発現させる、そして(b) 抗体を回収することを含む、抗エフリンＢ２イムノコンジュゲートの作製方法。
【請求項２７】
前記宿主細胞が原核生物のものである、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記宿主細胞が真核生物のものである、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２９】
生体試料においてエフリンＢ２-抗エフリンＢ２抗体複合体を検出することを含んでなる、エフリンＢ２の検出方法。
【請求項３０】
エフリンＢ２発現に関連する疾患を有する患者又は有すると思われる患者からの生体試料においてエフリンＢ２-抗エフリンＢ２抗体複合体を検出することを含んでなる、該疾患の診断方法。
【請求項３１】
前記抗エフリンＢ２抗体が検出可能的に標識される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１７のいずれか一に記載の抗エフリンＢ２抗体を含有する組成物。
【請求項３３】
請求項１８から２０のいずれか一に記載のポリヌクレオチドを含有する組成物。
【請求項３４】
前記組成物が担体を更に含有する、請求項３２又は３３に記載の組成物。
【請求項３５】
治療を必要とする被検体に請求項１から１７のいずれか一に記載の抗エフリンＢ２抗体を投与することを含んでなる、血管新生を阻害する方法。
【請求項３６】
さらに、前記被検体に有効量の抗血管新生剤を投与することを含んでなる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗血管新生剤は、抗エフリンＢ２抗体の投与の前又は後に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗血管新生剤が抗エフリンＢ２抗体と同時に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗血管新生剤が血管内皮性細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)のアンタゴニストである、請求項３６から３８のいずれか一に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
さらに、有効量の化学療法剤を投与することを含んでなる、請求項３５から４１のいずれか一に記載の方法。
【請求項４３】
疾患の治療的および／または予防的な処置のための医薬の調製における請求項１から１７のいずれか一に記載の抗エフリンＢ２抗体の使用。
【請求項４４】
前記疾患が癌、腫瘍および／または細胞増殖性疾患である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記疾患が神経障害又は神経変性疾患である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記疾患が血管新生に関連する病的状態である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
前記の血管新生に関連する病的状態が腫瘍、癌および／または細胞増殖性疾患である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記の血管新生に関連する病的状態が眼内新生血管性疾患である、請求項４６に記載の使用。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００９−５２３８２８（Ｐ２００９−５２３８２８Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１５５３（Ｐ２００８−５５１５５３）
【出願日】平成１９年１月１９日（２００７．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６０７８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７５０６
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０７２０２７７０）ジェネンテック・インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１９日（２００７．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６０７８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７５０６
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０７２０２７７０）ジェネンテック・インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
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