抗コリン薬を具える放出制御組成物
本発明は、ジサイクロミン又は塩、及び／又は溶媒和物を具える組成物と、腸運動過剰又は過敏症腸症候群（ＩＢＳ）を治療する組成物の生成及び使用方法を提供する。本発明はまた、本発明の組成物を具える口腔内崩壊の１日１回の投与形態を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００９年２月２３日出願の米国暫定出願第６１／１５４，５０４号の優先権を主張し、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれている。本発明は、ジサイクロミンなどの抗コリン薬を具える組成物、及びかかる組成物の生成若しくは使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗コリン薬は、平滑筋細胞の表面上のコリン作動性受容体上のアセチルコリン活性を阻害し、例えば、平滑筋弛緩薬、鎮痙薬、抗動揺病薬、抗ヒスタミン、気管支拡張薬など、分類としてさまざまな臨床応用の有用性を有する。
【０００３】
用量依存性の副作用を最小限にしながら、抗コリン薬を、１日１回の服薬スケジュールを用いて２４時間にわたり薬の治療レベルを提供する放出制御製剤を形成するのは困難な場合がある。その薬の薬物速度論的特性や物理的特性のため、１日１回の持続放出製剤の設計が更に困難となる。例えば、ビシクロヘキシル−１−カルボン酸、２−ジエチルアミノエステル（ジシクロベリンとしても知られる、ジサイクロミン）は、平滑弛緩特性を有する典型的な抗コリン薬である。現在市販されているジサイクロミンの製剤を投与後間もなく（最高血中濃度到達時間が約１．５−３時間）、血漿内の薬の濃度が急上昇し、１．８時間の半減期（ｔ１／２）で素速く除去される、非常に速い溶解プロファイルを有する。この迅速な最高血中濃度到達時間と短い半減期の組み合わせた場合は、２４時間にわたる許容血清レベルを維持するために、１日に複数回投与する従来のジサイクロミン製剤が必要である。
【０００４】
中程度乃至重度の過敏性腸症候群に関連する腹部の攣縮や疼痛の治療に塩酸ジサイクロミンなどの抗コリン薬を用いる。平滑筋弛緩薬として作用し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する結腸の攣縮により腹部の疼痛及び膨満を緩和するためにジサイクロミン、ムスカリン性Ｍ１アセチルコリン受容体拮抗薬を鎮痙薬として用いる。自律性ニューロパシーがＩＢＳを引き起こし、交感神経の増進が下痢に関連する一方、迷走神経緊張の低下が便秘を引き起こす。ＩＢＳの症例の大部分は、心理的な病的状態と内臓過敏の相互関係の結果である。ＩＢＳ患者は、不安神経症、鬱病及び睡眠障害の発生率がより高い。拡張基底上、即効型治療薬を１日に数回服用する中程度乃至重度のＩＢＳ患者は、ドライマウス、目まい、視力障害、吐き気など典型的な抗コリン薬の副作用が問題となる。深刻な症状により頻繁に、強烈に、及び慢性的に日常の機能が妨げられる。中程度乃至重度の症状は更に、長旅や外出を避ける傾向があるので、社会的生活に影響を及ぼす（Ｄｒｏｓｓｍａｎ，Ｄ．２００６ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０（５）：１２１−１３２ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｇ．２００５ Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ １１：Ｓ４３−Ｓ５０）。Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）（即効型塩酸ジサイクロミンカプセル）の添付文書によると、臨床試験の１００人の患者のうち４６人は、副作用が原因で推奨された１６０ｍｇの１日量を摂取することが出来なかった。米国のＩＢＳの罹患率は、一般人口の１５−２０％である。というわけで、患者の服薬順守だけでなく、ドライマウス、目まい、視力障害、吐き気など共通の副作用に関連し最高血中濃度（Ｃｍａｘ）にまで血清濃度が急上昇するので、従来のジサイクロミン製剤は、決して臨床的に最適とはいえない。
【０００５】
従って、単回の、１日１回の投与スケジュールで、臨床的に有効な効果を提供する抗コリン薬の放出制御処方が必要である。更に詳細には、例えば、腸運動過剰の治療で、２４時間にわたり１日１回の投薬を可能にする、臨床的に有効な治療的に薬の血清中濃度を維持する抗コリン薬の製剤が必要となる。
【発明の概要】
【０００６】
一の実施例では、本発明は、複数の抗コリン薬含有粒子を具える放出制御組成物に関するものであって、この粒子が：
（ａ）抗コリン薬を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わせた腸溶性ポリマーを具え第１コーティングを覆って配置される第２コーティングと；を具えることを特徴とする組成物。
【０００７】
別の実施例では、本発明は、製剤に関するものであって：
（ａ）抗コリン薬を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わせた腸溶性ポリマーを具え第１コーティングを覆って配置される第２コーティングと；
（ｄ）各々４００μｍ以下の平均粒径を有する複数の迅速に分散する微粒剤とを具え、該微粒剤が、
（ｉ）崩壊剤と
（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドを具え、
該糖アルコール及び／又はサッカリドが、３０μｍ以下の平均粒径を有し、前記製剤が、口腔内崩壊錠剤であることを特徴とするものである。
【０００８】
更に別の実施例では、本発明が、放出制御組成物の調整法に関するものであって、
（ａ）抗コリン薬を具える複数のコアを調整するステップと；
（ｂ）選択的に腸溶性ポリマーと組み合わせる少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具える第１コーティングで前記コアをコーティングするステップと；
（ｃ）選択的に非水溶性ポリマーと組み合わせる腸溶性ポリマーを具える前記第２コーティングであって、ステップ（ｂ）から得られる前記コーティングされたコアを覆って配置される第２コーティングを適用するステップと；
（ｄ）ステップ（ａ）の抗コリン薬及びステップ（ｃ）の前記コーティングされたコアを臨床的に有効な量カプセルに充填するステップと；を具える調整法である。
【０００９】
更に別の実施例では、本発明が、放出制御組成物の調整法に関するものであって、
（ａ）抗コリン薬を具える複数のコアを調整するステップと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具える第１コーティングで前記コアをコーティングするステップと；
（ｃ）選択的に非水溶性ポリマーと組み合わせる腸溶性ポリマーを具える前記第２コーティングであって、コーティングされた前記コアを覆って配置される第２コーティングを適用するステップと；
（ｄ）各々平均粒径が４００μｍ以下の迅速に分散する微粒剤であって、
（ｉ）崩壊剤と
（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドを具え、該糖アルコール及び／又はサッカリドが、各々３０μｍ以下の平均粒径を有する微粒剤を調整するステップと；
（ｅ）ステップ（ａ）のコアの臨床的に有効な量とステップ（ｃ）の一部の前記コーティングされる薬を具える混合物を（ｄ）の前記迅速に分散する微粒剤と共に口腔内崩壊錠剤へ圧縮するステップと；を具える調整方法である。
【００１０】
更に別の実施例では、それを必要とする患者に本発明の組成物の治療量を投与するステップを具える、腸運動過剰又は過敏性腸症群の治療法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＣＲ（放出制御）ビーズの実施例の断面図である。図１Ａは、ＳＲコーティングされたＩＲビーズ（抗コリン薬層（３）、シールコート（５）、及びＳＲコーティング（７）でコーティングされた不活性コア（１））を覆って配置されるＴＰＲ（周期的パルス放出）コーティング（９）を具えるＣＲビーズ（１０）を示す。図１Ｂは、ＳＲコーティングされたＩＲビーズ（抗コリン薬層（３）、シールコート（５）、及びＳＲコーティング（１１）でコーティングされた不活性コア（１））を覆って配置されるＤＲコーティング（１３）を具えるＣＲビーズ（１５）を示す。図１Ｃは、ＴＰＲコーティングされたＩＲビーズ（抗コリン薬層（３）、シールコート（５）、及びＴＰＲコーティング（１７）でコーティングされた不活性コア（１））を覆って配置されるＤＲコーティング（１９）を具えるＣＲビーズ（２０）を示す。
【図２】図２は、実施例１のＳＲ（持続放出）ビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【図３】図３は、実施例２のＳＲビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【図４】図４は、実施例３のＴＰＲ（周期的パルス放出）ビーズ及びＣＲ（放出制御）のジサイクロミン放出特性を示す。
【図５】図５は、実施例４のＳＲビーズとＣＲビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【図６】図６は、実施例５のＳＲビーズとＣＲビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の記述は、本発明の理解に関する有用な情報を含む。これは、本明細書に提供される情報のいずれかが、先行技術であること、又は黙示的に参照されるいずれかの刊行物が先行技術であると認めるものではない。
【００１３】
個々の文献が特に、個別に参照により組み込まれているのと同程度に、本明細書で引用された全ての文献は、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれている。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「薬剤」、「活性」、「活性剤」又は「原薬」は、薬学的に許容で治療効果のある化合物、薬学的に許容な塩、立体異性体及び立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形体、及び／又はそれらのエステルを含む。本発明の様々な実施例の記述において薬剤に言及するときは、他に指示のない限り、その言及は塩基性薬剤、薬学的に許容な塩、立体異性体及び溶媒和物（水和物を含む）、多形体、及び／又はそれらのエステルを含む。
【００１５】
用語「塩」は、薬剤の「遊離塩基」の形で適切な無機酸又は有機酸が反応し形成する生成物を意味する。適切な酸は、例えば毒性の低い酸、ヒトや動物で使用が認可された塩のように、安定な塩を形成するのに十分な酸性度を有するものを含んでいる。ジサイクロミンの塩を形成するのに用いる酸の非限定的な例は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸を含み、有機酸の非限定的な例は、フェニル、αナフチル、βナフチル、（Ｓ）カンファ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及ヘキシルスルホン酸などのＣ６−１６アリルスルホン酸、Ｃ６−１６ヘテロアリールスルホン酸、Ｃ１−１６アルキルスルホン酸を含み、有機酸の非限定的な例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルピン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸などのカルボン酸Ｃ１−１６アルキル、Ｃ６−１６アリルカルボン酸及びＣ４−１６ヘテロアリールカルボン酸を含み、有機酸の非限定的な例は、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなど天然アミノ酸を含む。他の適切な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９頁に記載されている（全ての目的のため参照により本明細書に組み込まれている）。多くの実施例では、「塩」とは、特に哺乳類細胞にとって、生物学的に適合な又は薬学的に許容なあるいは毒性のない塩を意味する。本発明で有用な薬剤の塩は、結晶性あるいは非結晶性、又は様々な結晶形の混合物、及び／又は結晶形と非晶形の混合物である。
【００１６】
用語「口腔内崩壊錠剤」又は「ＯＤＴ」は、投与後に噛む必要なく、患者の口腔内で迅速に崩壊する錠剤を意味する。本明細書で記載した（例えば、ｔｈｅ ＵＳＰ＜７０１＞検査法）検査したところ、この壊変率はばらつきがあるものの、投与後直ちに飲み込むことを目的した従来の固形の剤形（例えば、錠剤又はカプセル）の壊変率よりも高く、チュアブルタイプの固形の剤形の壊変率よりも高い。
【００１７】
本明細書で使用する用語「約」は数量を意味し、「ちょうど」を含む。例えば、「約６０秒」は、６０秒に近い値（例えば、５０秒、５５秒、５９秒、６１秒、６５秒、７０秒など）だけでなく、ちょうど６０秒も含む。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「放出制御コーティング」や「放出制御」は、放出を遅延し、放出を持続し、放出を阻止するコーティング、及び／又はその他放出制御コーティングでコーティングされた粒子でできた薬剤の放出を引き延ばすコーティングを含む。用語「放出制御」は、「維持放出」、「周期的パルス放出」、及び「遅延時間」を含む。従って、「放出制御」は維持放出コーティング、周期的パルス放出コーティング、又は「遅延時間」コーティングを含む。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「ｐＨ感受性の」は、溶解度に依存するｐＨを示すポリマーを意味する。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「腸溶性ポリマー」は、胃液に耐性があり（即ち、胃の中で見られる低ｐＨ値において比較的不溶性）腸管中で見られるより高いｐＨ値で溶解するｐＨ感受性ポリマーを意味する。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「即効型」（製剤又は製剤の成分になり得る医薬組成物に関する）は、製剤の投与後約２時間以内又は約１時間以内で、一の実施例では、約５０％活性より高い又はこれに等しい放出をする医薬組成物、別の実施例では、約７５％活性より高い放出をする医薬組成物、別の実施例では、約９０％活性より高い放出をする医薬組成物、及び別の実施例では、約９５％活性より高い放出をする医薬組成物を意味する。この用語はまた「遅延時間」（活性の少ししか放出が生じない又は活性の放出が生じない）の後に比較的迅速に活性の放出が生じる医薬組成物を意味する。
【００２２】
用語「即効型（ＩＲ）ビーズ」又は「即効型粒子」は、広く、本明細書で記載される抗コリン薬に関する「即効性」特性を示す抗コリン薬含有ビーズ又は粒子を意味する。
【００２３】
用語「持続放出（ＳＲ）ビーズ」又は「持続放出粒子」は広く、本明細書で記載されるＳＲコーティングでコーティングされたコアを含む抗コリン薬を覆って配置される本明細書で記載されるＳＲコーティングを具えるビーズ又は粒子を意味する。
【００２４】
用語「ＳＲコーティング」は、本明細書に記載される非水溶性ポリマーを具える持続放出コーティングを意味する。それ自身によるＳＲコーティングは、持続放出プロファイルを提供する。
【００２５】
用語「遅延時間コーティング」又は「ＴＰＲコーティング」は、本明細書で使用される非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの組み合わせを具える制御放出コーティングを意味する。それ自身によるＴＰＲコーティングは、事前に決定された遅延時間後に、薬剤の即効型パルス又は持続薬剤放出プロファイルを提供する。
【００２６】
用語「遅延時間（ＴＰＲ）ビーズ」又は、「遅延時間粒子」は、広く、本明細書に記載されるコアを具える抗コリン薬を覆って配置されるＴＰＲコーティングを具えるビーズ又は粒子を意味する。
【００２７】
用語「遅延放出（ＤＲ）ビーズ」又は「遅延放出粒子」は、広く、本明細書で記載されるＤＲコーティングでコーティングされたコアを含んだ抗コリン薬を意味する。
【００２８】
用語「ＤＲコ−ティング」は、本明細書で記載される腸溶性ポリマーを具える遅延放出コーティングを意味する。それ自身によるＤＲコーティングは、遅延放出プロファイルを提供する。
【００２９】
用語「放出制御（ＣＲ）ビーズ」又は「放出制御粒子」は、広く、本明細書で記載される内部ＳＲ又はＴＰＲコーティングと外部ＳＲ、ＤＲ、又はＴＰＲコーティングを有するコアを含んだ抗コリン薬を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「遅延時間」は、医薬組成物（又は医薬組成物を具える製剤）の摂取後又は医薬組成物あるいは医薬組成物を具える製剤の擬似体液への暴露後に、医薬組成物から放出される活性が約１０％未満である又は期間を意味するものであり、これは、例えば、２段階溶解溶媒を用いたＵＳＰ装置で評価（最初の２時間は、３７℃の０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ中で、その後ｐＨ調整剤の２００ｍＬ添加によりｐＨ＝６．８にして溶解検査する）される。
【００３１】
用語「覆って配置される」は、例えば基質上のコーティングに関して、コーティングの相対的な位置を意味するが、基質に直接接触するコーティングである必要はない。例えば、基質を「覆って配置される」第１コーティングは、基質に直接接触してもよく、あるいは１又はそれ以上の介在材料又はコーティングを第１コーティングと基質の間に置いてもよい。つまり、例えば、コアを含んだ薬剤を覆って配置されるＳＲコーティングは、コアを含んだ薬剤に直接蒸着されるＳＲコーティングを意味するとも言え、あるいは、コアを含んだ薬剤に蒸着される保護シールコーティングに蒸着されるＳＲコーティングを意味するとも言える。
【００３２】
用語「血漿濃度−時間プロファイル」、「最高血中濃度（Ｃｍａｘ）」、「ＡＵＣ」、「最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）」、及び「排出半減期」は、一般に食品医薬品局の産業の手引きで定義されるような意義を有する：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ（２００３年３月発行）。
【００３３】
特に明記しない限り、本明細書に記載される様々なコーティングの量又は層の量（「コーティング重量」）は、コーティング前の粒子又はビーズの初期重量と比較してドライコーティングによって与えられた粒子又はビーズの増加した重量をパーセントで表す。従って、１０％コーティング重量は、１０％粒子の重量が増加するドライコーティングを意味する。
【００３４】
多くの実施例では、複数の抗コリン薬含有粒子を具える放出制御組成物を対象とする。抗コリン薬含有粒子は、抗コリン薬を含むコアを具える。このコアは、所望の拡張放出特性を示す２又はそれ以上のコーティングでコーティングされる。コアを覆って配置される第１コーティングは、少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具え、コアを覆って配置される第２コーティングは、腸溶性ポリマーと選択的な非水溶性ポリマーを具える。第１及び第２コーティングを、任意の順序で塗布してもよい。即ち、コア粒子を含んだ抗コリン薬を覆って第１コーティングを塗布し、続けて第２コーティングをしてもよく、コア粒子を含んだ抗コリン薬を覆って第２コーティングを塗布して、続けて第１コーティングをしてもよい。第１及び第２コーティングに加えて任意の順序で、即ち第１及び第２コーティングの前、間、又はそれらの後に、他のコーティングを塗布してもよい。
【００３５】
適切な抗コリン薬は、例えば、アトロピン、ベナクチジン、ベンズトロピン、ビベリデン、臭化ブチルスコポラミン、シクロペントレートダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、エメプロニウム、グリコピロレート、ヘキサヒドロシラジフェニドール、オクチロニウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシフェノニウム、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピルベンジルコリン、キニジン、キヌクリジニルベンジラート、スコポラミン、トルテロジントリヘキシフェニジル、トロピカミド、ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ツボクラリン（ｔａｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）、ガラミン、ピペクロニウム、ヘキサメトニウム、メカミラミン、トリメタファン、スクシニルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム、メトキシコロナリジン、メカミラミン、イミダファナシンなどである。
【００３６】
特定の実施例では、本発明の抗コリン薬組成物は、ジサイクロミン又はその塩、及び／又は溶媒和物を具える。ジサイクロミン（ビシクロヘキシル−１−カルボン酸，２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）は、以下の構造を有する化合物又はその塩、及び／又は溶媒和物を意味する。
【００３７】
一の実施例では、抗コリン薬含有コアは、層状ビーズ、ペレット（例えば、少なくとも１つの抗コリン薬を含んだ押し出し及び球状化組成物）の抗コリン薬、抗コリン薬含有顆粒、又は抗コリン薬の結晶の形をとることができる。
【００３８】
別の実施例では、抗コリン薬含有コアは、層状ビーズの薬剤である。層状ビーズの薬剤は、薬剤層、例えば抗コリン薬層でコーティングされた不活性ビーズ（例えば、砂糖球）を意味する。別の実施例では、本発明の不活性ビーズは、微結晶性セルロース、マンニトール−微結晶性セルロース、又は二酸化ケイ素を具えてもよい。不活性ビーズは、一般的に２０−８０メッシュ、例えば２５−３０メッシュ又は６０−８０メッシュの粒径を有する。
【００３９】
このように薬層でコーティングされ、持続放出コーティングを欠く不活性コアを、即効型特性を有して、「ＩＲビーズ」と呼ぶことがある。特異的な抗コリン薬の特徴に応じて、この薬剤は結合剤を用いずに直接に溶液から不活性コアに蒸着することができる。多くの実施例では、薬層は、抗コリン薬と不活性砂糖球の結合を促進させる結合剤（一般的に薬学的に許容な水溶性ポリマー）を含む。
【００４０】
適切な結合剤の例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及び多糖類を含むが、これに限定されるものではない。この結合剤は、薬層の全重量に基づき約０．５重量％乃至約１０重量％に及ぶ量存在することがある。
【００４１】
一般的に、例えば、流動層コーティング装置を用いて、不活性コアへ薬剤と溶液を含んだ結合剤を任意に吹き付けることにより薬層を蒸着する。薬剤を層状化する溶液は、抗コリン薬と選択的な結合剤が溶解している薬学的に許容な溶媒を具える。いくつかの実施例では、抗コリン薬は、懸濁液の形で存在する場合がある。粘度に応じて、薬剤を層状化する溶液の固形成分は、例えば、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％など約３５重量％までがよい。薬学的に許容な溶媒は、水、アルコール（エタノールなど）、アセトンなどを含む。
【００４２】
代替として、コアを含む抗コリン薬は、１又はそれ以上の薬学的に許容な添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロースなど）と組み合わさる抗コリン薬を具える顆粒でよい。この顆粒は、従来の造粒法により調整され、上記のような適切な結合剤を選択的に含む。
【００４３】
いくつかの実施例では、本発明の抗コリン薬含有コアは、約４００μｍ以下、別の実施例では３００μｍ以下、更に別の実施例では２００μｍ以下の平均粒径を有する。
【００４４】
用語「シーラント層」は、薬剤含有コア粒子を覆って配置される保護膜を意味する。シーラント層は、操作の間、粒子を剥離と摩耗から保護する。
【００４５】
用語「実質的に崩壊する」は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は約１００％の崩壊に相当する崩壊のレベルを意味する。「溶解」が、液体中の固体の可溶化（例えば、溶媒中又は胃液中の薬剤の可溶化）を意味するのに対し、「崩壊」が、錠剤を具える構成粒子などの構造的凝集の破壊又は損失を意味する点で、用語「崩壊」と用語「溶解」を区別する。
【００４６】
本明細書に記載した本発明の組成物は、第１又は第２コーティングでコーティングされた抗コリン薬含有コアを含む複数の抗コリン薬含有粒子を具えるものであり、この第１コーティングは、少なくとも１つの水溶性ポリマーを具える。例えば、抗コリン薬含有コア上に直接この第１コーティングを配置してもよく、薬剤含有コアを覆って配置されたシーラント層上にコーティングしてもよく、第２コーティング上にコーティングしてもよく、第２コーティングを覆って配置されたシーラント層上にコーティングしてもよい。
【００４７】
用語「非水溶性ポリマー」は、ｐＨに関係なく、又は広範なｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１．０乃至ｐＨ１４）における、水媒体中で不溶性又は非常に難溶性のポリマーを意味する。本明細書で使用するときは、水媒体中で膨張するものの溶解しないポリマーは、「非水溶性」である。
【００４８】
用語「水溶性ポリマー」は、ｐＨに関係なく、水媒体中で溶性である（即ち、相当量溶解する）ポリマーを意味する。
【００４９】
用語「腸溶性ポリマー」は、腸の条件下（即ち、アルカリ性に対して中性である条件下の水媒体中で）で溶性（即ち、相当量溶解する）であり、酸性条件下（即ち、低ｐＨ）で非水溶性であることを意味する。
【００５０】
用語「逆腸溶性ポリマー」は、酸性条件下で溶性であり、中性及びアルカリ性条件下では不溶性であることを意味する。
【００５１】
一の実施例では、非水溶性ポリマー（任意の腸溶性ポリマーではないが）を具える第１コーティングを、抗コリン薬含有コア（このコアは任意にシーラント層でコーティングされる）の上にコーティングし、その結果として、維持放出（ＳＲ）コーティングを提供する。
【００５２】
適切な水溶性ポリマーの非限定的な例は、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸エステル／メタクリル酸エステルの中性共重合体（例えば、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルの共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ）、ワックス、及びこれらの混合物である。特定の実施例では、水溶性ポリマーは、エチルセルロースを具える。別の特定の実施例では、非水溶性ポリマーは、ウベローデ粘度計で５％の８０／２０のトルエン／アルコール溶液中２５℃で測定された１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロースを具える。
【００５３】
水溶性ポリマーを具える第１コーティング用の適切なコーティング重量は、約３％、約５％、約７％、約１０％。約１２％、約１５％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、約３０％、約３５％、約４０％を含み、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含んだ、約３％乃至約４０％に及ぶ。
【００５４】
いくつかの実施例では、ＳＲコーティングの非水溶性ポリマーは、可塑剤の必要なく、適切な特性（例えば、拡張放出特徴、メカニカル特性、及びコーティング特性）を提供する。例えば、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、アクリル酸エステル／メタクリル酸エステルの中性共重合体、エチルセルロース、ワックスなどを具えるコーティングを、可塑剤なしで塗布できる。
【００５５】
更に別の実施例では、ＳＲコーティングの非水溶性ポリマーが、可塑剤を含む場合がある。必要とする可塑剤の量は、可塑剤、非水溶性ポリマーの特性、及び最終的に所望なコーティングの特性に応じて異なる。可塑剤の適切な濃度は、コーティングの全重量に対して約１重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至約５重量％、約７重量％乃至約１０重量％、約１２重量％乃至約１５重量％、約１７重量％乃至約２０重量％又は約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、又は約２０重量％であり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００５６】
適切な可塑剤の非限定的な例は、トリアセチン、クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリｎブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、セバシン酸ジブチル、置換トリグリセリド及びグリセリド、モノアセチル化及びジアセチル化グリセリド（例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５）、モノステアリン酸グリセリン、グリセロールトリブチレート、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、油（例えば、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、菜種油、ゴマ油、オリーブ油など）、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、コハク酸ジブチル、脂肪酸、及びこれらの混合物を含む。
【００５７】
更なる適切な可塑剤の非限定的な例は、グリセロールとそのエステル（例えば、モノアセチル化グリセリド、アセチル化モノ−又はジグリセリド（例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５））、モノステアリン酸グリセリン、トリ酢酸グリセリン、グリセリルトリブチレート、フタル酸類（例えば、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル）、クエン酸類（例えば、アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル）、グリセロールトリブチレート、セバシン酸類（例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル）、アビシン酸塩類、アゼライン酸類、安息香酸塩類、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマル酸類（例えば、フマル酸ジエチル）、リンゴ酸塩類（例えば、リンゴ酸ジエチル）、シュウ酸類（例えば、シュウ酸ジエチル）、コハク酸塩類（例えば、コハク酸ジブチル）、酪酸塩類、セチルアルコールエステル、マロン酸塩類（例えば、マロン酸ジエチル）、ヒマシ油、及びこれらの混合物を含む。本発明の実施例に用いる場合、可塑剤が、放出制御コーティングにおけるポリマーの約３重量％乃至３０重量％を構成することがある。更なる別の実施例では、放出制御コーティングにおけるポリマーの重量に対する可塑剤の量は、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１５％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、及び約３０％であり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含むものである。当業者の一人は、可塑剤の存在、又は可塑剤のタイプや量を、ポリマーやコーティングシステムの性質（例えば、水溶液又は溶媒ベース又は分散ベース、及び全固形物）に基づいて選択することができる。
【００５８】
更なる別の実施例では、第１コーティングが、非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの組み合わせを具えるものであってもよい。一の実施例では、水溶性ポリマーに対する非水溶性ポリマーの比率は、約９０：１０乃至約６０：４０、又は約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、又はこれらの全ての値、範囲及びこれらの部分的な範囲を含んだ約９５：５：乃至５０：５０に分布する。
【００５９】
一の実施例では、非水溶性及び水溶性ポリマーの結合を具える第１コーティングのコーティング重量は、約３重量％乃至約５０重量％に及び、これは、約１０％乃至約４０％、約２０％乃至約３０％、又は約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１４％、約６０％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％を含むものであり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。別の実施例では、非水溶性及び水溶性ポリマーの結合を具える第１コーティングのコーティング重量は、コーティングされたコアの重量の約３％乃至約５％、約７％乃至約１０％、約１２乃至約１５％、約１７％乃至約２０％、約２２％乃至約２５％、約２７％乃至約３０％、約３５乃至約４０％、又は約４５％乃至約５０％であり、これらの全ての値、範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００６０】
適切な水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−２５）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
多くの実施例では、第２コーティング層は、任意の非水溶性ポリマーと組み合わせてなる腸溶性ポリマーを具える。第２コーティングが、腸溶性ポリマーと非水溶性ポリマーの両方を具える場合は、周期的パルス放出（ＴＰＲ）コーティングを提供する。更に別の実施例では、第２コーティングが、抗コリン薬含有粒子上に配置される腸溶性ポリマー（水溶性ポリマーを有さない）を具える場合は、遅延放出（ＤＲ）コーティングが提供される。
【００６２】
適切な腸溶性ポリマーの非限定的な例は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ，Ｓ ａｎｄ ＦＳ ポリマー）、セラック、及びこれらの混合物を含む。特定の実施例では、腸溶性ポリマーに関連するｐＨ感受性溶解度を有する場合は、非ポリマーワックス及び脂肪酸組成物のなどの非ポリマー腸溶材料を、腸溶性ポリマーの代わりに用いてもよい。これらの腸溶性ポリマーを溶媒混合液又は水分散液の溶液として用いてもよい。いくつかの使用される市販の材料は、ロームフェルマ社よりＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ１００，Ｓ１００，Ｌ３０Ｄ）の商標で販売されるメタクリル酸共重合体、イーストマンケミカル社製のセラセフェート（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣコーポレーション製のＡｑｕａｔｅｒｉｃ（酢酸フタル酸セルロース水分散液）、信越株式会社製のＡｑｏａｔ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート水分散液）である。
【００６３】
第２コーティングは、腸溶性ポリマー（例えば、ＴＰＲコーティング）と組み合わせた非水溶性ポリマーを具え、腸溶性ポリマーに対する非水溶性の比率は、約９：１乃至約３：１、及び約３：１乃至約１：１など、約１０：１乃至約１：１に及ぶ。特定の実施例では、腸溶性ポリマーに対する非水溶性の比率は、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約３．５：１、約４：１、約４．５：１、約５：１、約５．５：１約６：１、約６．５：１、約７：１、約７．５：１、約８：１、約８．５：１、約９：１、約９．５：１、又は約１０：１であり、これらの全ての値、範囲、及びこれらの部分的範囲を含む。
【００６４】
ＴＰＲコーティングを有する本発明の組成物の多くの実施例では、ＴＰＲコーティングは、約５重量％乃至約６０重量％のコーティング重量で塗布され、これは、約１０％乃至約５０％、約２０％乃至約４０％、約２５％乃至約３５％の範囲、又は約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１４％、約１６％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％のコーティング重量であり、これらの全ての値、範囲、及び部分的な範囲を含む。
【００６５】
特定の実施例では、ＴＰＲコーティングは、非水溶性ポリマーとしてエチルセルロース（例えば、ＥＣ−１０）と腸溶性ポリマーとしてヒプロメタロースフタレート（例えば、ＨＰ−５５）を具える。
【００６６】
ＳＲコーティングと同様に、ＤＲとＴＰＲコーティングは、可塑剤なし若しくは１又はそれ以上の任意の可塑剤（例えば、本明細書に記載した可塑剤のいずれか）を含んでもよい。必要とされる可塑剤の量は、存在するときには、可塑剤、非水溶性及び又は腸溶性ポリマーの特性、及び最終的に所望なコーティングの特性に依存する。適切な可塑剤の濃度は、約１重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至５重量％、約７重量％乃至約１０重量％、約１２重量％乃至約１５重量％、約１７重量％乃至約２０重量％に及び、又はコーティングの全重量に対して約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、又は約２０重量％であり、これらの全ての値、範囲、及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００６７】
本明細書で記載する多くの実施例では、本発明の放出制御組成物は、ＳＲ層（非水溶性ポリマー、又は非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの結合物を具える）の第１コーティングでコーティングされ、次いでＤＲ又はＴＰＲ層（各々腸溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーと非水溶性ポリマーの結合物を具える）の第２コーティングでコーティングした、複数の抗コリン薬含有粒子を具える。様々な代替の実施例では、本発明の放出制御組成物は、ＳＲ層（本明細書に記載した）又はＴＰＲ層（非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーを具える）の第１コーティングでコーティングされ、次いで、ＤＲ層（水溶性ポリマーを有さない腸溶性ポリマーを具える）の第２コーティングでコーティングした、複数の抗コリン薬含有粒子を具える。特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、ＴＰＲ層（非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーを具える）の第１コーティングでコーティングされ、次いで、ＤＲ層（水溶性ポリマーを有さない腸溶性ポリマーを具える）の第２コーティングでコーティングされた、複数の抗コリン薬含有粒子を具える。
【００６８】
別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、複数のコア粒子を含む薬剤を含む。本明細書に記載のこの薬剤は、抗コリン薬でよいが、別の特定の実施例では、本明細書で記載の抗コリン薬に制限されず、薬学技術分野で知られる別の適切な種類の薬剤を含んでもよい。この特定の実施例では、コア粒子は、本明細書に記載されるコア粒子のタイプ（例えば、顆粒、層状化したビーズの薬剤、薬剤結晶など、選択的に本明細書に記載したシーラント層でコーティングされたシール）のいずれかを具えるものであり、このコア粒子は、内ＳＲ層（例えば、エチルセルロース、任意に可塑化された）と外ＤＲ層（例えば、任意に可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）でコーティングされる。
【００６９】
別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、以下非限定的な例の薬剤分類：鎮痛剤（例えば、イブプロフェン、スリンダク、セレコキシブ、メロキシカム）、鎮痙剤（例えば、ロラゼパム、プレガバリン、ｒｉｔａｇａｂｉｎｅ）、抗糖尿病薬（例えば、グリピジド、ｒｉｐａｇｌｉｎｉｄｅ、ピオグリタゾン）、抗感染症薬（例えば、メフロキン、ｃｉｆｒｏｆｌｏｘａｃｉｎｅ、セフロキシム、セフトリアキソン、メタロニダゾール）、抗パーキンソン病剤（例えば、セレギレン、プラミペキソール、ロピニロール）、抗リウマチ剤（例えば、アザチオプリン）、心・血管作用薬（例えば、カルベジロール、ソタロール、ピンドール）、中枢神経（ＣＮＳ）興奮剤（例えば、アルプラゾラム、メチルフェニデート、アンフェタミン）、ドーパミン受容体作用薬（例えば、アリピプラゾール、オランザピン、ジプラシドン）、制吐薬（例えば、オンダンセトロン、ミルタザピン、ドラセトロン、ドンペリドン）、胃腸薬（例えば、シサプリド、パントプラゾール、ラニチジン）、精神治療薬（例えば、クロザピン、イロペリドン、パーフェナジンなどの抗精神病薬）、オピオイド作用薬（例えば、パパベリン、オキシモルホン、ヒドロモルフォン）、オピオイド拮抗薬（例えば、オキシコドン、ブプレノルフィン）、抗てんかん薬（ラモトリジン、ミダゾラム、チアガビン）、ヒスタミンＨ２拮抗剤（例えば、ファモチジン）、抗ぜんそく薬（例えば、メタプロテレノール、サルブタモール、テオフィリン）、及び骨格筋弛緩薬（例えば、シクロベンザプリン、メタキサロン、クロニジン）から選択された原薬を具える。
【００７０】
更に別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、内ＳＲ層（例えば、エチルセルロース、選択的に可塑化された）及び外ＴＰＲ層（例えば、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、選択的に可塑化された）でコーティングされた複数の抗コリン薬含有粒子（例えば、不活性コアに層状化した薬剤、選択的に本明細書に記載されたシーラント層でコーティングされたシール）を具える。
【００７１】
更にまた別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、内ＴＰＲ層（例えば、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、選択的に可塑化された）及び外ＤＲ層（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、選択的に可塑化された）でコーティングされた複数の抗コリン薬含有粒子（例えば、不活性コアに層状化した薬剤、選択的に本明細書に記載されたようにシーラント層でコーティングされたシール）を具える。
【００７２】
特定の実施例では、ＤＲ層は、可塑化ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰ−５５やクエン酸トリエチル）を具える。更なる実施例では、ＤＲ層は、約９０／１０のＨＰ−５５／クエン酸トリエチルを具える。
【００７３】
特定の実施例では、ＳＲ層は、可塑化エチルセルロース（例えば、ＥＣ−１０やクエン酸トリエチル）を具える。更に特定の実施例では、ＳＲ層は、約９０／１０のＥＣ−１０とクエン酸トリエチルを具える。
【００７４】
特定な実施例では、ＴＰＲ層は、ヒドロキシメチルセルロースフタレートやエチルセルロースの可塑化混合物（例えば、ＨＰ−５５／ＥＣ−１０及びクエン酸トリエチル）を具える。更なる実施例では、ＴＰＲ層は、約１０％のクエン酸トリエチルを含むＨＰ−５５／ＥＣ−１０を具える。
【００７５】
本発明の持続放出組成物は更に、例えば第１及び第２コーティングの間に、第１及び第２コーティングの下に、及び／又は第１と第２コーティングの両方の上に、処理及び操作中に静的及び又は粒子の摩擦を防止（又は最小限）すべく、抗コリン薬含有粒子上に配置されるシーラント層を具えてもよい。
【００７６】
一の実施例では、シーラント層は、親水性ポリマーを具える。親水性ポリマーの適切な非限定的な例は、親水性ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ又はＰｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）６０３）、ビニルピロリド酢酸ビニル共重合体（例えば、ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、及び低粘度エチルセルロースなどのエチルセルロースを含む。シーラント層は、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は１０％である約１％乃至約１０％、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含むコーティング重量で塗布してもよい。
【００７７】
一の実施例では、本発明の放出制御組成物は、単一又は複合の放出制御コーティングでコーティングされた抗コリン薬層状化不活性シュガービーズを含む。
【００７８】
別の実施例では、本発明の組成物は更に、放出制御コーティングを覆って配置される（又は放出制御コーティングが、更に腸溶性ポリマーを有するコーティングでコーティングされる最外コーティング上に配置される）圧縮性コーティングを具える。圧縮性コーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（酢酸ビニル−ビニルピロリドン）、酢酸ポリビニル、エチルセルロース（例えば、可塑化された低粘度エチルセルロースラテックス分散）などのポリマーを具えるが、これに限定されない。圧縮性コーティングは、可塑化されても可塑化されなくてもよく、圧縮中に放出制御コーティングの完全性を促進する。
【００７９】
別の実施例では、本発明の放出制御組成物は、崩壊剤と組み合わせてなるサッカリド及び／又は糖アルコールを具える、迅速に崩壊する顆粒を更に具える。適切な崩壊剤は、例えば、クロスポビドン、グリコール酸でん粉ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、増粘剤（例えば、ジェランガム）、及びそれらの組み合わせなどからなる群から選択される崩壊剤を含むが、これらに限定されない。適切なサッカリド及び／又は糖アルコールは、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、水素化でん粉加水分解物、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、マルトース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択してもよい。サッカリド及び／又は糖アルコールは、スクラロースなどの人口甘味料を補充しても又はこれに置き換えてもよい。迅速に崩壊する微粒剤中のサッカリド及び／又は糖アルコールに対する錠剤分解物質の比率は、重量ベースで約１：９９乃至約１０：９０、約５：９５乃至約１０：９０であり、それらの間の全ての範囲及び部分的範囲を含む。多くの実施例では、崩壊剤又はサッカリド及び／又は糖アルコール、又はその両方は、約３０μｍ又はそれ未満の平均粒径を有する粒子の形で存在する。迅速に崩壊する粒子に対するビーズを含む抗コリン薬の比率は、約１：６乃至約１：２、約１：５乃至約１：３、又は約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、又は約１：２であり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００８０】
本発明の組成物の多重放出制御コーティングは、薬剤インターフェースにおける溶解の制御に寄与し、従って、本発明の放出制御組成物の粒子から抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン又は塩、及び／又はその溶媒和物）の放出を制御する。達成可能な遅延時間、遅延放出時間、又は持続放出特性は、放出制御コーティングの組成物と厚さに依存する。最適な１日１回の製剤の達成に影響を及ぼす特異的因子は、抗コリン薬のｐＫａと例えば、胃腸液（ＧＩ ｆｌｕｉｄｓ）中の溶解度を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書に記載される多剤放出制御コーティングでコーティングされた粒子から得たインビトロ薬剤の放出データは、１日１回又は２回投与方式に適した薬物動態プロファイルを提供する抗コリン薬の放出プロファイルを提供する。一の実施例では、１日１回又は２回投与方式に適した２段階溶解法（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ（塩酸）で、次にｐＨ調整剤を２００ｍＬ添加することにより得たｐＨ６．８の９００ｍＬで）を検査したとき、持続放出コーティングは、約８−１２時間（１日２回）乃至約１６−２０時間（１日１回）持続する抗コリン薬の放出を提供する。例えば、２段階溶解培地（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ、続いてｐＨ調整剤を添加することにより得たｐＨ６．８のバッファ９００ｍＬ中で検査される）において、３７℃で米国薬局方装置２（攪拌速度＠５０ｒｐｍ）を用いて溶解を検査すると、本発明の放出制御粒子のための適切な放出プロファイルは、実質的に以下のパターンに該当する：
４時間後、全抗コリン薬の約４０±２０％が放出し；
８時間後、全抗コリン薬の６５±２５％が放出し；及び
１２時間後、全抗コリン薬の７０±３０％が放出した。
【００８２】
本発明の放出制御組成物は、任意の薬学的に許容な添加物（結合剤、崩壊剤）、充填剤、圧縮助剤（例えば、微結晶性セルロース／融合二酸化ケイ素）で処方され、例えば、小袋、錠剤、カプセル、又は口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴｓ）などの適切な経口剤形となる。一の実施例では、この剤形は、例えば、約１％未満のもろさを有する錠剤などの錠剤である。別の実施例では、この剤形は、少なくとも１つの本発明の放出制御組成物を具える粒子の集団で充填されたカプセルである。このカプセルは、例えば、ゼラチンカプセル、又はＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである。
【００８３】
別の実施例では、この製剤はＯＤＴである。本発明のＯＤＴは、口腔内で崩壊し、水なしで容易に飲み込むことができる。例えば、本発明のＯＤＴは、口腔内で唾液と接触又は人工唾液と接触した後６０秒以内に実質上崩壊する。別の実施例では、ＯＤＴは約３０秒以内に実質上崩壊する。崩壊は、ＵＳＰ＜７０１＞崩壊検査（全ての目的のためその全体が参照により本明細書に組み込まれている）により検査される。多くの実施例では、このＯＤＴは、ザラザラしない舌ざわり又は後味である、滑らかで飲み込み易い懸濁液を形成して、患者の口腔内で実質上崩壊し、１日１回又は２回の投与方法に適した抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン）の標的ＰＫプロファイル（例えば、血漿濃度対時間プロット）を提供する。例えば、このＯＤＴは、特定の実施例では、４、８、及び１２時間においてはいくぶん広範な放出範囲が適切であるが、８−２０時間にわたり上記のパターンと実質的に一致する抗コリン薬の持続放出を提供する。
【００８４】
本発明のＯＤＴ製剤は、高齢患者（従来の錠剤やカプセルを飲み込むことが大抵困難である）を治療又は精神病患者（彼等の投薬療法に大抵抵抗し又は「不満」を持っている）を治療するのに特に有用である。高齢患者および／又は精神病患者に対するＯＤＴの投与は、投薬頻度を減少させ、患者の服薬不履行を軽減する。
【００８５】
特定の実施例では、本発明のＯＤＴは、治療的に有効な量のジサイクロミン又はそれらの塩及び／又は溶媒和物を具える。投与後にこのＯＤＴは、ザラザラしない舌ざわり又は後味である、滑らかで飲み込み易い懸濁液を形成して、患者の口腔内で実質上崩壊し、１日１回又は２回の投与方法に適した抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン）の標的ＰＫプロファイル（例えば、血漿濃度対時間プロット）を提供する。本発明の放出制御組成物と迅速に崩壊する顆粒に加えて、本発明のＯＤＴは、選択的に、圧縮性希釈剤、充填剤、着色剤、及び選択的に潤滑油など薬学的に許容な添加剤を選択的に含む。
【００８６】
本発明の製剤は、上述の通り少なくとも１の放出制御粒子の集団を含む、２又はそれ以上の粒子を含む抗コリン薬の集団を具える場合がある。例えば、この製剤は、上記の通り放出制御粒子の集団を具え、更に、即効型（ＩＲ）粒子、例えば、抗コリン薬を具えるコーティングされないコアを具えることができる。一の実施例では、粒子を含む２又はそれ以上の抗コリン薬の集団を具える製剤はＯＤＴである。製剤がＯＤＴであるとき、２又はそれ以上の抗コリン薬含有粒子の集団は、迅速に崩壊する微粒剤と組み合わされ、粒子を含む抗コリン薬と迅速に崩壊する微粒剤は、口腔内でＯＤＴが崩壊した後に滑らかでザラザラしない舌ざわりを提供する粒径を有する。一の実施例では、本発明のＯＤＴは、ＳＲ、ＤＲ又はＣＲ粒子集団の一つを具え、もう一つの実施例では、ＯＤＴは、ＩＲ粒子とＳＲ粒子の組み合わせを具え、更に別の実施例では、ＯＤＴは、腸溶性のＴＰＲ粒子と組み合わせてなるＳＲ粒子、及び選択的に（迅速に微粒剤を崩壊するに加え）ＩＲ粒子と組み合わせてなるＳＲ粒子（選択的に味をマスクされた）を具える。更に別の実施例では、本発明のＯＤＴは、圧縮性コーティングの有無にかかわらず、迅速に崩壊する顆粒（例えば、マンニトール−クロスポピドン微粒剤）を具える。
【００８７】
本発明のＯＤＴが、ＩＲ粒子を含んだ場合は、抗コリン薬の放出が直ちになされても、口腔内での放出を防ぐ味をマスクするコーティングでこのＩＲ粒子をコーティングするので、抗コリン薬の後味が残らない。即ち、人工唾液（ｐＨ〜６．８）で溶解検査をすると、味をマスクされたＩＲ粒子は、ＩＲ粒子中に含まれる抗コリン薬の全量の約１０％以下を３分（口腔内中、ＯＤＴで想定される最も長いタイプの滞留時間）以内で放出するのに対し、０．１ＮのＨＣｌ中で溶解検査すると、ＩＲ粒子中の抗コリン薬の全量の約７５％以下を約６０分以内に放出する。
【００８８】
本発明の様々な実施例では、この製剤が、放出制御粒子に加えてＩＲ粒子を具えるとき、ＳＲ及び／又はＴＰＲ粒子に対するＩＲ粒子の比率は、例えば、約１０：９０乃至約２０：８０、約３０：７０乃至約４０：６０、又は約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、又は約５０：５０など約０：１００（即ち、ＩＲ粒子なし）乃至約５０：５０に及び、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００８９】
本発明の製剤の特定の実施例では、この製剤は、ジサイクロミン又はその塩、多形体、及び／又は溶媒和物（水和物を含む）を具える。
【００９０】
本発明の別の実施例では、製剤の複数のビースは、様々な所望の抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン）の放出プロファイルを得ることができる。一の実施例では、例えば、約２時間の排出半減期を有するジサイクロミンを具える１日１回の投与形態は、約８−２０時間にわたり標的放出プロファイルを提示する味をマスクされたＩＲ粒子の集団の混合物（抗コリン薬の即効型パルス、腸溶性又はＴＰＲコーティングを有するＳＲ粒子を提供する）を含み、１２−２４時間で抗コリン薬の臨床的に効果的な血漿濃度を維持する。
【００９１】
別の実施例では、本発明は、放出制御組成物の調整法に関するものであって、抗コリン薬含有コアを調整するステップ（ａ）と；コアを覆う少なくとも１の非水溶性ポリマーを具える第１コーティングを塗布するステップ（ｂ）と；選択的に非水溶性ポリマーに結合する腸溶性ポリマーを具える第２コーティングを塗布するステップ（ｃ）と；を具え、この第１及び第２コーティングは、いかなる順序で塗布してもよい。
【００９２】
コアを調整するステップは、例えば、不活性ビーズ（例えば、糖、微結晶性セルロース、マンニトール微結晶性セルロース、二酸化ケイ素など）を薬剤及び選択的にポリマー結合剤（例えば、流動層又はパンコーティング）を具える溶液で層状化するステップ又は選択的な添加剤で薬剤の粒子を粒状化するステップ、又は押し出し及び球状化など当該技術分野で知られた方法のいずれかによで達成する。代替として、「コアを調整する」は、所望の粒径（例えば、約５０−５００μｍ、１００−２５０μｍを含む）の薬剤又は結晶を得るステップ又は調整するステップを具えてもよい。
【００９３】
いくつかの実施例では、抗コリン薬（本明細書に記載）具えるコア粒子を調整するステップと、ＳＲコーティング（本明細書で記載）でコア粒子をコーティングするステップと、続くＴＰＲコーティング（本明細書に記載）又はＤＲコーティング（本明細書に記載）するステップとを具える。別の実施例では、抗コリン薬を具えるコア粒子を調整するステップ及び次いでＴＰＲ又はＤＲコーティング、続いてＳＲコーティングでコア粒子をコーティングするステップを具える。更に別の実施例では、この方法は、抗コリン薬を具えるコア粒子を調整するステップ、次いでＳＲ又はＴＰＲコーティング、続いてＤＲコーティングでコア粒子をコーティングするステップを具える。これらの実施例の各々に対して、選択的なシーラント層を放出制御層の下、上、及び／又は間に塗布してもよい。
【００９４】
更に別の実施例では、本発明の方法は更に、本明細書に記載された迅速に崩壊する顆粒を有する本明細書に記載した放出制御組成物を混合するステップ、及びブレンドされた放出制御組成物を圧縮するステップ、及び顆粒をＯＤＴへ迅速に崩壊するステップを具える。
【００９５】
別の実施例では、この方法は更に、ＯＤＴへ圧縮する間に持続放出粒子の持続放出コーティングへのダメージを除去／最小にする放出制御層を覆う親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を具える圧縮性ポリマーをコーティングするステップを具える。
【００９６】
更に別の実施例では、本発明の方法は更に、本明細書に記載した放出制御組成物と選択的な添加剤をブレンドするステップと、ブレンドされた組成物と選択的な添加剤を錠剤に圧縮するステップを具える。
【００９７】
更に別の実施例では、本発明の方法は更に、本明細書に記載された放出制御組成物と選択的な添加剤をカプセルに充填するステップを具える。適切なカプセルは、例えば、硬いゼラチンカプセル及びＨＰＭＣＰカプセルを含む。
【００９８】
特定の実施例では、本発明の方法は、
（ａ）ジサイクロミン又はその塩、多形体及び／又は溶媒和物を具える抗コリン薬剤粒子（結晶、微粒剤、ビーズを層状化した薬剤、又は５０−４００μｍ、又は約１００−３００μｍの平均粒径のペレット）調整し、選択的に層状化された粒子に保護シールコートを塗布し、そしてＩＲビーズを形成するステップと；
（ｂ）約１５％乃至３０％のコーティング重量でＩＲビーズ上に非水溶性ポリマーを具える持続放出（ＳＲ）コーティングを塗布し、ＳＲビーズを形成するステップと；
（ｃ１）約１０％乃至３０％のコーティング重量でＳＲビーズ上に腸溶性ポリマーを具える遅延放出（ＤＲ）コーティングを塗布するステップで、これにより放出制御（ＣＲ）ビーズを形成するステップ；及び／又は
（ｃ２）重量比がＳＲビーズ上で約１０：１乃至１：４、約１０％乃至６０％のコーティング重量で、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの結合物を具える遅延時間（ＴＰＲ）コーティングを塗布するステップで、これにより放出制御ビーズを形成するステップと；
（ｄ）糖アルコール、サッカリド、又はこれらの混合物と崩壊剤を具える迅速に崩壊する顆粒を調整するステップと；
（ｅ）ステップ（ｃ１）及び／又はステップ（ｃ２）の放出制御ビーズとステップ（ｄ）の迅速に崩壊する顆粒とブレンドするステップと；
（ｆ）ステップ（ｅ）のブレンドを圧縮するステップ、それによりＯＤＴを形成するステップと；を具える。
【００９９】
いくつかの実施例では、ブレンドするステップ（ｅ）は、選択的な薬学的に許容な添加剤（例えば、調味料、甘味料、崩壊剤、微結晶性セルロース）でステップ（ｃ１）及び／又はステップ（ｃ２）の放出制御ビーズをブレンドするステップを含む。
【０１００】
別の実施例では、ブレンドするステップ（ｅ）は、非水溶性ポリマーを具える、又は胃で溶ける有機、無機、又はポリマーポア形成と結合する非水溶性ポリマーを具える味をマスクするコーティングで選択的に味をマスクされるＩＲビーズでステップ（ｃ１）及び／又はステップ（ｃ２）の放出制御ビーズをブレンドするステップを含み、この味をマスクする層は、実質的にＩＲビーズの味をマスクする。
【０１０１】
別の実施例では、上記に記載された方法によると、調整されたＯＤＴは、口腔内の唾液又は人工唾液に触れた後、約６０秒以内に実質的に崩壊する。別の実施例では、上記に記載された方法によると、調整されたＯＤＴは、口腔内の唾液又は人工唾液に触れた後、約３０秒以内に実質的に崩壊する。
【０１０２】
ＩＲ粒子（存在するとき）の味をマスクする層に関連する用語「実質的に味をマスクする」は、患者の口腔内で苦い味の薬剤の放出を実質的に防止する味をマスクする層の能力を意味する。薬剤の味を「実質的にマスクする」味をマスクする層は、患者の口腔内で薬剤の約１０％未満を通常放出し、別の実施例では、薬剤の約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、約０．０３％未満、約０．０１％未満である。本発明の組成物の味をマスクする層の味をマスクする特性は、インビボ（例えば、当該技術分野で知られている従来の官能検査を用いて）又はインビトロ（例えば、本明細書で記載されるような溶解検査を用いて）で測定することができることである。薬剤の味を「実質的にマスクする」より味をマスクする層に関連する薬剤放出の量多いことは、本明細書に明確に開示された範囲に限定されるものではないことは、当業者は理解するところであり、組成物中の薬剤の苦味や他の香料添加剤の存在など別の要因によって変化する場合がある。
【０１０３】
本発明は、以下の節でより詳しく説明する。以下の実施例は、本発明を説明するために用いる。
【０１０４】
当然のことながら、本明細書に記載された実施例及び態様は、目的を説明するためだけのものであり、それらを踏まえての様々な変形又は変更が、当業者に示唆され、この出願の精神と範囲内に含まれる。
【実施例１】
【０１０５】
実施例１Ａ
［ＩＲビーズ（薬物負荷：塩酸ジサイクロミンとして約２０％）］： エタノール（２１００ｇ）に塩酸ジサイクロミン（７００ｇ）をゆっくりと加えて、溶解するまで１０分以上常に撹拌し、次いで、出来上がりの溶液のエタノール対水の比率が７５／２５になるように水（７００ｇ）を添加した。７”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ８”ハイカラム、２００メッシュ生成物保持ふるい（０．８ｍｍポートノズル）でカバーされた「Ｂ」ボトム空気分散プレートから１５ｍｍの分配カラムギャップを装備したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３を、６０−８０メッシュの砂糖球２８００ｇで充満させ、製品温度を３７±３℃を維持しながら、初速度５ｇ／分を階段的に増加させ１５．５ｇ／分で、流入空気量９０−１０５ｍ３／時、空気噴霧圧１．５０バールでジサイクロミン溶液（固形分２０％）をスプレーした。５０ｇのエタノールでスプレーシステムをすすいだ後、層状化したビーズの薬剤をＧｌａｔｔユニット中で５０分乾燥させて、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるジサイクロミンＩＲビーズを、３５及び１２０メッシュのふるいを通してふるいにかけ、大き過ぎる粒子と微粒子を除去した。
【０１０６】
実施例１Ｂ
［ＩＲビーズ（薬物負荷：結合剤を具えた塩酸ジサイクロミンとして約２０％）］： ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０；１００．０ｇ）を７５／２５の比率の９５％エタノール／水（２３２５．０ｇの９５％エタノールと７７５．０ｇの水）にゆっくりと加えて、溶解するまで１０分以上常に撹拌した。塩酸ジサイクロミン（８００．０ｇ）をゆっくりと加えて溶解するまで撹拌した。ＩＲビーズを上記のように調整した。結合剤（２．５重量％）を具えるＩＲビーズバッチは、ポリマー結合剤（実施例１Ａ）なしのＩＲビーズバッチと比べて高い効能（＞１９．２重量％）を有する。更に３つのビーズバッチを４．０重量％の結合剤を用いて調整した。ＩＲビーズに１９．７重量％の塩酸ジサイクロミンの平均効能を提供するために、結合剤を含む４つのビーズバッチを共にブレンドした。
【０１０７】
実施例１Ｃ
［ＳＲビーズ（薬物負荷：塩酸ジサイクロミンとして約２０％）］： エチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社のＥＣ−１０、Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ １０；１５９．１ｇ）を９５％エタノールにゆっくりと加えて、溶解するまで常に撹拌した。クエン酸トリエチル（ＴＥＣ；１５．９ｇ）を溶解するまでゆっくりと加えた。６”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ６”ハイカラム、０．８ｍｍポートノズルを有する２００メッシュ生成物保持ふるいでカバーされた「Ｂ」ボトム空気分散プレートを具えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１を、上記実施例１ＡのＩＲビーズ７００ｇで充満させた。製品温度３３±３℃、噴霧空気圧１．５０バール、流入空気流５０−７５ｍ３／時、及び２０％のＳＲコーティング重量にすべく初流速１ｇ／分を階段的に増加させて６ｇ／分で、ＳＲ機能性ポリマーコーティング製剤（固形分１０％）でＩＲビーズをスプレーした。スプレー後、コーティングされたビーズをＧｌａｔｔユニット中で３０分乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。５００μｍ未満の平均粒径を有する粒子を提供するために、結果として生じるＳＲビーズをふるいにかけた。
【０１０８】
図２は、酸性のｐＨ５．０バッファ中で検査したＳＲビーズの薬剤放出のプロファイルを示す。最大２４時間の溶解時間において、ＳＲビーズの放出プロファイルの違いは見られなかった。４時間で薬剤の約７０％が放出された。
【実施例２】
【０１０９】
［ＳＲビーズ（コーティングレベル：約３０％）］： エチルセルロース（２１４．３ｇ）を９０／１０のアセトン（１７１６．５ｇ）と水（１９０．８ｇ）の混合物にゆっくりと加え、溶解するまで常に撹拌した。クエン酸トリエチル（２１．４ｇ）をゆっくりと加えて溶解した。製品温度３３±３℃、噴霧空気圧１．５０バール、流入空気流５０−７５ｍ３／時、及び３０％のＳＲコーティング重量にすべくスプレー流速３．０−６．０ｇ／分で、機能性ポリマー溶液（固形分１１％）で上記１ＡのＩＲビーズ（５００ｇ）を、流動層コートした（１５ｃｍ高さの４”Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを具えたＧｌｌａｔｔ１）。結果として生じるＳＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で３０分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。コーティングされたビーズの約８５重量％は、約３５５μｍ未満の平均粒径を有する（実施例２Ａ）。ＳＲビーズの別のバッチ（実施例２Ｂ）を、ＩＲビーズ（上記実施例１Ａの５００ｇ）を用いて、より濃度の低いポリマー溶液（即ち、固形分５．５％）をスプレーすることにより同様に調整したふるいにかけて収集したコーティングされたペレットの約９９％は、約３５５μｍ未満の平均粒径を有する。いずれにしても、分析的検査（例えば、分析及び薬剤放出）のため、２０％のコーティング重量のサンプルを取り出した。
【０１１０】
図３は、コーティング重量が３０％の実施例２ＡのＳＲビーズ、及びコーティング重量が２０％及び３０％の実施例２ＢのＳＲビーズの薬剤放出プロファイルを示す。
【実施例３】
【０１１１】
実施例３Ａ
［ＴＰＲビーズ（５５／３０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）］： エチルセルロース（ＥＣ−１０；９３．０ｇ）を９０／１０（１８７６．４ｇのアセトンと２０８．５ｇの水）のアセトン／水にゆっくりと加えて溶解するまで徹底的に撹拌した。ヒプロメロースフタレート（信越化学株式会社のＨＰ−５５；５０．７ｇ）をＥＣ−１０溶液に加えて、溶解するまでしっかり撹拌した。均一に溶解／分散するまで溶液にＴＥＣ（２５．４ｇ）を加え、これによりＴＰＲコーティング製剤を形成する。４”Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを具えたＧｌａｔｔ１中で、製品温度３３±２℃、噴霧空気圧１．５０バール、流入空気量７０−９０ｍ３／時、及び３０重量％のＴＰＲコーティングレベルにすべくスプレー流速３−６ｇ／分で、実施例１Ａで調整したＩＲビーズ（３９５ｇ）をＴＰＲコーティング製剤（固形分７．５％）で流動層コートした。薬剤放出検査をするため、１５重量％、２０重量％及び２５重量％のコーティンレベルのサンプルを取り出した。約３５５μｍ未満の平均粒径を有する乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１２】
実施例３Ｂ
［ＣＲビーズ］： 実施例１Ｃで記載したような２０％のコーティング重量にすべく、実施例１Ｂで調整したＩＲビーズ（４４０ｇ）をＥＣ−１０／ＴＥＣ（比率：１０／１）溶液（固形分５．５％）で流動層コートした。上記実施例３Ａで記載したような２０％のＴＰＲコーティング重量にすべく、Ｇｌａｔｔ１中でこれらのＳＲビーズを更にＴＰＲコーティング製剤（５５／３０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５ＴＥＣ；固形分７．５％）でコートした。薬剤放出検査をするため、１０％と１５％のコーティング重量のサンプルを取り出した。このように調整され、３５５μｍ未満の平均粒径を有する乾燥ＣＲビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１３】
図４は、ＴＰＲビーズ（実施例３Ａ）と上記実施例３Ｂで調整されたＣＲビーズの薬剤放出プロファイルを示しており、平均粒径３５５μｍ未満のコーティングされたビーズからの薬剤放出における非水溶性ポリマーを具える内部障壁層の顕著な効果を説明する。
【実施例４】
【０１１４】
実施例４Ａ
［ＳＲビーズ（２０％ＳＲコーティング）］： 上記実施例１ＢのＩＲビーズ（５５０ｇ）を２０％のコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲ機能性ポリマーコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。
【０１１５】
実施例４Ｂ
［ＣＲビーズ（２０％ＳＲコーティング上に２０％ＤＲコーティング）］： 上記実施例４Ａの多くのＳＲビーズを２０％のＤＲ（遅延放出）コーティング重量にすべく、アセトン（２２７８ｇ）／水（２５５ｇ）中で溶解させた１０／１の比率のＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分５．５％）で、更にコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で２０分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。平均粒径３５５μｍ未満の乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１６】
実施例４Ｃ
［ＣＲビーズ（２０％ＴＰＲコーティング上に２０％ＤＲコーティング）］： 実施例１Ｂで調整されたＩＲビーズ（５５０ｇ）を２０％の増量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた（固形分７．５％）ＴＰＲ機能性ポリマーコーティング（６０／２５／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）で最初にコートした。更にこのＴＰＲビーズの５５０ｇの多くを２０％のＳＲコーティング重量にすべく、アセトン（２２７８ｇ）／水（２５５ｇ）中で溶解させた１０／１の比率のＨＰ−５５／ＴＥＣ（固形分５．５％）の溶液でコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で２０分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。平均粒径３５５μｍ未満の乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１７】
図５は、実施例４ＡのＳＲビーズ（ＩＲビーズをＳＲでコーティングした）及び実施例４Ｂと４Ｃの異なる二重膜を具えるＣＲビーズの薬剤放出プロファイルを示す。
【実施例５】
【０１１８】
実施例５Ａ
［ＭＣＣ不活性コアを具えるＩＲビーズ］： ７５／２５の９５％エタノール／水（８５５ｇの９５％エタノールと２８５ｇの水）にポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０；６０ｇ）をゆっくりと加えて、１０分以上溶解するまで常に撹拌した。塩酸ジサイクロミン（３００ｇ）をゆっくりと加えて溶解するまで撹拌した。６”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ１５ｃｍハイカラム、２００メッシュ生成物保持ふるい（０．８ｍｍポートノズル）でカバーされた「Ｂ」ボトム分散プレートから１５ｍｍの分配カラムギャップを具えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１を、微結晶セルロース球（Ｇｌａｔｔ社の平均粒径１００μｍのＣｅｌｌｅｔｓ１００）１１４０ｇで充満させ、製品温度３４±３℃を維持しながら、スプレー速度３−９ｇ／分、流入空気量８０−１００ｍ３／時、空気噴霧圧１．５バールで塩酸ジサイクロミン溶液（固形分２０％）をスプレーした。５０ｇのエタノールでスプレーシステムをすすいだ後、層状化したビーズの薬剤をＧｌａｔｔユニット中で３０分乾燥させて、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるジサイクロミンＩＲビーズを、１２５及び２５０μｍのふるいを通してふるいにかけ、大き過ぎる粒子と微粒子を除去した。
【０１１９】
実施例５Ｂ
［ＳＲビーズ（ＥＣ−１０／ＴＥＣで２０％がコーティングされた）］： 実施例５ＡのＩＲビーズ（５５０ｇ）を上記実施例２に記載した２０％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。
【０１２０】
実施例５Ｃ
［ＣＲビーズ（２０％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に３０％ＴＰＲ（６０／２５／１５）］： 実施例５ＡのＩＲビーズ（５５０ｇ）を上記実施例２に記載した２０％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。このたくさんのＳＲビーズを３０％のコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた６０／２５／１５の比率のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分７．５％）でコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔ中で５分間乾燥させ、残留溶媒を取り出した。約３５５μｍ未満の平均粒径を有する粒径の約９０％を含む及び約４２５μｍ未満の平均粒径を有する粒径の約９９％を含む乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１２１】
図６は、６０−８０メッシュ砂糖球（１７７−２５０μｍの平均直径）を具えるＣＲビーズ（実施例３Ｂ）と比較したＳＲビーズ（実施例５Ｂ）とＣｅｌｌｅｔｓ１００（１００μｍの平均直径を有する微結晶セルロース球）を具えるＣＲビーズ（実施例５Ｃ）の薬剤放出プロファイルを示す。
【実施例６】
【０１２２】
実施例６Ａ
［ＣＲビーズ（１７．５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に２２．５％ＴＰＲ（６０／３０／１０）］： 上記実施例５ＡのＩＲビーズを上記実施例２に記載した１５％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。このたくさんのＳＲビーズを２０％のＴＰＲコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた比率６０／３０／１０のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分７．５％）で、更にコートした。結果として生じたＣＲビーズをＧｌａｔｔ内で１５分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。平均粒径が約３５５μｍ未満の粒子を含む乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１２３】
実施例６Ｂ
［ＣＲビーズ１７．５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に２５％ＤＲ（９０／１０）］： 実施例５ＡのＩＲビーズを上記実施例２に記載した１７．５％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。このたくさんのＳＲビーズを２０重量％のＤＲコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた比率９０／１０のＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分７．５％）でコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔ内で１５分乾燥させて、残留溶媒を取り出した。約３５５μｍ未満の平均粒径を有する粒子を含む乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１２４】
実施例６Ｃ
［迅速に崩壊する微粒剤］： その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００３年１１月２０日に公開された同時係属の米国特許出願公開第２００３／０２１５５００号に開示された手順に従って迅速に崩壊する微粒剤を調整した。特に、平均粒径が約２０μｍ又はそれ未満（フランス、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社のＰｅａｒｌｉｔｏｌ２５）のＤ−マンニトール（１５２ｋｇ）を８ｋｇの架橋ポビドン（ＩＳＰ社のＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ ＸＬ−１０）を高せん断造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ社のＧＭＸ ６００）でブレンドし、精製水（約３２ｋｇ）で顆粒化し、Ｑｕａｄｒｏ社のＣｏｍｉｌを用いて湿式粉砕し、及び最後に約０．８％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を有する微粒剤を提供するためにトレイ乾燥した。乾燥顆粒をふるいにかけ、約１７５−３００μｍの平均粒径を有する迅速に崩壊する微粒剤を生成すべく、大きすぎる材料を再度粉砕した。
【０１２５】
実施例６Ｄ
［塩酸ジサイクロミン ＣＲ ＯＤＴ、４０−ｍｇと８０−ｍｇ］： 表１は実施例６ＡのＣＲビーズとして４０−ｍｇ又は８０−ｍｇ塩酸ジサイクロミンを具える口腔内崩壊錠剤の組成物をリストアップした。薬学的に許容な成分（即ち、１の香料（例えば、ペパーミント、サクランボ、又はウィンターグリーン）、０．３５の甘味料（スクラロース）、５の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、でん粉グリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース）、及び１０の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１又はＣｅｏｌｕｓ ＫＧ−８０２）を、最初に４４．５９の迅速に崩壊する微粒剤（上記実施例６Ｃに記載されるように調整された）予混合剤をブレンドしたＶブレンダー中で均一になるようにブレンドし、３９．０６の塩酸ジサイクロミンＣＲビーズ（上記実施例６Ａ）をブレンドし、ツインシェルＶブレンダー中で均一なブレンドされた圧縮混合物を得るために十分な時間予混合物を事前に調整した。４０−ｍｇ又は８０−ｍｇの塩酸ジサイクロミンを具えるＯＤＴを、外部潤滑システム（Ｍａｔｓｕｉ Ｅｘ−Ｌｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装備した生成スケール秦タブレットプレスを用いて、ＨＤＰＥボトル中にパックするのに適した許容される錠剤化特性、裏紙をはがすＡｃｌａｒ２００ブリスター、及び／又はＡｃｌａｒブリスターパックを「押し通す」を提供するために最適化された錠剤条件化で圧縮した。例えば、ＣＲビーズとして塩酸ジサイクロミン４０ｍｇを具えるＯＤＴは、以下の条件：−ツーリング：１４ｍｍの円、平らな表面、半円状の縁；圧縮力：１２−１６ｋＮ；平均重量：８００ｍｇ；平均硬度：〜３０−６０Ｎ；及び破砕性：０．２−０．４％で圧縮した。そのように生成される塩酸ジサイクロミン ＣＲ ＯＤＴ（４０ｍｇ又は８０ｍｇ）は、飲み込むのを容易に、簡単にする懸濁液を作り、コーティングされた塩酸ジサイクロミンビーズを具えて、１日１回又は２回の投与方式に適した放出プロファイルを有し、口腔内で迅速に崩壊する。迅速に崩壊する顆粒がより多く含まれるＯＤＴ錠は、わずかに口当たりがよく、崩壊時間がより短い。
【０１２６】
【表１】
【実施例７】
【０１２７】
実施例７Ａ
［塩酸ジサイクロミンＩＲビーズ（薬物負荷：３０％ｗ／ｗ）］： 上記実施例１Ｂに記載されるように、塩酸ジサイクロミンをゆっくりと加えて、結合剤（プロビン（ＰＶＰ Ｋ３０）４重量％）と溶媒（９５％エタノールと水の比率７５／２５）の溶液を、溶解するまで撹拌した。７”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ８”ハイカラム、２００メッシュ生成物ふるい、１．２ｍｍポートノズル、でカバーされた「Ｂ」ボトム空気分散プレートを装備したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３をＣｅｌｌｅｔｓ１００（微結晶セルロース球）２５００ｇで充満させ、次いで、製品温度３３±３℃を維持しながら、ジサイクロミン溶液（固形分２０％）を噴霧圧１．８バール、スプレー速度１０−１５ｇ／分、流入空気量８０−１２５ｍ３／時、及び空気噴霧圧１．８バールでスプレーした。５０ｇのアセトンですすいだ後、シールコート溶液（８５／１５のアセトン／水中でＫｌｕｃｅｌ ＬＦを溶解させた、固形分７．５％）を初速度１０ｇ／分でスプレーし、Ｇｌａｔｔユニット内で５分間乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるＩＲビーズをふるいにかけ、大きすぎる（３５５μｍ又は５０メッシュより大きい）ビーズと微粒子（１００メッシュ未満）を除去した。
【０１２８】
実施例７Ｂ
［ジサイクロミンＣＲビーズ（１５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に２０％ＴＰＲ（６０／３０／１０）］： 上記実施例２に記載されるように、エチルセルロース（ＥＣ−１０）を９０／１０のアセトン／水混合物にゆっくりと加えて溶解するまで撹拌し、続いて可塑剤（ＴＥＣ）を加えて、ＳＲコーティング溶液を調整した。上記実施例７Ａの塩酸ジサイクロミンＩＲビーズを、６”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ８”ハイカラム、１．０ｍｍノズルポート、及び「Ｃ」分散プレートを装備するＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１に充満させ、流体化空気量８０−１００ｍ３／時、噴霧空気圧１．２５バール、目標製品温度３３℃、及び１５重量％の重量増加するためスプレー速度約６−１０ｇ／分でＳＲコーティング溶液をコーティングした。
【０１２９】
Ｇｌａｔｔユニットでの２０％のコーティング重量と同じく、６０／３０／１０の比率でＥＣ−１０、ＨＰ−５５、及びＴＥＣを具えるＴＰＲコーティング溶液で上記ＳＲビーズをスプレーし、９０／１０のアセトン／水混合物中で溶解させた（固形分７．５％）。実施例７Ａに記載のように、アセトンですすいだ後、８５／１５のアセトン／水中で溶解させたヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）の圧縮コーティング（固形分７．５％）を塗布し、次いで、Ｇｌａｔｔユニットで１５分乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。
【０１３０】
実施例７Ｃ
［塩酸ジサイクロミン ＯＤＴ ＣＲ、４０−ｍｇ及び８０−ｍｇ］： 微粒剤（上記実施例６Ｃに記載されるように調整された）と実施例７Ｂの塩酸ジサイクロミンＣＲビーズを迅速に分散させる適切な量を、圧縮に適した均一に分散されたブレンドを提供するのに十分な時間、ツインシェルＶブレンダー中で、予めブレンドされた薬学的に許容な成分（成分と量に関して表１、実施例７を参照されたい）とブレンドした。最適化された打錠条件下で許容な打錠特性（例えば、一般的に０．５％未満の破砕性）を提供する、外部潤滑システム（Ｍａｔｓｕｉ Ｅｘ−Ｌｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装備した生成スケール秦タブレットプレスを用いて、ＣＲビーズとして４０−ｍｇ又は８０−ｍｇの塩酸ジサイクロミンを具えるＯＤＴを圧縮した。このように生成した塩酸ジサイクロミン ＣＲ ＯＤＴ（４０ｍｇ又は８０ｍｇ）は、１日１回又は２回の投与方法に適した放出プロファイルを有し、コーティングされた塩酸ジサイクロミンＣＲビーズを具え、滑らかで、簡単に飲み込むことのできる懸濁液を生成して口腔内で迅速に崩壊する。
【実施例８】
【０１３１】
実施例８Ａ
［チアガビンＩＲビーズ（薬物負荷：３０％ｗ／ｗ）］： 上記実施例１Ｂで開示した手続きと同様に結合剤（４重量％のＫｌｕｃｅｌ ＬＦ）の溶液にチアガビンをゆっくりと加えて、溶解するまで撹拌した。２５００ｇのＣｅｌｌｅｔｓ１００（微結晶セルロース球）で、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ３を充満させ、ステップ７．Ａで記載したチアガビン溶液でスプレーした。５０ｇのアセトンですすいだ後、シールコート溶液（８５／１５のアセトン／水中で溶解されたＫｌｕｃｅｌ ＬＦ、固形分７．５％）を、初速度１０ｇ／分でスプレーし、Ｇｌａｔｔユニットで５分間乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるＩＲビーズをふるいにかけ、大きすぎる（３５５μｍ又は５０メッシュより大きい）ビーズと微粒子（１００メッシュ未満）を除去した。
【０１３２】
実施例８Ｂ
［チアガビンＣＲビーズ（１０％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に９０／１０の２５％ＤＲ（ＨＰ−５５／ＴＥＣ）］： Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ３に上記実施例８ＡのＩＲビーズを充満させ、１０重量％の重量を増加すべくＥＣ−１０とクエン酸トリエチルを具えるＳＲコーティング溶液でスプレーした。
【０１３３】
２５％のコーティング重量への同じＧｌａｔｔユニットで、９０／１０のアセトン／水の混合物中で溶解させた９０／１０の比率のＨＰ−５５とＴＥＣを具えるＤＲコーティング溶液（固形分７．５％）で上記のＳＲビーズをスプレーした。実施例７Ａに記載したようにアセトンですすいだ後、８５／１５のアセトン／水で溶解させたヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）、７．５％の固形分の圧縮コーティングを塗布し、次いで、Ｇｌａｔｔユニットで１５分乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。
【０１３４】
実施例８Ｃ
［チアガビンＯＰＴ ＣＲ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ］： 微粒剤（上記実施例６Ｃに記載されるように調整された）と実施例８ＢのチアガビンＣＲビーズを迅速に分散させる適切な量が、圧縮に適した均一に分散されたブレンドを提供するのに十分な時間、ツインシェルＶブレンダー中で、予めブレンドされた薬学的に許容な成分（成分と量に関して表１、実施例７を参照されたい）とブレンドされた。最適化された打錠条件下で許容な打錠特性（例えば、一般的に０．５％未満の破砕性）を提供する、外部潤滑システム（Ｍａｔｓｕｉ Ｅｘ−Ｌｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装備した生成スケール秦タブレットプレスを用いて、ＣＲビーズとしての２０ｍｇ又は４０ｍｇのチアガビンを具えるＯＤＴを圧縮した。 このように生成されたチアガビンＣＲ ＯＤＴ（２０ｍｇ又は４０ｍｇ）は、１日１回又は２回の投与方法に適した放出プロファイルを有し、コーティングされたチアガビンＣＲビーズを具え、滑らかで、簡単に飲み込むことのできる懸濁液を生成して口腔内で迅速に崩壊する。
【０１３５】
本明細書に特定の実施例に関連して本発明を説明したが、当然のことながら、更なる変更が可能であり、この出願は、一般に本願の原理に従い、そして、本願の関連する技術内の刊行及び知識内にあるような本開示からの逸脱を含む発明の任意の変形、用法、又は適合をカバーすることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００９年２月２３日出願の米国暫定出願第６１／１５４，５０４号の優先権を主張し、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれている。本発明は、ジサイクロミンなどの抗コリン薬を具える組成物、及びかかる組成物の生成若しくは使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗コリン薬は、平滑筋細胞の表面上のコリン作動性受容体上のアセチルコリン活性を阻害し、例えば、平滑筋弛緩薬、鎮痙薬、抗動揺病薬、抗ヒスタミン、気管支拡張薬など、分類としてさまざまな臨床応用の有用性を有する。
【０００３】
用量依存性の副作用を最小限にしながら、抗コリン薬を、１日１回の服薬スケジュールを用いて２４時間にわたり薬の治療レベルを提供する放出制御製剤を形成するのは困難な場合がある。その薬の薬物速度論的特性や物理的特性のため、１日１回の持続放出製剤の設計が更に困難となる。例えば、ビシクロヘキシル−１−カルボン酸、２−ジエチルアミノエステル（ジシクロベリンとしても知られる、ジサイクロミン）は、平滑弛緩特性を有する典型的な抗コリン薬である。現在市販されているジサイクロミンの製剤を投与後間もなく（最高血中濃度到達時間が約１．５−３時間）、血漿内の薬の濃度が急上昇し、１．８時間の半減期（ｔ１／２）で素速く除去される、非常に速い溶解プロファイルを有する。この迅速な最高血中濃度到達時間と短い半減期の組み合わせた場合は、２４時間にわたる許容血清レベルを維持するために、１日に複数回投与する従来のジサイクロミン製剤が必要である。
【０００４】
中程度乃至重度の過敏性腸症候群に関連する腹部の攣縮や疼痛の治療に塩酸ジサイクロミンなどの抗コリン薬を用いる。平滑筋弛緩薬として作用し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する結腸の攣縮により腹部の疼痛及び膨満を緩和するためにジサイクロミン、ムスカリン性Ｍ１アセチルコリン受容体拮抗薬を鎮痙薬として用いる。自律性ニューロパシーがＩＢＳを引き起こし、交感神経の増進が下痢に関連する一方、迷走神経緊張の低下が便秘を引き起こす。ＩＢＳの症例の大部分は、心理的な病的状態と内臓過敏の相互関係の結果である。ＩＢＳ患者は、不安神経症、鬱病及び睡眠障害の発生率がより高い。拡張基底上、即効型治療薬を１日に数回服用する中程度乃至重度のＩＢＳ患者は、ドライマウス、目まい、視力障害、吐き気など典型的な抗コリン薬の副作用が問題となる。深刻な症状により頻繁に、強烈に、及び慢性的に日常の機能が妨げられる。中程度乃至重度の症状は更に、長旅や外出を避ける傾向があるので、社会的生活に影響を及ぼす（Ｄｒｏｓｓｍａｎ，Ｄ．２００６ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０（５）：１２１−１３２ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｇ．２００５ Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ １１：Ｓ４３−Ｓ５０）。Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）（即効型塩酸ジサイクロミンカプセル）の添付文書によると、臨床試験の１００人の患者のうち４６人は、副作用が原因で推奨された１６０ｍｇの１日量を摂取することが出来なかった。米国のＩＢＳの罹患率は、一般人口の１５−２０％である。というわけで、患者の服薬順守だけでなく、ドライマウス、目まい、視力障害、吐き気など共通の副作用に関連し最高血中濃度（Ｃｍａｘ）にまで血清濃度が急上昇するので、従来のジサイクロミン製剤は、決して臨床的に最適とはいえない。
【０００５】
従って、単回の、１日１回の投与スケジュールで、臨床的に有効な効果を提供する抗コリン薬の放出制御処方が必要である。更に詳細には、例えば、腸運動過剰の治療で、２４時間にわたり１日１回の投薬を可能にする、臨床的に有効な治療的に薬の血清中濃度を維持する抗コリン薬の製剤が必要となる。
【発明の概要】
【０００６】
一の実施例では、本発明は、複数の抗コリン薬含有粒子を具える放出制御組成物に関するものであって、この粒子が：
（ａ）抗コリン薬を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わせた腸溶性ポリマーを具え第１コーティングを覆って配置される第２コーティングと；を具えることを特徴とする組成物。
【０００７】
別の実施例では、本発明は、製剤に関するものであって：
（ａ）抗コリン薬を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わせた腸溶性ポリマーを具え第１コーティングを覆って配置される第２コーティングと；
（ｄ）各々４００μｍ以下の平均粒径を有する複数の迅速に分散する微粒剤とを具え、該微粒剤が、
（ｉ）崩壊剤と
（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドを具え、
該糖アルコール及び／又はサッカリドが、３０μｍ以下の平均粒径を有し、前記製剤が、口腔内崩壊錠剤であることを特徴とするものである。
【０００８】
更に別の実施例では、本発明が、放出制御組成物の調整法に関するものであって、
（ａ）抗コリン薬を具える複数のコアを調整するステップと；
（ｂ）選択的に腸溶性ポリマーと組み合わせる少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具える第１コーティングで前記コアをコーティングするステップと；
（ｃ）選択的に非水溶性ポリマーと組み合わせる腸溶性ポリマーを具える前記第２コーティングであって、ステップ（ｂ）から得られる前記コーティングされたコアを覆って配置される第２コーティングを適用するステップと；
（ｄ）ステップ（ａ）の抗コリン薬及びステップ（ｃ）の前記コーティングされたコアを臨床的に有効な量カプセルに充填するステップと；を具える調整法である。
【０００９】
更に別の実施例では、本発明が、放出制御組成物の調整法に関するものであって、
（ａ）抗コリン薬を具える複数のコアを調整するステップと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具える第１コーティングで前記コアをコーティングするステップと；
（ｃ）選択的に非水溶性ポリマーと組み合わせる腸溶性ポリマーを具える前記第２コーティングであって、コーティングされた前記コアを覆って配置される第２コーティングを適用するステップと；
（ｄ）各々平均粒径が４００μｍ以下の迅速に分散する微粒剤であって、
（ｉ）崩壊剤と
（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドを具え、該糖アルコール及び／又はサッカリドが、各々３０μｍ以下の平均粒径を有する微粒剤を調整するステップと；
（ｅ）ステップ（ａ）のコアの臨床的に有効な量とステップ（ｃ）の一部の前記コーティングされる薬を具える混合物を（ｄ）の前記迅速に分散する微粒剤と共に口腔内崩壊錠剤へ圧縮するステップと；を具える調整方法である。
【００１０】
更に別の実施例では、それを必要とする患者に本発明の組成物の治療量を投与するステップを具える、腸運動過剰又は過敏性腸症群の治療法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ＣＲ（放出制御）ビーズの実施例の断面図である。図１Ａは、ＳＲコーティングされたＩＲビーズ（抗コリン薬層（３）、シールコート（５）、及びＳＲコーティング（７）でコーティングされた不活性コア（１））を覆って配置されるＴＰＲ（周期的パルス放出）コーティング（９）を具えるＣＲビーズ（１０）を示す。図１Ｂは、ＳＲコーティングされたＩＲビーズ（抗コリン薬層（３）、シールコート（５）、及びＳＲコーティング（１１）でコーティングされた不活性コア（１））を覆って配置されるＤＲコーティング（１３）を具えるＣＲビーズ（１５）を示す。図１Ｃは、ＴＰＲコーティングされたＩＲビーズ（抗コリン薬層（３）、シールコート（５）、及びＴＰＲコーティング（１７）でコーティングされた不活性コア（１））を覆って配置されるＤＲコーティング（１９）を具えるＣＲビーズ（２０）を示す。
【図２】図２は、実施例１のＳＲ（持続放出）ビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【図３】図３は、実施例２のＳＲビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【図４】図４は、実施例３のＴＰＲ（周期的パルス放出）ビーズ及びＣＲ（放出制御）のジサイクロミン放出特性を示す。
【図５】図５は、実施例４のＳＲビーズとＣＲビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【図６】図６は、実施例５のＳＲビーズとＣＲビーズのジサイクロミン放出特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の記述は、本発明の理解に関する有用な情報を含む。これは、本明細書に提供される情報のいずれかが、先行技術であること、又は黙示的に参照されるいずれかの刊行物が先行技術であると認めるものではない。
【００１３】
個々の文献が特に、個別に参照により組み込まれているのと同程度に、本明細書で引用された全ての文献は、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれている。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「薬剤」、「活性」、「活性剤」又は「原薬」は、薬学的に許容で治療効果のある化合物、薬学的に許容な塩、立体異性体及び立体異性体の混合物、溶媒和物（水和物を含む）、多形体、及び／又はそれらのエステルを含む。本発明の様々な実施例の記述において薬剤に言及するときは、他に指示のない限り、その言及は塩基性薬剤、薬学的に許容な塩、立体異性体及び溶媒和物（水和物を含む）、多形体、及び／又はそれらのエステルを含む。
【００１５】
用語「塩」は、薬剤の「遊離塩基」の形で適切な無機酸又は有機酸が反応し形成する生成物を意味する。適切な酸は、例えば毒性の低い酸、ヒトや動物で使用が認可された塩のように、安定な塩を形成するのに十分な酸性度を有するものを含んでいる。ジサイクロミンの塩を形成するのに用いる酸の非限定的な例は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸を含み、有機酸の非限定的な例は、フェニル、αナフチル、βナフチル、（Ｓ）カンファ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及ヘキシルスルホン酸などのＣ６−１６アリルスルホン酸、Ｃ６−１６ヘテロアリールスルホン酸、Ｃ１−１６アルキルスルホン酸を含み、有機酸の非限定的な例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルピン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸などのカルボン酸Ｃ１−１６アルキル、Ｃ６−１６アリルカルボン酸及びＣ４−１６ヘテロアリールカルボン酸を含み、有機酸の非限定的な例は、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなど天然アミノ酸を含む。他の適切な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９頁に記載されている（全ての目的のため参照により本明細書に組み込まれている）。多くの実施例では、「塩」とは、特に哺乳類細胞にとって、生物学的に適合な又は薬学的に許容なあるいは毒性のない塩を意味する。本発明で有用な薬剤の塩は、結晶性あるいは非結晶性、又は様々な結晶形の混合物、及び／又は結晶形と非晶形の混合物である。
【００１６】
用語「口腔内崩壊錠剤」又は「ＯＤＴ」は、投与後に噛む必要なく、患者の口腔内で迅速に崩壊する錠剤を意味する。本明細書で記載した（例えば、ｔｈｅ ＵＳＰ＜７０１＞検査法）検査したところ、この壊変率はばらつきがあるものの、投与後直ちに飲み込むことを目的した従来の固形の剤形（例えば、錠剤又はカプセル）の壊変率よりも高く、チュアブルタイプの固形の剤形の壊変率よりも高い。
【００１７】
本明細書で使用する用語「約」は数量を意味し、「ちょうど」を含む。例えば、「約６０秒」は、６０秒に近い値（例えば、５０秒、５５秒、５９秒、６１秒、６５秒、７０秒など）だけでなく、ちょうど６０秒も含む。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「放出制御コーティング」や「放出制御」は、放出を遅延し、放出を持続し、放出を阻止するコーティング、及び／又はその他放出制御コーティングでコーティングされた粒子でできた薬剤の放出を引き延ばすコーティングを含む。用語「放出制御」は、「維持放出」、「周期的パルス放出」、及び「遅延時間」を含む。従って、「放出制御」は維持放出コーティング、周期的パルス放出コーティング、又は「遅延時間」コーティングを含む。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「ｐＨ感受性の」は、溶解度に依存するｐＨを示すポリマーを意味する。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「腸溶性ポリマー」は、胃液に耐性があり（即ち、胃の中で見られる低ｐＨ値において比較的不溶性）腸管中で見られるより高いｐＨ値で溶解するｐＨ感受性ポリマーを意味する。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「即効型」（製剤又は製剤の成分になり得る医薬組成物に関する）は、製剤の投与後約２時間以内又は約１時間以内で、一の実施例では、約５０％活性より高い又はこれに等しい放出をする医薬組成物、別の実施例では、約７５％活性より高い放出をする医薬組成物、別の実施例では、約９０％活性より高い放出をする医薬組成物、及び別の実施例では、約９５％活性より高い放出をする医薬組成物を意味する。この用語はまた「遅延時間」（活性の少ししか放出が生じない又は活性の放出が生じない）の後に比較的迅速に活性の放出が生じる医薬組成物を意味する。
【００２２】
用語「即効型（ＩＲ）ビーズ」又は「即効型粒子」は、広く、本明細書で記載される抗コリン薬に関する「即効性」特性を示す抗コリン薬含有ビーズ又は粒子を意味する。
【００２３】
用語「持続放出（ＳＲ）ビーズ」又は「持続放出粒子」は広く、本明細書で記載されるＳＲコーティングでコーティングされたコアを含む抗コリン薬を覆って配置される本明細書で記載されるＳＲコーティングを具えるビーズ又は粒子を意味する。
【００２４】
用語「ＳＲコーティング」は、本明細書に記載される非水溶性ポリマーを具える持続放出コーティングを意味する。それ自身によるＳＲコーティングは、持続放出プロファイルを提供する。
【００２５】
用語「遅延時間コーティング」又は「ＴＰＲコーティング」は、本明細書で使用される非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの組み合わせを具える制御放出コーティングを意味する。それ自身によるＴＰＲコーティングは、事前に決定された遅延時間後に、薬剤の即効型パルス又は持続薬剤放出プロファイルを提供する。
【００２６】
用語「遅延時間（ＴＰＲ）ビーズ」又は、「遅延時間粒子」は、広く、本明細書に記載されるコアを具える抗コリン薬を覆って配置されるＴＰＲコーティングを具えるビーズ又は粒子を意味する。
【００２７】
用語「遅延放出（ＤＲ）ビーズ」又は「遅延放出粒子」は、広く、本明細書で記載されるＤＲコーティングでコーティングされたコアを含んだ抗コリン薬を意味する。
【００２８】
用語「ＤＲコ−ティング」は、本明細書で記載される腸溶性ポリマーを具える遅延放出コーティングを意味する。それ自身によるＤＲコーティングは、遅延放出プロファイルを提供する。
【００２９】
用語「放出制御（ＣＲ）ビーズ」又は「放出制御粒子」は、広く、本明細書で記載される内部ＳＲ又はＴＰＲコーティングと外部ＳＲ、ＤＲ、又はＴＰＲコーティングを有するコアを含んだ抗コリン薬を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「遅延時間」は、医薬組成物（又は医薬組成物を具える製剤）の摂取後又は医薬組成物あるいは医薬組成物を具える製剤の擬似体液への暴露後に、医薬組成物から放出される活性が約１０％未満である又は期間を意味するものであり、これは、例えば、２段階溶解溶媒を用いたＵＳＰ装置で評価（最初の２時間は、３７℃の０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ中で、その後ｐＨ調整剤の２００ｍＬ添加によりｐＨ＝６．８にして溶解検査する）される。
【００３１】
用語「覆って配置される」は、例えば基質上のコーティングに関して、コーティングの相対的な位置を意味するが、基質に直接接触するコーティングである必要はない。例えば、基質を「覆って配置される」第１コーティングは、基質に直接接触してもよく、あるいは１又はそれ以上の介在材料又はコーティングを第１コーティングと基質の間に置いてもよい。つまり、例えば、コアを含んだ薬剤を覆って配置されるＳＲコーティングは、コアを含んだ薬剤に直接蒸着されるＳＲコーティングを意味するとも言え、あるいは、コアを含んだ薬剤に蒸着される保護シールコーティングに蒸着されるＳＲコーティングを意味するとも言える。
【００３２】
用語「血漿濃度−時間プロファイル」、「最高血中濃度（Ｃｍａｘ）」、「ＡＵＣ」、「最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）」、及び「排出半減期」は、一般に食品医薬品局の産業の手引きで定義されるような意義を有する：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ（２００３年３月発行）。
【００３３】
特に明記しない限り、本明細書に記載される様々なコーティングの量又は層の量（「コーティング重量」）は、コーティング前の粒子又はビーズの初期重量と比較してドライコーティングによって与えられた粒子又はビーズの増加した重量をパーセントで表す。従って、１０％コーティング重量は、１０％粒子の重量が増加するドライコーティングを意味する。
【００３４】
多くの実施例では、複数の抗コリン薬含有粒子を具える放出制御組成物を対象とする。抗コリン薬含有粒子は、抗コリン薬を含むコアを具える。このコアは、所望の拡張放出特性を示す２又はそれ以上のコーティングでコーティングされる。コアを覆って配置される第１コーティングは、少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具え、コアを覆って配置される第２コーティングは、腸溶性ポリマーと選択的な非水溶性ポリマーを具える。第１及び第２コーティングを、任意の順序で塗布してもよい。即ち、コア粒子を含んだ抗コリン薬を覆って第１コーティングを塗布し、続けて第２コーティングをしてもよく、コア粒子を含んだ抗コリン薬を覆って第２コーティングを塗布して、続けて第１コーティングをしてもよい。第１及び第２コーティングに加えて任意の順序で、即ち第１及び第２コーティングの前、間、又はそれらの後に、他のコーティングを塗布してもよい。
【００３５】
適切な抗コリン薬は、例えば、アトロピン、ベナクチジン、ベンズトロピン、ビベリデン、臭化ブチルスコポラミン、シクロペントレートダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、エメプロニウム、グリコピロレート、ヘキサヒドロシラジフェニドール、オクチロニウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシフェノニウム、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピルベンジルコリン、キニジン、キヌクリジニルベンジラート、スコポラミン、トルテロジントリヘキシフェニジル、トロピカミド、ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ツボクラリン（ｔａｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）、ガラミン、ピペクロニウム、ヘキサメトニウム、メカミラミン、トリメタファン、スクシニルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム、メトキシコロナリジン、メカミラミン、イミダファナシンなどである。
【００３６】
特定の実施例では、本発明の抗コリン薬組成物は、ジサイクロミン又はその塩、及び／又は溶媒和物を具える。ジサイクロミン（ビシクロヘキシル−１−カルボン酸，２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）は、以下の構造を有する化合物又はその塩、及び／又は溶媒和物を意味する。
【００３７】
一の実施例では、抗コリン薬含有コアは、層状ビーズ、ペレット（例えば、少なくとも１つの抗コリン薬を含んだ押し出し及び球状化組成物）の抗コリン薬、抗コリン薬含有顆粒、又は抗コリン薬の結晶の形をとることができる。
【００３８】
別の実施例では、抗コリン薬含有コアは、層状ビーズの薬剤である。層状ビーズの薬剤は、薬剤層、例えば抗コリン薬層でコーティングされた不活性ビーズ（例えば、砂糖球）を意味する。別の実施例では、本発明の不活性ビーズは、微結晶性セルロース、マンニトール−微結晶性セルロース、又は二酸化ケイ素を具えてもよい。不活性ビーズは、一般的に２０−８０メッシュ、例えば２５−３０メッシュ又は６０−８０メッシュの粒径を有する。
【００３９】
このように薬層でコーティングされ、持続放出コーティングを欠く不活性コアを、即効型特性を有して、「ＩＲビーズ」と呼ぶことがある。特異的な抗コリン薬の特徴に応じて、この薬剤は結合剤を用いずに直接に溶液から不活性コアに蒸着することができる。多くの実施例では、薬層は、抗コリン薬と不活性砂糖球の結合を促進させる結合剤（一般的に薬学的に許容な水溶性ポリマー）を含む。
【００４０】
適切な結合剤の例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及び多糖類を含むが、これに限定されるものではない。この結合剤は、薬層の全重量に基づき約０．５重量％乃至約１０重量％に及ぶ量存在することがある。
【００４１】
一般的に、例えば、流動層コーティング装置を用いて、不活性コアへ薬剤と溶液を含んだ結合剤を任意に吹き付けることにより薬層を蒸着する。薬剤を層状化する溶液は、抗コリン薬と選択的な結合剤が溶解している薬学的に許容な溶媒を具える。いくつかの実施例では、抗コリン薬は、懸濁液の形で存在する場合がある。粘度に応じて、薬剤を層状化する溶液の固形成分は、例えば、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％など約３５重量％までがよい。薬学的に許容な溶媒は、水、アルコール（エタノールなど）、アセトンなどを含む。
【００４２】
代替として、コアを含む抗コリン薬は、１又はそれ以上の薬学的に許容な添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロースなど）と組み合わさる抗コリン薬を具える顆粒でよい。この顆粒は、従来の造粒法により調整され、上記のような適切な結合剤を選択的に含む。
【００４３】
いくつかの実施例では、本発明の抗コリン薬含有コアは、約４００μｍ以下、別の実施例では３００μｍ以下、更に別の実施例では２００μｍ以下の平均粒径を有する。
【００４４】
用語「シーラント層」は、薬剤含有コア粒子を覆って配置される保護膜を意味する。シーラント層は、操作の間、粒子を剥離と摩耗から保護する。
【００４５】
用語「実質的に崩壊する」は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は約１００％の崩壊に相当する崩壊のレベルを意味する。「溶解」が、液体中の固体の可溶化（例えば、溶媒中又は胃液中の薬剤の可溶化）を意味するのに対し、「崩壊」が、錠剤を具える構成粒子などの構造的凝集の破壊又は損失を意味する点で、用語「崩壊」と用語「溶解」を区別する。
【００４６】
本明細書に記載した本発明の組成物は、第１又は第２コーティングでコーティングされた抗コリン薬含有コアを含む複数の抗コリン薬含有粒子を具えるものであり、この第１コーティングは、少なくとも１つの水溶性ポリマーを具える。例えば、抗コリン薬含有コア上に直接この第１コーティングを配置してもよく、薬剤含有コアを覆って配置されたシーラント層上にコーティングしてもよく、第２コーティング上にコーティングしてもよく、第２コーティングを覆って配置されたシーラント層上にコーティングしてもよい。
【００４７】
用語「非水溶性ポリマー」は、ｐＨに関係なく、又は広範なｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１．０乃至ｐＨ１４）における、水媒体中で不溶性又は非常に難溶性のポリマーを意味する。本明細書で使用するときは、水媒体中で膨張するものの溶解しないポリマーは、「非水溶性」である。
【００４８】
用語「水溶性ポリマー」は、ｐＨに関係なく、水媒体中で溶性である（即ち、相当量溶解する）ポリマーを意味する。
【００４９】
用語「腸溶性ポリマー」は、腸の条件下（即ち、アルカリ性に対して中性である条件下の水媒体中で）で溶性（即ち、相当量溶解する）であり、酸性条件下（即ち、低ｐＨ）で非水溶性であることを意味する。
【００５０】
用語「逆腸溶性ポリマー」は、酸性条件下で溶性であり、中性及びアルカリ性条件下では不溶性であることを意味する。
【００５１】
一の実施例では、非水溶性ポリマー（任意の腸溶性ポリマーではないが）を具える第１コーティングを、抗コリン薬含有コア（このコアは任意にシーラント層でコーティングされる）の上にコーティングし、その結果として、維持放出（ＳＲ）コーティングを提供する。
【００５２】
適切な水溶性ポリマーの非限定的な例は、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸エステル／メタクリル酸エステルの中性共重合体（例えば、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルの共重合体であるＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ）、ワックス、及びこれらの混合物である。特定の実施例では、水溶性ポリマーは、エチルセルロースを具える。別の特定の実施例では、非水溶性ポリマーは、ウベローデ粘度計で５％の８０／２０のトルエン／アルコール溶液中２５℃で測定された１０ｃｐｓの平均粘度を有するエチルセルロースを具える。
【００５３】
水溶性ポリマーを具える第１コーティング用の適切なコーティング重量は、約３％、約５％、約７％、約１０％。約１２％、約１５％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、約３０％、約３５％、約４０％を含み、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含んだ、約３％乃至約４０％に及ぶ。
【００５４】
いくつかの実施例では、ＳＲコーティングの非水溶性ポリマーは、可塑剤の必要なく、適切な特性（例えば、拡張放出特徴、メカニカル特性、及びコーティング特性）を提供する。例えば、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、アクリル酸エステル／メタクリル酸エステルの中性共重合体、エチルセルロース、ワックスなどを具えるコーティングを、可塑剤なしで塗布できる。
【００５５】
更に別の実施例では、ＳＲコーティングの非水溶性ポリマーが、可塑剤を含む場合がある。必要とする可塑剤の量は、可塑剤、非水溶性ポリマーの特性、及び最終的に所望なコーティングの特性に応じて異なる。可塑剤の適切な濃度は、コーティングの全重量に対して約１重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至約５重量％、約７重量％乃至約１０重量％、約１２重量％乃至約１５重量％、約１７重量％乃至約２０重量％又は約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、又は約２０重量％であり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００５６】
適切な可塑剤の非限定的な例は、トリアセチン、クエン酸エステル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリｎブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、セバシン酸ジブチル、置換トリグリセリド及びグリセリド、モノアセチル化及びジアセチル化グリセリド（例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５）、モノステアリン酸グリセリン、グリセロールトリブチレート、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、油（例えば、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、菜種油、ゴマ油、オリーブ油など）、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、コハク酸ジブチル、脂肪酸、及びこれらの混合物を含む。
【００５７】
更なる適切な可塑剤の非限定的な例は、グリセロールとそのエステル（例えば、モノアセチル化グリセリド、アセチル化モノ−又はジグリセリド（例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）９−４５））、モノステアリン酸グリセリン、トリ酢酸グリセリン、グリセリルトリブチレート、フタル酸類（例えば、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル）、クエン酸類（例えば、アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル）、グリセロールトリブチレート、セバシン酸類（例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル）、アビシン酸塩類、アゼライン酸類、安息香酸塩類、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマル酸類（例えば、フマル酸ジエチル）、リンゴ酸塩類（例えば、リンゴ酸ジエチル）、シュウ酸類（例えば、シュウ酸ジエチル）、コハク酸塩類（例えば、コハク酸ジブチル）、酪酸塩類、セチルアルコールエステル、マロン酸塩類（例えば、マロン酸ジエチル）、ヒマシ油、及びこれらの混合物を含む。本発明の実施例に用いる場合、可塑剤が、放出制御コーティングにおけるポリマーの約３重量％乃至３０重量％を構成することがある。更なる別の実施例では、放出制御コーティングにおけるポリマーの重量に対する可塑剤の量は、約３％、約５％、約７％、約１０％、約１２％、約１５％、約１７％、約２０％、約２２％、約２５％、約２７％、及び約３０％であり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含むものである。当業者の一人は、可塑剤の存在、又は可塑剤のタイプや量を、ポリマーやコーティングシステムの性質（例えば、水溶液又は溶媒ベース又は分散ベース、及び全固形物）に基づいて選択することができる。
【００５８】
更なる別の実施例では、第１コーティングが、非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの組み合わせを具えるものであってもよい。一の実施例では、水溶性ポリマーに対する非水溶性ポリマーの比率は、約９０：１０乃至約６０：４０、又は約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、又はこれらの全ての値、範囲及びこれらの部分的な範囲を含んだ約９５：５：乃至５０：５０に分布する。
【００５９】
一の実施例では、非水溶性及び水溶性ポリマーの結合を具える第１コーティングのコーティング重量は、約３重量％乃至約５０重量％に及び、これは、約１０％乃至約４０％、約２０％乃至約３０％、又は約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１４％、約６０％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％を含むものであり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。別の実施例では、非水溶性及び水溶性ポリマーの結合を具える第１コーティングのコーティング重量は、コーティングされたコアの重量の約３％乃至約５％、約７％乃至約１０％、約１２乃至約１５％、約１７％乃至約２０％、約２２％乃至約２５％、約２７％乃至約３０％、約３５乃至約４０％、又は約４５％乃至約５０％であり、これらの全ての値、範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００６０】
適切な水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ−２５）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
多くの実施例では、第２コーティング層は、任意の非水溶性ポリマーと組み合わせてなる腸溶性ポリマーを具える。第２コーティングが、腸溶性ポリマーと非水溶性ポリマーの両方を具える場合は、周期的パルス放出（ＴＰＲ）コーティングを提供する。更に別の実施例では、第２コーティングが、抗コリン薬含有粒子上に配置される腸溶性ポリマー（水溶性ポリマーを有さない）を具える場合は、遅延放出（ＤＲ）コーティングが提供される。
【００６２】
適切な腸溶性ポリマーの非限定的な例は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ，Ｓ ａｎｄ ＦＳ ポリマー）、セラック、及びこれらの混合物を含む。特定の実施例では、腸溶性ポリマーに関連するｐＨ感受性溶解度を有する場合は、非ポリマーワックス及び脂肪酸組成物のなどの非ポリマー腸溶材料を、腸溶性ポリマーの代わりに用いてもよい。これらの腸溶性ポリマーを溶媒混合液又は水分散液の溶液として用いてもよい。いくつかの使用される市販の材料は、ロームフェルマ社よりＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ１００，Ｓ１００，Ｌ３０Ｄ）の商標で販売されるメタクリル酸共重合体、イーストマンケミカル社製のセラセフェート（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣコーポレーション製のＡｑｕａｔｅｒｉｃ（酢酸フタル酸セルロース水分散液）、信越株式会社製のＡｑｏａｔ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート水分散液）である。
【００６３】
第２コーティングは、腸溶性ポリマー（例えば、ＴＰＲコーティング）と組み合わせた非水溶性ポリマーを具え、腸溶性ポリマーに対する非水溶性の比率は、約９：１乃至約３：１、及び約３：１乃至約１：１など、約１０：１乃至約１：１に及ぶ。特定の実施例では、腸溶性ポリマーに対する非水溶性の比率は、約１：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約３．５：１、約４：１、約４．５：１、約５：１、約５．５：１約６：１、約６．５：１、約７：１、約７．５：１、約８：１、約８．５：１、約９：１、約９．５：１、又は約１０：１であり、これらの全ての値、範囲、及びこれらの部分的範囲を含む。
【００６４】
ＴＰＲコーティングを有する本発明の組成物の多くの実施例では、ＴＰＲコーティングは、約５重量％乃至約６０重量％のコーティング重量で塗布され、これは、約１０％乃至約５０％、約２０％乃至約４０％、約２５％乃至約３５％の範囲、又は約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１４％、約１６％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％のコーティング重量であり、これらの全ての値、範囲、及び部分的な範囲を含む。
【００６５】
特定の実施例では、ＴＰＲコーティングは、非水溶性ポリマーとしてエチルセルロース（例えば、ＥＣ−１０）と腸溶性ポリマーとしてヒプロメタロースフタレート（例えば、ＨＰ−５５）を具える。
【００６６】
ＳＲコーティングと同様に、ＤＲとＴＰＲコーティングは、可塑剤なし若しくは１又はそれ以上の任意の可塑剤（例えば、本明細書に記載した可塑剤のいずれか）を含んでもよい。必要とされる可塑剤の量は、存在するときには、可塑剤、非水溶性及び又は腸溶性ポリマーの特性、及び最終的に所望なコーティングの特性に依存する。適切な可塑剤の濃度は、約１重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至約２０重量％、約３重量％乃至５重量％、約７重量％乃至約１０重量％、約１２重量％乃至約１５重量％、約１７重量％乃至約２０重量％に及び、又はコーティングの全重量に対して約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、又は約２０重量％であり、これらの全ての値、範囲、及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００６７】
本明細書で記載する多くの実施例では、本発明の放出制御組成物は、ＳＲ層（非水溶性ポリマー、又は非水溶性ポリマーと水溶性ポリマーの結合物を具える）の第１コーティングでコーティングされ、次いでＤＲ又はＴＰＲ層（各々腸溶性ポリマー又は腸溶性ポリマーと非水溶性ポリマーの結合物を具える）の第２コーティングでコーティングした、複数の抗コリン薬含有粒子を具える。様々な代替の実施例では、本発明の放出制御組成物は、ＳＲ層（本明細書に記載した）又はＴＰＲ層（非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーを具える）の第１コーティングでコーティングされ、次いで、ＤＲ層（水溶性ポリマーを有さない腸溶性ポリマーを具える）の第２コーティングでコーティングした、複数の抗コリン薬含有粒子を具える。特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、ＴＰＲ層（非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーを具える）の第１コーティングでコーティングされ、次いで、ＤＲ層（水溶性ポリマーを有さない腸溶性ポリマーを具える）の第２コーティングでコーティングされた、複数の抗コリン薬含有粒子を具える。
【００６８】
別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、複数のコア粒子を含む薬剤を含む。本明細書に記載のこの薬剤は、抗コリン薬でよいが、別の特定の実施例では、本明細書で記載の抗コリン薬に制限されず、薬学技術分野で知られる別の適切な種類の薬剤を含んでもよい。この特定の実施例では、コア粒子は、本明細書に記載されるコア粒子のタイプ（例えば、顆粒、層状化したビーズの薬剤、薬剤結晶など、選択的に本明細書に記載したシーラント層でコーティングされたシール）のいずれかを具えるものであり、このコア粒子は、内ＳＲ層（例えば、エチルセルロース、任意に可塑化された）と外ＤＲ層（例えば、任意に可塑化されたヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）でコーティングされる。
【００６９】
別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、以下非限定的な例の薬剤分類：鎮痛剤（例えば、イブプロフェン、スリンダク、セレコキシブ、メロキシカム）、鎮痙剤（例えば、ロラゼパム、プレガバリン、ｒｉｔａｇａｂｉｎｅ）、抗糖尿病薬（例えば、グリピジド、ｒｉｐａｇｌｉｎｉｄｅ、ピオグリタゾン）、抗感染症薬（例えば、メフロキン、ｃｉｆｒｏｆｌｏｘａｃｉｎｅ、セフロキシム、セフトリアキソン、メタロニダゾール）、抗パーキンソン病剤（例えば、セレギレン、プラミペキソール、ロピニロール）、抗リウマチ剤（例えば、アザチオプリン）、心・血管作用薬（例えば、カルベジロール、ソタロール、ピンドール）、中枢神経（ＣＮＳ）興奮剤（例えば、アルプラゾラム、メチルフェニデート、アンフェタミン）、ドーパミン受容体作用薬（例えば、アリピプラゾール、オランザピン、ジプラシドン）、制吐薬（例えば、オンダンセトロン、ミルタザピン、ドラセトロン、ドンペリドン）、胃腸薬（例えば、シサプリド、パントプラゾール、ラニチジン）、精神治療薬（例えば、クロザピン、イロペリドン、パーフェナジンなどの抗精神病薬）、オピオイド作用薬（例えば、パパベリン、オキシモルホン、ヒドロモルフォン）、オピオイド拮抗薬（例えば、オキシコドン、ブプレノルフィン）、抗てんかん薬（ラモトリジン、ミダゾラム、チアガビン）、ヒスタミンＨ２拮抗剤（例えば、ファモチジン）、抗ぜんそく薬（例えば、メタプロテレノール、サルブタモール、テオフィリン）、及び骨格筋弛緩薬（例えば、シクロベンザプリン、メタキサロン、クロニジン）から選択された原薬を具える。
【００７０】
更に別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、内ＳＲ層（例えば、エチルセルロース、選択的に可塑化された）及び外ＴＰＲ層（例えば、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、選択的に可塑化された）でコーティングされた複数の抗コリン薬含有粒子（例えば、不活性コアに層状化した薬剤、選択的に本明細書に記載されたシーラント層でコーティングされたシール）を具える。
【００７１】
更にまた別の特定の実施例では、本発明の放出制御組成物は、内ＴＰＲ層（例えば、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、選択的に可塑化された）及び外ＤＲ層（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、選択的に可塑化された）でコーティングされた複数の抗コリン薬含有粒子（例えば、不活性コアに層状化した薬剤、選択的に本明細書に記載されたようにシーラント層でコーティングされたシール）を具える。
【００７２】
特定の実施例では、ＤＲ層は、可塑化ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、ＨＰ−５５やクエン酸トリエチル）を具える。更なる実施例では、ＤＲ層は、約９０／１０のＨＰ−５５／クエン酸トリエチルを具える。
【００７３】
特定の実施例では、ＳＲ層は、可塑化エチルセルロース（例えば、ＥＣ−１０やクエン酸トリエチル）を具える。更に特定の実施例では、ＳＲ層は、約９０／１０のＥＣ−１０とクエン酸トリエチルを具える。
【００７４】
特定な実施例では、ＴＰＲ層は、ヒドロキシメチルセルロースフタレートやエチルセルロースの可塑化混合物（例えば、ＨＰ−５５／ＥＣ−１０及びクエン酸トリエチル）を具える。更なる実施例では、ＴＰＲ層は、約１０％のクエン酸トリエチルを含むＨＰ−５５／ＥＣ−１０を具える。
【００７５】
本発明の持続放出組成物は更に、例えば第１及び第２コーティングの間に、第１及び第２コーティングの下に、及び／又は第１と第２コーティングの両方の上に、処理及び操作中に静的及び又は粒子の摩擦を防止（又は最小限）すべく、抗コリン薬含有粒子上に配置されるシーラント層を具えてもよい。
【００７６】
一の実施例では、シーラント層は、親水性ポリマーを具える。親水性ポリマーの適切な非限定的な例は、親水性ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ又はＰｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）６０３）、ビニルピロリド酢酸ビニル共重合体（例えば、ＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、及び低粘度エチルセルロースなどのエチルセルロースを含む。シーラント層は、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、又は１０％である約１％乃至約１０％、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含むコーティング重量で塗布してもよい。
【００７７】
一の実施例では、本発明の放出制御組成物は、単一又は複合の放出制御コーティングでコーティングされた抗コリン薬層状化不活性シュガービーズを含む。
【００７８】
別の実施例では、本発明の組成物は更に、放出制御コーティングを覆って配置される（又は放出制御コーティングが、更に腸溶性ポリマーを有するコーティングでコーティングされる最外コーティング上に配置される）圧縮性コーティングを具える。圧縮性コーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（酢酸ビニル−ビニルピロリドン）、酢酸ポリビニル、エチルセルロース（例えば、可塑化された低粘度エチルセルロースラテックス分散）などのポリマーを具えるが、これに限定されない。圧縮性コーティングは、可塑化されても可塑化されなくてもよく、圧縮中に放出制御コーティングの完全性を促進する。
【００７９】
別の実施例では、本発明の放出制御組成物は、崩壊剤と組み合わせてなるサッカリド及び／又は糖アルコールを具える、迅速に崩壊する顆粒を更に具える。適切な崩壊剤は、例えば、クロスポビドン、グリコール酸でん粉ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、増粘剤（例えば、ジェランガム）、及びそれらの組み合わせなどからなる群から選択される崩壊剤を含むが、これらに限定されない。適切なサッカリド及び／又は糖アルコールは、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、水素化でん粉加水分解物、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、マルトース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択してもよい。サッカリド及び／又は糖アルコールは、スクラロースなどの人口甘味料を補充しても又はこれに置き換えてもよい。迅速に崩壊する微粒剤中のサッカリド及び／又は糖アルコールに対する錠剤分解物質の比率は、重量ベースで約１：９９乃至約１０：９０、約５：９５乃至約１０：９０であり、それらの間の全ての範囲及び部分的範囲を含む。多くの実施例では、崩壊剤又はサッカリド及び／又は糖アルコール、又はその両方は、約３０μｍ又はそれ未満の平均粒径を有する粒子の形で存在する。迅速に崩壊する粒子に対するビーズを含む抗コリン薬の比率は、約１：６乃至約１：２、約１：５乃至約１：３、又は約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、又は約１：２であり、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００８０】
本発明の組成物の多重放出制御コーティングは、薬剤インターフェースにおける溶解の制御に寄与し、従って、本発明の放出制御組成物の粒子から抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン又は塩、及び／又はその溶媒和物）の放出を制御する。達成可能な遅延時間、遅延放出時間、又は持続放出特性は、放出制御コーティングの組成物と厚さに依存する。最適な１日１回の製剤の達成に影響を及ぼす特異的因子は、抗コリン薬のｐＫａと例えば、胃腸液（ＧＩ ｆｌｕｉｄｓ）中の溶解度を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書に記載される多剤放出制御コーティングでコーティングされた粒子から得たインビトロ薬剤の放出データは、１日１回又は２回投与方式に適した薬物動態プロファイルを提供する抗コリン薬の放出プロファイルを提供する。一の実施例では、１日１回又は２回投与方式に適した２段階溶解法（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ（塩酸）で、次にｐＨ調整剤を２００ｍＬ添加することにより得たｐＨ６．８の９００ｍＬで）を検査したとき、持続放出コーティングは、約８−１２時間（１日２回）乃至約１６−２０時間（１日１回）持続する抗コリン薬の放出を提供する。例えば、２段階溶解培地（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ、続いてｐＨ調整剤を添加することにより得たｐＨ６．８のバッファ９００ｍＬ中で検査される）において、３７℃で米国薬局方装置２（攪拌速度＠５０ｒｐｍ）を用いて溶解を検査すると、本発明の放出制御粒子のための適切な放出プロファイルは、実質的に以下のパターンに該当する：
４時間後、全抗コリン薬の約４０±２０％が放出し；
８時間後、全抗コリン薬の６５±２５％が放出し；及び
１２時間後、全抗コリン薬の７０±３０％が放出した。
【００８２】
本発明の放出制御組成物は、任意の薬学的に許容な添加物（結合剤、崩壊剤）、充填剤、圧縮助剤（例えば、微結晶性セルロース／融合二酸化ケイ素）で処方され、例えば、小袋、錠剤、カプセル、又は口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴｓ）などの適切な経口剤形となる。一の実施例では、この剤形は、例えば、約１％未満のもろさを有する錠剤などの錠剤である。別の実施例では、この剤形は、少なくとも１つの本発明の放出制御組成物を具える粒子の集団で充填されたカプセルである。このカプセルは、例えば、ゼラチンカプセル、又はＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである。
【００８３】
別の実施例では、この製剤はＯＤＴである。本発明のＯＤＴは、口腔内で崩壊し、水なしで容易に飲み込むことができる。例えば、本発明のＯＤＴは、口腔内で唾液と接触又は人工唾液と接触した後６０秒以内に実質上崩壊する。別の実施例では、ＯＤＴは約３０秒以内に実質上崩壊する。崩壊は、ＵＳＰ＜７０１＞崩壊検査（全ての目的のためその全体が参照により本明細書に組み込まれている）により検査される。多くの実施例では、このＯＤＴは、ザラザラしない舌ざわり又は後味である、滑らかで飲み込み易い懸濁液を形成して、患者の口腔内で実質上崩壊し、１日１回又は２回の投与方法に適した抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン）の標的ＰＫプロファイル（例えば、血漿濃度対時間プロット）を提供する。例えば、このＯＤＴは、特定の実施例では、４、８、及び１２時間においてはいくぶん広範な放出範囲が適切であるが、８−２０時間にわたり上記のパターンと実質的に一致する抗コリン薬の持続放出を提供する。
【００８４】
本発明のＯＤＴ製剤は、高齢患者（従来の錠剤やカプセルを飲み込むことが大抵困難である）を治療又は精神病患者（彼等の投薬療法に大抵抵抗し又は「不満」を持っている）を治療するのに特に有用である。高齢患者および／又は精神病患者に対するＯＤＴの投与は、投薬頻度を減少させ、患者の服薬不履行を軽減する。
【００８５】
特定の実施例では、本発明のＯＤＴは、治療的に有効な量のジサイクロミン又はそれらの塩及び／又は溶媒和物を具える。投与後にこのＯＤＴは、ザラザラしない舌ざわり又は後味である、滑らかで飲み込み易い懸濁液を形成して、患者の口腔内で実質上崩壊し、１日１回又は２回の投与方法に適した抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン）の標的ＰＫプロファイル（例えば、血漿濃度対時間プロット）を提供する。本発明の放出制御組成物と迅速に崩壊する顆粒に加えて、本発明のＯＤＴは、選択的に、圧縮性希釈剤、充填剤、着色剤、及び選択的に潤滑油など薬学的に許容な添加剤を選択的に含む。
【００８６】
本発明の製剤は、上述の通り少なくとも１の放出制御粒子の集団を含む、２又はそれ以上の粒子を含む抗コリン薬の集団を具える場合がある。例えば、この製剤は、上記の通り放出制御粒子の集団を具え、更に、即効型（ＩＲ）粒子、例えば、抗コリン薬を具えるコーティングされないコアを具えることができる。一の実施例では、粒子を含む２又はそれ以上の抗コリン薬の集団を具える製剤はＯＤＴである。製剤がＯＤＴであるとき、２又はそれ以上の抗コリン薬含有粒子の集団は、迅速に崩壊する微粒剤と組み合わされ、粒子を含む抗コリン薬と迅速に崩壊する微粒剤は、口腔内でＯＤＴが崩壊した後に滑らかでザラザラしない舌ざわりを提供する粒径を有する。一の実施例では、本発明のＯＤＴは、ＳＲ、ＤＲ又はＣＲ粒子集団の一つを具え、もう一つの実施例では、ＯＤＴは、ＩＲ粒子とＳＲ粒子の組み合わせを具え、更に別の実施例では、ＯＤＴは、腸溶性のＴＰＲ粒子と組み合わせてなるＳＲ粒子、及び選択的に（迅速に微粒剤を崩壊するに加え）ＩＲ粒子と組み合わせてなるＳＲ粒子（選択的に味をマスクされた）を具える。更に別の実施例では、本発明のＯＤＴは、圧縮性コーティングの有無にかかわらず、迅速に崩壊する顆粒（例えば、マンニトール−クロスポピドン微粒剤）を具える。
【００８７】
本発明のＯＤＴが、ＩＲ粒子を含んだ場合は、抗コリン薬の放出が直ちになされても、口腔内での放出を防ぐ味をマスクするコーティングでこのＩＲ粒子をコーティングするので、抗コリン薬の後味が残らない。即ち、人工唾液（ｐＨ〜６．８）で溶解検査をすると、味をマスクされたＩＲ粒子は、ＩＲ粒子中に含まれる抗コリン薬の全量の約１０％以下を３分（口腔内中、ＯＤＴで想定される最も長いタイプの滞留時間）以内で放出するのに対し、０．１ＮのＨＣｌ中で溶解検査すると、ＩＲ粒子中の抗コリン薬の全量の約７５％以下を約６０分以内に放出する。
【００８８】
本発明の様々な実施例では、この製剤が、放出制御粒子に加えてＩＲ粒子を具えるとき、ＳＲ及び／又はＴＰＲ粒子に対するＩＲ粒子の比率は、例えば、約１０：９０乃至約２０：８０、約３０：７０乃至約４０：６０、又は約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、又は約５０：５０など約０：１００（即ち、ＩＲ粒子なし）乃至約５０：５０に及び、これらの全ての範囲及びこれらの部分的な範囲を含む。
【００８９】
本発明の製剤の特定の実施例では、この製剤は、ジサイクロミン又はその塩、多形体、及び／又は溶媒和物（水和物を含む）を具える。
【００９０】
本発明の別の実施例では、製剤の複数のビースは、様々な所望の抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン）の放出プロファイルを得ることができる。一の実施例では、例えば、約２時間の排出半減期を有するジサイクロミンを具える１日１回の投与形態は、約８−２０時間にわたり標的放出プロファイルを提示する味をマスクされたＩＲ粒子の集団の混合物（抗コリン薬の即効型パルス、腸溶性又はＴＰＲコーティングを有するＳＲ粒子を提供する）を含み、１２−２４時間で抗コリン薬の臨床的に効果的な血漿濃度を維持する。
【００９１】
別の実施例では、本発明は、放出制御組成物の調整法に関するものであって、抗コリン薬含有コアを調整するステップ（ａ）と；コアを覆う少なくとも１の非水溶性ポリマーを具える第１コーティングを塗布するステップ（ｂ）と；選択的に非水溶性ポリマーに結合する腸溶性ポリマーを具える第２コーティングを塗布するステップ（ｃ）と；を具え、この第１及び第２コーティングは、いかなる順序で塗布してもよい。
【００９２】
コアを調整するステップは、例えば、不活性ビーズ（例えば、糖、微結晶性セルロース、マンニトール微結晶性セルロース、二酸化ケイ素など）を薬剤及び選択的にポリマー結合剤（例えば、流動層又はパンコーティング）を具える溶液で層状化するステップ又は選択的な添加剤で薬剤の粒子を粒状化するステップ、又は押し出し及び球状化など当該技術分野で知られた方法のいずれかによで達成する。代替として、「コアを調整する」は、所望の粒径（例えば、約５０−５００μｍ、１００−２５０μｍを含む）の薬剤又は結晶を得るステップ又は調整するステップを具えてもよい。
【００９３】
いくつかの実施例では、抗コリン薬（本明細書に記載）具えるコア粒子を調整するステップと、ＳＲコーティング（本明細書で記載）でコア粒子をコーティングするステップと、続くＴＰＲコーティング（本明細書に記載）又はＤＲコーティング（本明細書に記載）するステップとを具える。別の実施例では、抗コリン薬を具えるコア粒子を調整するステップ及び次いでＴＰＲ又はＤＲコーティング、続いてＳＲコーティングでコア粒子をコーティングするステップを具える。更に別の実施例では、この方法は、抗コリン薬を具えるコア粒子を調整するステップ、次いでＳＲ又はＴＰＲコーティング、続いてＤＲコーティングでコア粒子をコーティングするステップを具える。これらの実施例の各々に対して、選択的なシーラント層を放出制御層の下、上、及び／又は間に塗布してもよい。
【００９４】
更に別の実施例では、本発明の方法は更に、本明細書に記載された迅速に崩壊する顆粒を有する本明細書に記載した放出制御組成物を混合するステップ、及びブレンドされた放出制御組成物を圧縮するステップ、及び顆粒をＯＤＴへ迅速に崩壊するステップを具える。
【００９５】
別の実施例では、この方法は更に、ＯＤＴへ圧縮する間に持続放出粒子の持続放出コーティングへのダメージを除去／最小にする放出制御層を覆う親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を具える圧縮性ポリマーをコーティングするステップを具える。
【００９６】
更に別の実施例では、本発明の方法は更に、本明細書に記載した放出制御組成物と選択的な添加剤をブレンドするステップと、ブレンドされた組成物と選択的な添加剤を錠剤に圧縮するステップを具える。
【００９７】
更に別の実施例では、本発明の方法は更に、本明細書に記載された放出制御組成物と選択的な添加剤をカプセルに充填するステップを具える。適切なカプセルは、例えば、硬いゼラチンカプセル及びＨＰＭＣＰカプセルを含む。
【００９８】
特定の実施例では、本発明の方法は、
（ａ）ジサイクロミン又はその塩、多形体及び／又は溶媒和物を具える抗コリン薬剤粒子（結晶、微粒剤、ビーズを層状化した薬剤、又は５０−４００μｍ、又は約１００−３００μｍの平均粒径のペレット）調整し、選択的に層状化された粒子に保護シールコートを塗布し、そしてＩＲビーズを形成するステップと；
（ｂ）約１５％乃至３０％のコーティング重量でＩＲビーズ上に非水溶性ポリマーを具える持続放出（ＳＲ）コーティングを塗布し、ＳＲビーズを形成するステップと；
（ｃ１）約１０％乃至３０％のコーティング重量でＳＲビーズ上に腸溶性ポリマーを具える遅延放出（ＤＲ）コーティングを塗布するステップで、これにより放出制御（ＣＲ）ビーズを形成するステップ；及び／又は
（ｃ２）重量比がＳＲビーズ上で約１０：１乃至１：４、約１０％乃至６０％のコーティング重量で、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの結合物を具える遅延時間（ＴＰＲ）コーティングを塗布するステップで、これにより放出制御ビーズを形成するステップと；
（ｄ）糖アルコール、サッカリド、又はこれらの混合物と崩壊剤を具える迅速に崩壊する顆粒を調整するステップと；
（ｅ）ステップ（ｃ１）及び／又はステップ（ｃ２）の放出制御ビーズとステップ（ｄ）の迅速に崩壊する顆粒とブレンドするステップと；
（ｆ）ステップ（ｅ）のブレンドを圧縮するステップ、それによりＯＤＴを形成するステップと；を具える。
【００９９】
いくつかの実施例では、ブレンドするステップ（ｅ）は、選択的な薬学的に許容な添加剤（例えば、調味料、甘味料、崩壊剤、微結晶性セルロース）でステップ（ｃ１）及び／又はステップ（ｃ２）の放出制御ビーズをブレンドするステップを含む。
【０１００】
別の実施例では、ブレンドするステップ（ｅ）は、非水溶性ポリマーを具える、又は胃で溶ける有機、無機、又はポリマーポア形成と結合する非水溶性ポリマーを具える味をマスクするコーティングで選択的に味をマスクされるＩＲビーズでステップ（ｃ１）及び／又はステップ（ｃ２）の放出制御ビーズをブレンドするステップを含み、この味をマスクする層は、実質的にＩＲビーズの味をマスクする。
【０１０１】
別の実施例では、上記に記載された方法によると、調整されたＯＤＴは、口腔内の唾液又は人工唾液に触れた後、約６０秒以内に実質的に崩壊する。別の実施例では、上記に記載された方法によると、調整されたＯＤＴは、口腔内の唾液又は人工唾液に触れた後、約３０秒以内に実質的に崩壊する。
【０１０２】
ＩＲ粒子（存在するとき）の味をマスクする層に関連する用語「実質的に味をマスクする」は、患者の口腔内で苦い味の薬剤の放出を実質的に防止する味をマスクする層の能力を意味する。薬剤の味を「実質的にマスクする」味をマスクする層は、患者の口腔内で薬剤の約１０％未満を通常放出し、別の実施例では、薬剤の約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、約０．０３％未満、約０．０１％未満である。本発明の組成物の味をマスクする層の味をマスクする特性は、インビボ（例えば、当該技術分野で知られている従来の官能検査を用いて）又はインビトロ（例えば、本明細書で記載されるような溶解検査を用いて）で測定することができることである。薬剤の味を「実質的にマスクする」より味をマスクする層に関連する薬剤放出の量多いことは、本明細書に明確に開示された範囲に限定されるものではないことは、当業者は理解するところであり、組成物中の薬剤の苦味や他の香料添加剤の存在など別の要因によって変化する場合がある。
【０１０３】
本発明は、以下の節でより詳しく説明する。以下の実施例は、本発明を説明するために用いる。
【０１０４】
当然のことながら、本明細書に記載された実施例及び態様は、目的を説明するためだけのものであり、それらを踏まえての様々な変形又は変更が、当業者に示唆され、この出願の精神と範囲内に含まれる。
【実施例１】
【０１０５】
実施例１Ａ
［ＩＲビーズ（薬物負荷：塩酸ジサイクロミンとして約２０％）］： エタノール（２１００ｇ）に塩酸ジサイクロミン（７００ｇ）をゆっくりと加えて、溶解するまで１０分以上常に撹拌し、次いで、出来上がりの溶液のエタノール対水の比率が７５／２５になるように水（７００ｇ）を添加した。７”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ８”ハイカラム、２００メッシュ生成物保持ふるい（０．８ｍｍポートノズル）でカバーされた「Ｂ」ボトム空気分散プレートから１５ｍｍの分配カラムギャップを装備したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３を、６０−８０メッシュの砂糖球２８００ｇで充満させ、製品温度を３７±３℃を維持しながら、初速度５ｇ／分を階段的に増加させ１５．５ｇ／分で、流入空気量９０−１０５ｍ３／時、空気噴霧圧１．５０バールでジサイクロミン溶液（固形分２０％）をスプレーした。５０ｇのエタノールでスプレーシステムをすすいだ後、層状化したビーズの薬剤をＧｌａｔｔユニット中で５０分乾燥させて、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるジサイクロミンＩＲビーズを、３５及び１２０メッシュのふるいを通してふるいにかけ、大き過ぎる粒子と微粒子を除去した。
【０１０６】
実施例１Ｂ
［ＩＲビーズ（薬物負荷：結合剤を具えた塩酸ジサイクロミンとして約２０％）］： ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０；１００．０ｇ）を７５／２５の比率の９５％エタノール／水（２３２５．０ｇの９５％エタノールと７７５．０ｇの水）にゆっくりと加えて、溶解するまで１０分以上常に撹拌した。塩酸ジサイクロミン（８００．０ｇ）をゆっくりと加えて溶解するまで撹拌した。ＩＲビーズを上記のように調整した。結合剤（２．５重量％）を具えるＩＲビーズバッチは、ポリマー結合剤（実施例１Ａ）なしのＩＲビーズバッチと比べて高い効能（＞１９．２重量％）を有する。更に３つのビーズバッチを４．０重量％の結合剤を用いて調整した。ＩＲビーズに１９．７重量％の塩酸ジサイクロミンの平均効能を提供するために、結合剤を含む４つのビーズバッチを共にブレンドした。
【０１０７】
実施例１Ｃ
［ＳＲビーズ（薬物負荷：塩酸ジサイクロミンとして約２０％）］： エチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社のＥＣ−１０、Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｐｒｅｍｉｕｍ １０；１５９．１ｇ）を９５％エタノールにゆっくりと加えて、溶解するまで常に撹拌した。クエン酸トリエチル（ＴＥＣ；１５．９ｇ）を溶解するまでゆっくりと加えた。６”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ６”ハイカラム、０．８ｍｍポートノズルを有する２００メッシュ生成物保持ふるいでカバーされた「Ｂ」ボトム空気分散プレートを具えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１を、上記実施例１ＡのＩＲビーズ７００ｇで充満させた。製品温度３３±３℃、噴霧空気圧１．５０バール、流入空気流５０−７５ｍ３／時、及び２０％のＳＲコーティング重量にすべく初流速１ｇ／分を階段的に増加させて６ｇ／分で、ＳＲ機能性ポリマーコーティング製剤（固形分１０％）でＩＲビーズをスプレーした。スプレー後、コーティングされたビーズをＧｌａｔｔユニット中で３０分乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。５００μｍ未満の平均粒径を有する粒子を提供するために、結果として生じるＳＲビーズをふるいにかけた。
【０１０８】
図２は、酸性のｐＨ５．０バッファ中で検査したＳＲビーズの薬剤放出のプロファイルを示す。最大２４時間の溶解時間において、ＳＲビーズの放出プロファイルの違いは見られなかった。４時間で薬剤の約７０％が放出された。
【実施例２】
【０１０９】
［ＳＲビーズ（コーティングレベル：約３０％）］： エチルセルロース（２１４．３ｇ）を９０／１０のアセトン（１７１６．５ｇ）と水（１９０．８ｇ）の混合物にゆっくりと加え、溶解するまで常に撹拌した。クエン酸トリエチル（２１．４ｇ）をゆっくりと加えて溶解した。製品温度３３±３℃、噴霧空気圧１．５０バール、流入空気流５０−７５ｍ３／時、及び３０％のＳＲコーティング重量にすべくスプレー流速３．０−６．０ｇ／分で、機能性ポリマー溶液（固形分１１％）で上記１ＡのＩＲビーズ（５００ｇ）を、流動層コートした（１５ｃｍ高さの４”Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを具えたＧｌｌａｔｔ１）。結果として生じるＳＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で３０分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。コーティングされたビーズの約８５重量％は、約３５５μｍ未満の平均粒径を有する（実施例２Ａ）。ＳＲビーズの別のバッチ（実施例２Ｂ）を、ＩＲビーズ（上記実施例１Ａの５００ｇ）を用いて、より濃度の低いポリマー溶液（即ち、固形分５．５％）をスプレーすることにより同様に調整したふるいにかけて収集したコーティングされたペレットの約９９％は、約３５５μｍ未満の平均粒径を有する。いずれにしても、分析的検査（例えば、分析及び薬剤放出）のため、２０％のコーティング重量のサンプルを取り出した。
【０１１０】
図３は、コーティング重量が３０％の実施例２ＡのＳＲビーズ、及びコーティング重量が２０％及び３０％の実施例２ＢのＳＲビーズの薬剤放出プロファイルを示す。
【実施例３】
【０１１１】
実施例３Ａ
［ＴＰＲビーズ（５５／３０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）］： エチルセルロース（ＥＣ−１０；９３．０ｇ）を９０／１０（１８７６．４ｇのアセトンと２０８．５ｇの水）のアセトン／水にゆっくりと加えて溶解するまで徹底的に撹拌した。ヒプロメロースフタレート（信越化学株式会社のＨＰ−５５；５０．７ｇ）をＥＣ−１０溶液に加えて、溶解するまでしっかり撹拌した。均一に溶解／分散するまで溶液にＴＥＣ（２５．４ｇ）を加え、これによりＴＰＲコーティング製剤を形成する。４”Ｗｕｒｓｔｅｒ ｉｎｓｅｒｔを具えたＧｌａｔｔ１中で、製品温度３３±２℃、噴霧空気圧１．５０バール、流入空気量７０−９０ｍ３／時、及び３０重量％のＴＰＲコーティングレベルにすべくスプレー流速３−６ｇ／分で、実施例１Ａで調整したＩＲビーズ（３９５ｇ）をＴＰＲコーティング製剤（固形分７．５％）で流動層コートした。薬剤放出検査をするため、１５重量％、２０重量％及び２５重量％のコーティンレベルのサンプルを取り出した。約３５５μｍ未満の平均粒径を有する乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１２】
実施例３Ｂ
［ＣＲビーズ］： 実施例１Ｃで記載したような２０％のコーティング重量にすべく、実施例１Ｂで調整したＩＲビーズ（４４０ｇ）をＥＣ−１０／ＴＥＣ（比率：１０／１）溶液（固形分５．５％）で流動層コートした。上記実施例３Ａで記載したような２０％のＴＰＲコーティング重量にすべく、Ｇｌａｔｔ１中でこれらのＳＲビーズを更にＴＰＲコーティング製剤（５５／３０／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５ＴＥＣ；固形分７．５％）でコートした。薬剤放出検査をするため、１０％と１５％のコーティング重量のサンプルを取り出した。このように調整され、３５５μｍ未満の平均粒径を有する乾燥ＣＲビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１３】
図４は、ＴＰＲビーズ（実施例３Ａ）と上記実施例３Ｂで調整されたＣＲビーズの薬剤放出プロファイルを示しており、平均粒径３５５μｍ未満のコーティングされたビーズからの薬剤放出における非水溶性ポリマーを具える内部障壁層の顕著な効果を説明する。
【実施例４】
【０１１４】
実施例４Ａ
［ＳＲビーズ（２０％ＳＲコーティング）］： 上記実施例１ＢのＩＲビーズ（５５０ｇ）を２０％のコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲ機能性ポリマーコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。
【０１１５】
実施例４Ｂ
［ＣＲビーズ（２０％ＳＲコーティング上に２０％ＤＲコーティング）］： 上記実施例４Ａの多くのＳＲビーズを２０％のＤＲ（遅延放出）コーティング重量にすべく、アセトン（２２７８ｇ）／水（２５５ｇ）中で溶解させた１０／１の比率のＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分５．５％）で、更にコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で２０分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。平均粒径３５５μｍ未満の乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１６】
実施例４Ｃ
［ＣＲビーズ（２０％ＴＰＲコーティング上に２０％ＤＲコーティング）］： 実施例１Ｂで調整されたＩＲビーズ（５５０ｇ）を２０％の増量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた（固形分７．５％）ＴＰＲ機能性ポリマーコーティング（６０／２５／１５のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）で最初にコートした。更にこのＴＰＲビーズの５５０ｇの多くを２０％のＳＲコーティング重量にすべく、アセトン（２２７８ｇ）／水（２５５ｇ）中で溶解させた１０／１の比率のＨＰ−５５／ＴＥＣ（固形分５．５％）の溶液でコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で２０分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。平均粒径３５５μｍ未満の乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１１７】
図５は、実施例４ＡのＳＲビーズ（ＩＲビーズをＳＲでコーティングした）及び実施例４Ｂと４Ｃの異なる二重膜を具えるＣＲビーズの薬剤放出プロファイルを示す。
【実施例５】
【０１１８】
実施例５Ａ
［ＭＣＣ不活性コアを具えるＩＲビーズ］： ７５／２５の９５％エタノール／水（８５５ｇの９５％エタノールと２８５ｇの水）にポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０；６０ｇ）をゆっくりと加えて、１０分以上溶解するまで常に撹拌した。塩酸ジサイクロミン（３００ｇ）をゆっくりと加えて溶解するまで撹拌した。６”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ１５ｃｍハイカラム、２００メッシュ生成物保持ふるい（０．８ｍｍポートノズル）でカバーされた「Ｂ」ボトム分散プレートから１５ｍｍの分配カラムギャップを具えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１を、微結晶セルロース球（Ｇｌａｔｔ社の平均粒径１００μｍのＣｅｌｌｅｔｓ１００）１１４０ｇで充満させ、製品温度３４±３℃を維持しながら、スプレー速度３−９ｇ／分、流入空気量８０−１００ｍ３／時、空気噴霧圧１．５バールで塩酸ジサイクロミン溶液（固形分２０％）をスプレーした。５０ｇのエタノールでスプレーシステムをすすいだ後、層状化したビーズの薬剤をＧｌａｔｔユニット中で３０分乾燥させて、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるジサイクロミンＩＲビーズを、１２５及び２５０μｍのふるいを通してふるいにかけ、大き過ぎる粒子と微粒子を除去した。
【０１１９】
実施例５Ｂ
［ＳＲビーズ（ＥＣ−１０／ＴＥＣで２０％がコーティングされた）］： 実施例５ＡのＩＲビーズ（５５０ｇ）を上記実施例２に記載した２０％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。
【０１２０】
実施例５Ｃ
［ＣＲビーズ（２０％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に３０％ＴＰＲ（６０／２５／１５）］： 実施例５ＡのＩＲビーズ（５５０ｇ）を上記実施例２に記載した２０％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。このたくさんのＳＲビーズを３０％のコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた６０／２５／１５の比率のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分７．５％）でコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔ中で５分間乾燥させ、残留溶媒を取り出した。約３５５μｍ未満の平均粒径を有する粒径の約９０％を含む及び約４２５μｍ未満の平均粒径を有する粒径の約９９％を含む乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１２１】
図６は、６０−８０メッシュ砂糖球（１７７−２５０μｍの平均直径）を具えるＣＲビーズ（実施例３Ｂ）と比較したＳＲビーズ（実施例５Ｂ）とＣｅｌｌｅｔｓ１００（１００μｍの平均直径を有する微結晶セルロース球）を具えるＣＲビーズ（実施例５Ｃ）の薬剤放出プロファイルを示す。
【実施例６】
【０１２２】
実施例６Ａ
［ＣＲビーズ（１７．５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に２２．５％ＴＰＲ（６０／３０／１０）］： 上記実施例５ＡのＩＲビーズを上記実施例２に記載した１５％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。このたくさんのＳＲビーズを２０％のＴＰＲコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた比率６０／３０／１０のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分７．５％）で、更にコートした。結果として生じたＣＲビーズをＧｌａｔｔ内で１５分乾燥させ、残留溶媒を取り出した。平均粒径が約３５５μｍ未満の粒子を含む乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１２３】
実施例６Ｂ
［ＣＲビーズ１７．５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に２５％ＤＲ（９０／１０）］： 実施例５ＡのＩＲビーズを上記実施例２に記載した１７．５％のコーティング重量で、９０／１０混合物のアセトン／水中で溶解させた（固形分５．５％）ＳＲコーティング（１０／１のＥＣ−１０／ＴＥＣ）で流動層コートした。このたくさんのＳＲビーズを２０重量％のＤＲコーティング重量にすべく、９０／１０のアセトン／水中で溶解させた比率９０／１０のＨＰ−５５／ＴＥＣの溶液（固形分７．５％）でコートした。結果として生じるＣＲビーズをＧｌａｔｔ内で１５分乾燥させて、残留溶媒を取り出した。約３５５μｍ未満の平均粒径を有する粒子を含む乾燥ビーズをふるいにかけて収集した。
【０１２４】
実施例６Ｃ
［迅速に崩壊する微粒剤］： その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００３年１１月２０日に公開された同時係属の米国特許出願公開第２００３／０２１５５００号に開示された手順に従って迅速に崩壊する微粒剤を調整した。特に、平均粒径が約２０μｍ又はそれ未満（フランス、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社のＰｅａｒｌｉｔｏｌ２５）のＤ−マンニトール（１５２ｋｇ）を８ｋｇの架橋ポビドン（ＩＳＰ社のＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ ＸＬ−１０）を高せん断造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ社のＧＭＸ ６００）でブレンドし、精製水（約３２ｋｇ）で顆粒化し、Ｑｕａｄｒｏ社のＣｏｍｉｌを用いて湿式粉砕し、及び最後に約０．８％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を有する微粒剤を提供するためにトレイ乾燥した。乾燥顆粒をふるいにかけ、約１７５−３００μｍの平均粒径を有する迅速に崩壊する微粒剤を生成すべく、大きすぎる材料を再度粉砕した。
【０１２５】
実施例６Ｄ
［塩酸ジサイクロミン ＣＲ ＯＤＴ、４０−ｍｇと８０−ｍｇ］： 表１は実施例６ＡのＣＲビーズとして４０−ｍｇ又は８０−ｍｇ塩酸ジサイクロミンを具える口腔内崩壊錠剤の組成物をリストアップした。薬学的に許容な成分（即ち、１の香料（例えば、ペパーミント、サクランボ、又はウィンターグリーン）、０．３５の甘味料（スクラロース）、５の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、でん粉グリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース）、及び１０の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１又はＣｅｏｌｕｓ ＫＧ−８０２）を、最初に４４．５９の迅速に崩壊する微粒剤（上記実施例６Ｃに記載されるように調整された）予混合剤をブレンドしたＶブレンダー中で均一になるようにブレンドし、３９．０６の塩酸ジサイクロミンＣＲビーズ（上記実施例６Ａ）をブレンドし、ツインシェルＶブレンダー中で均一なブレンドされた圧縮混合物を得るために十分な時間予混合物を事前に調整した。４０−ｍｇ又は８０−ｍｇの塩酸ジサイクロミンを具えるＯＤＴを、外部潤滑システム（Ｍａｔｓｕｉ Ｅｘ−Ｌｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装備した生成スケール秦タブレットプレスを用いて、ＨＤＰＥボトル中にパックするのに適した許容される錠剤化特性、裏紙をはがすＡｃｌａｒ２００ブリスター、及び／又はＡｃｌａｒブリスターパックを「押し通す」を提供するために最適化された錠剤条件化で圧縮した。例えば、ＣＲビーズとして塩酸ジサイクロミン４０ｍｇを具えるＯＤＴは、以下の条件：−ツーリング：１４ｍｍの円、平らな表面、半円状の縁；圧縮力：１２−１６ｋＮ；平均重量：８００ｍｇ；平均硬度：〜３０−６０Ｎ；及び破砕性：０．２−０．４％で圧縮した。そのように生成される塩酸ジサイクロミン ＣＲ ＯＤＴ（４０ｍｇ又は８０ｍｇ）は、飲み込むのを容易に、簡単にする懸濁液を作り、コーティングされた塩酸ジサイクロミンビーズを具えて、１日１回又は２回の投与方式に適した放出プロファイルを有し、口腔内で迅速に崩壊する。迅速に崩壊する顆粒がより多く含まれるＯＤＴ錠は、わずかに口当たりがよく、崩壊時間がより短い。
【０１２６】
【表１】
【実施例７】
【０１２７】
実施例７Ａ
［塩酸ジサイクロミンＩＲビーズ（薬物負荷：３０％ｗ／ｗ）］： 上記実施例１Ｂに記載されるように、塩酸ジサイクロミンをゆっくりと加えて、結合剤（プロビン（ＰＶＰ Ｋ３０）４重量％）と溶媒（９５％エタノールと水の比率７５／２５）の溶液を、溶解するまで撹拌した。７”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ８”ハイカラム、２００メッシュ生成物ふるい、１．２ｍｍポートノズル、でカバーされた「Ｂ」ボトム空気分散プレートを装備したＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３をＣｅｌｌｅｔｓ１００（微結晶セルロース球）２５００ｇで充満させ、次いで、製品温度３３±３℃を維持しながら、ジサイクロミン溶液（固形分２０％）を噴霧圧１．８バール、スプレー速度１０−１５ｇ／分、流入空気量８０−１２５ｍ３／時、及び空気噴霧圧１．８バールでスプレーした。５０ｇのアセトンですすいだ後、シールコート溶液（８５／１５のアセトン／水中でＫｌｕｃｅｌ ＬＦを溶解させた、固形分７．５％）を初速度１０ｇ／分でスプレーし、Ｇｌａｔｔユニット内で５分間乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるＩＲビーズをふるいにかけ、大きすぎる（３５５μｍ又は５０メッシュより大きい）ビーズと微粒子（１００メッシュ未満）を除去した。
【０１２８】
実施例７Ｂ
［ジサイクロミンＣＲビーズ（１５％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に２０％ＴＰＲ（６０／３０／１０）］： 上記実施例２に記載されるように、エチルセルロース（ＥＣ−１０）を９０／１０のアセトン／水混合物にゆっくりと加えて溶解するまで撹拌し、続いて可塑剤（ＴＥＣ）を加えて、ＳＲコーティング溶液を調整した。上記実施例７Ａの塩酸ジサイクロミンＩＲビーズを、６”ボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒ８”ハイカラム、１．０ｍｍノズルポート、及び「Ｃ」分散プレートを装備するＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ１に充満させ、流体化空気量８０−１００ｍ３／時、噴霧空気圧１．２５バール、目標製品温度３３℃、及び１５重量％の重量増加するためスプレー速度約６−１０ｇ／分でＳＲコーティング溶液をコーティングした。
【０１２９】
Ｇｌａｔｔユニットでの２０％のコーティング重量と同じく、６０／３０／１０の比率でＥＣ−１０、ＨＰ−５５、及びＴＥＣを具えるＴＰＲコーティング溶液で上記ＳＲビーズをスプレーし、９０／１０のアセトン／水混合物中で溶解させた（固形分７．５％）。実施例７Ａに記載のように、アセトンですすいだ後、８５／１５のアセトン／水中で溶解させたヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）の圧縮コーティング（固形分７．５％）を塗布し、次いで、Ｇｌａｔｔユニットで１５分乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。
【０１３０】
実施例７Ｃ
［塩酸ジサイクロミン ＯＤＴ ＣＲ、４０−ｍｇ及び８０−ｍｇ］： 微粒剤（上記実施例６Ｃに記載されるように調整された）と実施例７Ｂの塩酸ジサイクロミンＣＲビーズを迅速に分散させる適切な量を、圧縮に適した均一に分散されたブレンドを提供するのに十分な時間、ツインシェルＶブレンダー中で、予めブレンドされた薬学的に許容な成分（成分と量に関して表１、実施例７を参照されたい）とブレンドした。最適化された打錠条件下で許容な打錠特性（例えば、一般的に０．５％未満の破砕性）を提供する、外部潤滑システム（Ｍａｔｓｕｉ Ｅｘ−Ｌｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装備した生成スケール秦タブレットプレスを用いて、ＣＲビーズとして４０−ｍｇ又は８０−ｍｇの塩酸ジサイクロミンを具えるＯＤＴを圧縮した。このように生成した塩酸ジサイクロミン ＣＲ ＯＤＴ（４０ｍｇ又は８０ｍｇ）は、１日１回又は２回の投与方法に適した放出プロファイルを有し、コーティングされた塩酸ジサイクロミンＣＲビーズを具え、滑らかで、簡単に飲み込むことのできる懸濁液を生成して口腔内で迅速に崩壊する。
【実施例８】
【０１３１】
実施例８Ａ
［チアガビンＩＲビーズ（薬物負荷：３０％ｗ／ｗ）］： 上記実施例１Ｂで開示した手続きと同様に結合剤（４重量％のＫｌｕｃｅｌ ＬＦ）の溶液にチアガビンをゆっくりと加えて、溶解するまで撹拌した。２５００ｇのＣｅｌｌｅｔｓ１００（微結晶セルロース球）で、Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ３を充満させ、ステップ７．Ａで記載したチアガビン溶液でスプレーした。５０ｇのアセトンですすいだ後、シールコート溶液（８５／１５のアセトン／水中で溶解されたＫｌｕｃｅｌ ＬＦ、固形分７．５％）を、初速度１０ｇ／分でスプレーし、Ｇｌａｔｔユニットで５分間乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。結果として生じるＩＲビーズをふるいにかけ、大きすぎる（３５５μｍ又は５０メッシュより大きい）ビーズと微粒子（１００メッシュ未満）を除去した。
【０１３２】
実施例８Ｂ
［チアガビンＣＲビーズ（１０％ＳＲ（ＥＣ−１０／ＴＥＣ）上に９０／１０の２５％ＤＲ（ＨＰ−５５／ＴＥＣ）］： Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ３に上記実施例８ＡのＩＲビーズを充満させ、１０重量％の重量を増加すべくＥＣ−１０とクエン酸トリエチルを具えるＳＲコーティング溶液でスプレーした。
【０１３３】
２５％のコーティング重量への同じＧｌａｔｔユニットで、９０／１０のアセトン／水の混合物中で溶解させた９０／１０の比率のＨＰ−５５とＴＥＣを具えるＤＲコーティング溶液（固形分７．５％）で上記のＳＲビーズをスプレーした。実施例７Ａに記載したようにアセトンですすいだ後、８５／１５のアセトン／水で溶解させたヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ）、７．５％の固形分の圧縮コーティングを塗布し、次いで、Ｇｌａｔｔユニットで１５分乾燥させ、残留溶媒（蒸気を含む）を取り出した。
【０１３４】
実施例８Ｃ
［チアガビンＯＰＴ ＣＲ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ］： 微粒剤（上記実施例６Ｃに記載されるように調整された）と実施例８ＢのチアガビンＣＲビーズを迅速に分散させる適切な量が、圧縮に適した均一に分散されたブレンドを提供するのに十分な時間、ツインシェルＶブレンダー中で、予めブレンドされた薬学的に許容な成分（成分と量に関して表１、実施例７を参照されたい）とブレンドされた。最適化された打錠条件下で許容な打錠特性（例えば、一般的に０．５％未満の破砕性）を提供する、外部潤滑システム（Ｍａｔｓｕｉ Ｅｘ−Ｌｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ）を装備した生成スケール秦タブレットプレスを用いて、ＣＲビーズとしての２０ｍｇ又は４０ｍｇのチアガビンを具えるＯＤＴを圧縮した。 このように生成されたチアガビンＣＲ ＯＤＴ（２０ｍｇ又は４０ｍｇ）は、１日１回又は２回の投与方法に適した放出プロファイルを有し、コーティングされたチアガビンＣＲビーズを具え、滑らかで、簡単に飲み込むことのできる懸濁液を生成して口腔内で迅速に崩壊する。
【０１３５】
本明細書に特定の実施例に関連して本発明を説明したが、当然のことながら、更なる変更が可能であり、この出願は、一般に本願の原理に従い、そして、本願の関連する技術内の刊行及び知識内にあるような本開示からの逸脱を含む発明の任意の変形、用法、又は適合をカバーすることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の抗コリン薬含有粒子を具える放出制御組成物であって、前記粒子が、
（ａ）抗コリン薬を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具え前記コアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わせた腸溶性ポリマーを具え、前記コアを覆って配置される第２コーティングと；を具えることを特徴とする放出制御組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記第２コーティングが、腸溶性ポリマーと組み合わせた非水溶性ポリマーを具えることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記第２コーティングが、前記第１コーティングを覆って配置されることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の放出制御組成物であって、前記第１コーティングが、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの組み合わせを具え、前記第２コーティングが、腸溶性ポリマーを具えることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の放出制御組成物であって、前記第２コーティングが、前記第１コーティングを覆って配置されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーと前記腸溶性ポリマーの比率が、約１０：１乃至約１：１であることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記第１及び第２コーティングの少なくとも一方が、更に可塑剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の放出制御組成物であって、前記第１及び第２コーティングの少なくとも一方が、更に可塑剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の放出制御組成物であって、前記第１及び第２コーティングが、更に可塑剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記コアが、不活性コアの上にコーティングされた抗コリン薬を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の放出制御組成物であって、前記コアが、不活性コアの上にコーティングされた抗コリン薬を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物であって、前記コアが更に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー結合剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物が更に：
（ｄ）複数の迅速に崩壊する微粒剤を具え、その各々が、約４００μｍ未満の平均粒径を有し、（ｉ）崩壊剤と（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドとを具え、該糖アルコール及び／又はサッカリドの各々が、約３０μｍ未満の平均粒径を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、迅速に崩壊する微粒剤と抗コリン薬含有粒子の比率が、約６：１乃至約１：２に及ぶことを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の組成物であって、前記迅速に崩壊する微粒剤が、架橋ポリビニルピロリドン、グリコール酸でん粉ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項２に記載の組成物であって、前記第２コーティングが、抗コリン薬含有粒子の全重量に対して約５乃至約６０重量％を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗コリン薬が、アトロピン、ベナクチジン、ベンズトロピン、ビベリデン、臭化ブチルスコポラミン、シクロペントレートダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、エメプロニウム、グリコピロレート、ヘキサヒドロシラジフェニドール、オクチロニウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシフェノニウム、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピルベンジルコリン、キニジン、スコポラミン、トルテロジントリヘキシフェニジル、トロピカミド、ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ツボクラリン（ｔａｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）、ガラミン、ピペクロニウム、ヘキサメトニウム、メカミラミン、トリメタファン、スクシニルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム、メトキシコロナリジン、メカミラミン、イミダファナシン、及びそれらの薬学的に許容な塩、水和物、多形体、及び／又は溶媒和物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗コリン薬が、ジサイクロミン又はその塩、多形体、及び／又は溶媒和物であることを特徴とする組成物。
【請求項１９】
請求項９に記載の組成物であって、前記抗コリン薬が、ジサイクロミン又はその塩、及び／又は水和物であることを特徴とする組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸／メタクリル酸メチルの中性共重合体、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物であって、前記腸溶性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、セラック、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーがエチルセルロースであり、前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであることを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項１９に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーがエチルセルロースであり、前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであることを特徴とする組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗コリン薬含有粒子が、２段階溶解培地（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ、続いて２００ｍＬのｐＨ調整剤を添加することにより得たｐＨ６．８のバッファ９００ｍＬ中で検査した）において、３７℃で米国薬局方装置２（攪拌速度＠５０ｒｐｍ）を用いて溶解を検査したとき、実質的に以下のパターンに該当する放出プロファイル：
４時間後、全抗コリン薬の約４０±２０％が放出され；
８時間後、全抗コリン薬の６５±２５％が放出され；
１２時間後、全抗コリン薬の７０±３０％が放出されたことを示すことを特徴とする組成物。
【請求項２５】
請求項１の放出制御組成物を具える製剤。
【請求項２６】
請求項１９の放出制御組成物を具える製剤。
【請求項２７】
請求項２６の製剤が更に：
（ｄ）複数の迅速に崩壊する微粒剤を具え、その各々が、約４００μｍ未満の平均粒径を有し、（ｉ）崩壊剤と（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドとを具え、該糖アルコール及び／又はサッカリドの各々が、約３０μｍ未満の平均粒径を有し；前記製剤が口腔内崩壊錠剤であることを特徴とする製剤。
【請求項２８】
請求項２７に記載の製剤であって、前記口腔内崩壊錠剤が、口腔内の唾液又は人工唾液に接触後、約６０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする製剤。
【請求項２９】
請求項２７に記載の製剤であって、前記口腔内崩壊錠剤が、崩壊をＵＳＰ＜７０１＞崩壊検査により検査したとき、約３０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする製剤。
【請求項３０】
請求項１の放出制御組成物の調整法であって：
（ａ）抗コリン薬を具える複数のコアを調整するステップと；
（ｂ）前記第１コーティングで前記コアをコーティングするステップと；
（ｃ）前記第２コーティングで前記コアをコーティングするステップと；を具えることを特徴とする調整法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記ステップ（ｃ）のコーティングをする前に前記ステップ（ｂ）のコーティングを行うことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３０の方法であって：
（ｄ）各々約３０μｍ以下の平均粒径を有する糖アルコール及び／又はサッカリドと崩壊剤とを顆粒化して、約４００μｍ以下の平均粒径を有し、を迅速に崩壊する微粒剤を生成するステップと；
（ｅ）コーティングされたコア粒子と迅速に崩壊する微粒剤をブレンドするステップと；
（ｆ）前記コーティングされたコア粒子と迅速に崩壊する微粒剤のブレンドを圧縮することにより口腔内崩壊錠剤を形成するステップと；を具えることを特徴とする方法。
【請求項３３】
前記抗コリン薬が、アトロピン、ベナクチジン、ベンズトロピン、ビベリデン、臭化ブチルスコポラミン、シクロペントレートダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、エメプロニウム、グリコピロレート、ヘキサヒドロシラジフェニドール、オクチロニウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシフェノニウム、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピルベンジルコリン、キニジン、キヌクリジニルベンジラート、スコポラミン、トルテロジントリヘキシフェニジル、トロピカミド、ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ツボクラリン（ｔａｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）、ガラミン、ピペクロニウム、ヘキサメトニウム、メカミラミン、トリメタファン、スクシニルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム、メトキシコロナリジン、メカミラミン、イミダファナシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗コリン薬が、ジサイクロミン又はその塩、多形体、及び／又は水和物であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記口腔内崩壊錠剤が、口腔内の唾液又は人工唾液に接触後、約６０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記口腔内崩壊錠剤が、口腔内の唾液又は人工唾液に接触後、約３０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
必要とする患者に請求項１の組成物の治療量を投与するステップを具えることを特徴とする、腸運動過剰又は過敏症腸症候群の治療法。
【請求項３８】
必要とする患者に請求項２７の剤形の治療量を投与するステップを具えることを特徴とする、腸運動過剰又は過敏症腸症候群の治療法。
【請求項３９】
腸運動過剰又は過敏症腸症候群を患う患者の服薬順守を増進させる方法であって、それを必要とする患者に請求項２７の製剤の治療量を投与するステップを具えることを特徴とする、服薬順守を増進させる方法。
【請求項４０】
複数の薬剤含有粒子を具える放出制御組成物であって、前記粒子が：
（ａ）薬剤を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１の非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わされる腸溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第２コーティングと；を具え、
（ｄ）前記薬剤の血漿排出半減期が短く、有害事象を最小限にするため頻回の投与を必要とすることを特徴とする組成物。
【請求項４１】
複数の薬剤含有粒子を具える放出制御組成物であって、該粒子が：
（ａ）前記薬剤を具えるコアと；
（ｂ）非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）腸溶性ポリマーを具え第１コーティングを覆って配置される第２コーティングと；を具えることを特徴とする組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の放出制御組成物であって、前記薬剤が、鎮痛剤、鎮痙剤、抗糖尿病薬、抗感染症薬、抗パーキンソン病剤、抗リウマチ剤、心・血管作用薬、中枢神経（ＣＮＳ）興奮剤、ドーパミン受容体作用薬、制吐薬、胃腸薬、精神治療薬、オピオイド作用薬、オピオイド拮抗薬、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２拮抗剤、抗ぜんそく薬、及び骨格筋弛緩薬からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１】
複数の抗コリン薬含有粒子を具える放出制御組成物であって、前記粒子が、
（ａ）抗コリン薬を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１つの非水溶性ポリマーを具え前記コアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わせた腸溶性ポリマーを具え、前記コアを覆って配置される第２コーティングと；を具えることを特徴とする放出制御組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記第２コーティングが、腸溶性ポリマーと組み合わせた非水溶性ポリマーを具えることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記第２コーティングが、前記第１コーティングを覆って配置されることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の放出制御組成物であって、前記第１コーティングが、非水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーの組み合わせを具え、前記第２コーティングが、腸溶性ポリマーを具えることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の放出制御組成物であって、前記第２コーティングが、前記第１コーティングを覆って配置されることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項２に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーと前記腸溶性ポリマーの比率が、約１０：１乃至約１：１であることを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記第１及び第２コーティングの少なくとも一方が、更に可塑剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の放出制御組成物であって、前記第１及び第２コーティングの少なくとも一方が、更に可塑剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の放出制御組成物であって、前記第１及び第２コーティングが、更に可塑剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の放出制御組成物であって、前記コアが、不活性コアの上にコーティングされた抗コリン薬を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の放出制御組成物であって、前記コアが、不活性コアの上にコーティングされた抗コリン薬を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物であって、前記コアが更に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー結合剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物が更に：
（ｄ）複数の迅速に崩壊する微粒剤を具え、その各々が、約４００μｍ未満の平均粒径を有し、（ｉ）崩壊剤と（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドとを具え、該糖アルコール及び／又はサッカリドの各々が、約３０μｍ未満の平均粒径を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、迅速に崩壊する微粒剤と抗コリン薬含有粒子の比率が、約６：１乃至約１：２に及ぶことを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の組成物であって、前記迅速に崩壊する微粒剤が、架橋ポリビニルピロリドン、グリコール酸でん粉ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される崩壊剤を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項２に記載の組成物であって、前記第２コーティングが、抗コリン薬含有粒子の全重量に対して約５乃至約６０重量％を具えることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗コリン薬が、アトロピン、ベナクチジン、ベンズトロピン、ビベリデン、臭化ブチルスコポラミン、シクロペントレートダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、エメプロニウム、グリコピロレート、ヘキサヒドロシラジフェニドール、オクチロニウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシフェノニウム、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピルベンジルコリン、キニジン、スコポラミン、トルテロジントリヘキシフェニジル、トロピカミド、ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ツボクラリン（ｔａｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）、ガラミン、ピペクロニウム、ヘキサメトニウム、メカミラミン、トリメタファン、スクシニルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム、メトキシコロナリジン、メカミラミン、イミダファナシン、及びそれらの薬学的に許容な塩、水和物、多形体、及び／又は溶媒和物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗コリン薬が、ジサイクロミン又はその塩、多形体、及び／又は溶媒和物であることを特徴とする組成物。
【請求項１９】
請求項９に記載の組成物であって、前記抗コリン薬が、ジサイクロミン又はその塩、及び／又は水和物であることを特徴とする組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸／メタクリル酸メチルの中性共重合体、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物であって、前記腸溶性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ感受性のメタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、セラック、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーがエチルセルロースであり、前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであることを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項１９に記載の組成物であって、前記非水溶性ポリマーがエチルセルロースであり、前記腸溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであることを特徴とする組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の組成物であって、前記抗コリン薬含有粒子が、２段階溶解培地（最初の２時間は、０．１ＮのＨＣｌを７００ｍＬ、続いて２００ｍＬのｐＨ調整剤を添加することにより得たｐＨ６．８のバッファ９００ｍＬ中で検査した）において、３７℃で米国薬局方装置２（攪拌速度＠５０ｒｐｍ）を用いて溶解を検査したとき、実質的に以下のパターンに該当する放出プロファイル：
４時間後、全抗コリン薬の約４０±２０％が放出され；
８時間後、全抗コリン薬の６５±２５％が放出され；
１２時間後、全抗コリン薬の７０±３０％が放出されたことを示すことを特徴とする組成物。
【請求項２５】
請求項１の放出制御組成物を具える製剤。
【請求項２６】
請求項１９の放出制御組成物を具える製剤。
【請求項２７】
請求項２６の製剤が更に：
（ｄ）複数の迅速に崩壊する微粒剤を具え、その各々が、約４００μｍ未満の平均粒径を有し、（ｉ）崩壊剤と（ｉｉ）糖アルコール及び／又はサッカリドとを具え、該糖アルコール及び／又はサッカリドの各々が、約３０μｍ未満の平均粒径を有し；前記製剤が口腔内崩壊錠剤であることを特徴とする製剤。
【請求項２８】
請求項２７に記載の製剤であって、前記口腔内崩壊錠剤が、口腔内の唾液又は人工唾液に接触後、約６０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする製剤。
【請求項２９】
請求項２７に記載の製剤であって、前記口腔内崩壊錠剤が、崩壊をＵＳＰ＜７０１＞崩壊検査により検査したとき、約３０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする製剤。
【請求項３０】
請求項１の放出制御組成物の調整法であって：
（ａ）抗コリン薬を具える複数のコアを調整するステップと；
（ｂ）前記第１コーティングで前記コアをコーティングするステップと；
（ｃ）前記第２コーティングで前記コアをコーティングするステップと；を具えることを特徴とする調整法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記ステップ（ｃ）のコーティングをする前に前記ステップ（ｂ）のコーティングを行うことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３０の方法であって：
（ｄ）各々約３０μｍ以下の平均粒径を有する糖アルコール及び／又はサッカリドと崩壊剤とを顆粒化して、約４００μｍ以下の平均粒径を有し、を迅速に崩壊する微粒剤を生成するステップと；
（ｅ）コーティングされたコア粒子と迅速に崩壊する微粒剤をブレンドするステップと；
（ｆ）前記コーティングされたコア粒子と迅速に崩壊する微粒剤のブレンドを圧縮することにより口腔内崩壊錠剤を形成するステップと；を具えることを特徴とする方法。
【請求項３３】
前記抗コリン薬が、アトロピン、ベナクチジン、ベンズトロピン、ビベリデン、臭化ブチルスコポラミン、シクロペントレートダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、エメプロニウム、グリコピロレート、ヘキサヒドロシラジフェニドール、オクチロニウム、オルフェナドリン、オキシブチニン、オキシフェノニウム、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピルベンジルコリン、キニジン、キヌクリジニルベンジラート、スコポラミン、トルテロジントリヘキシフェニジル、トロピカミド、ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム、シスアトラクリウム、ベクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ツボクラリン（ｔａｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）、ガラミン、ピペクロニウム、ヘキサメトニウム、メカミラミン、トリメタファン、スクシニルコリン、スキサメトニウム、デカメトニウム、メトキシコロナリジン、メカミラミン、イミダファナシンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗コリン薬が、ジサイクロミン又はその塩、多形体、及び／又は水和物であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記口腔内崩壊錠剤が、口腔内の唾液又は人工唾液に接触後、約６０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記口腔内崩壊錠剤が、口腔内の唾液又は人工唾液に接触後、約３０秒以内に実質的に崩壊することを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
必要とする患者に請求項１の組成物の治療量を投与するステップを具えることを特徴とする、腸運動過剰又は過敏症腸症候群の治療法。
【請求項３８】
必要とする患者に請求項２７の剤形の治療量を投与するステップを具えることを特徴とする、腸運動過剰又は過敏症腸症候群の治療法。
【請求項３９】
腸運動過剰又は過敏症腸症候群を患う患者の服薬順守を増進させる方法であって、それを必要とする患者に請求項２７の製剤の治療量を投与するステップを具えることを特徴とする、服薬順守を増進させる方法。
【請求項４０】
複数の薬剤含有粒子を具える放出制御組成物であって、前記粒子が：
（ａ）薬剤を具えるコアと；
（ｂ）少なくとも１の非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）非水溶性ポリマーと選択的に組み合わされる腸溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第２コーティングと；を具え、
（ｄ）前記薬剤の血漿排出半減期が短く、有害事象を最小限にするため頻回の投与を必要とすることを特徴とする組成物。
【請求項４１】
複数の薬剤含有粒子を具える放出制御組成物であって、該粒子が：
（ａ）前記薬剤を具えるコアと；
（ｂ）非水溶性ポリマーを具えコアを覆って配置される第１コーティングと；
（ｃ）腸溶性ポリマーを具え第１コーティングを覆って配置される第２コーティングと；を具えることを特徴とする組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の放出制御組成物であって、前記薬剤が、鎮痛剤、鎮痙剤、抗糖尿病薬、抗感染症薬、抗パーキンソン病剤、抗リウマチ剤、心・血管作用薬、中枢神経（ＣＮＳ）興奮剤、ドーパミン受容体作用薬、制吐薬、胃腸薬、精神治療薬、オピオイド作用薬、オピオイド拮抗薬、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２拮抗剤、抗ぜんそく薬、及び骨格筋弛緩薬からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１２−５１８６５６（Ｐ２０１２−５１８６５６Ａ）
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５１２９９（Ｐ２０１１−５５１２９９）
【出願日】平成２２年２月２３日（２０１０．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５０８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９６８２０
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５０６２９５７８０）アプタリス ファーマテック インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２３日（２０１０．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５０８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９６８２０
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５０６２９５７８０）アプタリス ファーマテック インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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