【課題】抗アレルギー剤であるフェキソフェナジンおよびその類縁化合物の製造に有用な中間体の提供。
【解決手段】下式化合物


〔式中、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり；ｎは１乃至５の整数であり；そして（ｉ）Ａはヒドロキシであり；Ｒ₅はＨ、−ＣＨ₂ＯＤ｛ここでＤはＨ、アセテ−ト、又はベンゾエート｝、ＣＨＯ、Ｂr、Ｃl、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇で、アルキルは炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖であり、そして、Ｒ₆とＲ₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ₆とＲ₇は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、又は（ii）Ａは水素であり；Ｒ₅はＣＨＯ、Ｂr、Ｃl又はＩである〕。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】

〔式中、
ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり；
ｎは１乃至５の整数であり；そして
（ｉ）Ａはヒドロキシであり；
Ｒ₅はＨ、−ＣＨ₂ＯＤ ｛ここでＤは水素、アセテ−ト、又はベンゾエ−トである｝、ＣＨＯ、Ｂr、Ｃl、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、 そして、Ｒ₆とＲ₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ₆とＲ₇は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ₆とＲ₇が両方ともＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とし、又は
（ii）Ａは水素であり；
Ｒ₅はＣＨＯ、Ｂr、Ｃl又はＩである〕
の化合物。
【請求項２】
式
【化２】

〔式中、
ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり；
ｎは１乃至５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ₅はＨ、ＯＨ、Ｂr、Ｃl、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)
Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、 そして、Ｒ₆とＲ₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ₆とＲ₇は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但しＲ₆とＲ₇が両方ともＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とし、
ｎが１でありＡが水素である場合には、Ｒ₅はＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇ではなく、又
ｎが２又は３である場合には、Ｒ₅はＨではない〕
の化合物。
【請求項３】
式
【化３】

〔式中、
ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり；
ｎは１乃至５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ₅は、ＯＨ、Ｂr、Ｃl、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、 そして、Ｒ₆とＲ₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ₆とＲ₇は窒素原子と一緒に、ピロリジン、
ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ₆とＲ₇が両方ともＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とし、
ｎが１でありＡが水素である場合には、Ｒ₅はＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇ではなく、又
ｎが２でありＡが水素である場合には、Ｒ₅は−ＣＯＯＨではない〕
の化合物。
【請求項４】
式
【化４】

〔式中、
ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり；
ｎは１乃至５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｒ₅はＨ、−ＣＨ₂ＯＤ ｛ここでＤは水素、アセテ−ト、又はベンゾエ−トである｝、ＣＨＯ、Ｂr、Ｃl、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏアルキル、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇であって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり、 そして、Ｒ₆とＲ₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ₆とＲ₇は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但し、Ｒ₆とＲ₇が両方ともＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とし、
ｎが２又は３でありＡが水素である場合には、Ｒ₅はＨ、−ＣＨ₂ＯＤ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯアルキルではなく、又
Ａがヒドロキキシである場合には、Ｒ₅はＨ又は−ＣＯＯアルキルではない〕
の化合物又はそれらの光学異性体類。
【請求項５】
式
【化５】

〔式中、
ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり；
ｎは１乃至５の整数であり；
Ａは水素又はヒドロキシである〕
の化合物。
【請求項６】
式
【化６】

〔式中、
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし；
Ｒ₁は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ₂は水素を表わすか；又は
Ｒ₁とＲ₂は一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成し：
ｎは１乃至５の整数であり；
ｍは０又は１の整数であり；
Ｒ₅はＨ、Ｂr、Ｃl、Ｉ、ＣＮ、又は−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇であって、ここでＲ₆とＲ₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ₆とＲ₇は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但しＲ₆とＲ₇が両方ともＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とし、
Ａは水素又はヒドロキシであり、
但し、Ｒ₁とＲ₂が一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成する場合又は、Ｒ₁がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件とし、
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−でありＲ₁が水素でありＲ₂が水素でありｎが３でありｍが１でありＲ₅が水素である場合には、Ａは水素ではない〕
の化合物又は製薬上受入れられるそれらの塩類又はそれらの個々の光学異性体類。
【請求項７】
式
【化７】

〔式中、
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし；
Ｒ₁は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ₂は水素を表わすか；又は
Ｒ₁とＲ₂は一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成し：
ｎは１乃至５の整数であり；
ｍは０又は１の整数であり；
Ｒ₃は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、
但し、Ｒ₁とＲ₂が一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成する場合又は、Ｒ₁がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件としている〕
の化合物、又は製薬上受入れられるそれらの塩類又はそれらの個々の光学異性体類を製造する方法であって、
（ａ）式
【化８】

〔式中、Ａは上に定義の通り〕のクメン化合物を式
【化９】

〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり、ｎは上に定義の通りである〕のω−ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反応させて、ω−ハロクミルケトン化合物を造り、
（ｂ) 該ω−ハロクミルケトン化合物を適当なハロゲン化剤と反応させてω−ハロ−ハロクミルケトン化合物を得、
（ｃ）そのω−ハロ−ハロクミルケトン化合物を適当なシアン化剤と反応させてω−ハロ−シアノクミルケトン化合物を与え、
（ｄ）そのω−ハロ−シアノクミルケトン化合物を適当な無水酸の存在下で適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ−ルと反応させてω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸イミデ−ト化合物を与え、
（ｅ）そのω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸イミデ−ト化合物を水と反応させてω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を得、
（ｆ）このω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を式
【化１０】

〔式中、Ｒ₁とＲ₂及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基の存在下で反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)
のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、
（ｇ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)
のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を加水分解して、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、
（ｈ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)
のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体又はＲ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、
（ｉ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)の適当なω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ−ルと反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、ω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、ω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、そして
（ｊ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式（Ｉ）のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させる、段階からなるが、
但し、段階ａ〜ｉに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、保護されているか又は保護されていないことを条件とすることからなる方法。
【請求項８】
式
【化１１】

〔式中、
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし；
Ｒ₁は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ₂は水素を表わすか；又は
Ｒ₁とＲ₂は一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成し：
ｎは１乃至５の整数であり；
ｍは０又は１の整数であり；
Ｒ₃は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、
但し、Ｒ₁とＲ₂が一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成する場合又は、Ｒ₁がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件としている〕
の化合物、又は製薬上受入れられるそれらの塩類又はそれらの個々の光学異性体類を製造方法であって、
（ａ）ω−ハロハロクミルケトン化合物を電気化学還元条件下で二酸化炭素と反応させてω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸化合物を与え、
（ｂ）そのω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸化合物を適当な無水酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ−ルと反応させてω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を与え、
（ｃ）このω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸エステル化合物を式
【化１２】

〔式中、Ｒ₁とＲ₂及びｍは上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基の存在下で反応させて、
Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、
（ｄ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)
のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を加水分解して、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、
（ｅ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)
のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、
（ｆ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)の適当なω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ−ルと反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、そして
（ｇ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させる、段階からなるが、
但し、段階ａ〜ｆに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、保護されているか又は保護されていないことを条件とすることからなる方法。
【請求項９】
式
【化１３】

〔式中、
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし；
Ｒ₁は水素又はヒドロキシを表わし；
Ｒ₂は水素を表わすか；又は
Ｒ₁とＲ₂は一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成し：
ｎは１乃至５の整数であり；
ｍは０又は１の整数であり；
Ｒ₃は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯアルキルであって、ここでアルキル部分は１乃至６個の炭素原子をもち、直鎖又は分枝鎖であり；
Ａの各々は水素又はヒドロキシであるが、
但し、Ｒ₁とＲ₂が一緒に、Ｒ₁とＲ₂を支える炭素原子間で第二の結合を形成する場合又は、Ｒ₁がヒドロキシを表わす場合は、ｍは整数０であることを条件としている〕
の化合物、又は製薬上受入れられるそれらの塩類又はそれらの個々の光学異性体類を製造であって、
（ａ）式
【化１４】

〔式中、Ａは上に定義の通りであり、Ｒ₆とＲ₇はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか、又はＲ₆とＲ₇は窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、又はモルホリンを形成し、但しＲ₆とＲ₇が両方ともＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを表わすことは出来ないことを条件とする〕のα,α−ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を式
【化１５】

〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩであり、ｎは上に定義の通りである〕のω−ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反応させ、
ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を造り、
（ｂ）そのω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸アミド化合物を式
【化１６】

〔式中、Ｒ₁とＲ₂は上に定義の通り〕のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基塩基の存在下で反応させて
Ｒ₅が−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇であり、Ｒ₆とＲ₇が上に定義の通りである、式(XI)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、
（ｃ）必要ならば、Ｒ₅が−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇であり、Ｒ₆とＲ₇が上に定義の通りである、式(XI)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を加水分解して、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、
（ｄ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、
（ｅ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体又は、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)の適当なω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な酸の存在下で、適当な直鎖又は分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ−ルと反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、そして
（ｆ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、ＷがＣ(＝Ｏ)−である、式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯアルキルであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−である式(Ｉ)のω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させる、段階からなるが、
但し、段階ａ〜ｅに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、保護されているか又は保護されていないことを条件とすることからなる方法。
【請求項１０】
式
【化１７】

〔式中、
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−又は−ＣＨ(ＯＨ)−を表わし；
Ｒ₃は−ＣＯＯＨ、又は−ＣＯＯＣＨ₃である〕
の化合物、又は製薬上受入れられるそれらの塩類又はそれらの個々の光学異性体類を製造する方法であって、
（ａ）フェニル酢酸メチルエステルを適当な塩基の存在下で適当なメチル化剤と反応させて、α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルを与え、
（ｂ）そのα,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルを、式
【化１８】

〔式中Ｂは、ハロ又はヒドロキシであり、ＨalはＣl、Ｂr、又はＩである〕のω−ハロ化合物と、適当なリュイス酸の存在下で反応させて、式
【化１９】

のω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のメタ及びパラ異性体の混合物を与え、
（ｃ）そのω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体を結晶化で分離し、
（ｄ）このω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物を式
【化２０】

のピペリジン化合物と、適当な非親核塩基の存在下で反応させて、式
【化２１】

〔式中、
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−を表わし；
Ｒ₃は−ＣＯＯＣＨ₃である〕のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又は製薬上受入れられるそれらの塩類又はそれらの個々の光学異性体類を造り、
（ｅ）必要ならば、Ｒ₃がＣＯＯＣＨ₃でありＷが−Ｃ(＝Ｏ)−であるそのω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を加水分解して、式
【化２２】

〔式中、
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−を表わし；
Ｒ₃は−ＣＯＯＨである〕のω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又は製薬上受入れられるそれらの塩類又はそれらの個々の光学異性体類を造り、
（ｆ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＣＨ₃であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−であるそのω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体又はＲ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−である、そのω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な還元剤と反応させて、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯＣＨ₃であり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を造り、そして、
（ｇ）必要ならば、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣH(−ＯＨ)−であるω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、Ｒ₃が−ＣＯＯＣＨ₃であり、Ｗが−Ｃ(＝Ｏ)−であるω'−ピペリジン−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル誘導体、Ｒ₃が−ＣＯＯＨであり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体、又はＲ₃が−ＣＯＯＣＨ₃であり、Ｗが−ＣＨ(ＯＨ)−であるω'−ピペリジン−α'−ヒドロキシ−α,α−ジメチルフェニル誘導体を、適当な脱保護剤と反応させる、段階からなるが、
但し、段階ａ〜ｆに記載された化合物中に存在するヒドロキシル基の各々は、保護されているか又は保護されていないことを条件とすることからなる方法。
【請求項１１】
ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体が、更にω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のメタ異性体から、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルのパラ異性体の再結晶化によって分離される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体が更に、次の段階
（ａ）ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のメタ及びパラ異性体の混合物をナトリウムメトキシド等の適当な塩基と反応させて、式
【化２３】

シクロプロピル−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルのメタ及びパラ異性体の混合物を与え、
（ｂ）蒸留によるシクロプロピル−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルのメタ異性体の除去によって、シクロプロピル−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルのパラ異性体を濃縮し、
（ｃ）シクロプロピル−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルの濃縮されたパラ異性体をハロゲン化水素と反応させて、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物の濃縮されたパラ異性体を与える段階、によって、請求項２０の結晶化段階(ｃ)の母液から回収される請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
更に、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物の濃縮されたパラ異性体が、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のメタ異性体から、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体の結晶化によって分離される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
更に、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体が、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のメタ異性体から、ω'−ハロ−α'−ケト−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル化合物のパラ異性体の再結晶化によって分離される請求項１３に記載の方法。

【公開番号】特開２００９−１６１５２１（Ｐ２００９−１６１５２１Ａ）
【公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３１３９４６（Ｐ２００８−３１３９４６）
【出願日】平成２０年１２月１０日（２００８．１２．１０）
【分割の表示】特願２００５−１３３８０１（Ｐ２００５−１３３８０１）の分割
【原出願日】平成６年５月２６日（１９９４．５．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ハステロイ
【出願人】（３０６０１４１６１）アベンティス・インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】