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抗ヘパリン化合物
説明

抗ヘパリン化合物

本発明は、UFH、LMWH、及びヘパリン/LMWH誘導体より選択される抗凝固剤の抗凝固効果に患者において拮抗するための化合物と、本発明の化合物又はその塩又はそれらを含んでなる組成物を患者へ投与することを含んでなる、上記の抗凝固効果に拮抗するための方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2
[式中:
それぞれのXは、独立して、NRであり;
それぞれのYは、C=Oであり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
それぞれのAは、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、−(CH−(ここでqは、1〜7である)であり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
は、水素、PL基、又はNPL基であって、Rは、−X−A−Y−R11(ここでR11は、水素、PL基、又はNPL基である)である;又は
とRは、それぞれ独立して、水素、PL基、又はNPL基である;又は
とRは、一緒に単結合である;又は
は、−Y−A−X−R12(ここでR12は、水素、PL基、又はNPL基である)であって、Rは、水素、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのNPL基は、独立して、−B(OR又は−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、及びR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
それぞれのUNPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPL基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、2つの可能な配向の一方をとることができる);
それぞれのVは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、1以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのRは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
とRは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
又はRとRは、それらが付くN原子と一緒に、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキルを形成し;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
mは、1〜約20の整数であり;そして
の少なくとも1つは、1つの置換基で置換された−(CH−基であり、ここで該置換基は、(CH)−V、(CH−V、−(CH−V、−(CH−V、又は−(CH−Vであり、ここでVは、インドリルである]の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
それぞれのXがNHであり;
それぞれのAは、独立して、1以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、O−(CH)、ハロ、又はO−(CH−Vであり;
それぞれのAは、独立して、1つの置換基で置換されていてもよい−(CH)−基であり、ここで該置換基は、CH、−(CH)−V、−(CH−V、−(CH−V、−(CH−V、又は−(CH−Vであり;
それぞれのVは、独立して、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで該置換フェニルは、1以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、OH又はアミノであり;そして
の少なくとも1つは、1つの置換基で置換された−(CH)−基であり、ここで該置換基は、(CH)−V、(CH−V、−(CH−V、−(CH−V、又は−(CH−Vであり、ここでVは、インドリルである、請求項1の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
請求項1又は請求項2の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項4】
式I:
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2
[式中:
それぞれのXは、独立して、NR、−N(R)N(R)−、O、又はSであり;
それぞれのYは、独立して、C=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、又は−CR−であり;
とRは、それぞれ独立して、水素、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
とAは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでAとAは、独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよい;又は
それぞれのAは、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、C〜Cシクロアルキル又は−(CH−(ここでqは、1〜7である)であり、ここでAとAは、独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよい;又は
それぞれのAは、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、C〜Cシクロアルキル又は−(CH−(ここでqは、1〜7である)であり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
は、水素、PL基、又はNPL基であって、Rは、−X−A−Y−R11(ここでR11は、水素、PL基、又はNPL基である)である;又は
とRは、それぞれ独立して、水素、PL基、又はNPL基である;又は
とRは、一緒に単結合である;又は
は、−Y−A−X−R12(ここでR12は、水素、PL基、又はNPL基である)であって、Rは、水素、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのNPL基は、独立して、−B(OR又は−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、及びR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
それぞれのUNPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPL基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのVは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、1以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのRは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
とRは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
又はRとRは、それらが付くN原子と一緒に、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキルを形成し;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;そして
mは、1〜約20の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項5】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項4の方法。
【請求項6】
式II:
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2 II
[式中:
それぞれのXは、独立して、NR、O、S、−N(R)N(R)−、−N(R)−(N=N)−、−(N=N)−N(R)−、−C(R7’)NR−、−C(R7’)O−、又は−C(R7’)S−であり;
それぞれのYは、独立して、C=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、C(R6’)C=O、又はC(R6’)C=Sであり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
それぞれのRとそれぞれのR7’は、独立して、水素又はアルキルである;又はRとR7’は、一緒に−(CH−(ここでpは、4〜8である)を形成し;
それぞれのRとそれぞれのR6’は、独立して、水素又はアルキルである;又はRとR6’は、一緒に−(CHNR12(CH−を形成し、ここでR12は、水素、−C(=N)CH、又は−C(=NH)−NHであり;
とAは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよい;
又はそれぞれのAは、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、独立して、置換されていてもよいC〜Cシクロアルキルであり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
は、水素、PL基、又はNPL基であって、Rは、−X−A−Y−R11(ここでAは、上記に定義される通りであり、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよい)である;又は
は、水素、PL基、又はNPL基であって、Rは、−X−A’−X−R(ここでA’は、C〜Cシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよい)である;又は
は、−Y−A−Y−Rであって、Rは、それぞれ独立して、水素、PL基、又はNPL基である;又は
は、−Y−A’であって、Rは、−X−A’である(ここでそれぞれのA’は、独立して、C〜Cシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよい);又は
とRは、独立して、PL基又はNPL基である;又は
とRは、一緒に単結合を形成し;
それぞれのNPLは、独立して、−B(OR又は−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、及びR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
それぞれのUNPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPLは、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのVは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、1以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;そして
mは、1〜約20の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項7】
式IIの化合物又はその医薬的に許容される塩が式IIa:
R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2 IIa
[式中、
それぞれのXは、独立して、NR、O、S、又は−N(R)N(R)−であり;
それぞれのYは、独立して、C=O、C=S、又はO=S=Oであり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
とAは、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
は、PL基又はNPL基であり;
は、Rであり;
それぞれのNPLは、−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、とR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく;
NPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、2つの可能な配向の一方をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPLは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPLは、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−RO−、−RS−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのVは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリールは、1以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−は、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;そして
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2である]の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項6の方法。
【請求項8】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項6又は請求項7の方法。
【請求項9】
式III:
【化1】

[式中:
それぞれのXは、独立して、NRであり;
それぞれのYは、C=Oであり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
それぞれのAは、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、−(CH−(ここでqは、1〜7である)であり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
とR2aは、それぞれ独立して、水素、PL基、NPL基、又は−X−A−Y−R11(ここでR11は、水素、PL基、又はNPL基である)であり;
は、1以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、V、又は−(CHpPL−V(ここでpPLは、1〜5の整数である)であり;
それぞれのNPL基は、独立して、−B(OR又は−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、及びR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
それぞれのUNPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPL基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、2つの可能な配向の一方をとることができる);
それぞれのVは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、1以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのRは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
とRは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
又はRとRは、それらが付くN原子と一緒に、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキルを形成し;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
m11は、1〜約20の整数であり;そして
m12は、1〜約20の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項10】
【化2】

のそれぞれの部分が、独立して、
【化3】

[式中、それぞれのRは、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR10は、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR11aは、独立して、PL基又はNPL基であり;そして
それぞれのt1は、独立して、0、1、又は2である]の部分である、請求項9の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項11】
請求項9又は請求項10の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項12】
式III:
【化4】

[式中:
それぞれのXは、独立して、NRであり;
それぞれのYは、C=Oであり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
それぞれのAは、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、−(CH−(ここでqは、1〜7である)であり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
とR2aは、それぞれ独立して、水素、PL基、NPL基、又は−X−A−Y−R11(ここでR11は、水素、PL基、又はNPL基である)であり;
は、1以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、V、又は−(CHpPL−V(ここでpPLは、1〜5の整数である)であり;
それぞれのNPL基は、独立して、−B(OR又は−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、及びR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
それぞれのUNPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPL基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、2つの可能な配向の一方をとることができる);
それぞれのVは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、1以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのRは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
とRは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
又はRとRは、それらが付くN原子と一緒に、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキルを形成し;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
m11は、1〜約20の整数であり;そして
m12は、1〜約20の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項13】
【化5】

のそれぞれの部分が、独立して、
【化6】

[式中、それぞれのRは、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR10は、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR11aは、独立して、PL基又はNPL基であり;そして
それぞれのt1は、独立して、0、1、又は2である]の部分である、請求項12の方法。
【請求項14】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項12又は請求項13の方法。
【請求項15】
式IV:
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m13-X-L1-Y-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m14-R2 IV
[式中、
それぞれのXは、独立して、NRであり;
それぞれのYは、C=Oであり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
それぞれのAは、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、−(CH−(ここでqは、1〜7である)であり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
は、水素、PL基、又はNPL基であって、Rは、−X−A−Y−R11(ここでR11は、水素、PL基、又はNPL基である)である;又は
とRは、それぞれ独立して、水素、PL基、又はNPL基である;又は
とRは、一緒に単結合である;又は
は、−Y−A−X−R12(ここでR12は、水素、PL基、又はNPL基である)であって、Rは、水素、PL基、又はNPL基であり;
は、1以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、V、又は−(CHpPL−V(ここでpPLは、1〜5の整数である)であり;
それぞれのVは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;ここで該置換アリール基は、1以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのNPL基は、独立して、−B(OR又は−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、及びR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
それぞれのUNPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPL基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、2つの可能な配向の一方をとることができる);
それぞれのRは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
とRは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
又はRとRは、それらが付くN原子と一緒に、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキルを形成し;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
m13は、1〜約10の整数であり;そして
m14は、1〜約10の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項16】
【化7】

のそれぞれの部分が、独立して、
【化8】

[式中、それぞれのRは、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR10は、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR11aは、独立して、PL基又はNPL基であり;そして
それぞれのt1は、独立して、0、1、又は2である]の部分である、請求項15の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項17】
請求項15又は請求項16の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項18】
式IV:
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m13-X-L1-Y-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m14-R2 IV
[式中、
それぞれのXは、独立して、NRであり;
それぞれのYは、C=Oであり;
それぞれのRは、独立して、水素又はアルキルであり;
それぞれのAは、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのAは、−(CH−(ここでqは、1〜7である)であり、ここでAとAは、それぞれ独立して、1以上のPL基(複数)、1以上のNPL基(複数)、又は1以上のPL基(複数)と1以上のNPL基(複数)の組合せで置換されていてもよく;
は、水素、PL基、又はNPL基であって、Rは、−X−A−Y−R11(ここでR11は、水素、PL基、又はNPL基である)である;又は
とRは、それぞれ独立して、水素、PL基、又はNPL基である;又は
とRは、一緒に単結合である;又は
は、−Y−A−X−R12(ここでR12は、水素、PL基、又はNPL基である)であって、Rは、水素、PL基、又はNPL基であり;
は、1以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、V、又は−(CHpPL−V(ここでpPLは、1〜5の整数である)であり;
それぞれのVは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5である)、−C(=O)NH(CHNHC(=O)NH(ここでpは、1〜5である)、−NHC(=O)−アルキル、−N(CHCHNH、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−C(=O)OH、−C(=O)OR、−C(=O)NH−OH、−O−NH−C(=NH)NH、−NH−S(=O)OH、S(=O)OH、NR、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;ここで該置換アリール基は、1以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5である)、−N(CHCHNH、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり;
それぞれのNPL基は、独立して、−B(OR又は−(NR3’q1NPL−UNPL−LKNPL−(NR3’’q2NPL−R4’であり、ここで:
、R3’、及びR3’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
とR4’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり;
それぞれのUNPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる);
それぞれのLKNPLは、独立して、−(CHpNPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpNPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1NPLとq2NPLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
それぞれのPL基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−(NR5’q1PL−UPL−LKPL−(NR5’’q2PL−Vであり、ここで:
、R5’、及びR5’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
それぞれのUPLは、独立して、非存在であるか又は、O、S、S(=O)、S(=O)、NR、−C(=O)−、−C(=O)−NR−、−C(=O)−N=N−NR−、−C(=O)−NR−N=N−、−N=N−NR−、−C(=N−N(R)−、−C(=NR)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)O−、−S−C=N−、又は−C(=O)−NR−O−であり(ここで2つの化学的に非等価な末端がある基は、2つの可能な配向の一方をとることができる);
それぞれのRは、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
とRは、独立して、H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、OH、アミノ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
又はRとRは、それらが付くN原子と一緒に、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキルを形成し;
それぞれのLKPLは、独立して、−(CHpPL−又はC2−8アルケニレニルであり、ここで該−(CHpNPL−及びC2−8アルケニレニルのそれぞれは、1以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり;
それぞれのpPLは、独立して、0〜8の整数であり;
q1PLとq2PLは、それぞれ独立して、0、1、又は2であり;
m13は、1〜約10の整数であり;そして
m14は、1〜約10の整数である]の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項19】
【化9】

のそれぞれの部分が、独立して、
【化10】

[式中、それぞれのRは、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR10は、独立して、H、PL基、又はNPL基であり;
それぞれのR11aは、独立して、PL基又はNPL基であり;そして
それぞれのt1は、独立して、0、1、又は2である]の部分である、請求項18の方法。
【請求項20】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項18又は請求項19の方法。
【請求項21】
式V:
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2
[式中:
−X−A−X−の部分のそれぞれは、独立して、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、XXI−4、XXI−5、XXI−6、XXI−7、又はXXI−8:
【化11】

{式中、Hetは、あらゆる5若しくは6員環の複素環である}の部分であり;
−Y−A−Y−の部分のそれぞれは、独立して、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、XXII−4、又はXXII−5:
【化12】

の部分であり;
は、水素、−C(=O)R11、又は−Y−A−Y−R12であり;
は、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、R12a、又は−X−A−X−R13であり;
それぞれのR10は、独立して、−C(=O)NH、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、−OCH、又は−OR10aであり;
それぞれのR10aは、独立して、Rで置換されたC1−8アルキルであり;
それぞれのRは、独立して、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、−C(=O)NH、又は−C(=O)OHであり;
それぞれのR11は、独立して、−OCH、−OR11a、−C(=O)NH、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、又は−NH−C(=NH)NHよりそれぞれ独立して選択される、0、1、2、又は3の置換基でそれぞれ置換された、C1−8アルキル又はアリールであり、
それぞれのR11aは、独立して、Rで置換されたC1−8アルキルであり;
それぞれのRは、独立して、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、又は−C(=O)NHであり;
12は、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、又はR12aであり;
12aは、式XXXI:
【化13】

の部分であり;
13は、水素又は−C(=O)R11であり;
t1は、0、1、又は2であり;そして
mは、1、2、3、又は4である]の化合物又はその医薬的に許容される塩[但し:
(a)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−4の少なくとも1つの部分を含む;
(b)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−5の少なくとも1つの部分を含む;
(c)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、XXI−4、又はXXI−5の少なくとも2つの異なる部分を含む;
(d)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−4の少なくとも1つの部分と、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、又はXXI−5の少なくとも1つの部分を含む;
(e)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−5の少なくとも1つの部分と、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、又はXXI−4の少なくとも1つの部分を含む;
(f)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−2の少なくとも1つの部分を含む;
(g)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−3の少なくとも1つの部分を含む;
(h)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−2の少なくとも1つの部分と、式XXII−1、XXII−3、又はXXII−4の少なくとも1つの部分を含む;
(i)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−3の少なくとも1つの部分と、式XXII−1、XXII−2、又はXXII−4の少なくとも1つの部分を含む;
(j)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、及びXXII−4の少なくとも2つの異なる部分を含む;
(k)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXXIの少なくとも1つの部分を含む;
(l)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−6、XXI−7、又はXXI−8の少なくとも2つの異なる部分を含む;
(m)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−6の少なくとも1つの部分と、式XXI−7又はXXI−8の少なくとも1つの部分を含む;
(n)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−7の少なくとも1つの部分と、式XXI−8の少なくとも1つの部分を含む;
(o)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−5の少なくとも1つの部分を含む;
(p)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−5の少なくとも1つの部分と、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、又はXXII−4の少なくとも1つの部分を含む;
(q)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、XXII−4、及びXXII−5の少なくとも2つの異なる部分を含む;又は
(r)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXXIの少なくとも1つの部分、又は化合物201〜427より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む]。
【請求項22】
式XXII−1の部分が、XXII−1−a又はXXII−1−b:
【化14】

の部分である、請求項21の式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項23】
請求項21又は請求項22の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項24】
式V:
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2
[式中:
−X−A−X−の部分のそれぞれは、独立して、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、XXI−4、XXI−5、XXI−6、XXI−7、又はXXI−8:
【化15】

{式中、Hetは、あらゆる5若しくは6員環の複素環である}の部分であり;
−Y−A−Y−の部分のそれぞれは、独立して、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、XXII−4、又はXXII−5:
【化16】

の部分であり;
は、水素、−C(=O)R11、又は−Y−A−Y−R12であり;
は、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、R12a、又は−X−A−X−R13であり;
それぞれのR10は、独立して、−C(=O)NH、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、−OCH、又は−OR10aであり;
それぞれのR10aは、独立して、Rで置換されたC1−8アルキルであり;
それぞれのRは、独立して、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、−C(=O)NH、又は−C(=O)OHであり;
それぞれのR11は、独立して、−OCH、−OR11a、−C(=O)NH、−C(=O)NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−C(=O)NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、又は−NH−C(=NH)NHよりそれぞれ独立して選択される、0、1、2、又は3の置換基でそれぞれ置換された、C1−8アルキル又はアリールであり、
それぞれのR11aは、独立して、Rで置換されたC1−8アルキルであり;
それぞれのRは、独立して、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、又は−C(=O)NHであり;
12は、−OH、−NH、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)、−NH−C(=NH)NH、−NH(CHNH(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNH(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHN(C1−4アルキル)(ここでpは、1〜5の整数である)、−NH(CHNHC(=NH)NH(ここでpは、1〜5の整数である)、又はR12aであり;
12aは、式XXXI:
【化17】

の部分であり;
13は、水素又は−C(=O)R11であり;
t1は、0、1、又は2であり;そして
mは、1、2、3、又は4である]の化合物又はその医薬的に許容される塩[但し:
(a)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−4の少なくとも1つの部分を含む;
(b)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−5の少なくとも1つの部分を含む;
(c)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、XXI−4、又はXXI−5の少なくとも2つの異なる部分を含む;
(d)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−4の少なくとも1つの部分と、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、又はXXI−5の少なくとも1つの部分を含む;
(e)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−5の少なくとも1つの部分と、式XXI−1、XXI−2、XXI−3、又はXXI−4の少なくとも1つの部分を含む;
(f)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−2の少なくとも1つの部分を含む;
(g)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−3の少なくとも1つの部分を含む;
(h)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−2の少なくとも1つの部分と、式XXII−1、XXII−3、又はXXII−4の少なくとも1つの部分を含む;
(i)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−3の少なくとも1つの部分と、式XXII−1、XXII−2、又はXXII−4の少なくとも1つの部分を含む;
(j)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、及びXXII−4の少なくとも2つの異なる部分を含む;
(k)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXXIの少なくとも1つの部分を含む;
(l)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−6、XXI−7、又はXXI−8の少なくとも2つの異なる部分を含む;
(m)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−6の少なくとも1つの部分と、式XXI−7又はXXI−8の少なくとも1つの部分を含む;
(n)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXI−7の少なくとも1つの部分と、式XXI−8の少なくとも1つの部分を含む;
(o)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−5の少なくとも1つの部分を含む;
(p)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−5の少なくとも1つの部分と、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、又はXXII−4の少なくとも1つの部分を含む;
(q)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXII−1、XXII−2、XXII−3、XXII−4、及びXXII−5の少なくとも2つの異なる部分を含む;又は
(r)式Vの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式XXXIの少なくとも1つの部分、又は化合物201〜427より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む]を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項25】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項24の方法。
【請求項26】
医薬品としての使用のための、請求項1、2、9、10、15、16、21、又は22のいずれか1項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項27】
哺乳動物において未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための、請求項1、2、9、10、15、16、21、又は22のいずれか1項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項28】
請求項1、2、9、10、15、16、21、又は22のいずれか1項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物の、哺乳動物において未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための使用。
【請求項29】
請求項1、2、9、10、15、16、21、又は22のいずれか1項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物の、哺乳動物において未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン/低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための医薬品の製造における使用。

【図1】
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【図2】
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【図4】
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【図5】
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【図3】
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【公表番号】特表2013−516470(P2013−516470A)
【公表日】平成25年5月13日(2013.5.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−548079(P2012−548079)
【出願日】平成23年1月5日(2011.1.5)
【国際出願番号】PCT/US2011/020162
【国際公開番号】WO2011/084970
【国際公開日】平成23年7月14日(2011.7.14)
【出願人】(509183246)ポリメディックス・インコーポレーテッド (6)
【Fターム(参考)】