本発明は、ヘプシン抗体、及びこれら抗体を含む組成物とこれら抗体を使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗ヘプシン抗体であって、抗体の一価形態が１０ｎＭ以下又はそれより良い親和性でヒトヘプシンに結合し、抗体の一価形態が３３０ｎＭ以下の親和性でマウスヘプシンに結合し、ヘプシンとヒトヘプシンＳ１サブサイトに結合するセリンプロテアーゼ阻害剤を含む複合体として存在しているヘプシンに結合する抗体。
【請求項２】
セリンプロテアーゼ阻害剤が３，４−ジクロロ−イソクマリン（ＤＣＩ）である請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ヘプシンのＫｕｎｉｔｚドメイン結合領域に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ヘプシンサブサイト２及び／又はヘプシンサブサイト３への基質結合を遮断する請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）のヘプシン媒介活性化を阻害する請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
ラミニン依存性細胞遊走を阻害する請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
（ａ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｂ）配列ＳＡＳＳＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ−Ｌ２；
（ｃ）配列ＱＱＹＹＳＳＹＹＬＬＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ−Ｌ３；
（ｄ）配列ＧＦＮＦＳＹＳＹＭＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｅ）配列ＡＳＩＹＳＹＹＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｆ）配列ＡＲＳＤＳＷＳＹＫＳＧＹＴＱＫＩＹＳＫＧＬＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ−Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５及び／又は６の高頻度可変領域（ＨＶＲ）を含む請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
（ａ）配列ＡＲＳＤＳＷＳＹＫＳＧＹＴＱＫＩＹＳＫＧＬＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ−Ｈ３；（ｂ）配列ＱＱＹＹＳＳＹＹＬＬＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ−Ｌ３；及び配列ＡＳＩＹＳＹＹＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ−Ｈ２を含む請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
（ａ）配列ＧＦＮＦＳＹＳＹＭＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ−Ｈ１；（ｂ）配列ＡＳＩＹＳＹＹＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５）を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び（ｃ）配列ＡＲＳＤＳＷＳＹＫＳＧＹＴＱＫＩＹＳＫＧＬＤＹ（配列番号６）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む請求項７に記載の抗体。
【請求項１０】
（ａ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列ＳＡＳＳＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列ＱＱＹＹＳＳＹＹＬＬＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ−Ｌ３を更に含む請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
（ａ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＡＶＡ（配列番号１）を含むＨＶＲ−Ｌ１；（ｂ）配列ＳＡＳＳＬＹＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び（ｃ）配列ＱＱＹＹＳＳＹＹＬＬＴ（配列番号３）を含むＨＶＲ−Ｌ３を更に含む請求項７に記載の抗体。
【請求項１２】
図３、４、５、又は６に示された重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインフレームワークを更に含む請求項９又は１１に記載の抗体。
【請求項１３】
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するか；又は配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨ配列；又は（ｃ）（ａ）におけるＶＨ配列及び（ｂ）におけるＶＬ配列を含む請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
配列番号１０のＶＨ配列を含む請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号９のＶＬ配列を含む請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
配列番号１０のＶＨ配列と配列番号９のＶＬ配列を含む請求項１３に記載の抗体。
【請求項１７】
完全長ＩｇＧ１抗体である請求項１から１６の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１８】
ヒトκサブグループコンセンサスフレームワーク配列を含む請求項１から１７の何れか一項に記載の抗体。
【請求項１９】
重鎖ヒトサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークを含む請求項１から１８の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２０】
請求項１から１９の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
【請求項２１】
請求項２０に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項２２】
請求項２１に記載の宿主細胞を抗体が産生されるように培養することを含む抗体の作製方法。
【請求項２３】
宿主細胞培養物から抗体を回収することを更に含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の抗体と細胞傷害剤とを含む免疫コンジュゲート。
【請求項２５】
請求項１に記載の抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的製剤。
【請求項２６】
更なる治療剤を更に含有する請求項２５に記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
医薬として使用される請求項１に記載の抗体。
【請求項２８】
癌の治療に使用される請求項１に記載の抗体。
【請求項２９】
免疫疾患の治療に使用される請求項１に記載の抗体。
【請求項３０】
細胞遊走の阻害に使用される請求項１に記載の抗体。
【請求項３１】
ヘプシン酵素活性の阻害に使用される請求項１に記載の抗体。
【請求項３２】
医薬の製造における請求項１に記載の抗体の使用。
【請求項３３】
医薬が癌の治療のためのものである請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
医薬が免疫疾患の治療のためのものである請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
医薬が細胞遊走の阻害又はヘプシン酵素活性の阻害のためのものである請求項３２に記載の使用。
【請求項３６】
（ａ）セリンプロテアーゼ；及び（ｂ）Ｓ１サブサイトに結合するセリンプロテアーゼ阻害剤を含む複合体として存在するセリンプロテアーゼに結合する抗体を選択することを含む、抗セリンプロテアーゼ抗体を作製する方法。
【請求項３７】
セリンプロテアーゼがヘプシンである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
セリンプロテアーゼ阻害剤が３，４−ジクロロ−イソクマリンである請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
セリンプロテアーゼ阻害剤がヘプシン触媒アミノ酸残基Ｓｅｒ１９５及びＨｉｓ５７に結合し、それによってヘプシンが不活化される請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
抗体の選択前に、抗体をセリンプロテアーゼ及びセリンプロテアーゼ阻害剤と主にインキュベートされる請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
Ｋｕｎｉｔｚドメインとヘプシン結合について競合する抗体を選択することを更に含む請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
ＫｕｎｉｔｚドメインがＫＤ１である請求項４１に記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１３Ｄ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【公表番号】特表２０１３−５０７９６６（Ｐ２０１３−５０７９６６Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５３７７（Ｐ２０１２−５３５３７７）
【出願日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３５９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５０１８８
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック，　インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】