抗マラリア剤の組み合わせを含有する水中に分散できる多層医薬組成物
本発明は、水中に分散でき、１つの抗マラリア剤を少なくとも１つの他の抗マラリア剤と組み合わせて含む、多層医薬組成物に関する。本発明はまた、こうした医薬組成物の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの他の抗マラリア剤と組み合わせて抗マラリア剤を含む、水分散性多層医薬組成物に関する。本発明はまた、こうした医薬組成物の製造方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
毎年、マラリアにより、４から９億件の発熱が生じており、１００万から３００万人が死亡している、即ち平均して、３０秒毎に１人が死亡している。被害者の圧倒的多数は、５歳未満の子供および妊婦である。
【０００３】
疾患の伝染を減らすため、およびこの処置を改善するために尽力されているにもかかわらず、この状況は、１９９０年代初頭からほとんど変わっていない。また、マラリア有病率が現在の割合で継続した場合、次の２０年では死亡率が２倍になり得ることも見積もられている。
【０００４】
ここ２，３年に見られる疾患の急増は、以下を含む幾つかの要因によるものである：
ＤＤＴ（１，１，１−トリクロロ−２，２−ビス（ｐ−クロロフェニル）エタン）の略記）のような従来の安価な殺虫剤に対して耐性になった媒介、即ちハマダラカ；
危険地域での人口増加、および主に
致死性疾患の原因である寄生生物である熱帯熱原虫（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアの多くの系統における、従来から使用されている抗マラリア剤、例えばクロロキン、メフロキン、スルファドキシン−ピロメタミンおよびアモジアキンに対する耐性。
【０００５】
多化学療法耐性の熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアは、東南アジアおよび南アメリカにおいて非常に広く分布している。マラリアによる最も高い罹患率および死亡率を負うアフリカ大陸では現在も影響を受けている。安価な単一療法、例えばクロロキンおよびスルファドキシン−ピロメタミンに対する耐性が波及しているので、死亡率は増大している。現在の状況は、部分的には、前世紀にわたって抗マラリア剤を不当に使用していたという事実による。抗マラリア剤は、常に単一療法で、次々に大量に使用されていて、これらは許容できない耐性レベルにもかかわらず維持されていたので、薬物の使用に関する規制が一般に軽視されていた。
【０００６】
新しいグループの抗マラリア剤である、アルテミシニン誘導体、特にアルテスネート、アルテムエーテルおよびジヒドロアルテミシニンは、ここ１０年間にわたって使用が増加している。これらの化合物は、非常に迅速な治療作用を有し（寄生生物カウントの減少および症状の解消）、これらは多化学療法耐性の熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアに対して有効であり、患者がよく許容でき、生殖母細胞の運搬を低下させる（ひいては、マラリアの伝染を低下させ得る。）。
【０００７】
これまで、これらの化合物に対する寄生生物の耐性は認められていないが、中国およびベトナムでは感受性のある程度の低下がインビトロで検出されている。単独使用では、アルテミシニン誘導体は、数日で熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアから回復させるが、複数の研究により、特定の合成薬剤と組み合わせたアルテミシニン誘導体が、より大きな処置コンプライアンスを伴ってたった３日間で非常に速く回復させることが示されている。一部のデータによれば、これらの組み合わせの使用はまた、低から中程度の伝染地域において、組み合わせた薬剤に対する耐性の出現を実質的に引き延ばすことができる。
【０００８】
抗マラリア剤に対する耐性の増大に対応して、ＷＨＯは、従来の単一療法、例えばクロロキン、アモジアキンまたはスルファドキシン−ピリメタミンに対する耐性が見られる国々には、熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアに対して治療的組み合わせ、好ましくはアルテミシニン誘導体を含有するものの使用を推奨している。
【０００９】
アルテミシニンは、７個の炭素原子を有する環の上にペルオキシド架橋により結合した２つの酸素原子を有するセスキテルペンラクトンである。これは、主に治療に使用されるアルテミシニン誘導体であり、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、アルテエーテルまたはジヒドロアルテミシニンである。
【００１０】
アルテスネートは、以下の式に対応する：
【００１１】
【化１】
【００１２】
フェロキンは、開発中の抗マラリア剤の１つであり、この構造式が以下に示され、また出願ＷＯ９６／３５６９８に記載されている：
【００１３】
【化２】
【００１４】
ＷＯ２００６／１１１６４７はまた、フェロキンおよびアルテミシニン誘導体、特にアルテスネートの組み合わせが記載されている。
【００１５】
一般的な原則として、２つの活性成分の組み合わせは、活性成分および賦形剤を含有する粉末を混合することによって、または他にはこれらを造粒することによって製造される。最も慣習的な方法は、活性成分に対応する医薬組成物を製造し、混合工程または造粒工程の間に第２の活性成分を添加することからなる。
【００１６】
しかし、アルテスネートおよびフェロキンは、２つの活性成分を１つの同じ錠剤内で組み合わせる場合に不相溶性が大きい。特に、同じ錠剤内でフェロキンとアルテスネートとを組み合わせることは、錠剤内でのアルテスネート分解生成物のレベルを必然的に迅速に増大させる［白色から褐色へのアルテスネートの色の変化によって特徴付けられる］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第９６／３５６９８号
【特許文献２】国際公開第２００６／１１１６４７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本願において、用語「フェロキン」は、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態におけるフェロキンを意味することを意図する。同様に、用語「アルテミシニン」は、アルテミシニンまたはこの誘導体、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、アルテエーテルまたはジヒドロアルテミシニンを意味することを意図し、アルテミシニンまたはこの誘導体は、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の主題は、医薬組成物あたり、少なくとも２つの層および最小の２つの活性成分を含むことを特徴とする多層医薬組成物であって、この組成物が、水分散性であり、以下を含む：
第１の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のフェロキン、
第２の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のアルテミシニンまたはこの誘導体、
医薬的に許容される賦形剤。
【００２０】
本発明の１つの実施形態によれば、医薬組成物は錠剤形態である。
【００２１】
本発明に従う医薬組成物が、少なくとも２つの層を含む多層医薬組成物である。
【００２２】
特に、この医薬組成物は、２層医薬組成物である。
【００２３】
より詳細には、この医薬組成物は、３層医薬組成物である。
【００２４】
故に、こうした医薬組成物は、治療的に有効な用量のフェロキンまたはフェロキンの医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および少なくとも１つのアルテミシニン誘導体またはこれらの誘導体、またはアルテミシニンまたはこの誘導体の医薬的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。この賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って、当業者に周知の通常の賦形剤から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
フェロキンは、特にＬ−タルトレート塩、ジヒドロクロリド塩、ヒドロクロリド塩または塩基の形態であり得る。フェロキンのＬ−タルトレートについての塩／塩基比の例は、１．６９であり、フェロキンのジヒドロクロリド塩についての塩／塩基比の例は１．１７である。
【００２６】
医薬組成物はまた、アルテムエーテル、アルテスネート、アルテエーテルおよびジヒドロアルテミシニンから選択される、アルテミシニンまたはこの誘導体の治療的に有効な用量を含有する。本発明の１つの実施形態によれば、使用されるアルテミシニン誘導体はアルテスネートである。
【００２７】
本発明に従う医薬組成物は、従来の錠剤として摂取されることができ、食道を通過するときに、たとえ液体を同時に飲み込むことによってこの通過が促進されたとしても、口腔中では溶解しないことが重要である。しかし、マラリアはまた、飲み込みが不十分な幼児および小児を襲い、こうした若い患者が抗マラリア剤処置を利用できることも重要である。故に、本発明に従う医薬組成物は、投与量に応じて異なるサイズで製造され、患者の年齢に特に適した錠剤の形態で利用可能である。錠剤のサイズまたは圧縮フォーマット（幅×長さ）は、ミリメートル（ｌ×Ｌｍｍ）単位で表される。得られた錠剤の厚さは、まず使用される圧縮フォーマット、第２に圧縮されるべき粉末の量、および最後に適用される圧縮力に依存するので、変動し得る。
【００２８】
本発明に従う医薬組成物はまた、水分散性であり、小児用として好適となる。
【００２９】
「水分散性医薬組成物」という表現は、高い硬度、制限された磨損度および迅速な崩壊を有する医薬組成物を意味することを意図する。「水分散性」という用語は、本発明の範囲を、水中の医薬組成物の分散液に限定しないが、例えば水、果汁、乳または炭酸飲料のような水性液体ビヒクル中の医薬組成物の分散液であると理解されるべきである。
【００３０】
特に、１０個の投与量にて行われる試験はすべて、周囲温度にて精製水中、最大１２０±１５秒の崩壊時間をターゲットにした。
【００３１】
さらに、本組成物の硬度は、錠剤のサイズ（圧縮フォーマット）に依存する。
【００３２】
５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤に関して、本組成物の硬度は、５０から１６０Ｎであり、好ましくは６０から１５０Ｎであり、さらにより好ましくは７０から１４０Ｎ、例えば９３．８Ｎである。
【００３３】
６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、本組成物の硬度は、１００から１７５Ｎ、好ましくは１１０から１６５Ｎ、さらにより好ましくは１１５から１６０Ｎ、例えば１３２Ｎである。
【００３４】
８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、本組成物の硬度は、１１０から２３０Ｎ、好ましくは１２０から２２０Ｎ、さらにより好ましくは１３０から２１０Ｎ、例えば１６９Ｎである。
【００３５】
１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、本組成物の硬度は、１４０から２６０Ｎ、好ましくは１６０から２４０Ｎ、さらにより好ましくは１７０から２３０Ｎ、例えば１９８Ｎである。
【００３６】
硬度は以下に記載される方法に従って測定される：錠剤をデュロメーターの固定されたジョーに配置する。残りの可動式ジョーは、電動化駆動システムによって移動し、絶えず増大する圧力を錠剤に適用する。圧力の増大は、デュロメーターによって電気的にモニターされ、等しい値またはこれ以上の値が測定されるまでサンプルに適用し続ける。破断したとき、錠剤の適用圧力に対する耐性が低下する。測定システムは、この低下を検出し、この場合に最も高い耐性値が示され、これを錠剤についての破断強度値であると評価する。
【００３７】
医薬組成物の磨損度も、錠剤のサイズ（圧縮フォーマット）および適用される圧縮強度に依存し、得られた錠剤の崩壊時間に作用する。
【００３８】
５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．３％、好ましくは０から０．２％、さらにより好ましくは０から０．１５％、例えば０．１１％である。
【００３９】
６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．３％、さらにより好ましくは０から０．２％、例えば０．１１％である。
【００４０】
８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．３％、さらにより好ましくは０から０．２％、例えば０．１７％である。
【００４１】
１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．５％、好ましくは０から０．４％、さらにより好ましくは０から０．３％、例えば０．２１％である。
【００４２】
錠剤の磨損度は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２．９．７．に記載される方法に従って、１００回転後に測定される。
【００４３】
崩壊は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２．９．１に記載の方法に従って測定される。得られた錠剤は、フォーマットおよび投与量にかかわらず、「分散性錠剤」に関して適用される標準に従う。
【００４４】
分散液の細かさはまた、実施形態の１つでは、次の定義に一致する：２つの錠剤を１００ｍｌの精製水に入れ、これを完全に分散するまで撹拌する。得られた分散液を均質にして、公称メッシュサイズが７１０μｍのスクリーンを通過させる。分散液の細かさは、分散性錠剤の定義に関連したＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０，Ｃｈａｐｔｅｒ ７に記載される方法に従って測定される。
【００４５】
実施形態の１つによれば、本発明に従う錠剤は、２つの層を含み、一方は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のフェロキンを含み、他方は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のアルテスネートを含む。
【００４６】
別の実施形態によれば、本発明に従う錠剤は、３つの層を含み、１つの層は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のフェロキンを含み、第２の層は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のアルテスネートを含み、これらの２つの層が、活性成分を含有しない単離層（中性）によって分離されている。
【００４７】
層は、重量または体積の観点において同一または異なっていてもよく、これらは、外側からすべて視覚可能であってもよく、視覚可能でなくてもよい。例えば、フェロキンを含む本発明に従う錠剤の上半分、およびアルテミシニンまたはこの誘導体を含む下半分を有することができ、２つの半分は、同色であり、同じ外観を有するので、患者は区別できない。２つの半分は、別の方法として、異なる色を有していてもよく、および／または異なる外観を有していてもよい。
【００４８】
３つの層を含む錠剤の場合、２つの活性成分を含有する２つの層は、同色であり、活性成分の１つを含む２つの層のうちの１つと同じ外観を有する単離層によって分離されるので、これらの層は、患者が区別できないままである。中性の単離層は、不相溶性の活性成分を含有する２つの層を分離できる。このため、錠剤内の活性成分の分解を制限するので、配合物のより大きな安定性を得ることができる。２つの半分およびさらに中間単離層は、別の方法として、異なる色を有していてもよく、および／または異なる外観を有していてもよい。
【００４９】
錠剤は、２つのフェロキン層の間にある、異なる活性成分を含む層、例えばアルテミシニンまたはこの誘導体の層の「サンドウィッチ」またはこの逆であることが想定される。
【００５０】
本発明の別の態様によれば、第１の活性成分を含有する層の１つは、第２の活性成分を含む他の層で完全にコーティングされる。
【００５１】
別の主題に従って、本発明は、医薬組成物あたり最大２つの活性成分を含む水分散性多層医薬組成物からなり、この組成物は：
第１の活性成分としてのフェロキン、
第２の活性成分としてのアルテミシニンまたはこの誘導体、および
医薬的に許容される賦形剤
を含み、崩壊剤のレベルは、錠剤の総質量に対して表現される場合、錠剤の５重量％未満である。
【００５２】
本発明の実施形態の１つによれば、医薬組成物、特に錠剤の崩壊剤のレベルは、錠剤の総質量に対して５％未満、特に３．５％未満である。
【００５３】
本発明の別の実施形態によれば、各層の崩壊剤のレベルは、錠剤の総質量に対して２．５％未満、例えば２％未満である。
【００５４】
本発明に従う医薬組成物は；
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．５％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して５％未満の崩壊剤のレベル；
質量に対して２．５％未満の各層における崩壊剤のレベル；
医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、５０から１６０Ｎ；
医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１００から１７５Ｎ；
医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１０から２３０Ｎ；
医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１４０から２６０Ｎ
の硬度
を有する。
【００５５】
より詳細には、本発明に従う医薬組成物は：
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．４％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して３．５％未満の崩壊剤のレベル；
質量に対して２％未満の各層における崩壊剤のレベル；
医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、７０から１４０Ｎ；
医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１５から１６０Ｎ；
医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１３０から２１０Ｎ；
医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１７０から２３０Ｎ
の硬度
を有する。
【００５６】
出願人は、驚くべきことに、本発明に従う医薬組成物は、高い錠剤硬度、非常に低い磨損度、および錠剤の総質量に対して５％未満、またはさらには３．５％未満の崩壊剤のレベルにもかかわらず、それでもなおハイドロ分散性であることを見出した。「ハイドロ分散性」または「水分散性」という用語は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａにおける定義を意味することを意図し、これは、分散性錠剤が、投与前に水中に分散されることを目的としたコーティングされていない錠剤またはフィルムコーティングされた錠剤であり、均質分散液を与えることを規定する。
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、医薬組成物は：
フェロキン層のための内相の化合物：
５％から３０％のフェロキン、
０．２％から１．０％の崩壊剤、
１０％から４０％の希釈剤、
場合により、フェロキン層のための外相の化合物：
０．１％から１％の潤滑剤、
０から４．０％の甘味剤、
アルテミシニンまたはこの誘導体層のための内相の化合物：
５％から２０％のアルテミシニンまたはこの誘導体、
０から１０％の希釈剤、
８％から１６％の共希釈剤、
０．５％から２％の結合剤、
０から２％の崩壊剤、
場合により、アルテミシニンまたはこの誘導体層ための外相の化合物：
０から１％の潤滑剤、
０から０．３％のフロー剤、
中性単離層のための化合物：
１０％から３０％の希釈剤、
０から１０％の共希釈剤、
０から０．５％の潤滑剤、
０から２％の崩壊剤
を含み、
医薬組成物が外相を含まない場合に、０．５％から２％の潤滑剤を含有すべきであることが理解される。
【００５８】
医薬的に許容される賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムクロスカルメロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、クロスポビドンまたはアルギン酸またはこの誘導体の１つから選択できる崩壊剤を含む。
【００５９】
本発明に使用できる結合剤の例は、ポリエチレングリコール、プレゼラチン化デンプン、コポビドン、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、アルギネート、例えばアルギン酸ナトリウム、ポビドン（ポリビニル−ピロリドンＰＶＰ Ｋ３０）、カルボマー、メチルセルロース、デキストリン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、エチルセルロース、ポリデキストロース、ゼラチン、プロピレングリコールまたは他にはポリメタクリレートである。
【００６０】
希釈剤は、例えば微結晶セルロースＰＨ１１２、デンプン（特に大豆、米、ジャガイモ）、プレゼラチン化デンプン、マルトース、マンニトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、フルクトース、ラクトース（これが無水物、一水和物または噴霧化されているかどうかにかかわらず）、デキストリンまたはこれらの誘導体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはスクロースから選択できる。
【００６１】
本発明の内容において使用できる潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、グリセリルベヘネート、硫酸ラウリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、レウシン、フマル酸ステアリルナトリウム、ポロキサマー、グリセリルモノステアレートまたは他にはポリエチレングリコールである。
【００６２】
甘味剤は、アセスルファムカリウム、スクロース、スクラロース、アスパルターム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン、ネオターム、タガトース、サッカリンナトリウム、ナトリウムシクラメート、マルトース、マンニトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、フルクトース、ラクトース（これが無水物、一水和物または噴霧化されているかどうかにかかわらず）またはさらにトレハロースから選択できる。
【００６３】
フロー剤は、例えばコロイド状シリカ、タルク、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムから選択できる。
【００６４】
実施形態の１つによれば、医薬組成物は：
フェロキン層のための内相の化合物において、崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン、希釈剤としての微結晶セルロース；
フェロキン層のための外相の化合物において、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、甘味剤としてアセスルファームカリウム；
アルテスネート層のための内相の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、結合剤としてのポビドン；
アルテスネート層のための外相の化合物において、フロー剤としてのコロイド状シリカ、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム；
中性単離層の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン
を含む。
【００６５】
本発明に従う組み合わせの２つの活性成分それぞれの１日用量は、以下のようであり得る：
フェロキン：１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば２、４または６ｍｇ／ｋｇ／日；
アルテミシニン誘導体：１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば２から６ｍｇ／ｋｇ／日、またはさらには約４ｍｇ／ｋｇ／日。
【００６６】
より高いまたは低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。こうした投与量は、本発明の内容から逸脱しない。慣習的な実施に従えば、各患者に適切な用量は、投与方法および患者の体重および応答に応じて医師によって決定される。
【００６７】
本発明に従う医薬組成物は、２つの活性成分それぞれの１回以上の１日摂取、好ましくは１日あたり単一摂取で３日間連続で投与されることを目的とする。３日間に制限されたこの処置時間は、アルテミシニン誘導体を用いる単一治療に推奨される７日間に比べて、患者による良好な処置コンプライアンスが可能になることにより、長期的には寄生生物の耐性を誘導する処置の早期の中断を回避するという点で、特に有利である。
【００６８】
本発明に従う医薬組成物の例として、以下の錠剤が想定できる：
【００６９】
【表１】
【００７０】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：１７．５×１０ｍｍ；
第１層（アルテスネート相）に適用される圧縮力：０ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：２ｋＮ；
第２層（フェロキン層）のための最終圧縮力：２４ｋＮ。
【００７１】
【表２】
【００７２】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：８．７６×１５．３０ｍｍ；
第１層（アルテスネート層）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：０．４ｋＮ；
第３層（フェロキン層）のための最終圧縮力：１７．５ｋＮ。
【００７３】
【表３】
【００７４】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：６．９５×１２．１７ｍｍ；
第１層（アルテスネート相）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第３層（フェロキン層）のための最終圧縮力：１３．４ｋＮ。
【００７５】
【表４】
【００７６】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：５．５×９．６ｍｍ；
第１層（アルテスネート相）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第３層（フェロキン層）のための最終圧縮力：８．７５ｋＮ。
【００７７】
別の主題によれば、本発明は、医薬組成物を製造するための方法からなる。
【００７８】
フェロキン層の圧縮のためのグレインは、アルテミシニンまたはこの誘導体層の圧縮のためのグレインおよび中性層のグレインとは別個に調製される。
【００７９】
フェロキン層の圧縮グレインは、
内相化合物をプレ混合すること、
内相を圧縮すること、および
圧縮されたグレインと外相賦形剤とを混合すること
によって調製される。
【００８０】
アルテミシニンまたはこの誘導体層の圧縮のためのグレインは、活性成分と、内相および外相の賦形剤とを混合することによって調製される。一方で、中性層のグレインは、このすべての構成成分を単に混合することによって調製される。
【００８１】
次いで圧縮工程は、多層打錠機、例えばＦｅｔｔｅ Ｐ１０２ｉまたはＨａｔａ ＨＴ４５タイプにて行われる。
【００８２】
より詳細には、フェロキン層の圧縮のためのグレインは、以下の工程に従って調製される：
内相化合物の計量、
これらの化合物のスクリーニング、
活性成分および賦形剤の均質分布を得るためのこれらの化合物のプレ混合；
ローラ圧縮機を用いる内相の圧縮、
外相賦形剤の計量、
圧縮のために準備されたグレインを得るための内相圧縮されたグレインおよび外相賦形剤の混合、
さらにまた、アルテミシニンまたはこの誘導体層の圧縮のためのグレインは、以下の手順に従って調製される：
内相化合物の計量、
内相化合物のプレ混合、
ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカの計量およびこの後のスクリーニング、
圧縮のために準備された混合物を得るためのステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカ化合物の最終的な混合。
【００８３】
中性層の圧縮のためのグレインは、以下の手順に従って調製される：
すべての構成成分の計量、
これらの構成成分のスクリーニング、
すべての構成成分の混合。
【００８４】
故に多層錠剤、特に３層のフェロキン−中性−アルテミシニンまたはこの誘導体の錠剤を製造するための方法は、以下に記載されるように例示できる：
ａ）フェロキン層の調製：
ａ１）フェロキン、希釈剤および崩壊剤の計量、
ａ２）７ｒｐｍで１５分間のプレ混合、
ａ３）場合により、１．５ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ａ４）７ｒｐｍで３０分間の混合、
ａ５）ローラ圧縮機、例えば２．５から１．２５ｍｍのスクリーンを有するＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ ５０ローラ圧縮機での圧縮、
ａ６）場合により、潤滑剤および補助的に甘味剤の混合、次いで１ｍｍのスクリーンを有する回転検定装置におけるこの成分またはこれら２つの成分の検定、
ａ７）工程ａ６）が行われる場合、工程ａ６）から得られる化合物および工程ａ５）から得られる化合物の混合、
ａ８）場合により、７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合；
ｂ）アルテミシニンまたはこの誘導体層の調製：
ｂ１）活性成分（アルテミシニンまたはこの誘導体）、希釈剤、崩壊剤、結合剤および共希釈剤の計量、
ｂ２）場合により、７ｒｐｍで１５分間の反転混合機またはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｂ３）場合により、例えば１ｍｍのスクリーンを有するＣＭＡ回転検定装置による検定、
ｂ４）潤滑剤およびフロー剤の混合、次いで場合によりこれら２つの成分の１．０ｍｍスクリーンを用いる検定、
ｂ５）場合により、７ｒｐｍで１５分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｂ６）７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｃ）中性層の調製：
ｃ１）２つの希釈剤、崩壊剤および潤滑剤の計量、
ｃ２）場合により、１．０ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ｃ３）場合により、７ｒｐｍで３０分間の反転ミキサまたはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｄ）得られた混合物の圧縮であって：
ａ９）において（この工程が行われる場合）、または必要な場合、工程ａ）にて行われる最終工程において、および
ｂ６）において、および
ｃ３）において、
例えば、多層打錠機、例えばＦｅｔｔｅ Ｐ１０２ｉまたはＨａｔａ ＨＴ４５タイプにおける圧縮。
【００８５】
本発明の実施形態の１つによれば、以降の工程において記載される試剤はそれぞれ：
工程ａ１）：微結晶セルロースＰＨ１１２、カルボキシメチルナトリウムデンプン、
工程ａ６）または必要な場合、ａ）において行われる最終工程において：ステアリン酸マグネシウムおよびアセスルファームカリウム、
工程ｂ１）：炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）および微結晶セルロースＰＨ１１２、
工程ｂ４）：ステアリン酸マグネシウムおよび無水コロイド状シリカ、
工程ｃ１）：微結晶セルロース、炭酸カルシウム、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム
である。
【００８６】
例として、表中に記載される組成物を有するおよび上述の方法に従って製造される本発明に従う医薬組成物は、以下の特徴を有する：
圧縮フォーマット：１７．５×１０ｍｍ、
平均錠剤硬度（ｎ＝１０）：１９８Ｎ、
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従う４分後の磨損度（ｎ＝１０）（％）：０．２１％
周囲温度にて精製水中でのＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従う崩壊時間（ｎ＝６）：１２３秒、
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従う分散液の細かさに関する適合性：適合。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの他の抗マラリア剤と組み合わせて抗マラリア剤を含む、水分散性多層医薬組成物に関する。本発明はまた、こうした医薬組成物の製造方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
毎年、マラリアにより、４から９億件の発熱が生じており、１００万から３００万人が死亡している、即ち平均して、３０秒毎に１人が死亡している。被害者の圧倒的多数は、５歳未満の子供および妊婦である。
【０００３】
疾患の伝染を減らすため、およびこの処置を改善するために尽力されているにもかかわらず、この状況は、１９９０年代初頭からほとんど変わっていない。また、マラリア有病率が現在の割合で継続した場合、次の２０年では死亡率が２倍になり得ることも見積もられている。
【０００４】
ここ２，３年に見られる疾患の急増は、以下を含む幾つかの要因によるものである：
ＤＤＴ（１，１，１−トリクロロ−２，２−ビス（ｐ−クロロフェニル）エタン）の略記）のような従来の安価な殺虫剤に対して耐性になった媒介、即ちハマダラカ；
危険地域での人口増加、および主に
致死性疾患の原因である寄生生物である熱帯熱原虫（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアの多くの系統における、従来から使用されている抗マラリア剤、例えばクロロキン、メフロキン、スルファドキシン−ピロメタミンおよびアモジアキンに対する耐性。
【０００５】
多化学療法耐性の熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアは、東南アジアおよび南アメリカにおいて非常に広く分布している。マラリアによる最も高い罹患率および死亡率を負うアフリカ大陸では現在も影響を受けている。安価な単一療法、例えばクロロキンおよびスルファドキシン−ピロメタミンに対する耐性が波及しているので、死亡率は増大している。現在の状況は、部分的には、前世紀にわたって抗マラリア剤を不当に使用していたという事実による。抗マラリア剤は、常に単一療法で、次々に大量に使用されていて、これらは許容できない耐性レベルにもかかわらず維持されていたので、薬物の使用に関する規制が一般に軽視されていた。
【０００６】
新しいグループの抗マラリア剤である、アルテミシニン誘導体、特にアルテスネート、アルテムエーテルおよびジヒドロアルテミシニンは、ここ１０年間にわたって使用が増加している。これらの化合物は、非常に迅速な治療作用を有し（寄生生物カウントの減少および症状の解消）、これらは多化学療法耐性の熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアに対して有効であり、患者がよく許容でき、生殖母細胞の運搬を低下させる（ひいては、マラリアの伝染を低下させ得る。）。
【０００７】
これまで、これらの化合物に対する寄生生物の耐性は認められていないが、中国およびベトナムでは感受性のある程度の低下がインビトロで検出されている。単独使用では、アルテミシニン誘導体は、数日で熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアから回復させるが、複数の研究により、特定の合成薬剤と組み合わせたアルテミシニン誘導体が、より大きな処置コンプライアンスを伴ってたった３日間で非常に速く回復させることが示されている。一部のデータによれば、これらの組み合わせの使用はまた、低から中程度の伝染地域において、組み合わせた薬剤に対する耐性の出現を実質的に引き延ばすことができる。
【０００８】
抗マラリア剤に対する耐性の増大に対応して、ＷＨＯは、従来の単一療法、例えばクロロキン、アモジアキンまたはスルファドキシン−ピリメタミンに対する耐性が見られる国々には、熱帯熱原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアに対して治療的組み合わせ、好ましくはアルテミシニン誘導体を含有するものの使用を推奨している。
【０００９】
アルテミシニンは、７個の炭素原子を有する環の上にペルオキシド架橋により結合した２つの酸素原子を有するセスキテルペンラクトンである。これは、主に治療に使用されるアルテミシニン誘導体であり、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、アルテエーテルまたはジヒドロアルテミシニンである。
【００１０】
アルテスネートは、以下の式に対応する：
【００１１】
【化１】
【００１２】
フェロキンは、開発中の抗マラリア剤の１つであり、この構造式が以下に示され、また出願ＷＯ９６／３５６９８に記載されている：
【００１３】
【化２】
【００１４】
ＷＯ２００６／１１１６４７はまた、フェロキンおよびアルテミシニン誘導体、特にアルテスネートの組み合わせが記載されている。
【００１５】
一般的な原則として、２つの活性成分の組み合わせは、活性成分および賦形剤を含有する粉末を混合することによって、または他にはこれらを造粒することによって製造される。最も慣習的な方法は、活性成分に対応する医薬組成物を製造し、混合工程または造粒工程の間に第２の活性成分を添加することからなる。
【００１６】
しかし、アルテスネートおよびフェロキンは、２つの活性成分を１つの同じ錠剤内で組み合わせる場合に不相溶性が大きい。特に、同じ錠剤内でフェロキンとアルテスネートとを組み合わせることは、錠剤内でのアルテスネート分解生成物のレベルを必然的に迅速に増大させる［白色から褐色へのアルテスネートの色の変化によって特徴付けられる］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第９６／３５６９８号
【特許文献２】国際公開第２００６／１１１６４７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本願において、用語「フェロキン」は、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態におけるフェロキンを意味することを意図する。同様に、用語「アルテミシニン」は、アルテミシニンまたはこの誘導体、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、アルテエーテルまたはジヒドロアルテミシニンを意味することを意図し、アルテミシニンまたはこの誘導体は、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の主題は、医薬組成物あたり、少なくとも２つの層および最小の２つの活性成分を含むことを特徴とする多層医薬組成物であって、この組成物が、水分散性であり、以下を含む：
第１の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のフェロキン、
第２の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のアルテミシニンまたはこの誘導体、
医薬的に許容される賦形剤。
【００２０】
本発明の１つの実施形態によれば、医薬組成物は錠剤形態である。
【００２１】
本発明に従う医薬組成物が、少なくとも２つの層を含む多層医薬組成物である。
【００２２】
特に、この医薬組成物は、２層医薬組成物である。
【００２３】
より詳細には、この医薬組成物は、３層医薬組成物である。
【００２４】
故に、こうした医薬組成物は、治療的に有効な用量のフェロキンまたはフェロキンの医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および少なくとも１つのアルテミシニン誘導体またはこれらの誘導体、またはアルテミシニンまたはこの誘導体の医薬的に許容される塩、水和物、または溶媒和物、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。この賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って、当業者に周知の通常の賦形剤から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
フェロキンは、特にＬ−タルトレート塩、ジヒドロクロリド塩、ヒドロクロリド塩または塩基の形態であり得る。フェロキンのＬ−タルトレートについての塩／塩基比の例は、１．６９であり、フェロキンのジヒドロクロリド塩についての塩／塩基比の例は１．１７である。
【００２６】
医薬組成物はまた、アルテムエーテル、アルテスネート、アルテエーテルおよびジヒドロアルテミシニンから選択される、アルテミシニンまたはこの誘導体の治療的に有効な用量を含有する。本発明の１つの実施形態によれば、使用されるアルテミシニン誘導体はアルテスネートである。
【００２７】
本発明に従う医薬組成物は、従来の錠剤として摂取されることができ、食道を通過するときに、たとえ液体を同時に飲み込むことによってこの通過が促進されたとしても、口腔中では溶解しないことが重要である。しかし、マラリアはまた、飲み込みが不十分な幼児および小児を襲い、こうした若い患者が抗マラリア剤処置を利用できることも重要である。故に、本発明に従う医薬組成物は、投与量に応じて異なるサイズで製造され、患者の年齢に特に適した錠剤の形態で利用可能である。錠剤のサイズまたは圧縮フォーマット（幅×長さ）は、ミリメートル（ｌ×Ｌｍｍ）単位で表される。得られた錠剤の厚さは、まず使用される圧縮フォーマット、第２に圧縮されるべき粉末の量、および最後に適用される圧縮力に依存するので、変動し得る。
【００２８】
本発明に従う医薬組成物はまた、水分散性であり、小児用として好適となる。
【００２９】
「水分散性医薬組成物」という表現は、高い硬度、制限された磨損度および迅速な崩壊を有する医薬組成物を意味することを意図する。「水分散性」という用語は、本発明の範囲を、水中の医薬組成物の分散液に限定しないが、例えば水、果汁、乳または炭酸飲料のような水性液体ビヒクル中の医薬組成物の分散液であると理解されるべきである。
【００３０】
特に、１０個の投与量にて行われる試験はすべて、周囲温度にて精製水中、最大１２０±１５秒の崩壊時間をターゲットにした。
【００３１】
さらに、本組成物の硬度は、錠剤のサイズ（圧縮フォーマット）に依存する。
【００３２】
５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤に関して、本組成物の硬度は、５０から１６０Ｎであり、好ましくは６０から１５０Ｎであり、さらにより好ましくは７０から１４０Ｎ、例えば９３．８Ｎである。
【００３３】
６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、本組成物の硬度は、１００から１７５Ｎ、好ましくは１１０から１６５Ｎ、さらにより好ましくは１１５から１６０Ｎ、例えば１３２Ｎである。
【００３４】
８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、本組成物の硬度は、１１０から２３０Ｎ、好ましくは１２０から２２０Ｎ、さらにより好ましくは１３０から２１０Ｎ、例えば１６９Ｎである。
【００３５】
１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、本組成物の硬度は、１４０から２６０Ｎ、好ましくは１６０から２４０Ｎ、さらにより好ましくは１７０から２３０Ｎ、例えば１９８Ｎである。
【００３６】
硬度は以下に記載される方法に従って測定される：錠剤をデュロメーターの固定されたジョーに配置する。残りの可動式ジョーは、電動化駆動システムによって移動し、絶えず増大する圧力を錠剤に適用する。圧力の増大は、デュロメーターによって電気的にモニターされ、等しい値またはこれ以上の値が測定されるまでサンプルに適用し続ける。破断したとき、錠剤の適用圧力に対する耐性が低下する。測定システムは、この低下を検出し、この場合に最も高い耐性値が示され、これを錠剤についての破断強度値であると評価する。
【００３７】
医薬組成物の磨損度も、錠剤のサイズ（圧縮フォーマット）および適用される圧縮強度に依存し、得られた錠剤の崩壊時間に作用する。
【００３８】
５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．３％、好ましくは０から０．２％、さらにより好ましくは０から０．１５％、例えば０．１１％である。
【００３９】
６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．３％、さらにより好ましくは０から０．２％、例えば０．１１％である。
【００４０】
８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．３％、さらにより好ましくは０から０．２％、例えば０．１７％である。
【００４１】
１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットを有する錠剤について、４分後の医薬組成物の磨損度は、本発明の態様の１つに従って、０から０．５％、好ましくは０から０．４％、さらにより好ましくは０から０．３％、例えば０．２１％である。
【００４２】
錠剤の磨損度は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２．９．７．に記載される方法に従って、１００回転後に測定される。
【００４３】
崩壊は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２．９．１に記載の方法に従って測定される。得られた錠剤は、フォーマットおよび投与量にかかわらず、「分散性錠剤」に関して適用される標準に従う。
【００４４】
分散液の細かさはまた、実施形態の１つでは、次の定義に一致する：２つの錠剤を１００ｍｌの精製水に入れ、これを完全に分散するまで撹拌する。得られた分散液を均質にして、公称メッシュサイズが７１０μｍのスクリーンを通過させる。分散液の細かさは、分散性錠剤の定義に関連したＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０，Ｃｈａｐｔｅｒ ７に記載される方法に従って測定される。
【００４５】
実施形態の１つによれば、本発明に従う錠剤は、２つの層を含み、一方は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のフェロキンを含み、他方は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のアルテスネートを含む。
【００４６】
別の実施形態によれば、本発明に従う錠剤は、３つの層を含み、１つの層は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のフェロキンを含み、第２の層は、塩基、塩、水和物、または溶媒和物の形態のアルテスネートを含み、これらの２つの層が、活性成分を含有しない単離層（中性）によって分離されている。
【００４７】
層は、重量または体積の観点において同一または異なっていてもよく、これらは、外側からすべて視覚可能であってもよく、視覚可能でなくてもよい。例えば、フェロキンを含む本発明に従う錠剤の上半分、およびアルテミシニンまたはこの誘導体を含む下半分を有することができ、２つの半分は、同色であり、同じ外観を有するので、患者は区別できない。２つの半分は、別の方法として、異なる色を有していてもよく、および／または異なる外観を有していてもよい。
【００４８】
３つの層を含む錠剤の場合、２つの活性成分を含有する２つの層は、同色であり、活性成分の１つを含む２つの層のうちの１つと同じ外観を有する単離層によって分離されるので、これらの層は、患者が区別できないままである。中性の単離層は、不相溶性の活性成分を含有する２つの層を分離できる。このため、錠剤内の活性成分の分解を制限するので、配合物のより大きな安定性を得ることができる。２つの半分およびさらに中間単離層は、別の方法として、異なる色を有していてもよく、および／または異なる外観を有していてもよい。
【００４９】
錠剤は、２つのフェロキン層の間にある、異なる活性成分を含む層、例えばアルテミシニンまたはこの誘導体の層の「サンドウィッチ」またはこの逆であることが想定される。
【００５０】
本発明の別の態様によれば、第１の活性成分を含有する層の１つは、第２の活性成分を含む他の層で完全にコーティングされる。
【００５１】
別の主題に従って、本発明は、医薬組成物あたり最大２つの活性成分を含む水分散性多層医薬組成物からなり、この組成物は：
第１の活性成分としてのフェロキン、
第２の活性成分としてのアルテミシニンまたはこの誘導体、および
医薬的に許容される賦形剤
を含み、崩壊剤のレベルは、錠剤の総質量に対して表現される場合、錠剤の５重量％未満である。
【００５２】
本発明の実施形態の１つによれば、医薬組成物、特に錠剤の崩壊剤のレベルは、錠剤の総質量に対して５％未満、特に３．５％未満である。
【００５３】
本発明の別の実施形態によれば、各層の崩壊剤のレベルは、錠剤の総質量に対して２．５％未満、例えば２％未満である。
【００５４】
本発明に従う医薬組成物は；
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．５％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して５％未満の崩壊剤のレベル；
質量に対して２．５％未満の各層における崩壊剤のレベル；
医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、５０から１６０Ｎ；
医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１００から１７５Ｎ；
医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１０から２３０Ｎ；
医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１４０から２６０Ｎ
の硬度
を有する。
【００５５】
より詳細には、本発明に従う医薬組成物は：
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．４％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して３．５％未満の崩壊剤のレベル；
質量に対して２％未満の各層における崩壊剤のレベル；
医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、７０から１４０Ｎ；
医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１５から１６０Ｎ；
医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１３０から２１０Ｎ；
医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１７０から２３０Ｎ
の硬度
を有する。
【００５６】
出願人は、驚くべきことに、本発明に従う医薬組成物は、高い錠剤硬度、非常に低い磨損度、および錠剤の総質量に対して５％未満、またはさらには３．５％未満の崩壊剤のレベルにもかかわらず、それでもなおハイドロ分散性であることを見出した。「ハイドロ分散性」または「水分散性」という用語は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａにおける定義を意味することを意図し、これは、分散性錠剤が、投与前に水中に分散されることを目的としたコーティングされていない錠剤またはフィルムコーティングされた錠剤であり、均質分散液を与えることを規定する。
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、医薬組成物は：
フェロキン層のための内相の化合物：
５％から３０％のフェロキン、
０．２％から１．０％の崩壊剤、
１０％から４０％の希釈剤、
場合により、フェロキン層のための外相の化合物：
０．１％から１％の潤滑剤、
０から４．０％の甘味剤、
アルテミシニンまたはこの誘導体層のための内相の化合物：
５％から２０％のアルテミシニンまたはこの誘導体、
０から１０％の希釈剤、
８％から１６％の共希釈剤、
０．５％から２％の結合剤、
０から２％の崩壊剤、
場合により、アルテミシニンまたはこの誘導体層ための外相の化合物：
０から１％の潤滑剤、
０から０．３％のフロー剤、
中性単離層のための化合物：
１０％から３０％の希釈剤、
０から１０％の共希釈剤、
０から０．５％の潤滑剤、
０から２％の崩壊剤
を含み、
医薬組成物が外相を含まない場合に、０．５％から２％の潤滑剤を含有すべきであることが理解される。
【００５８】
医薬的に許容される賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムクロスカルメロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース、プレゼラチン化デンプン、クロスポビドンまたはアルギン酸またはこの誘導体の１つから選択できる崩壊剤を含む。
【００５９】
本発明に使用できる結合剤の例は、ポリエチレングリコール、プレゼラチン化デンプン、コポビドン、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、アルギネート、例えばアルギン酸ナトリウム、ポビドン（ポリビニル−ピロリドンＰＶＰ Ｋ３０）、カルボマー、メチルセルロース、デキストリン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、エチルセルロース、ポリデキストロース、ゼラチン、プロピレングリコールまたは他にはポリメタクリレートである。
【００６０】
希釈剤は、例えば微結晶セルロースＰＨ１１２、デンプン（特に大豆、米、ジャガイモ）、プレゼラチン化デンプン、マルトース、マンニトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、フルクトース、ラクトース（これが無水物、一水和物または噴霧化されているかどうかにかかわらず）、デキストリンまたはこれらの誘導体、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはスクロースから選択できる。
【００６１】
本発明の内容において使用できる潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、グリセリルベヘネート、硫酸ラウリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、レウシン、フマル酸ステアリルナトリウム、ポロキサマー、グリセリルモノステアレートまたは他にはポリエチレングリコールである。
【００６２】
甘味剤は、アセスルファムカリウム、スクロース、スクラロース、アスパルターム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、タウマチン、ネオターム、タガトース、サッカリンナトリウム、ナトリウムシクラメート、マルトース、マンニトール、マルチトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、フルクトース、ラクトース（これが無水物、一水和物または噴霧化されているかどうかにかかわらず）またはさらにトレハロースから選択できる。
【００６３】
フロー剤は、例えばコロイド状シリカ、タルク、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムから選択できる。
【００６４】
実施形態の１つによれば、医薬組成物は：
フェロキン層のための内相の化合物において、崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン、希釈剤としての微結晶セルロース；
フェロキン層のための外相の化合物において、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、甘味剤としてアセスルファームカリウム；
アルテスネート層のための内相の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、結合剤としてのポビドン；
アルテスネート層のための外相の化合物において、フロー剤としてのコロイド状シリカ、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム；
中性単離層の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン
を含む。
【００６５】
本発明に従う組み合わせの２つの活性成分それぞれの１日用量は、以下のようであり得る：
フェロキン：１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば２、４または６ｍｇ／ｋｇ／日；
アルテミシニン誘導体：１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば２から６ｍｇ／ｋｇ／日、またはさらには約４ｍｇ／ｋｇ／日。
【００６６】
より高いまたは低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。こうした投与量は、本発明の内容から逸脱しない。慣習的な実施に従えば、各患者に適切な用量は、投与方法および患者の体重および応答に応じて医師によって決定される。
【００６７】
本発明に従う医薬組成物は、２つの活性成分それぞれの１回以上の１日摂取、好ましくは１日あたり単一摂取で３日間連続で投与されることを目的とする。３日間に制限されたこの処置時間は、アルテミシニン誘導体を用いる単一治療に推奨される７日間に比べて、患者による良好な処置コンプライアンスが可能になることにより、長期的には寄生生物の耐性を誘導する処置の早期の中断を回避するという点で、特に有利である。
【００６８】
本発明に従う医薬組成物の例として、以下の錠剤が想定できる：
【００６９】
【表１】
【００７０】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：１７．５×１０ｍｍ；
第１層（アルテスネート相）に適用される圧縮力：０ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：２ｋＮ；
第２層（フェロキン層）のための最終圧縮力：２４ｋＮ。
【００７１】
【表２】
【００７２】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：８．７６×１５．３０ｍｍ；
第１層（アルテスネート層）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：０．４ｋＮ；
第３層（フェロキン層）のための最終圧縮力：１７．５ｋＮ。
【００７３】
【表３】
【００７４】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：６．９５×１２．１７ｍｍ；
第１層（アルテスネート相）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第３層（フェロキン層）のための最終圧縮力：１３．４ｋＮ。
【００７５】
【表４】
【００７６】
こうした錠剤は、例えば以下のパラメータに従いつつ、圧縮される：
フェロキン層の内相のための圧縮圧力：４５ｂａｒ；
圧縮フォーマット：５．５×９．６ｍｍ；
第１層（アルテスネート相）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第２層（中性層）に適用される圧縮力：０．２ｋＮ；
第３層（フェロキン層）のための最終圧縮力：８．７５ｋＮ。
【００７７】
別の主題によれば、本発明は、医薬組成物を製造するための方法からなる。
【００７８】
フェロキン層の圧縮のためのグレインは、アルテミシニンまたはこの誘導体層の圧縮のためのグレインおよび中性層のグレインとは別個に調製される。
【００７９】
フェロキン層の圧縮グレインは、
内相化合物をプレ混合すること、
内相を圧縮すること、および
圧縮されたグレインと外相賦形剤とを混合すること
によって調製される。
【００８０】
アルテミシニンまたはこの誘導体層の圧縮のためのグレインは、活性成分と、内相および外相の賦形剤とを混合することによって調製される。一方で、中性層のグレインは、このすべての構成成分を単に混合することによって調製される。
【００８１】
次いで圧縮工程は、多層打錠機、例えばＦｅｔｔｅ Ｐ１０２ｉまたはＨａｔａ ＨＴ４５タイプにて行われる。
【００８２】
より詳細には、フェロキン層の圧縮のためのグレインは、以下の工程に従って調製される：
内相化合物の計量、
これらの化合物のスクリーニング、
活性成分および賦形剤の均質分布を得るためのこれらの化合物のプレ混合；
ローラ圧縮機を用いる内相の圧縮、
外相賦形剤の計量、
圧縮のために準備されたグレインを得るための内相圧縮されたグレインおよび外相賦形剤の混合、
さらにまた、アルテミシニンまたはこの誘導体層の圧縮のためのグレインは、以下の手順に従って調製される：
内相化合物の計量、
内相化合物のプレ混合、
ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカの計量およびこの後のスクリーニング、
圧縮のために準備された混合物を得るためのステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカ化合物の最終的な混合。
【００８３】
中性層の圧縮のためのグレインは、以下の手順に従って調製される：
すべての構成成分の計量、
これらの構成成分のスクリーニング、
すべての構成成分の混合。
【００８４】
故に多層錠剤、特に３層のフェロキン−中性−アルテミシニンまたはこの誘導体の錠剤を製造するための方法は、以下に記載されるように例示できる：
ａ）フェロキン層の調製：
ａ１）フェロキン、希釈剤および崩壊剤の計量、
ａ２）７ｒｐｍで１５分間のプレ混合、
ａ３）場合により、１．５ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ａ４）７ｒｐｍで３０分間の混合、
ａ５）ローラ圧縮機、例えば２．５から１．２５ｍｍのスクリーンを有するＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ ５０ローラ圧縮機での圧縮、
ａ６）場合により、潤滑剤および補助的に甘味剤の混合、次いで１ｍｍのスクリーンを有する回転検定装置におけるこの成分またはこれら２つの成分の検定、
ａ７）工程ａ６）が行われる場合、工程ａ６）から得られる化合物および工程ａ５）から得られる化合物の混合、
ａ８）場合により、７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合；
ｂ）アルテミシニンまたはこの誘導体層の調製：
ｂ１）活性成分（アルテミシニンまたはこの誘導体）、希釈剤、崩壊剤、結合剤および共希釈剤の計量、
ｂ２）場合により、７ｒｐｍで１５分間の反転混合機またはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｂ３）場合により、例えば１ｍｍのスクリーンを有するＣＭＡ回転検定装置による検定、
ｂ４）潤滑剤およびフロー剤の混合、次いで場合によりこれら２つの成分の１．０ｍｍスクリーンを用いる検定、
ｂ５）場合により、７ｒｐｍで１５分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｂ６）７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｃ）中性層の調製：
ｃ１）２つの希釈剤、崩壊剤および潤滑剤の計量、
ｃ２）場合により、１．０ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ｃ３）場合により、７ｒｐｍで３０分間の反転ミキサまたはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｄ）得られた混合物の圧縮であって：
ａ９）において（この工程が行われる場合）、または必要な場合、工程ａ）にて行われる最終工程において、および
ｂ６）において、および
ｃ３）において、
例えば、多層打錠機、例えばＦｅｔｔｅ Ｐ１０２ｉまたはＨａｔａ ＨＴ４５タイプにおける圧縮。
【００８５】
本発明の実施形態の１つによれば、以降の工程において記載される試剤はそれぞれ：
工程ａ１）：微結晶セルロースＰＨ１１２、カルボキシメチルナトリウムデンプン、
工程ａ６）または必要な場合、ａ）において行われる最終工程において：ステアリン酸マグネシウムおよびアセスルファームカリウム、
工程ｂ１）：炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）および微結晶セルロースＰＨ１１２、
工程ｂ４）：ステアリン酸マグネシウムおよび無水コロイド状シリカ、
工程ｃ１）：微結晶セルロース、炭酸カルシウム、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウム
である。
【００８６】
例として、表中に記載される組成物を有するおよび上述の方法に従って製造される本発明に従う医薬組成物は、以下の特徴を有する：
圧縮フォーマット：１７．５×１０ｍｍ、
平均錠剤硬度（ｎ＝１０）：１９８Ｎ、
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従う４分後の磨損度（ｎ＝１０）（％）：０．２１％
周囲温度にて精製水中でのＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従う崩壊時間（ｎ＝６）：１２３秒、
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従う分散液の細かさに関する適合性：適合。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多層医薬組成物であって、医薬組成物あたり、少なくとも２つの層および最小で２つの活性成分を含むことを特徴とし、この組成物が水分散性であり：
第１の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のフェロキン、
第２の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のアルテミシニンまたはこの誘導体、
医薬的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、錠剤形態であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、２層医薬組成物であることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が３層医薬組成物であることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、最大１２０±１５秒の崩壊時間を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび５０から１６０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび６０から１５０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび７０から１４０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび１００から１７５Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび１１０から１６５Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび１１５から１６０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび１１０から２３０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび１２０から２２０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび１３０から２１０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび１４０から２６０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび１６０から２４０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび１７０から２３０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３０％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．２０％の磨損度を有することを特徴とする、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．１５％の磨損度を有することを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３０％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から５および９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．２０％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３０％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から５および１２から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．２０％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．５％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から５および１５から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．４％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、錠剤の総質量に対して、５％未満の崩壊剤レベルを含むことを特徴とする、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、錠剤の総質量に対して、３．５％未満の崩壊剤レベルを含むことを特徴とする、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、それぞれの層において、２％未満の崩壊剤レベルを含むことを特徴とする、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１、２および／または４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が：
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．５％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して５％未満の崩壊剤のレベル；
総質量に対して２．５％未満の各層における崩壊剤のレベル；
前記医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、５０から１６０Ｎ；または
前記医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１００から１７５Ｎ；または
前記医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１０から２３０Ｎ；または
前記医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１４０から２６０Ｎ
の硬度
を有することを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が：
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．４％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して３．５％未満の崩壊剤のレベル；
総質量に対して２％未満の各層における崩壊剤のレベル；
前記医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、７０から１４０Ｎ；または
前記医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１５から１６０Ｎ；または
前記医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１３０から２１０Ｎ；または
前記医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１７０から２３０Ｎ
の硬度
を有することを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が：
以下の前記フェロキン層のための内相の化合物を含み：
５％から３０％のフェロキン、
０．２％から１．０％の崩壊剤、
１０％から４０％の希釈剤、
場合により、以下の前記フェロキン層のための外相の化合物を含み：
０．１％から１％の潤滑剤、
０から４．０％の甘味剤、
以下の前記アルテミシニンまたはこの誘導体層のための内相の化合物を含み：
５％から２０％のアルテミシニンまたはこの誘導体、
０から１０％の希釈剤、
８％から１６％の共希釈剤、
０．５％から２％の結合剤、
０から２％の崩壊剤、
場合により、以下の前記アルテミシニンまたはこの誘導体層のための外相の化合物を含み：
０から１％の潤滑剤、
０から０．３％のフロー剤、
以下の前記中性単離層のための化合物を含み：
１０％から３０％の希釈剤、
０から１０％の共希釈剤、
０から０．５％の潤滑剤、
０から２％の崩壊剤、
前記医薬組成物が外相を含まない場合に、０．５％から２％の潤滑剤を含有すべきである、組成物。
【請求項３４】
請求項３２に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が、
前記フェロキン層のための内相の化合物において、崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン、希釈剤としての微結晶セルロース；
前記フェロキン層のための外相の化合物において、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、甘味剤としてアセスルファームカリウム；
前記アルテスネート層のための内相の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、前記アルテミシニンまたはこの誘導体層の崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、前記アルテミシニンまたはこの誘導体層の結合剤としてのポビドン；
前記アルテスネート層のための外相の化合物において、フロー剤としてのコロイド状シリカ、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム；
前記中性単離層の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン
を含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、以下の工程を特徴とする方法：
ａ）フェロキン層の調製：
ａ１）フェロキン、希釈剤および崩壊剤の計量、
ａ２）７ｒｐｍで１５分間のプレ混合、
ａ３）場合により、１．５ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ａ４）７ｒｐｍで３０分間の混合、
ａ５）ローラ圧縮機、例えば２．５および１．２５ｍｍのスクリーンを有するＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ ５０ローラ圧縮機での圧縮、
ａ６）場合により、潤滑剤および補助的に甘味剤の混合、次いで１ｍｍのスクリーンを有する回転検定装置によるこの成分またはこれら２つの成分の検定、
ａ７）工程ａ６）が行われる場合、工程ａ６）から得られる化合物および工程ａ５）から得られる化合物の混合、
ａ８）場合により、７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合；
ｂ）アルテミシニンまたはこの誘導体層の調製：
ｂ１）活性成分（アルテミシニンまたはこの誘導体）、希釈剤、崩壊剤、結合剤および共希釈剤の計量、
ｂ２）場合により、７ｒｐｍで１５分間の反転混合機またはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｂ３）場合により、例えば１ｍｍのスクリーンを有するＣＭＡ回転検定装置による検定、
ｂ４）潤滑剤およびフロー剤の混合、次いで場合によりこれら２つの成分の１．０ｍｍスクリーンを用いる検定、
ｂ５）場合により、７ｒｐｍで１５分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｂ６）７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｃ）中性層の調製：
ｃ１）２つの希釈剤、崩壊剤および潤滑剤の計量、
ｃ２）場合により、１．０ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ｃ３）場合により、７ｒｐｍで３０分間の反転混合ミキサまたはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｄ）得られた混合物の以下の圧縮：
ａ９）の工程が行われる場合、ａ９）における圧縮、または必要な場合、ａ）にて行われる最終工程における圧縮、および
ｂ６）における圧縮、および
ｃ３）における圧縮。
【請求項１】
多層医薬組成物であって、医薬組成物あたり、少なくとも２つの層および最小で２つの活性成分を含むことを特徴とし、この組成物が水分散性であり：
第１の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のフェロキン、
第２の活性成分として、塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態のアルテミシニンまたはこの誘導体、
医薬的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、錠剤形態であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、２層医薬組成物であることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が３層医薬組成物であることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、最大１２０±１５秒の崩壊時間を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび５０から１６０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび６０から１５０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび７０から１４０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび１００から１７５Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび１１０から１６５Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび１１５から１６０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび１１０から２３０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび１２０から２２０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび１３０から２１０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび１４０から２６０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび１６０から２４０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび１７０から２３０Ｎの硬度を有することを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３０％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．２０％の磨損度を有することを特徴とする、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．１５％の磨損度を有することを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３０％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から５および９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．２０％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３０％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から５および１２から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、８．７６×１５．３ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．２０％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．５％の４分後の磨損度を有することを特徴とする、請求項１から５および１５から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．４％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、１０×１７．５ｍｍの圧縮フォーマットおよび０から０．３％の磨損度を有することを特徴とする、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、錠剤の総質量に対して、５％未満の崩壊剤レベルを含むことを特徴とする、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、錠剤の総質量に対して、３．５％未満の崩壊剤レベルを含むことを特徴とする、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、それぞれの層において、２％未満の崩壊剤レベルを含むことを特徴とする、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１、２および／または４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が：
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．５％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して５％未満の崩壊剤のレベル；
総質量に対して２．５％未満の各層における崩壊剤のレベル；
前記医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、５０から１６０Ｎ；または
前記医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１００から１７５Ｎ；または
前記医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１０から２３０Ｎ；または
前記医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１４０から２６０Ｎ
の硬度
を有することを特徴とする、組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が：
１２０±１５秒の崩壊時間；
０．４％未満の磨損度；
錠剤の総質量に対して３．５％未満の崩壊剤のレベル；
総質量に対して２％未満の各層における崩壊剤のレベル；
前記医薬組成物が５．５０×９．６０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、７０から１４０Ｎ；または
前記医薬組成物が６．９５×１２．１７ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１１５から１６０Ｎ；または
前記医薬組成物が８．７６×１５．３０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１３０から２１０Ｎ；または
前記医薬組成物が１０×１７．５０ｍｍの圧縮フォーマットを有する場合に、１７０から２３０Ｎ
の硬度
を有することを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が：
以下の前記フェロキン層のための内相の化合物を含み：
５％から３０％のフェロキン、
０．２％から１．０％の崩壊剤、
１０％から４０％の希釈剤、
場合により、以下の前記フェロキン層のための外相の化合物を含み：
０．１％から１％の潤滑剤、
０から４．０％の甘味剤、
以下の前記アルテミシニンまたはこの誘導体層のための内相の化合物を含み：
５％から２０％のアルテミシニンまたはこの誘導体、
０から１０％の希釈剤、
８％から１６％の共希釈剤、
０．５％から２％の結合剤、
０から２％の崩壊剤、
場合により、以下の前記アルテミシニンまたはこの誘導体層のための外相の化合物を含み：
０から１％の潤滑剤、
０から０．３％のフロー剤、
以下の前記中性単離層のための化合物を含み：
１０％から３０％の希釈剤、
０から１０％の共希釈剤、
０から０．５％の潤滑剤、
０から２％の崩壊剤、
前記医薬組成物が外相を含まない場合に、０．５％から２％の潤滑剤を含有すべきである、組成物。
【請求項３４】
請求項３２に記載の医薬組成物であって、この医薬組成物が、
前記フェロキン層のための内相の化合物において、崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン、希釈剤としての微結晶セルロース；
前記フェロキン層のための外相の化合物において、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、甘味剤としてアセスルファームカリウム；
前記アルテスネート層のための内相の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、前記アルテミシニンまたはこの誘導体層の崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、前記アルテミシニンまたはこの誘導体層の結合剤としてのポビドン；
前記アルテスネート層のための外相の化合物において、フロー剤としてのコロイド状シリカ、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム；
前記中性単離層の化合物において、希釈剤としての炭酸カルシウム、共希釈剤としての微結晶セルロース、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤としてのカルボキシメチルナトリウムデンプン
を含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、以下の工程を特徴とする方法：
ａ）フェロキン層の調製：
ａ１）フェロキン、希釈剤および崩壊剤の計量、
ａ２）７ｒｐｍで１５分間のプレ混合、
ａ３）場合により、１．５ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ａ４）７ｒｐｍで３０分間の混合、
ａ５）ローラ圧縮機、例えば２．５および１．２５ｍｍのスクリーンを有するＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ ５０ローラ圧縮機での圧縮、
ａ６）場合により、潤滑剤および補助的に甘味剤の混合、次いで１ｍｍのスクリーンを有する回転検定装置によるこの成分またはこれら２つの成分の検定、
ａ７）工程ａ６）が行われる場合、工程ａ６）から得られる化合物および工程ａ５）から得られる化合物の混合、
ａ８）場合により、７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合；
ｂ）アルテミシニンまたはこの誘導体層の調製：
ｂ１）活性成分（アルテミシニンまたはこの誘導体）、希釈剤、崩壊剤、結合剤および共希釈剤の計量、
ｂ２）場合により、７ｒｐｍで１５分間の反転混合機またはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｂ３）場合により、例えば１ｍｍのスクリーンを有するＣＭＡ回転検定装置による検定、
ｂ４）潤滑剤およびフロー剤の混合、次いで場合によりこれら２つの成分の１．０ｍｍスクリーンを用いる検定、
ｂ５）場合により、７ｒｐｍで１５分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｂ６）７ｒｐｍで３０分間のロボテイナ（Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ）ミキサにおける混合、
ｃ）中性層の調製：
ｃ１）２つの希釈剤、崩壊剤および潤滑剤の計量、
ｃ２）場合により、１．０ｍｍスクリーンの回転検定装置による検定、
ｃ３）場合により、７ｒｐｍで３０分間の反転混合ミキサまたはＣＭＡ回転ミキサにおける混合、
ｄ）得られた混合物の以下の圧縮：
ａ９）の工程が行われる場合、ａ９）における圧縮、または必要な場合、ａ）にて行われる最終工程における圧縮、および
ｂ６）における圧縮、および
ｃ３）における圧縮。
【公表番号】特表２０１３−５１０１３１（Ｐ２０１３−５１０１３１Ａ）
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７４３９（Ｐ２０１２−５３７４３９）
【出願日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５２３６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５５０８３
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５２３６９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５５０８３
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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