抗体−薬剤コンジュゲート及びその使用
【課題】哺乳類又は人間の治療のための、改良された治療薬の提供。より詳しくは、特に、高い活性特異性を呈し、毒性が減少され、周知の類似した構造の化合物と比較して血液中での安定性が改善された、サイトトキシンの提供。
【解決手段】薬剤と抗体がリンカー(例えばペプチジル、ヒドラジン又はジスルフィドリンカー)で結合された抗体−薬剤コンジュゲート。これらのコンジュゲートは有力な細胞毒素であって、活性型の形態で標的作用部位に選択的に輸送することが可能で、更にそこで切断を受けて活性の薬剤を放出することができる。当該リンカーのアームは、例えばin vivoでの酵素的若しくは還元的手段によって切断されて活性の薬剤部分がプロドラッグ誘導体から遊離することにより、細胞障害性の薬剤を放出させることができる。
【解決手段】薬剤と抗体がリンカー(例えばペプチジル、ヒドラジン又はジスルフィドリンカー)で結合された抗体−薬剤コンジュゲート。これらのコンジュゲートは有力な細胞毒素であって、活性型の形態で標的作用部位に選択的に輸送することが可能で、更にそこで切断を受けて活性の薬剤を放出することができる。当該リンカーのアームは、例えばin vivoでの酵素的若しくは還元的手段によって切断されて活性の薬剤部分がプロドラッグ誘導体から遊離することにより、細胞障害性の薬剤を放出させることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗体−薬剤コンジュゲートであって、少なくとも1つのタイプの腫瘍に対する選択性を有する抗体と、薬剤と、薬剤を抗体に結合させるリンカーを含んでなり、前記リンカーが腫瘍の存在下で切断可能であり、1μmole/kg/日以下の投与量で投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、前記抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項2】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを1μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項3】
前記腫瘍がSCIDマウスのヒト型腫瘍である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項4】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.6μmole/kg/日の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項5】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.3μmole/kg/日の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項6】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.15μmole/kg/日の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項7】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを1μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項8】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.6μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項9】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.3μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項10】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.15μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項11】
前記リンカーが、腫瘍の存在下で切断可能なヒドラジン部分を有する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項12】
前記リンカーが、腫瘍の存在下で切断可能なポリペプチドを有する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項13】
前記腫瘍が癌腫瘍である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項14】
前記腫瘍が前立腺癌腫瘍である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項15】
前記薬剤が、デュオカルマイシン、CC−1065、CBIベースのデュオカルマイシン類似体、MCBIベースのデュオカルマイシン類似体、CCBIベースのデュオカルマイシン類似体、ドラスタチン、ドレスタチン−10、コンブレタスタチン、カリケアマイシン、マイタンシン、マイタンシン類似体、DM−I、アウリスタチンE、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、チューブリシン、ジソラゾール、エポチロン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、エキノマイシン、エストラムスチン、セマドチン、エロイテロビン、メトプテリン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンコンジュゲート、マイトマイシンC、マイトマイシンA、ビンクリスチン、タキソール、タキソテレレチノイン酸及びカンプトセシンからなる群から選択される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項16】
前記薬剤が以下の構造式
【化1】
(式中、環系Aは置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール及び置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基から選択されるメンバーであり、E及びGは独立に水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、ヘテロ原子、単結合から選択されるメンバーであるか、又は、E及びGは結合して置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール及び置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し、XはO、S及びNR23から選択されるメンバーであって、R23は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及びアシル基から選択されるメンバーであり、R3は(=O)、SR11、NHR11及びOR11からなる群から選択されるメンバーであって、式中、R11は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択されるメンバーであって、R12、R13及びR14は独立に水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及び置換若しくは非置換アリールから選択されるメンバーであって、R12及びR13は、それらが結合する窒素又は炭素原子と共に任意に結合し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含有する4〜6員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、R4、R4’、R5及びR5’は独立に水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nN(CH3)2からなる群から選択されるメンバーであって、式中、nは1から20の整数であり、R15及びR16は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル及び置換若しくは非置換ペプチジル基から独立に選択されて、R15及びR16は、それらが結合する窒素又は炭素原子と共に任意に結合し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含有する4〜6員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、R6は単結合であるか存在せず、存在する場合にはR6及びR7が結合してシクロプロピル環を形成し、R7はCH2−X1であるか、又は前記シクロプロピル環中で−R6と結合する−CH2−であって、式中、X1は離脱基であり、式中、R11、R12、R13、R15又はR16の少なくとも1つはリンカーと結合する)、を有する薬剤であるか、又は前記薬剤がその薬学的に許容できる塩である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項17】
前記薬剤が、以下の構造式
【化2】
(式中、ZはO、S及びNR23から選択されるメンバーであって、式中、R23は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及びアシルから選択されるメンバーであり、R1は水素、置換若しくは非置換低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であって、式中、R8はNR9R10及びOR9から選択されるメンバーであって、R9及びR10は水素、置換若しくは非置換アルキル及び置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択されるメンバーであり、R1’は水素、置換若しくは非置換低級アルキル又はC(O)R8であって、R8はNR9R10及びOR9から選択されるメンバーであって、R9及びR10は水素、置換若しくは非置換アルキル及び置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択されるメンバーであり、R2は水素、置換若しくは置換低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ又はアルコキシル基であり、R2’は水素又は置換若しくは非置換低級アルキル、非置換ヘテロアルキル基であり、式中、少なくとも1つのR11、R12、R13、R15又はR16はリンカーと結合する)で表される化合物であるか、又は前記薬剤がその薬学的に許容できる塩である、請求項16記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項18】
前記薬剤が、以下の構造式
【化3】
(式中、ZはO、S及びNR23から選択されるメンバーであって、式中、R23は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及びアシルから選択されるメンバーであり、R1は水素、置換若しくは非置換低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であり、R8は置換アルキル、非置換アルキル、NR9R10、NR9NHR10及びOR9からなる群から選択されるメンバーであって、R9及びR10が水素、置換若しくは非置換アルキル及び置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択されるメンバーであり、R2は水素、置換アルキル又は非置換低級アルキルであり、式中、少なくとも1つのR11、R12、R13、R15又はR16はリンカーに結合する)で表される化合物であるか、又は前記薬剤がその薬学的に許容できる塩である、請求項16記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項19】
前記抗体−薬剤コンジュゲートが、
【化4】
から選択され、式中、Abは抗体であり、X1はCl又はBrであり、PEGはポリエチレングリコール部分である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項20】
前記抗体−薬剤コンジュゲートが
【化5】
から選択される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項21】
請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項22】
腫瘍細胞の死滅方法であって、前記腫瘍細胞に、その死滅に十分な量の請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲートを投与することを含んでなる方法。
【請求項23】
哺乳類の患者の腫瘍の成長を遅延若しくは停止させる方法であって、前記患者に、成長を遅延若しくは停止させるのに十分な量の請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲートを投与することを含んでなる方法。
【請求項24】
以下から選択される化合物。
【化6】
及び
【化7】
【化8】
(式中、rは0から24の整数である。)
【請求項1】
抗体−薬剤コンジュゲートであって、少なくとも1つのタイプの腫瘍に対する選択性を有する抗体と、薬剤と、薬剤を抗体に結合させるリンカーを含んでなり、前記リンカーが腫瘍の存在下で切断可能であり、1μmole/kg/日以下の投与量で投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、前記抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項2】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを1μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項3】
前記腫瘍がSCIDマウスのヒト型腫瘍である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項4】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.6μmole/kg/日の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項5】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.3μmole/kg/日の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項6】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.15μmole/kg/日の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が遅延する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項7】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを1μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項8】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.6μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項9】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.3μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項10】
前記抗体−薬剤コンジュゲートを0.15μmole/kg/日以下の投与量で、少なくとも5日間にわたり投与することにより、腫瘍の成長が抑制される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項11】
前記リンカーが、腫瘍の存在下で切断可能なヒドラジン部分を有する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項12】
前記リンカーが、腫瘍の存在下で切断可能なポリペプチドを有する、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項13】
前記腫瘍が癌腫瘍である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項14】
前記腫瘍が前立腺癌腫瘍である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項15】
前記薬剤が、デュオカルマイシン、CC−1065、CBIベースのデュオカルマイシン類似体、MCBIベースのデュオカルマイシン類似体、CCBIベースのデュオカルマイシン類似体、ドラスタチン、ドレスタチン−10、コンブレタスタチン、カリケアマイシン、マイタンシン、マイタンシン類似体、DM−I、アウリスタチンE、アウリスタチンEB(AEB)、アウリスタチンEFP(AEFP)、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、チューブリシン、ジソラゾール、エポチロン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、エキノマイシン、エストラムスチン、セマドチン、エロイテロビン、メトプテリン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシンコンジュゲート、マイトマイシンC、マイトマイシンA、ビンクリスチン、タキソール、タキソテレレチノイン酸及びカンプトセシンからなる群から選択される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項16】
前記薬剤が以下の構造式
【化1】
(式中、環系Aは置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール及び置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基から選択されるメンバーであり、E及びGは独立に水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、ヘテロ原子、単結合から選択されるメンバーであるか、又は、E及びGは結合して置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール及び置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し、XはO、S及びNR23から選択されるメンバーであって、R23は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及びアシル基から選択されるメンバーであり、R3は(=O)、SR11、NHR11及びOR11からなる群から選択されるメンバーであって、式中、R11は水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、二リン酸塩、三リン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12及びSiR12R13R14からなる群から選択されるメンバーであって、R12、R13及びR14は独立に水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及び置換若しくは非置換アリールから選択されるメンバーであって、R12及びR13は、それらが結合する窒素又は炭素原子と共に任意に結合し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含有する4〜6員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、R4、R4’、R5及びR5’は独立に水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16及びO(CH2)nN(CH3)2からなる群から選択されるメンバーであって、式中、nは1から20の整数であり、R15及びR16は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル及び置換若しくは非置換ペプチジル基から独立に選択されて、R15及びR16は、それらが結合する窒素又は炭素原子と共に任意に結合し、任意に2つ以上のヘテロ原子を含有する4〜6員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、R6は単結合であるか存在せず、存在する場合にはR6及びR7が結合してシクロプロピル環を形成し、R7はCH2−X1であるか、又は前記シクロプロピル環中で−R6と結合する−CH2−であって、式中、X1は離脱基であり、式中、R11、R12、R13、R15又はR16の少なくとも1つはリンカーと結合する)、を有する薬剤であるか、又は前記薬剤がその薬学的に許容できる塩である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項17】
前記薬剤が、以下の構造式
【化2】
(式中、ZはO、S及びNR23から選択されるメンバーであって、式中、R23は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及びアシルから選択されるメンバーであり、R1は水素、置換若しくは非置換低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であって、式中、R8はNR9R10及びOR9から選択されるメンバーであって、R9及びR10は水素、置換若しくは非置換アルキル及び置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択されるメンバーであり、R1’は水素、置換若しくは非置換低級アルキル又はC(O)R8であって、R8はNR9R10及びOR9から選択されるメンバーであって、R9及びR10は水素、置換若しくは非置換アルキル及び置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択されるメンバーであり、R2は水素、置換若しくは置換低級アルキル、非置換ヘテロアルキル、シアノ又はアルコキシル基であり、R2’は水素又は置換若しくは非置換低級アルキル、非置換ヘテロアルキル基であり、式中、少なくとも1つのR11、R12、R13、R15又はR16はリンカーと結合する)で表される化合物であるか、又は前記薬剤がその薬学的に許容できる塩である、請求項16記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項18】
前記薬剤が、以下の構造式
【化3】
(式中、ZはO、S及びNR23から選択されるメンバーであって、式中、R23は水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル及びアシルから選択されるメンバーであり、R1は水素、置換若しくは非置換低級アルキル、C(O)R8又はCO2R8であり、R8は置換アルキル、非置換アルキル、NR9R10、NR9NHR10及びOR9からなる群から選択されるメンバーであって、R9及びR10が水素、置換若しくは非置換アルキル及び置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択されるメンバーであり、R2は水素、置換アルキル又は非置換低級アルキルであり、式中、少なくとも1つのR11、R12、R13、R15又はR16はリンカーに結合する)で表される化合物であるか、又は前記薬剤がその薬学的に許容できる塩である、請求項16記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項19】
前記抗体−薬剤コンジュゲートが、
【化4】
から選択され、式中、Abは抗体であり、X1はCl又はBrであり、PEGはポリエチレングリコール部分である、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項20】
前記抗体−薬剤コンジュゲートが
【化5】
から選択される、請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項21】
請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項22】
腫瘍細胞の死滅方法であって、前記腫瘍細胞に、その死滅に十分な量の請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲートを投与することを含んでなる方法。
【請求項23】
哺乳類の患者の腫瘍の成長を遅延若しくは停止させる方法であって、前記患者に、成長を遅延若しくは停止させるのに十分な量の請求項1記載の抗体−薬剤コンジュゲートを投与することを含んでなる方法。
【請求項24】
以下から選択される化合物。
【化6】
及び
【化7】
【化8】
(式中、rは0から24の整数である。)
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【公表番号】特表2009−509977(P2009−509977A)
【公表日】平成21年3月12日(2009.3.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−532509(P2008−532509)
【出願日】平成18年9月26日(2006.9.26)
【国際出願番号】PCT/US2006/037793
【国際公開番号】WO2007/038658
【国際公開日】平成19年4月5日(2007.4.5)
【出願人】(504378238)メダレックス インコーポレイテッド (20)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年3月12日(2009.3.12)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年9月26日(2006.9.26)
【国際出願番号】PCT/US2006/037793
【国際公開番号】WO2007/038658
【国際公開日】平成19年4月5日(2007.4.5)
【出願人】(504378238)メダレックス インコーポレイテッド (20)
【Fターム(参考)】
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