抗体及びイムノコンジュゲートとこれらの使用方法
抗STEAP−1抗体及びそのイムノコンジュゲートが提供される。抗STEAP−1抗体及びそのイムノコンジュゲートの使用方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
(1)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(2)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
(3)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-H3
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つの重鎖(HC)可変領域(HVR)を含んでなる、STEAP−1に結合する抗体。
【請求項2】
さらに、
(1)配列番号25のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号22のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(3)配列番号75のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号76のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(5)配列番号23のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号78のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(7)配列番号79のアミノ酸配列を含むHC−FR3、及び
(8)配列番号24のアミノ酸配列を含むHC−FR4
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つのHCフレームワーク領域(FR)を含んでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
さらに、配列番号6の軽鎖(LC)を含んでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
さらに、配列番号6の軽鎖(LC)を含んでなる、請求項2に記載の抗体。
【請求項5】
HCが、配列番号9又は10に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1に記載の抗体。
【請求項6】
HCが、配列番号9又は10に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項2に記載の抗体。
【請求項7】
抗体がヒト化されている、請求項1に記載の抗体。
【請求項8】
抗体がヒト化されている、請求項2に記載の抗体。
【請求項9】
STEAP−1が哺乳類のSTEAP−1である、請求項1に記載の抗体。
【請求項10】
STEAP−1が齧歯目のSTEAP−1及び霊長類のSTEAP−1から選択される、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
STEAP−1がヒトのSTEAP−1である、請求項31に記載の抗体。
【請求項12】
(1)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(2)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
(3)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-H3
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つのHC−HVRを含んでなる、HCコード化ポリヌクレオチド。
【請求項13】
(1)配列番号25のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号22のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(3)配列番号75のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号76のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(5)配列番号23のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号78のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(7)配列番号79のアミノ酸配列を含むHC−FR3、及び
(8)配列番号24のアミノ酸配列を含むHC−FR4
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つのHC−FRを含んでなる、請求項12に記載のポリヌクレオチド。
【請求項14】
請求項12に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項15】
請求項12に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項16】
細菌、酵母菌、昆虫、又は真核生物の細胞である、請求項15に記載の宿主細胞。
【請求項17】
CHO細胞である、請求項42に記載の宿主細胞。
【請求項18】
a)抗STEAP−1抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適切な条件下で請求項15に記載の宿主細胞を培養し、b)抗体を単離することを含んでなる、抗STEAP−1抗体作製方法。
【請求項19】
STEAP−1が細胞の表面に発現される、請求項1に記載の抗体。
【請求項20】
細胞が前立腺、肺、大腸、膀胱、又は卵巣の細胞、或いはユーイング肉腫の細胞である、請求項19に記載の抗体。
【請求項21】
細胞が増殖性疾患と関係している、請求項20に記載の抗体。
【請求項22】
疾患が癌である、請求項21に記載の抗体。
【請求項23】
癌が転移性である、請求項22に記載の抗体。
【請求項24】
モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
【請求項25】
Fab、Fab'-SH、Fv、scFv又は(Fab')2断片から選択される抗体断片である、請求項24に記載の抗体。
【請求項26】
抗体がヒト化されている、請求項60に記載の抗体。
【請求項27】
抗体がヒトである、請求項60に記載の抗体。
【請求項28】
STEAP−1への抗体の結合に許容される条件下で請求項1に記載の抗体に生体試料を接触させ、抗体とSTEAP−1との間で複合体が形成されるかどうかを検出することを含む、生体試料中のSTEAP−1の存在を検出する方法。
【請求項29】
生体試料が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣の細胞、又はユーイング肉腫の細胞の増殖性疾患があると疑われる患者のものである、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
細胞障害性剤に共有結合的に付着した請求項1に記載の抗体を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項31】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素から選択される、請求項30に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項32】
イムノコンジュゲートが、式Ab−(L−D)pを有し、
(a)Abが請求項1に記載の抗体であり、
(b)Lがリンカーであり、
(c)Dが薬剤成分である、請求項31に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項33】
Lは、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、p-アミノベンジルオキシカルボンイル(PAB)、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(SIAB)、及び6−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル(MC−vc−PAB)から選択される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項34】
Dがアウリスタチン類及びドロスタチン類から選択される、請求項33に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項35】
Dが以下の式DE又はDFの薬剤成分であり、
ここにおいて、R2及びR6は各々メチルであり、R3及びR4は各々イソプロピルであり、R7はsec-ブチルであり、各々のR8はCH3、O−CH3、OH及びHから独立して選択され、R9はHであり、R10はアリールであり、Zは−O−又は−NHであり、R11は、H、C1−C8アルキル、又は−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH3であり、そしてR18は−C(R8)2−C(R8)2−アリールであり、そして、
(d)pはおよそ1から8である、
請求項34に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項36】
インビトロ又はインビボの細胞殺傷活性を有する、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項37】
リンカーが抗体上のチオール基によって抗体に付着される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項38】
リンカーがプロテアーゼによって切断される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項39】
リンカーがval−citジペプチドを含む、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項40】
リンカーがp-アミノベンジルユニットを含む、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項41】
リンカーが6-マレイミドカプロイルを含む、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項42】
薬剤がMMAE及びMMAFから選択される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項43】
薬剤がMMAEである、請求項42に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項44】
薬剤がMMAFである、請求項42に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項45】
イムノコンジュゲートが式Ab−(L−MMAE)pを有し、このときLはリンカーであり、pは2から5である、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項46】
Lがval−citを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項47】
LがMCを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項48】
LがPABを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項49】
LがMC−vc−PABを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項50】
イムノコンジュゲートが式Ab−(L−MMAE)pを有し、このときLはリンカーであり、pは2から5である、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項51】
Lがval−citを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項52】
LがMCを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項53】
LがPABを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項54】
LがMC−vc−PABを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項55】
イムノコンジュゲートが式Ab−(L−MMAF)pを有し、このときLはリンカーであり、pは2から5である、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項56】
Dがメイタンシノイドである、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項57】
DがDM1、DM3及びDM4から選択される、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項58】
インビトロ又はインビボの細胞殺傷活性を有する、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項59】
リンカーが抗体上のチオール基によって抗体に付着される、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項60】
リンカーLは、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、及びN-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(SIAB)から選択される、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項61】
薬剤がDM1である、請求項60に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項62】
LがSPPを含む、請求項62に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項63】
LがSMCCを含む、請求項61に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項64】
pが2から6である、請求項61に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項65】
pが3から5である、請求項64に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項66】
請求項32に記載のイムノコンジュゲートと薬学的に許容される担体を含有してなる製薬的組成物。
【請求項67】
個体に請求項66に記載の製薬的組成物の有効量を投与することを含む、細胞増殖性疾患を治療する方法。
【請求項68】
細胞増殖性疾患が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、及びユーイング肉腫の細胞増殖性疾患から選択される、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
STEAP−1へのイムノコンジュゲートの結合に許容される条件下で細胞を請求項32に記載のイムノコンジュゲートに曝すことを含む、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、ユーイング肉腫の細胞増殖を阻害する方法。
【請求項70】
前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、ユーイング肉腫の細胞が異種移植片である、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
インビトロで曝す、請求項69に記載の方法。
【請求項72】
インビボで曝す、請求項69に記載の方法。
【請求項73】
抗体が0.6から1.0の範囲のチオール反応値を有する一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を含むシステイン改変抗体であり、該システイン改変抗体は、親抗体の一又は複数のアミノ酸残基をシステインに置換することを含む方法によって調製される、請求項1に記載の抗体。
【請求項74】
システイン改変抗体が親抗体よりもチオ反応性試薬との反応性が高い、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項75】
前記方法が、チオール反応試薬とシステイン改変抗体を反応させることによってシステイン改変抗体のチオール反応性を決定することを更に含み、
該システイン改変抗体が親抗体よりもチオ反応性試薬との反応性が高い、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項76】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項73のシステイン改変抗体。
【請求項77】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項73のシステイン改変抗体。
【請求項78】
抗体が共有結合で細胞障害性剤に付着したシステイン改変抗体を含むイムノコンジュゲートである、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項79】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素から選択される、請求項78に記載のシステイン改変抗体。
【請求項80】
抗体が、キャプチャ標識、検出標識又は固体担体に共有結合して付着される、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項81】
抗体がビオチンキャプチャ標識に共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項82】
抗体が蛍光色素検出標識に共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項83】
蛍光色素が、フルオレセインタイプ、ローダミンタイプ、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッド及びこれらのアナログから選択される、請求項82に記載のシステイン改変抗体。
【請求項84】
抗体が3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At及び213Biから選択される放射性核種検出標識に共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項85】
抗体が、検出可能な標識をキレート化するキレートかリガンドに共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項86】
キレートリガンドがDOTA、DOTP、DOTMA、DTPA及びTETAから選択される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項87】
チオール基によって抗体にリンカーが付着している、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項88】
アルブミン結合ペプチドをふくんでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項89】
アルブミン結合ペプチドが配列番号80−84から選択される、請求項88に記載の抗体。
【請求項90】
個体に対し、化学療法的酸、放射性核種、CHOP、裸の抗体、抗体−薬剤コンジュゲート、及びイムノコンジュゲートから選択される、少なくとも1つの追加の治療化合物の有効量を投与することをさらに含んでなる、請求項67に記載の方法。
【請求項91】
抗体、ADC、及びイムノコンジュゲートが、増殖細胞中に発現される抗原に結合する、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
増殖細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、又はユーイング肉腫由来のものである、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
一又は複数の遊離システインアミノ酸を含んでなるシステイン改変抗STEAP−1抗体であって、STEAP−1ポリペプチドに結合しており、且つ親抗STEAP−1抗体の一又は複数のアミノ酸残基をシステインによって置換することを含む方法により調製されており、親抗体が、
(a)配列番号11のHVR−L1配列、
(b)配列番号12のHVR−L2配列、
(c)配列番号11のHVR−L3配列、
(d)配列番号14のHVR−H1配列、
(e)配列番号15のHVR−H2配列、及び
(f)配列番号16のHVR−H3配列
から選択される少なくとも1つのHVR配列を含んでいる、システイン改変抗STEAP−1抗体。
【請求項94】
親抗STEAP−1抗体が、配列番号9及び10から選択される可変重鎖配列を含んでなる、請求項1に記載のシステイン改変抗体。
【請求項95】
親抗STEAP−1抗体が、配列番号6の可変軽鎖配列を含んでなる、請求項1に記載のシステイン改変抗体。
【請求項96】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項1のシステイン改変抗体。
【請求項97】
(1)配列番号25のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号22のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(3)配列番号75のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号76のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(5)配列番号23のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号78のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(7)配列番号79のアミノ酸配列を含むHC−FR3、及び
(8)配列番号24のアミノ酸配列を含むHC−FR4
から選択される一又は複数配列を含んでなる、請求項4に記載のシステイン改変抗体。
【請求項98】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項1のシステイン改変抗体。
【請求項99】
(1)配列番号17のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号18のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(3)配列番号19のアミノ酸配列を含むLC−FR3、及び
(4)配列番号20のアミノ酸配列を含むLC−FR4
から選択される、一又は複数の配列を含んでなる、請求項6に記載のシステイン改変抗体。
【請求項100】
配列番号9の重鎖配列を含んでなる、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項101】
配列番号10の重鎖配列を含んでなる、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項102】
配列番号6の軽鎖配列を含んでなる、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項103】
親抗STEAP−1抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及びヒト化抗体から選択される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項104】
抗体断片である、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項105】
抗体断片がFab断片である、請求項104に記載のシステイン改変抗体。
【請求項106】
キメラ抗体、ヒト抗体又はヒト化抗体から選択される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項107】
細菌内で産生される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項108】
CHO細胞内で産生される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項109】
STEAP−1タンパク質を含むことが予測される試料中のSTEAP−1タンパク質の存在を決定する方法であって、請求項93に記載のシステイン改変抗体に該試料を曝し、該試料中の該STEAP−1タンパク質への該抗体の結合を決定することを含み、このとき該タンパク質に抗体が結合した場合に該試料中の該タンパク質の存在が示される方法。
【請求項110】
前記試料が、前記STEAP−1タンパク質を発現することが予測される細胞を含む、請求項109に記載の方法。
【請求項111】
前記細胞が前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌又は卵巣癌の細胞、或いはユーイング肉腫の細胞である、請求項109に記載の方法。
【請求項112】
抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチン又は金属-複合体形成リガンドから選択される標識に共有結合して付着される、請求項109に記載の方法。
【請求項113】
請求項93に記載の抗STEAP−1抗体と薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項114】
抗体が、アウリスタチンないしはメイタンシノイドの薬剤成分に共有結合して付着され、その結果抗体薬剤コンジュゲートが形成される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項115】
システイン改変抗体(Ab)とアウリスタチンの薬剤成分(D)とを含んでなり、このとき該システイン改変抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
pが1、2、3又は4である、
請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項116】
pが2である、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項117】
Lが、以下の式を有し、
ここで、
Aはシステイン改変抗体(Ab)のシステインチオールに共有結合して付着されるストレッチャーユニットであり、
aは0又は1であり、
各々のWはそれぞれアミノ酸ユニットであり、
wは0から12の整数であり、
Yは薬剤成分に共有結合して付着されるスペーサーユニットであり、そして、
yは0、1又は2である、
請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項118】
以下の式を有し、
このときPABがパラ-アミノベンジルカルバモイルであり、R17が、(CH2)r、C3−C8カルボサイクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボサイクリル)、(C3−C8カルボサイクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロサイクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロサイクリル)、−(C3−C8ヘテロサイクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、及び−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択される二価のラジカルであり、RbがH、C1−C6アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、rはそれぞれ1から10の整数である、請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項119】
WWがバリン−シトルリンである、請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項120】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項121】
以下の式を有する、
請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項122】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項121に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項123】
以下の式を有する、
請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項124】
LがSMCC又はBMPEOである、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項125】
Dが以下の構造を有するMMAEであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項126】
Dが以下の構造を有するMMAFであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項127】
親抗STEAP−1抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される、請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項128】
親抗STEAP−1抗体が抗体断片である、請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項129】
抗体断片がFab断片である、請求項128に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項130】
以下の構造
及び
から選択される抗体−薬剤コンジュゲートであって、ここで、Valはバリンであり、Citはシトルリンであり、pは1、2、3、又は4であり、Abは請求項93に記載のシステイン改変抗STEAP−1抗体である、抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項131】
アウリスタチンがMMAE又はMMAFである、請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項132】
LがMC−val−cit−PAB又はMCである、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項133】
LがSMCC、SPP、又はBMPEOである、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項134】
(a)細胞を請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物に曝すこと、及び
(b)細胞への抗体−薬剤コンジュゲート化合物の結合範囲を決定すること
を含む、癌細胞の検出アッセイ。
【請求項135】
細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、又はユーイング肉腫の腫瘍細胞である、請求項134に記載のアッセイ。
【請求項136】
細胞培地中の哺乳類の腫瘍細胞を請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物によって処置することを含み、それによって腫瘍細胞の増殖が抑制される、細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項137】
哺乳動物の腫瘍細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣又はユーイング肉腫の腫瘍細胞である、請求項136に記載の方法。
【請求項138】
請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲートと薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項139】
さらに、レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、5−FU、ラパチニブ、カペシタビン、ロイコボリン、及びゲムシタビンから選択される化学療法剤の治療的有効量を含んでなる請求項138に記載の製薬的製剤。
【請求項140】
患者に請求項138に記載の製薬的製剤を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項141】
癌が、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌、卵巣癌、及びユーイング肉腫からなる群より選択される、、請求項140に記載の方法。
【請求項142】
患者に、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と組み合わせた化学療法剤が投与され、化学療法剤が、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、パクリタキセル、オキサリプラチン、ドセタキセル、5−FU、ロイコボリン、ラパチニブ、及びゲムシタビンから選択される、請求項140に記載の方法。
【請求項143】
請求項138に記載の製薬的製剤と、
容器と、
STEAP−1ポリペプチドの過剰発現に特徴がある癌を治療するために化合物が用いられうることを示しているパッケージ挿入物又はラベルと
を具備する製造品。
【請求項144】
癌が、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌、卵巣癌、又はユーイング肉腫から選択される、請求項143に記載の製造品。
【請求項145】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の作製方法であって、請求項1に記載のシステイン改変抗STEAP−1抗体(Ab)とアウリスタチンの薬剤成分(D)とを含んでなり、このときシステイン改変抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の改変したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
このときpは1、2、3又は4であり、
(a) システイン改変抗体の改変したシステイン基をリンカー試薬と反応させて、抗体−リンカー中間生成物Ab−Lを形成する工程と、
(b)Ab−Lを活性化された薬剤成分Dと反応させ、それによって抗体−薬剤コンジュゲートを形成する工程と
を含んでなるか、
又は、
(c) 薬剤成分の求核基をリンカー試薬と反応させて、薬剤−リンカー中間生成物D−Lを形成する工程と、
(d) D−Lをシステイン改変抗体の改変されたシステイン基と反応させて、それによって抗体−薬剤コンジュゲートを形成する工程と
を含んでなる方法。
【請求項146】
さらに、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞においてシステイン改変抗体を発現させる工程を含んでなる、請求項145に記載の方法。
【請求項147】
さらに、発現されたシステイン改変抗体を還元剤で処理する工程を含んでなる、請求項146に記載の方法。
【請求項148】
還元剤がTCEP及びDTTから選択される、請求項147に記載の方法。
【請求項149】
さらに、還元剤で処理した後に、発現されたシステイン改変抗体を酸化剤で処理する工程を含んでなる、請求項147に記載の方法。
【請求項150】
酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸及び空気から選択される、請求項149に記載の方法。
【請求項151】
STEAP−1に結合する抗体であって、(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)
(1)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(2)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(3)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(4)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(5)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つのHVRと
を含んでなる抗体。
【請求項152】
さらに、カバット番号付け法による軽鎖の15、43、110、144、168及び205と、EU番号付け法による重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375及び400とから選択される一又は複数の位置にシステインを含んでなる、請求項151に記載の抗体。
【請求項153】
システインが、軽鎖の位置205に位置する、請求項152に記載の抗体。
【請求項154】
システインが、重鎖の位置118に位置する、請求項152に記載の抗体。
【請求項155】
システインが、重鎖の位置152に位置する、請求項152に記載の抗体。
【請求項156】
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及びヒト化抗体から選択される、請求項152に記載の抗体。
【請求項157】
抗体断片である、請求項152に記載の抗体。
【請求項158】
抗体断片がFab断片である、請求項157に記載の抗体。
【請求項159】
キメラ抗体、ヒト抗体又はヒト化抗体から選択される、請求項152に記載の抗体。
【請求項160】
細菌内で産生される、請求項152に記載の抗体。
【請求項161】
CHO細胞内で産生される、請求項152に記載の抗体。
【請求項162】
STEAP−1タンパク質を含むことが予測される試料中のSTEAP−1タンパク質の存在を決定する方法であって、請求項152に記載の抗体に前記試料を曝し、前記試料中の前記STEAP−1タンパク質への前記抗体の結合を決定することを含み、このとき前記タンパク質に抗体が結合した場合に前記試料中の前記タンパク質の存在が示される方法。
【請求項163】
前記試料が、前記STEAP−1タンパク質を発現することが予測される細胞を含む、請求項162に記載の方法。
【請求項164】
前記細胞がB細胞である、請求項162に記載の方法。
【請求項165】
抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチン又は金属−複合体形成リガンドから選択される標識に共有結合して付着される、請求項162に記載の方法。
【請求項166】
請求項152に記載の抗STEAP−1抗体と薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項167】
抗体が、アウリスタチンないしはメイタンシノイドの薬剤成分に共有結合して付着され、その結果抗体薬剤コンジュゲートが形成される、請求項152に記載の抗体。
【請求項168】
抗体(Ab)とアウリスタチン又はメイタンシノイドの薬剤成分(D)とを含んでなり、このときシステイン改変抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
pが1、2、3又は4である、
請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項169】
pが2である、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項170】
Lが、以下の式を有し、
ここで、
Aはシステイン改変抗体(Ab)のシステインチオールに共有結合して付着されるストレッチャーユニットであり、
aは0又は1であり、
各々のWはそれぞれアミノ酸ユニットであり、
wは0から12の整数であり、
Yは薬剤成分に共有結合して付着されるスペーサーユニットであり、そして、
yは0、1又は2である、
請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項171】
以下の式を有し、
このときPABがパラ-アミノベンジルカルバモイルであり、R17が、(CH2)r、C3−C8カルボサイクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボサイクリル)、(C3−C8カルボサイクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロサイクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロサイクリル)、−(C3−C8ヘテロサイクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、及び−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択される二価のラジカルであり、RbがH、C1−C6アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、rはそれぞれ1から10の整数である、請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項172】
WWがバリン−シトルリンである、請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項173】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項174】
以下の式を有する、
請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項175】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項174に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項176】
以下の式を有する、
請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項177】
LがSMCC、SPP又はBMPEOである、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項178】
Dが以下の構造を有するMMAEであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項179】
Dが以下の構造を有するMMAFであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項180】
Dが以下の構造を有するDM1であり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項181】
親抗STEAP−1抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及び抗体断片から選択される、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項182】
抗体断片がFab断片である、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項183】
以下の構造から選択される抗体−薬剤コンジュゲート化合物であって、
このときValはバリンであり、Citはシトルリンであり、pは1、2、3又は4であり、そしてAbは請求項186に記載の抗STEAP−1抗体である、抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項184】
アウリスタチンがMMAE又はMMAFである、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項185】
LがMC-val-cit-PAB又はMCである、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項186】
B細胞を検出するためのアッセイであって、
細胞を請求項165に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物に曝し、そして、
細胞への抗体−薬剤コンジュゲート化合物の結合の程度を決定する
ことを含んでなるアッセイ。
【請求項187】
細胞培地中の哺乳類の癌性B細胞を請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物によって処置することを含み、それによって癌性B細胞の増殖が抑制される、細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項188】
請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲートと薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項189】
患者に請求項188に記載の製薬的製剤を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項190】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、中悪性度NHL、再発性中悪性度NHL、再発性低悪性度NHL、抵抗性NHL、抵抗性低悪性度NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、線毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)及びマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項189に記載の方法。
【請求項191】
患者に、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と組み合わせた細胞障害性剤が投与される、請求項189に記載の方法。
【請求項192】
請求項186に記載の製薬的製剤と、
容器と、
STEAP−1ポリペプチドの過剰発現に特徴がある癌を治療するために化合物が用いられうることを示しているパッケージ挿入物又はラベルとを具備する製造品。
【請求項193】
癌が、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌、卵巣癌及びユーイング肉腫からなる群より選択される、請求項192に記載の製造品。
【請求項194】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の作製方法であって、請求項152に記載の抗STEAP−1抗体(Ab)とアウリスタチン又はメイタンシノイドの薬剤成分(D)とを含んでなり、このとき抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の改変したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
このときpは1、2、3又は4であり、
(a)抗体の改変したシステイン基をリンカー試薬と反応させて、抗体-リンカー中間生成物Ab−Lを形成させる工程と、
(b)Ab−Lを活性化された薬剤成分Dと反応させ、それによって抗体−薬剤コンジュゲートが形成される工程
を含んでなるか、
又は、
(c)薬剤成分の求核基をリンカー試薬と反応させて、薬剤−リンカー中間生成物D−Lを形成する工程と、
(d)D−Lを抗体の改変されたシステイン基と反応させて、それによって抗体−薬剤コンジュゲートが形成される工程
を含んでなる方法。
【請求項195】
さらに、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において抗体を発現させる工程を含んでなる、請求項194に記載の方法。
【請求項196】
さらに、発現された抗体を還元剤にて処理する工程を含んでなる、請求項195に記載の方法。
【請求項197】
還元剤がTCEP及びDTTから選択される、請求項196に記載の方法。
【請求項198】
さらに、還元剤にて処理した後に、発現された抗体を酸化剤で処理する工程を含んでなる、請求項196に記載の方法。
【請求項199】
酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸及び空気から選択される、請求項198に記載の方法。
【請求項200】
配列番号9及び10から選択される重鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項201】
配列番号6の軽鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項202】
配列番号6の軽鎖配列と配列番号9の重鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項203】
配列番号6の軽鎖配列と配列番号10の重鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項204】
STEAP−1に結合する抗体であって、
(1)配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(2)配列番号91のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(3)配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(4)配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(5)配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(6)配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(7)配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(8)配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(9)配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(10)配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(11)配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、及び
(12)配列番号101のアミノ酸配列を含む軽鎖領域
から選択される軽鎖領域を含んでなる抗体。
【請求項205】
ヒト化されている、請求項204に記載の抗体。
【請求項206】
(1)配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(2)配列番号91のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(3)配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(4)配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(5)配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(6)配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(7)配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(8)配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(9)配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(10)配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(11)配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、及び
(12)配列番号101のアミノ酸配列を含む軽鎖領域
から選択される軽鎖領域をコードするポリヌクレオチド。
【請求項207】
請求項206に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項208】
請求項207に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項209】
細菌、酵母菌、昆虫、又は真核細胞である、請求項208に記載の宿主細胞。
【請求項210】
CHO細胞である、請求項209に記載の宿主細胞。
【請求項211】
a)抗STEAP−1抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適切な条件下で請求項208の宿主細胞を培養し、b)抗体を単離することを含んでなる、抗STEAP−1抗体作製方法。
【請求項212】
STEAP−1が細胞の表面に発現される、請求項204に記載の抗体。
【請求項213】
細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、又は卵巣の細胞か、或いはユーイング肉腫の細胞である、請求項212に記載の抗体。
【請求項214】
細胞が増殖性疾患に関連している、請求項213に記載の抗体。
【請求項215】
疾患が癌である、請求項214に記載の抗体。
【請求項216】
癌が転移性である、請求項215に記載の抗体。
【請求項217】
モノクローナル抗体である、請求項204に記載の抗体。
【請求項218】
Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片から選択される抗体断片である、請求項217に記載の抗体。
【請求項219】
ヒト化されている、請求項218に記載の抗体。
【請求項220】
生体試料中のSTEAP−1の存在を検出する方法であって、STEAP−1への抗体の結合が可能な条件下で生体試料を請求項204に記載の抗体に接触させ、抗体とSTEAP−1の間に複合体が形成されるかどうかを検出することを含んでなる方法。
【請求項221】
生体試料が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣の細胞か、或いはユーイング肉腫の細部の増殖性疾患を有することが予測される患者から採取されたものである、請求項220に記載の方法。
【請求項222】
細胞障害性剤に共有結合して付着した請求項204に記載の抗体を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項223】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素から選択される、請求項222に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項224】
請求項222に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含んでなる製薬的組成物。
【請求項1】
(1)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(2)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
(3)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-H3
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つの重鎖(HC)可変領域(HVR)を含んでなる、STEAP−1に結合する抗体。
【請求項2】
さらに、
(1)配列番号25のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号22のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(3)配列番号75のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号76のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(5)配列番号23のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号78のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(7)配列番号79のアミノ酸配列を含むHC−FR3、及び
(8)配列番号24のアミノ酸配列を含むHC−FR4
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つのHCフレームワーク領域(FR)を含んでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
さらに、配列番号6の軽鎖(LC)を含んでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
さらに、配列番号6の軽鎖(LC)を含んでなる、請求項2に記載の抗体。
【請求項5】
HCが、配列番号9又は10に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項1に記載の抗体。
【請求項6】
HCが、配列番号9又は10に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項2に記載の抗体。
【請求項7】
抗体がヒト化されている、請求項1に記載の抗体。
【請求項8】
抗体がヒト化されている、請求項2に記載の抗体。
【請求項9】
STEAP−1が哺乳類のSTEAP−1である、請求項1に記載の抗体。
【請求項10】
STEAP−1が齧歯目のSTEAP−1及び霊長類のSTEAP−1から選択される、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
STEAP−1がヒトのSTEAP−1である、請求項31に記載の抗体。
【請求項12】
(1)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(2)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び
(3)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-H3
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つのHC−HVRを含んでなる、HCコード化ポリヌクレオチド。
【請求項13】
(1)配列番号25のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号22のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(3)配列番号75のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号76のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(5)配列番号23のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号78のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(7)配列番号79のアミノ酸配列を含むHC−FR3、及び
(8)配列番号24のアミノ酸配列を含むHC−FR4
から選択される少なくとも1つ、2つ、又は3つのHC−FRを含んでなる、請求項12に記載のポリヌクレオチド。
【請求項14】
請求項12に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項15】
請求項12に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項16】
細菌、酵母菌、昆虫、又は真核生物の細胞である、請求項15に記載の宿主細胞。
【請求項17】
CHO細胞である、請求項42に記載の宿主細胞。
【請求項18】
a)抗STEAP−1抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適切な条件下で請求項15に記載の宿主細胞を培養し、b)抗体を単離することを含んでなる、抗STEAP−1抗体作製方法。
【請求項19】
STEAP−1が細胞の表面に発現される、請求項1に記載の抗体。
【請求項20】
細胞が前立腺、肺、大腸、膀胱、又は卵巣の細胞、或いはユーイング肉腫の細胞である、請求項19に記載の抗体。
【請求項21】
細胞が増殖性疾患と関係している、請求項20に記載の抗体。
【請求項22】
疾患が癌である、請求項21に記載の抗体。
【請求項23】
癌が転移性である、請求項22に記載の抗体。
【請求項24】
モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
【請求項25】
Fab、Fab'-SH、Fv、scFv又は(Fab')2断片から選択される抗体断片である、請求項24に記載の抗体。
【請求項26】
抗体がヒト化されている、請求項60に記載の抗体。
【請求項27】
抗体がヒトである、請求項60に記載の抗体。
【請求項28】
STEAP−1への抗体の結合に許容される条件下で請求項1に記載の抗体に生体試料を接触させ、抗体とSTEAP−1との間で複合体が形成されるかどうかを検出することを含む、生体試料中のSTEAP−1の存在を検出する方法。
【請求項29】
生体試料が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣の細胞、又はユーイング肉腫の細胞の増殖性疾患があると疑われる患者のものである、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
細胞障害性剤に共有結合的に付着した請求項1に記載の抗体を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項31】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素から選択される、請求項30に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項32】
イムノコンジュゲートが、式Ab−(L−D)pを有し、
(a)Abが請求項1に記載の抗体であり、
(b)Lがリンカーであり、
(c)Dが薬剤成分である、請求項31に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項33】
Lは、6-マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、p-アミノベンジルオキシカルボンイル(PAB)、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(SIAB)、及び6−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−p−アミノベンジルオキシカルボニル(MC−vc−PAB)から選択される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項34】
Dがアウリスタチン類及びドロスタチン類から選択される、請求項33に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項35】
Dが以下の式DE又はDFの薬剤成分であり、
ここにおいて、R2及びR6は各々メチルであり、R3及びR4は各々イソプロピルであり、R7はsec-ブチルであり、各々のR8はCH3、O−CH3、OH及びHから独立して選択され、R9はHであり、R10はアリールであり、Zは−O−又は−NHであり、R11は、H、C1−C8アルキル、又は−(CH2)2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH3であり、そしてR18は−C(R8)2−C(R8)2−アリールであり、そして、
(d)pはおよそ1から8である、
請求項34に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項36】
インビトロ又はインビボの細胞殺傷活性を有する、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項37】
リンカーが抗体上のチオール基によって抗体に付着される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項38】
リンカーがプロテアーゼによって切断される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項39】
リンカーがval−citジペプチドを含む、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項40】
リンカーがp-アミノベンジルユニットを含む、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項41】
リンカーが6-マレイミドカプロイルを含む、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項42】
薬剤がMMAE及びMMAFから選択される、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項43】
薬剤がMMAEである、請求項42に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項44】
薬剤がMMAFである、請求項42に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項45】
イムノコンジュゲートが式Ab−(L−MMAE)pを有し、このときLはリンカーであり、pは2から5である、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項46】
Lがval−citを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項47】
LがMCを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項48】
LがPABを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項49】
LがMC−vc−PABを含む、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項50】
イムノコンジュゲートが式Ab−(L−MMAE)pを有し、このときLはリンカーであり、pは2から5である、請求項45に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項51】
Lがval−citを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項52】
LがMCを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項53】
LがPABを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項54】
LがMC−vc−PABを含む、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項55】
イムノコンジュゲートが式Ab−(L−MMAF)pを有し、このときLはリンカーであり、pは2から5である、請求項50に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項56】
Dがメイタンシノイドである、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項57】
DがDM1、DM3及びDM4から選択される、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項58】
インビトロ又はインビボの細胞殺傷活性を有する、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項59】
リンカーが抗体上のチオール基によって抗体に付着される、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項60】
リンカーLは、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(SMCC)、及びN-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(SIAB)から選択される、請求項56に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項61】
薬剤がDM1である、請求項60に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項62】
LがSPPを含む、請求項62に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項63】
LがSMCCを含む、請求項61に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項64】
pが2から6である、請求項61に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項65】
pが3から5である、請求項64に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項66】
請求項32に記載のイムノコンジュゲートと薬学的に許容される担体を含有してなる製薬的組成物。
【請求項67】
個体に請求項66に記載の製薬的組成物の有効量を投与することを含む、細胞増殖性疾患を治療する方法。
【請求項68】
細胞増殖性疾患が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、及びユーイング肉腫の細胞増殖性疾患から選択される、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
STEAP−1へのイムノコンジュゲートの結合に許容される条件下で細胞を請求項32に記載のイムノコンジュゲートに曝すことを含む、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、ユーイング肉腫の細胞増殖を阻害する方法。
【請求項70】
前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、ユーイング肉腫の細胞が異種移植片である、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
インビトロで曝す、請求項69に記載の方法。
【請求項72】
インビボで曝す、請求項69に記載の方法。
【請求項73】
抗体が0.6から1.0の範囲のチオール反応値を有する一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を含むシステイン改変抗体であり、該システイン改変抗体は、親抗体の一又は複数のアミノ酸残基をシステインに置換することを含む方法によって調製される、請求項1に記載の抗体。
【請求項74】
システイン改変抗体が親抗体よりもチオ反応性試薬との反応性が高い、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項75】
前記方法が、チオール反応試薬とシステイン改変抗体を反応させることによってシステイン改変抗体のチオール反応性を決定することを更に含み、
該システイン改変抗体が親抗体よりもチオ反応性試薬との反応性が高い、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項76】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項73のシステイン改変抗体。
【請求項77】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項73のシステイン改変抗体。
【請求項78】
抗体が共有結合で細胞障害性剤に付着したシステイン改変抗体を含むイムノコンジュゲートである、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項79】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素から選択される、請求項78に記載のシステイン改変抗体。
【請求項80】
抗体が、キャプチャ標識、検出標識又は固体担体に共有結合して付着される、請求項73に記載のシステイン改変抗体。
【請求項81】
抗体がビオチンキャプチャ標識に共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項82】
抗体が蛍光色素検出標識に共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項83】
蛍光色素が、フルオレセインタイプ、ローダミンタイプ、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッド及びこれらのアナログから選択される、請求項82に記載のシステイン改変抗体。
【請求項84】
抗体が3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At及び213Biから選択される放射性核種検出標識に共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項85】
抗体が、検出可能な標識をキレート化するキレートかリガンドに共有結合して付着される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項86】
キレートリガンドがDOTA、DOTP、DOTMA、DTPA及びTETAから選択される、請求項80に記載のシステイン改変抗体。
【請求項87】
チオール基によって抗体にリンカーが付着している、請求項32に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項88】
アルブミン結合ペプチドをふくんでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項89】
アルブミン結合ペプチドが配列番号80−84から選択される、請求項88に記載の抗体。
【請求項90】
個体に対し、化学療法的酸、放射性核種、CHOP、裸の抗体、抗体−薬剤コンジュゲート、及びイムノコンジュゲートから選択される、少なくとも1つの追加の治療化合物の有効量を投与することをさらに含んでなる、請求項67に記載の方法。
【請求項91】
抗体、ADC、及びイムノコンジュゲートが、増殖細胞中に発現される抗原に結合する、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
増殖細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、又はユーイング肉腫由来のものである、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
一又は複数の遊離システインアミノ酸を含んでなるシステイン改変抗STEAP−1抗体であって、STEAP−1ポリペプチドに結合しており、且つ親抗STEAP−1抗体の一又は複数のアミノ酸残基をシステインによって置換することを含む方法により調製されており、親抗体が、
(a)配列番号11のHVR−L1配列、
(b)配列番号12のHVR−L2配列、
(c)配列番号11のHVR−L3配列、
(d)配列番号14のHVR−H1配列、
(e)配列番号15のHVR−H2配列、及び
(f)配列番号16のHVR−H3配列
から選択される少なくとも1つのHVR配列を含んでいる、システイン改変抗STEAP−1抗体。
【請求項94】
親抗STEAP−1抗体が、配列番号9及び10から選択される可変重鎖配列を含んでなる、請求項1に記載のシステイン改変抗体。
【請求項95】
親抗STEAP−1抗体が、配列番号6の可変軽鎖配列を含んでなる、請求項1に記載のシステイン改変抗体。
【請求項96】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項1のシステイン改変抗体。
【請求項97】
(1)配列番号25のアミノ酸配列を含むHC−FR1、
(2)配列番号22のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(3)配列番号75のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(4)配列番号76のアミノ酸配列を含むHC−FR2、
(5)配列番号23のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(6)配列番号78のアミノ酸配列を含むHC−FR3、
(7)配列番号79のアミノ酸配列を含むHC−FR3、及び
(8)配列番号24のアミノ酸配列を含むHC−FR4
から選択される一又は複数配列を含んでなる、請求項4に記載のシステイン改変抗体。
【請求項98】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が重鎖に位置する、請求項1のシステイン改変抗体。
【請求項99】
(1)配列番号17のアミノ酸配列を含むLC−FR1、
(2)配列番号18のアミノ酸配列を含むLC−FR2、
(3)配列番号19のアミノ酸配列を含むLC−FR3、及び
(4)配列番号20のアミノ酸配列を含むLC−FR4
から選択される、一又は複数の配列を含んでなる、請求項6に記載のシステイン改変抗体。
【請求項100】
配列番号9の重鎖配列を含んでなる、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項101】
配列番号10の重鎖配列を含んでなる、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項102】
配列番号6の軽鎖配列を含んでなる、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項103】
親抗STEAP−1抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及びヒト化抗体から選択される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項104】
抗体断片である、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項105】
抗体断片がFab断片である、請求項104に記載のシステイン改変抗体。
【請求項106】
キメラ抗体、ヒト抗体又はヒト化抗体から選択される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項107】
細菌内で産生される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項108】
CHO細胞内で産生される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項109】
STEAP−1タンパク質を含むことが予測される試料中のSTEAP−1タンパク質の存在を決定する方法であって、請求項93に記載のシステイン改変抗体に該試料を曝し、該試料中の該STEAP−1タンパク質への該抗体の結合を決定することを含み、このとき該タンパク質に抗体が結合した場合に該試料中の該タンパク質の存在が示される方法。
【請求項110】
前記試料が、前記STEAP−1タンパク質を発現することが予測される細胞を含む、請求項109に記載の方法。
【請求項111】
前記細胞が前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌又は卵巣癌の細胞、或いはユーイング肉腫の細胞である、請求項109に記載の方法。
【請求項112】
抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチン又は金属-複合体形成リガンドから選択される標識に共有結合して付着される、請求項109に記載の方法。
【請求項113】
請求項93に記載の抗STEAP−1抗体と薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項114】
抗体が、アウリスタチンないしはメイタンシノイドの薬剤成分に共有結合して付着され、その結果抗体薬剤コンジュゲートが形成される、請求項93に記載のシステイン改変抗体。
【請求項115】
システイン改変抗体(Ab)とアウリスタチンの薬剤成分(D)とを含んでなり、このとき該システイン改変抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
pが1、2、3又は4である、
請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項116】
pが2である、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項117】
Lが、以下の式を有し、
ここで、
Aはシステイン改変抗体(Ab)のシステインチオールに共有結合して付着されるストレッチャーユニットであり、
aは0又は1であり、
各々のWはそれぞれアミノ酸ユニットであり、
wは0から12の整数であり、
Yは薬剤成分に共有結合して付着されるスペーサーユニットであり、そして、
yは0、1又は2である、
請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項118】
以下の式を有し、
このときPABがパラ-アミノベンジルカルバモイルであり、R17が、(CH2)r、C3−C8カルボサイクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボサイクリル)、(C3−C8カルボサイクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロサイクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロサイクリル)、−(C3−C8ヘテロサイクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、及び−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択される二価のラジカルであり、RbがH、C1−C6アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、rはそれぞれ1から10の整数である、請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項119】
WWがバリン−シトルリンである、請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項120】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項121】
以下の式を有する、
請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項122】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項121に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項123】
以下の式を有する、
請求項117に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項124】
LがSMCC又はBMPEOである、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項125】
Dが以下の構造を有するMMAEであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項126】
Dが以下の構造を有するMMAFであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項127】
親抗STEAP−1抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される、請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項128】
親抗STEAP−1抗体が抗体断片である、請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項129】
抗体断片がFab断片である、請求項128に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項130】
以下の構造
及び
から選択される抗体−薬剤コンジュゲートであって、ここで、Valはバリンであり、Citはシトルリンであり、pは1、2、3、又は4であり、Abは請求項93に記載のシステイン改変抗STEAP−1抗体である、抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項131】
アウリスタチンがMMAE又はMMAFである、請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項132】
LがMC−val−cit−PAB又はMCである、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項133】
LがSMCC、SPP、又はBMPEOである、請求項115に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項134】
(a)細胞を請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物に曝すこと、及び
(b)細胞への抗体−薬剤コンジュゲート化合物の結合範囲を決定すること
を含む、癌細胞の検出アッセイ。
【請求項135】
細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣、又はユーイング肉腫の腫瘍細胞である、請求項134に記載のアッセイ。
【請求項136】
細胞培地中の哺乳類の腫瘍細胞を請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物によって処置することを含み、それによって腫瘍細胞の増殖が抑制される、細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項137】
哺乳動物の腫瘍細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣又はユーイング肉腫の腫瘍細胞である、請求項136に記載の方法。
【請求項138】
請求項114に記載の抗体−薬剤コンジュゲートと薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項139】
さらに、レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、5−FU、ラパチニブ、カペシタビン、ロイコボリン、及びゲムシタビンから選択される化学療法剤の治療的有効量を含んでなる請求項138に記載の製薬的製剤。
【請求項140】
患者に請求項138に記載の製薬的製剤を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項141】
癌が、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌、卵巣癌、及びユーイング肉腫からなる群より選択される、、請求項140に記載の方法。
【請求項142】
患者に、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と組み合わせた化学療法剤が投与され、化学療法剤が、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、パクリタキセル、オキサリプラチン、ドセタキセル、5−FU、ロイコボリン、ラパチニブ、及びゲムシタビンから選択される、請求項140に記載の方法。
【請求項143】
請求項138に記載の製薬的製剤と、
容器と、
STEAP−1ポリペプチドの過剰発現に特徴がある癌を治療するために化合物が用いられうることを示しているパッケージ挿入物又はラベルと
を具備する製造品。
【請求項144】
癌が、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌、卵巣癌、又はユーイング肉腫から選択される、請求項143に記載の製造品。
【請求項145】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の作製方法であって、請求項1に記載のシステイン改変抗STEAP−1抗体(Ab)とアウリスタチンの薬剤成分(D)とを含んでなり、このときシステイン改変抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の改変したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
このときpは1、2、3又は4であり、
(a) システイン改変抗体の改変したシステイン基をリンカー試薬と反応させて、抗体−リンカー中間生成物Ab−Lを形成する工程と、
(b)Ab−Lを活性化された薬剤成分Dと反応させ、それによって抗体−薬剤コンジュゲートを形成する工程と
を含んでなるか、
又は、
(c) 薬剤成分の求核基をリンカー試薬と反応させて、薬剤−リンカー中間生成物D−Lを形成する工程と、
(d) D−Lをシステイン改変抗体の改変されたシステイン基と反応させて、それによって抗体−薬剤コンジュゲートを形成する工程と
を含んでなる方法。
【請求項146】
さらに、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞においてシステイン改変抗体を発現させる工程を含んでなる、請求項145に記載の方法。
【請求項147】
さらに、発現されたシステイン改変抗体を還元剤で処理する工程を含んでなる、請求項146に記載の方法。
【請求項148】
還元剤がTCEP及びDTTから選択される、請求項147に記載の方法。
【請求項149】
さらに、還元剤で処理した後に、発現されたシステイン改変抗体を酸化剤で処理する工程を含んでなる、請求項147に記載の方法。
【請求項150】
酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸及び空気から選択される、請求項149に記載の方法。
【請求項151】
STEAP−1に結合する抗体であって、(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1と、(b)
(1)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(2)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(3)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(4)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(5)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つのHVRと
を含んでなる抗体。
【請求項152】
さらに、カバット番号付け法による軽鎖の15、43、110、144、168及び205と、EU番号付け法による重鎖の41、88、115、118、120、171、172、282、375及び400とから選択される一又は複数の位置にシステインを含んでなる、請求項151に記載の抗体。
【請求項153】
システインが、軽鎖の位置205に位置する、請求項152に記載の抗体。
【請求項154】
システインが、重鎖の位置118に位置する、請求項152に記載の抗体。
【請求項155】
システインが、重鎖の位置152に位置する、請求項152に記載の抗体。
【請求項156】
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及びヒト化抗体から選択される、請求項152に記載の抗体。
【請求項157】
抗体断片である、請求項152に記載の抗体。
【請求項158】
抗体断片がFab断片である、請求項157に記載の抗体。
【請求項159】
キメラ抗体、ヒト抗体又はヒト化抗体から選択される、請求項152に記載の抗体。
【請求項160】
細菌内で産生される、請求項152に記載の抗体。
【請求項161】
CHO細胞内で産生される、請求項152に記載の抗体。
【請求項162】
STEAP−1タンパク質を含むことが予測される試料中のSTEAP−1タンパク質の存在を決定する方法であって、請求項152に記載の抗体に前記試料を曝し、前記試料中の前記STEAP−1タンパク質への前記抗体の結合を決定することを含み、このとき前記タンパク質に抗体が結合した場合に前記試料中の前記タンパク質の存在が示される方法。
【請求項163】
前記試料が、前記STEAP−1タンパク質を発現することが予測される細胞を含む、請求項162に記載の方法。
【請求項164】
前記細胞がB細胞である、請求項162に記載の方法。
【請求項165】
抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチン又は金属−複合体形成リガンドから選択される標識に共有結合して付着される、請求項162に記載の方法。
【請求項166】
請求項152に記載の抗STEAP−1抗体と薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項167】
抗体が、アウリスタチンないしはメイタンシノイドの薬剤成分に共有結合して付着され、その結果抗体薬剤コンジュゲートが形成される、請求項152に記載の抗体。
【請求項168】
抗体(Ab)とアウリスタチン又はメイタンシノイドの薬剤成分(D)とを含んでなり、このときシステイン改変抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
pが1、2、3又は4である、
請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項169】
pが2である、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項170】
Lが、以下の式を有し、
ここで、
Aはシステイン改変抗体(Ab)のシステインチオールに共有結合して付着されるストレッチャーユニットであり、
aは0又は1であり、
各々のWはそれぞれアミノ酸ユニットであり、
wは0から12の整数であり、
Yは薬剤成分に共有結合して付着されるスペーサーユニットであり、そして、
yは0、1又は2である、
請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項171】
以下の式を有し、
このときPABがパラ-アミノベンジルカルバモイルであり、R17が、(CH2)r、C3−C8カルボサイクリル、O−(CH2)r、アリーレン、(CH2)r−アリーレン、−アリーレン−(CH2)r−、(CH2)r−(C3−C8カルボサイクリル)、(C3−C8カルボサイクリル)−(CH2)r、C3−C8ヘテロサイクリル、(CH2)r−(C3−C8ヘテロサイクリル)、−(C3−C8ヘテロサイクリル)−(CH2)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2)r−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2CH2O)r−CH2−、及び−(CH2CH2O)rC(O)NRb(CH2)r−から選択される二価のラジカルであり、RbがH、C1−C6アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、rはそれぞれ1から10の整数である、請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項172】
WWがバリン−シトルリンである、請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項173】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項174】
以下の式を有する、
請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項175】
R17が(CH2)5又は(CH2)2である、請求項174に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項176】
以下の式を有する、
請求項170に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項177】
LがSMCC、SPP又はBMPEOである、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項178】
Dが以下の構造を有するMMAEであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項179】
Dが以下の構造を有するMMAFであり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項180】
Dが以下の構造を有するDM1であり、
ここで波線はリンカーLへの付着部位を示す、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項181】
親抗STEAP−1抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、及び抗体断片から選択される、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項182】
抗体断片がFab断片である、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項183】
以下の構造から選択される抗体−薬剤コンジュゲート化合物であって、
このときValはバリンであり、Citはシトルリンであり、pは1、2、3又は4であり、そしてAbは請求項186に記載の抗STEAP−1抗体である、抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項184】
アウリスタチンがMMAE又はMMAFである、請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項185】
LがMC-val-cit-PAB又はMCである、請求項168に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
【請求項186】
B細胞を検出するためのアッセイであって、
細胞を請求項165に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物に曝し、そして、
細胞への抗体−薬剤コンジュゲート化合物の結合の程度を決定する
ことを含んでなるアッセイ。
【請求項187】
細胞培地中の哺乳類の癌性B細胞を請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物によって処置することを含み、それによって癌性B細胞の増殖が抑制される、細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項188】
請求項167に記載の抗体−薬剤コンジュゲートと薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項189】
患者に請求項188に記載の製薬的製剤を投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【請求項190】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、中悪性度NHL、再発性中悪性度NHL、再発性低悪性度NHL、抵抗性NHL、抵抗性低悪性度NHL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、線毛細胞白血病(HCL)、急性リンパ球性白血病(ALL)及びマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項189に記載の方法。
【請求項191】
患者に、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と組み合わせた細胞障害性剤が投与される、請求項189に記載の方法。
【請求項192】
請求項186に記載の製薬的製剤と、
容器と、
STEAP−1ポリペプチドの過剰発現に特徴がある癌を治療するために化合物が用いられうることを示しているパッケージ挿入物又はラベルとを具備する製造品。
【請求項193】
癌が、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膀胱癌、卵巣癌及びユーイング肉腫からなる群より選択される、請求項192に記載の製造品。
【請求項194】
抗体−薬剤コンジュゲート化合物の作製方法であって、請求項152に記載の抗STEAP−1抗体(Ab)とアウリスタチン又はメイタンシノイドの薬剤成分(D)とを含んでなり、このとき抗体はリンカー成分(L)によって一又は複数の改変したシステインアミノ酸を介してDに付着しており、該化合物は以下の式Iを有し、
Ab−(L−D)p I
このときpは1、2、3又は4であり、
(a)抗体の改変したシステイン基をリンカー試薬と反応させて、抗体-リンカー中間生成物Ab−Lを形成させる工程と、
(b)Ab−Lを活性化された薬剤成分Dと反応させ、それによって抗体−薬剤コンジュゲートが形成される工程
を含んでなるか、
又は、
(c)薬剤成分の求核基をリンカー試薬と反応させて、薬剤−リンカー中間生成物D−Lを形成する工程と、
(d)D−Lを抗体の改変されたシステイン基と反応させて、それによって抗体−薬剤コンジュゲートが形成される工程
を含んでなる方法。
【請求項195】
さらに、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において抗体を発現させる工程を含んでなる、請求項194に記載の方法。
【請求項196】
さらに、発現された抗体を還元剤にて処理する工程を含んでなる、請求項195に記載の方法。
【請求項197】
還元剤がTCEP及びDTTから選択される、請求項196に記載の方法。
【請求項198】
さらに、還元剤にて処理した後に、発現された抗体を酸化剤で処理する工程を含んでなる、請求項196に記載の方法。
【請求項199】
酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸及び空気から選択される、請求項198に記載の方法。
【請求項200】
配列番号9及び10から選択される重鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項201】
配列番号6の軽鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項202】
配列番号6の軽鎖配列と配列番号9の重鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項203】
配列番号6の軽鎖配列と配列番号10の重鎖配列を含む、請求項152に記載の抗体。
【請求項204】
STEAP−1に結合する抗体であって、
(1)配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(2)配列番号91のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(3)配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(4)配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(5)配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(6)配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(7)配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(8)配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(9)配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(10)配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(11)配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、及び
(12)配列番号101のアミノ酸配列を含む軽鎖領域
から選択される軽鎖領域を含んでなる抗体。
【請求項205】
ヒト化されている、請求項204に記載の抗体。
【請求項206】
(1)配列番号90のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(2)配列番号91のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(3)配列番号92のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(4)配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(5)配列番号94のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(6)配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(7)配列番号96のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(8)配列番号97のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(9)配列番号98のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(10)配列番号99のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、
(11)配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖領域、及び
(12)配列番号101のアミノ酸配列を含む軽鎖領域
から選択される軽鎖領域をコードするポリヌクレオチド。
【請求項207】
請求項206に記載のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項208】
請求項207に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項209】
細菌、酵母菌、昆虫、又は真核細胞である、請求項208に記載の宿主細胞。
【請求項210】
CHO細胞である、請求項209に記載の宿主細胞。
【請求項211】
a)抗STEAP−1抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適切な条件下で請求項208の宿主細胞を培養し、b)抗体を単離することを含んでなる、抗STEAP−1抗体作製方法。
【請求項212】
STEAP−1が細胞の表面に発現される、請求項204に記載の抗体。
【請求項213】
細胞が、前立腺、肺、大腸、膀胱、又は卵巣の細胞か、或いはユーイング肉腫の細胞である、請求項212に記載の抗体。
【請求項214】
細胞が増殖性疾患に関連している、請求項213に記載の抗体。
【請求項215】
疾患が癌である、請求項214に記載の抗体。
【請求項216】
癌が転移性である、請求項215に記載の抗体。
【請求項217】
モノクローナル抗体である、請求項204に記載の抗体。
【請求項218】
Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、又は(Fab’)2断片から選択される抗体断片である、請求項217に記載の抗体。
【請求項219】
ヒト化されている、請求項218に記載の抗体。
【請求項220】
生体試料中のSTEAP−1の存在を検出する方法であって、STEAP−1への抗体の結合が可能な条件下で生体試料を請求項204に記載の抗体に接触させ、抗体とSTEAP−1の間に複合体が形成されるかどうかを検出することを含んでなる方法。
【請求項221】
生体試料が、前立腺、肺、大腸、膀胱、卵巣の細胞か、或いはユーイング肉腫の細部の増殖性疾患を有することが予測される患者から採取されたものである、請求項220に記載の方法。
【請求項222】
細胞障害性剤に共有結合して付着した請求項204に記載の抗体を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項223】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位元素、及び核酸分解酵素から選択される、請求項222に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項224】
請求項222に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含んでなる製薬的組成物。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A−B】
【図7C−D】
【図7E−F】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A−B】
【図14C−D】
【図14E】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図18A】
【図18B】
【図18C】
【図18D】
【図18E】
【図18F】
【図19A−B】
【図19C】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24】
【図25A−D】
【図25E−H】
【図26A−D】
【図26E−H】
【図27】
【図28A−B】
【図28C−D】
【図29】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A−B】
【図7C−D】
【図7E−F】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A−B】
【図14C−D】
【図14E】
【図15】
【図16】
【図17A】
【図17B】
【図17C】
【図18A】
【図18B】
【図18C】
【図18D】
【図18E】
【図18F】
【図19A−B】
【図19C】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24】
【図25A−D】
【図25E−H】
【図26A−D】
【図26E−H】
【図27】
【図28A−B】
【図28C−D】
【図29】
【公表番号】特表2010−523469(P2010−523469A)
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−534901(P2009−534901)
【出願日】平成19年10月26日(2007.10.26)
【国際出願番号】PCT/US2007/082726
【国際公開番号】WO2008/052187
【国際公開日】平成20年5月2日(2008.5.2)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年10月26日(2007.10.26)
【国際出願番号】PCT/US2007/082726
【国際公開番号】WO2008/052187
【国際公開日】平成20年5月2日(2008.5.2)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
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