抗体製剤
【課題】モノクローナル抗体を含む安定な薬学的製剤の提供。
【解決手段】ヒスチジン−酢酸緩衝液中で処方されたモノクローナル抗体、ならびにHER2のドメインIIに結合する抗体(例えばパーツズマブ)を含む製剤およびDR5に結合する抗体(例えばApomab)を含む製剤を含めた抗体製剤。
【解決手段】ヒスチジン−酢酸緩衝液中で処方されたモノクローナル抗体、ならびにHER2のドメインIIに結合する抗体(例えばパーツズマブ)を含む製剤およびDR5に結合する抗体(例えばApomab)を含む製剤を含めた抗体製剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中にモノクローナル抗体を含む安定な薬学的製剤。
【請求項2】
pHが5.8から6.2である、請求項1記載の製剤。
【請求項3】
ヒスチジン−酢酸緩衝液の濃度が約1mMから約200mMである、請求項1記載の製剤。
【請求項4】
ヒスチジン−酢酸緩衝液の濃度が約10mMから約40mMである、請求項3記載の製剤。
【請求項5】
抗体の濃度が約10mg/mLから約250mg/mLである、請求項1記載の製剤。
【請求項6】
モノクローナル抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、請求項5記載の製剤。
【請求項7】
モノクローナル抗体の濃度が約80mg/mLから約250mg/mLである、請求項5記載の製剤。
【請求項8】
糖類をさらに含む、請求項1記載の製剤。
【請求項9】
糖類が二糖類である、請求項8記載の製剤。
【請求項10】
糖類がトレハロースである、請求項8記載の製剤。
【請求項11】
糖類がスクロースである、請求項8記載の製剤。
【請求項12】
糖類の濃度が約10mMから約1Mである、請求項8記載の製剤。
【請求項13】
糖類の濃度が約60mMから約250mMである、請求項12記載の製剤。
【請求項14】
さらに界面活性剤を含む、請求項1記載の製剤。
【請求項15】
界面活性剤がポリソルベートである、請求項14記載の製剤。
【請求項16】
界面活性剤がポリソルベート20である、請求項15記載の製剤。
【請求項17】
界面活性剤の濃度が約0.0001%から約1.0%である、請求項14記載の製剤。
【請求項18】
界面活性剤の濃度が約0.01%から約0.1%である、請求項17記載の製剤。
【請求項19】
モノクローナル抗体が全長抗体である、請求項1記載の製剤。
【請求項20】
モノクローナル抗体がIgG1抗体である、請求項19記載の製剤。
【請求項21】
モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項1記載の製剤。
【請求項22】
モノクローナル抗体が、抗原結合領域を含む抗体フラグメントである、請求項1記載の製剤。
【請求項23】
抗体フラグメントがFabフラグメントまたはF(ab’)2フラグメントである、請求項22記載の製剤。
【請求項24】
無菌である、請求項1記載の製剤。
【請求項25】
モノクローナル抗体が、HER2、CD20、DR5、BR3、IgE、およびVEGFからなる群より選択される抗原と結合する、請求項1記載の製剤。
【請求項26】
抗原がCD20であり、モノクローナル抗体がヒト化2H7である、請求項25記載の製剤。
【請求項27】
抗原がVEGFであり、モノクローナル抗体がベバシズマブである、請求項25記載の製剤。
【請求項28】
モノクローナル抗体が脱アミドまたは凝集に感受性である、請求項1記載の製剤。
【請求項29】
約40℃で少なくとも4週間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項30】
約5℃または約15℃で少なくとも3か月間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項31】
約−20℃で少なくとも3か月間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項32】
凍結時及び解凍時に安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項33】
水性である、請求項1記載の製剤。
【請求項34】
凍結している、請求項1記載の製剤。
【請求項35】
凍結乾燥されておらず、以前に凍結乾燥に供されたことのない、請求項1記載の製剤。
【請求項36】
水性であり、対象に投与される、請求項35記載の製剤。
【請求項37】
静脈内(IV)、皮下(SQ)または筋肉内(IM)投与用である、請求項36記載の製剤。
【請求項38】
抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、IV投与用の請求項37記載の製剤。
【請求項39】
抗体の濃度が約80mg/mLから約250mg/mLである、SQ投与用の請求項37記載の製剤。
【請求項40】
注射器で刺通することができる栓を有し、内部に請求項1記載の製剤を含むバイアル。
【請求項41】
約2〜8℃で保存される、請求項40記載のバイアル。
【請求項42】
20ccまたは50ccバイアルである、請求項40記載のバイアル。
【請求項43】
請求項1記載の製剤を中に含む、ステンレススチールタンク。
【請求項44】
内部の製剤が凍結している、請求項43記載のタンク。
【請求項45】
対象における疾患または障害を処置する方法であって、該疾患または障害を処置するのに有効な量の請求項1記載の製剤を対象に投与する段階を含む方法。
【請求項46】
(a)約10mg/mLから約250mg/mLの量の、脱アミドまたは凝集に感受性の全長IgG1抗体;
(b)ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5);
(c)約60mMから約250mMの量の、トレハロースおよびスクロースからなる群より選択される糖類;ならびに
(d)約0.01%から約0.1%の量のポリソルベート20
を含む薬学的製剤。
【請求項47】
治療用モノクローナル抗体の脱アミドまたは凝集を低減するための方法であって、ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中に該抗体を処方する段階を含む方法。
【請求項48】
抗体が処方される前後に、該抗体の任意の脱アミドまたは凝集を評価する段階を含む、請求項47記載の方法。
【請求項49】
pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液、糖類、および界面活性剤中に、HER2のドメインIIに結合する抗体を含む薬学的製剤。
【請求項50】
緩衝液がヒスチジン−酢酸である、請求項49記載の製剤。
【請求項51】
HER2抗体が、それぞれ配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項49記載の製剤。
【請求項52】
HER2抗体が、配列番号15および23より選択される軽鎖アミノ酸配列と、配列番号16および24より選択される重鎖アミノ酸配列とを含む、請求項51記載の製剤。
【請求項53】
製剤のpHが約5.8から約6.2である、請求項49記載の製剤。
【請求項54】
抗体がHER2のドメインI、IIおよびIIIの間の結合部に結合する、請求項49記載の製剤。
【請求項55】
抗体が全長抗体である、請求項49記載の製剤。
【請求項56】
抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、請求項49記載の製剤。
【請求項57】
約20mg/mLから約40mg/mLの量のパーツズマブ、ヒスチジン−酢酸緩衝液、スクロース、およびポリソルベート20を含み、pHが約5.5から約6.5である薬学的製剤。
【請求項58】
約30mg/mLのパーツズマブ、約20mMのヒスチジン−酢酸、約120mMのスクロース、および約0.02%のポリソルベート20を含み、pHが約6.0である、請求項57記載の製剤。
【請求項59】
注射器で刺通することができる栓を有し、請求項49記載の製剤を含むバイアル。
【請求項60】
請求項49記載の製剤を中に含むステンレススチールタンク。
【請求項61】
対象におけるHER2発現ガンを処置する方法であって、該ガンを処置するのに有効な量の請求項49記載の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法。
【請求項62】
製剤が対象に静脈内、皮下、または筋肉内投与される、請求項61記載の方法。
【請求項63】
(a)請求項1記載の製剤を調製する段階;および
(b)該製剤中のモノクローナル抗体の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性を評価する段階
を含む、薬学的製剤を製造する方法。
【請求項64】
pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液、糖類、および界面活性剤の中にDR5抗体を含む薬学的製剤。
【請求項65】
緩衝液がヒスチジン−酢酸である、請求項64記載の製剤。
【請求項66】
DR5抗体がアゴニスト抗体である、請求項64記載の製剤。
【請求項67】
DR5抗体がApomabである、請求項64記載の製剤。
【請求項68】
DR5抗体が、配列番号51の重鎖アミノ酸配列および配列番号52の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項67記載の製剤。
【請求項69】
製剤のpHが約5.8から約6.2である、請求項64記載の製剤。
【請求項70】
抗体が全長抗体である、請求項64記載の製剤。
【請求項71】
抗体濃度が約10mg/mLから約30mg/mLである、請求項64記載の製剤。
【請求項72】
約10mg/mLから約30mg/mLの量のApomab、ヒスチジン−酢酸緩衝液、トレハロース、およびポリソルベート20を含み、pHが約5.5から約6.5である薬学的製剤。
【請求項73】
約20mg/mLのApomab、約20mMのヒスチジン酢酸塩、約240mMのトレハロース、および約0.02%のポリソルベート20を含み、pHが約6.0である、請求項72記載の製剤。
【請求項74】
注射器で刺通することができる栓を有する、請求項64記載の製剤を含むバイアル。
【請求項75】
請求項64記載の製剤を中に含むステンレススチールタンク。
【請求項76】
対象におけるガンを処置する方法であって、該ガンを処置するのに有効な量の請求項64記載の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法。
【請求項77】
ガンが固形腫瘍である、請求項76記載の方法。
【請求項78】
ガンが非ホジキンリンパ腫である、請求項76記載の方法。
【請求項79】
製剤が対象に静脈内、皮下、または筋肉内投与される、請求項76記載の方法。
【請求項1】
ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中にモノクローナル抗体を含む安定な薬学的製剤。
【請求項2】
pHが5.8から6.2である、請求項1記載の製剤。
【請求項3】
ヒスチジン−酢酸緩衝液の濃度が約1mMから約200mMである、請求項1記載の製剤。
【請求項4】
ヒスチジン−酢酸緩衝液の濃度が約10mMから約40mMである、請求項3記載の製剤。
【請求項5】
抗体の濃度が約10mg/mLから約250mg/mLである、請求項1記載の製剤。
【請求項6】
モノクローナル抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、請求項5記載の製剤。
【請求項7】
モノクローナル抗体の濃度が約80mg/mLから約250mg/mLである、請求項5記載の製剤。
【請求項8】
糖類をさらに含む、請求項1記載の製剤。
【請求項9】
糖類が二糖類である、請求項8記載の製剤。
【請求項10】
糖類がトレハロースである、請求項8記載の製剤。
【請求項11】
糖類がスクロースである、請求項8記載の製剤。
【請求項12】
糖類の濃度が約10mMから約1Mである、請求項8記載の製剤。
【請求項13】
糖類の濃度が約60mMから約250mMである、請求項12記載の製剤。
【請求項14】
さらに界面活性剤を含む、請求項1記載の製剤。
【請求項15】
界面活性剤がポリソルベートである、請求項14記載の製剤。
【請求項16】
界面活性剤がポリソルベート20である、請求項15記載の製剤。
【請求項17】
界面活性剤の濃度が約0.0001%から約1.0%である、請求項14記載の製剤。
【請求項18】
界面活性剤の濃度が約0.01%から約0.1%である、請求項17記載の製剤。
【請求項19】
モノクローナル抗体が全長抗体である、請求項1記載の製剤。
【請求項20】
モノクローナル抗体がIgG1抗体である、請求項19記載の製剤。
【請求項21】
モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項1記載の製剤。
【請求項22】
モノクローナル抗体が、抗原結合領域を含む抗体フラグメントである、請求項1記載の製剤。
【請求項23】
抗体フラグメントがFabフラグメントまたはF(ab’)2フラグメントである、請求項22記載の製剤。
【請求項24】
無菌である、請求項1記載の製剤。
【請求項25】
モノクローナル抗体が、HER2、CD20、DR5、BR3、IgE、およびVEGFからなる群より選択される抗原と結合する、請求項1記載の製剤。
【請求項26】
抗原がCD20であり、モノクローナル抗体がヒト化2H7である、請求項25記載の製剤。
【請求項27】
抗原がVEGFであり、モノクローナル抗体がベバシズマブである、請求項25記載の製剤。
【請求項28】
モノクローナル抗体が脱アミドまたは凝集に感受性である、請求項1記載の製剤。
【請求項29】
約40℃で少なくとも4週間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項30】
約5℃または約15℃で少なくとも3か月間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項31】
約−20℃で少なくとも3か月間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項32】
凍結時及び解凍時に安定である、請求項1記載の製剤。
【請求項33】
水性である、請求項1記載の製剤。
【請求項34】
凍結している、請求項1記載の製剤。
【請求項35】
凍結乾燥されておらず、以前に凍結乾燥に供されたことのない、請求項1記載の製剤。
【請求項36】
水性であり、対象に投与される、請求項35記載の製剤。
【請求項37】
静脈内(IV)、皮下(SQ)または筋肉内(IM)投与用である、請求項36記載の製剤。
【請求項38】
抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、IV投与用の請求項37記載の製剤。
【請求項39】
抗体の濃度が約80mg/mLから約250mg/mLである、SQ投与用の請求項37記載の製剤。
【請求項40】
注射器で刺通することができる栓を有し、内部に請求項1記載の製剤を含むバイアル。
【請求項41】
約2〜8℃で保存される、請求項40記載のバイアル。
【請求項42】
20ccまたは50ccバイアルである、請求項40記載のバイアル。
【請求項43】
請求項1記載の製剤を中に含む、ステンレススチールタンク。
【請求項44】
内部の製剤が凍結している、請求項43記載のタンク。
【請求項45】
対象における疾患または障害を処置する方法であって、該疾患または障害を処置するのに有効な量の請求項1記載の製剤を対象に投与する段階を含む方法。
【請求項46】
(a)約10mg/mLから約250mg/mLの量の、脱アミドまたは凝集に感受性の全長IgG1抗体;
(b)ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5);
(c)約60mMから約250mMの量の、トレハロースおよびスクロースからなる群より選択される糖類;ならびに
(d)約0.01%から約0.1%の量のポリソルベート20
を含む薬学的製剤。
【請求項47】
治療用モノクローナル抗体の脱アミドまたは凝集を低減するための方法であって、ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中に該抗体を処方する段階を含む方法。
【請求項48】
抗体が処方される前後に、該抗体の任意の脱アミドまたは凝集を評価する段階を含む、請求項47記載の方法。
【請求項49】
pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液、糖類、および界面活性剤中に、HER2のドメインIIに結合する抗体を含む薬学的製剤。
【請求項50】
緩衝液がヒスチジン−酢酸である、請求項49記載の製剤。
【請求項51】
HER2抗体が、それぞれ配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項49記載の製剤。
【請求項52】
HER2抗体が、配列番号15および23より選択される軽鎖アミノ酸配列と、配列番号16および24より選択される重鎖アミノ酸配列とを含む、請求項51記載の製剤。
【請求項53】
製剤のpHが約5.8から約6.2である、請求項49記載の製剤。
【請求項54】
抗体がHER2のドメインI、IIおよびIIIの間の結合部に結合する、請求項49記載の製剤。
【請求項55】
抗体が全長抗体である、請求項49記載の製剤。
【請求項56】
抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、請求項49記載の製剤。
【請求項57】
約20mg/mLから約40mg/mLの量のパーツズマブ、ヒスチジン−酢酸緩衝液、スクロース、およびポリソルベート20を含み、pHが約5.5から約6.5である薬学的製剤。
【請求項58】
約30mg/mLのパーツズマブ、約20mMのヒスチジン−酢酸、約120mMのスクロース、および約0.02%のポリソルベート20を含み、pHが約6.0である、請求項57記載の製剤。
【請求項59】
注射器で刺通することができる栓を有し、請求項49記載の製剤を含むバイアル。
【請求項60】
請求項49記載の製剤を中に含むステンレススチールタンク。
【請求項61】
対象におけるHER2発現ガンを処置する方法であって、該ガンを処置するのに有効な量の請求項49記載の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法。
【請求項62】
製剤が対象に静脈内、皮下、または筋肉内投与される、請求項61記載の方法。
【請求項63】
(a)請求項1記載の製剤を調製する段階;および
(b)該製剤中のモノクローナル抗体の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性を評価する段階
を含む、薬学的製剤を製造する方法。
【請求項64】
pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液、糖類、および界面活性剤の中にDR5抗体を含む薬学的製剤。
【請求項65】
緩衝液がヒスチジン−酢酸である、請求項64記載の製剤。
【請求項66】
DR5抗体がアゴニスト抗体である、請求項64記載の製剤。
【請求項67】
DR5抗体がApomabである、請求項64記載の製剤。
【請求項68】
DR5抗体が、配列番号51の重鎖アミノ酸配列および配列番号52の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項67記載の製剤。
【請求項69】
製剤のpHが約5.8から約6.2である、請求項64記載の製剤。
【請求項70】
抗体が全長抗体である、請求項64記載の製剤。
【請求項71】
抗体濃度が約10mg/mLから約30mg/mLである、請求項64記載の製剤。
【請求項72】
約10mg/mLから約30mg/mLの量のApomab、ヒスチジン−酢酸緩衝液、トレハロース、およびポリソルベート20を含み、pHが約5.5から約6.5である薬学的製剤。
【請求項73】
約20mg/mLのApomab、約20mMのヒスチジン酢酸塩、約240mMのトレハロース、および約0.02%のポリソルベート20を含み、pHが約6.0である、請求項72記載の製剤。
【請求項74】
注射器で刺通することができる栓を有する、請求項64記載の製剤を含むバイアル。
【請求項75】
請求項64記載の製剤を中に含むステンレススチールタンク。
【請求項76】
対象におけるガンを処置する方法であって、該ガンを処置するのに有効な量の請求項64記載の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法。
【請求項77】
ガンが固形腫瘍である、請求項76記載の方法。
【請求項78】
ガンが非ホジキンリンパ腫である、請求項76記載の方法。
【請求項79】
製剤が対象に静脈内、皮下、または筋肉内投与される、請求項76記載の方法。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
【図17B】
【図18A】
【図18B】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25A】
【図25B】
【図26A】
【図26B】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31A】
【図31B】
【図32】
【図33】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A】
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【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17A】
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【図18B】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25A】
【図25B】
【図26A】
【図26B】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31A】
【図31B】
【図32】
【図33】
【公開番号】特開2012−176970(P2012−176970A)
【公開日】平成24年9月13日(2012.9.13)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−109610(P2012−109610)
【出願日】平成24年5月11日(2012.5.11)
【分割の表示】特願2007−537982(P2007−537982)の分割
【原出願日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成24年9月13日(2012.9.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−109610(P2012−109610)
【出願日】平成24年5月11日(2012.5.11)
【分割の表示】特願2007−537982(P2007−537982)の分割
【原出願日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
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