抗原結合性タンパク質
本発明は、抗原結合性タンパク質において用いるのに好適なリンカー、ある特定の抗原結合性タンパク質、ならびにこのようなタンパク質の作製方法およびその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数のエピトープ結合ドメインに連結したタンパク質足場を含む抗原結合性タンパク質であって、該抗原結合性タンパク質は少なくとも２つの抗原結合部位を有し、そのうちの少なくとも１つはエピトープ結合ドメインに由来し、少なくとも１つはペアードＶＨ／ＶＬドメインに由来し、該エピトープ結合ドメインが、１０〜５０のアミノ酸を含むペプチドリンカーによって該タンパク質足場に連結された、抗原結合性タンパク質。
【請求項２】
１つまたは複数のエピトープ結合ドメインに連結したタンパク質足場を含む抗原結合性タンパク質であって、該抗原結合性タンパク質は少なくとも２つの抗原結合部位を有し、そのうちの少なくとも１つはエピトープ結合ドメインに由来し、少なくとも１つはペアードＶＨ／ＶＬドメインに由来し、該エピトープ結合ドメインが、配列番号５３〜６０、配列番号６２〜７２、配列番号７４、配列番号７６〜７８、配列番号１１２〜１１４で示されるもの、またはこのようなリンカーの組み合わせ若しくは複合から選択されるリンカーによって該タンパク質足場に連結された、抗原結合性タンパク質。
【請求項３】
該リンカーが（ＰＡＳ）ｎ（ＧＳ）ｍ、（ＧＧＧＧＳ）ｐ（ＧＳ）ｍ（ＴＶＡＡＰＳ）ｐ（ＧＳ）ｍ、（ＧＳ）ｍ（ＴＶＡＡＰＳＧＳ）ｐ、（ＰＡＶＰＰＰ）ｎ（ＧＳ）ｍ、（ＴＶＳＤＶＰ）ｎ（ＧＳ）ｍ、および（ＴＧＬＤＳＰ）ｎ（ＧＳ）ｍ（ここで、ｎ＝１〜１０、かつ、ｍ＝０〜４、かつ、ｐ＝２〜１０）から選択される、請求項１または２に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項４】
該リンカーが（ＰＡＳ）ｎ（ＧＳ）ｍ（ここで、ｎ＝１〜１０、かつ、ｍ＝０〜４）から選択される、請求項３に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項５】
該リンカーが（ＴＶＡＡＰＳ）ｐ（ＧＳ）ｍおよび（ＧＳ）ｍ（ここで、ｍ＝０〜１０、かつ、ｐ＝２〜１０）から選択される、請求項４に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項６】
少なくとも１つのエピトープ結合ドメインが免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項７】
該免疫グロブリン単一可変ドメインがヒトｄＡｂである、請求項６に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項８】
該免疫グロブリン単一可変ドメインがラクダｄＡｂ（ナノボディ）またはサメｄＡｂ（ＮＡＲＶ）である、請求項６に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項９】
少なくとも１つのエピトープ結合性ドメインが、ＣＴＬＡ−４（Ｅｖｉｂｏｄｙ）；リポカリン；プロテインＡのＺドメイン（Ａｆｆｉｂｏｄｙ、ＳｐＡ）、Ａドメイン（Ａｖｉｍｅｒ／Ｍａｘｉｂｏｄｙ）などのプロテインＡ由来分子；ＧｒｏＥＬおよびＧｒｏＥＳなどの熱ショックタンパク質；トランスフェリン（ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｙ）；アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）；ペプチドアプタマー；Ｃ型レクチンドメイン（Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ）；ヒトγクリスタリンおよびヒトユビキチン（ａｆｆｉｌｉｎｓ）；ＰＤＺドメイン；ヒトプロテアーゼインヒビターのスコーピオントキシンクニッツ（ｓｃｏｒｐｉｏｎ ｔｏｘｉｎｋｕｎｉｔｚ）型ドメイン；ならびにフィブロネクチン（アドネクチン）から選択される足場に由来する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１０】
該抗原結合性タンパク質が２つ以上の抗原に対する特異性を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１１】
第１の結合部位が抗原上の第１のエピトープに対する特異性を有し、第２の結合部位が同じ抗原上の第２のエピトープに対する特異性を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１２】
該抗原結合性タンパク質がＩＬ−１３に結合可能な、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１３】
該抗原結合性タンパク質がＩＬ−１３、ＩＬ−５およびＩＬ−４から選択される２つ以上の抗原に結合可能な、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１４】
該抗原結合性タンパク質がＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１ＲおよびＥＧＦＲから選択される２つ以上の抗原に結合可能な、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１５】
該抗原結合性タンパク質がＴＮＦαに結合可能な、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１６】
該抗原結合性タンパク質がＴＮＦαおよびＩＬ１−Ｒに結合可能な、請求項１５に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１７】
該タンパク質足場がＩｇ足場である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１８】
該Ｉｇ足場がＩｇＧ足場である、請求項１７に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１９】
該ＩｇＧ足場がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される、請求項１８に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２０】
該タンパク質足場が一価抗体を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２１】
該ＩｇＧ足場が抗体の全てのドメインを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２２】
４つのドメイン抗体を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２３】
該抗原結合部位のうちの少なくとも２つが同じ抗原に対する特異性を有する、請求項１〜２２のいずれか１に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２４】
該エピトープ結合ドメインのうちの少なくとも１つがヒト血清アルブミンに結合する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２５】
軽鎖のＮ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２６】
重鎖のＮ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２７】
軽鎖のＣ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２８】
重鎖のＣ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２９】
医療における使用のための、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項３０】
癌、または喘息、関節リウマチもしくは骨関節炎などの炎症性疾患の治療のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の重鎖をコードする、ポリヌクレオチド配列。
【請求項３２】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の軽鎖をコードする、ポリヌクレオチド配列。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の重鎖および軽鎖をコードする１つ以上のポリヌクレオチド配列を含む、形質転換またはトランスフェクトされた組換え宿主細胞。
【請求項３４】
請求項３３に記載の宿主細胞を培養して前記抗原結合性タンパク質を単離する工程を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の生産方法。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質および製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
タンパク質足場に連結した際のエピトープ結合ドメインの効力を改善する方法であって、該エピトープ結合ドメインはリンカーを用いずにタンパク質足場に直接連結された場合に、裸のエピトープ結合ドメインとしてのその効力に比べて低い効力を有するものであり、該タンパク質足場と該エピトープ(eptiope)結合ドメインの間にペプチドリンカーを付加する工程を含み、該ペプチドリンカーが少なくとも１０のアミノ酸を含む、方法。
【請求項３７】
該リンカーが１０〜５０の間のアミノ酸を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項１】
１つまたは複数のエピトープ結合ドメインに連結したタンパク質足場を含む抗原結合性タンパク質であって、該抗原結合性タンパク質は少なくとも２つの抗原結合部位を有し、そのうちの少なくとも１つはエピトープ結合ドメインに由来し、少なくとも１つはペアードＶＨ／ＶＬドメインに由来し、該エピトープ結合ドメインが、１０〜５０のアミノ酸を含むペプチドリンカーによって該タンパク質足場に連結された、抗原結合性タンパク質。
【請求項２】
１つまたは複数のエピトープ結合ドメインに連結したタンパク質足場を含む抗原結合性タンパク質であって、該抗原結合性タンパク質は少なくとも２つの抗原結合部位を有し、そのうちの少なくとも１つはエピトープ結合ドメインに由来し、少なくとも１つはペアードＶＨ／ＶＬドメインに由来し、該エピトープ結合ドメインが、配列番号５３〜６０、配列番号６２〜７２、配列番号７４、配列番号７６〜７８、配列番号１１２〜１１４で示されるもの、またはこのようなリンカーの組み合わせ若しくは複合から選択されるリンカーによって該タンパク質足場に連結された、抗原結合性タンパク質。
【請求項３】
該リンカーが（ＰＡＳ）ｎ（ＧＳ）ｍ、（ＧＧＧＧＳ）ｐ（ＧＳ）ｍ（ＴＶＡＡＰＳ）ｐ（ＧＳ）ｍ、（ＧＳ）ｍ（ＴＶＡＡＰＳＧＳ）ｐ、（ＰＡＶＰＰＰ）ｎ（ＧＳ）ｍ、（ＴＶＳＤＶＰ）ｎ（ＧＳ）ｍ、および（ＴＧＬＤＳＰ）ｎ（ＧＳ）ｍ（ここで、ｎ＝１〜１０、かつ、ｍ＝０〜４、かつ、ｐ＝２〜１０）から選択される、請求項１または２に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項４】
該リンカーが（ＰＡＳ）ｎ（ＧＳ）ｍ（ここで、ｎ＝１〜１０、かつ、ｍ＝０〜４）から選択される、請求項３に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項５】
該リンカーが（ＴＶＡＡＰＳ）ｐ（ＧＳ）ｍおよび（ＧＳ）ｍ（ここで、ｍ＝０〜１０、かつ、ｐ＝２〜１０）から選択される、請求項４に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項６】
少なくとも１つのエピトープ結合ドメインが免疫グロブリン単一可変ドメインである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項７】
該免疫グロブリン単一可変ドメインがヒトｄＡｂである、請求項６に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項８】
該免疫グロブリン単一可変ドメインがラクダｄＡｂ（ナノボディ）またはサメｄＡｂ（ＮＡＲＶ）である、請求項６に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項９】
少なくとも１つのエピトープ結合性ドメインが、ＣＴＬＡ−４（Ｅｖｉｂｏｄｙ）；リポカリン；プロテインＡのＺドメイン（Ａｆｆｉｂｏｄｙ、ＳｐＡ）、Ａドメイン（Ａｖｉｍｅｒ／Ｍａｘｉｂｏｄｙ）などのプロテインＡ由来分子；ＧｒｏＥＬおよびＧｒｏＥＳなどの熱ショックタンパク質；トランスフェリン（ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｙ）；アンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）；ペプチドアプタマー；Ｃ型レクチンドメイン（Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ）；ヒトγクリスタリンおよびヒトユビキチン（ａｆｆｉｌｉｎｓ）；ＰＤＺドメイン；ヒトプロテアーゼインヒビターのスコーピオントキシンクニッツ（ｓｃｏｒｐｉｏｎ ｔｏｘｉｎｋｕｎｉｔｚ）型ドメイン；ならびにフィブロネクチン（アドネクチン）から選択される足場に由来する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１０】
該抗原結合性タンパク質が２つ以上の抗原に対する特異性を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１１】
第１の結合部位が抗原上の第１のエピトープに対する特異性を有し、第２の結合部位が同じ抗原上の第２のエピトープに対する特異性を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１２】
該抗原結合性タンパク質がＩＬ−１３に結合可能な、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１３】
該抗原結合性タンパク質がＩＬ−１３、ＩＬ−５およびＩＬ−４から選択される２つ以上の抗原に結合可能な、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１４】
該抗原結合性タンパク質がＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１ＲおよびＥＧＦＲから選択される２つ以上の抗原に結合可能な、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１５】
該抗原結合性タンパク質がＴＮＦαに結合可能な、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１６】
該抗原結合性タンパク質がＴＮＦαおよびＩＬ１−Ｒに結合可能な、請求項１５に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１７】
該タンパク質足場がＩｇ足場である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１８】
該Ｉｇ足場がＩｇＧ足場である、請求項１７に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項１９】
該ＩｇＧ足場がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される、請求項１８に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２０】
該タンパク質足場が一価抗体を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２１】
該ＩｇＧ足場が抗体の全てのドメインを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２２】
４つのドメイン抗体を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２３】
該抗原結合部位のうちの少なくとも２つが同じ抗原に対する特異性を有する、請求項１〜２２のいずれか１に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２４】
該エピトープ結合ドメインのうちの少なくとも１つがヒト血清アルブミンに結合する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２５】
軽鎖のＮ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２６】
重鎖のＮ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２７】
軽鎖のＣ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２８】
重鎖のＣ末端で該Ｉｇ足場に連結したエピトープ結合ドメインを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項２９】
医療における使用のための、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項３０】
癌、または喘息、関節リウマチもしくは骨関節炎などの炎症性疾患の治療のための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の重鎖をコードする、ポリヌクレオチド配列。
【請求項３２】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の軽鎖をコードする、ポリヌクレオチド配列。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の重鎖および軽鎖をコードする１つ以上のポリヌクレオチド配列を含む、形質転換またはトランスフェクトされた組換え宿主細胞。
【請求項３４】
請求項３３に記載の宿主細胞を培養して前記抗原結合性タンパク質を単離する工程を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質の生産方法。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の抗原結合性タンパク質および製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
タンパク質足場に連結した際のエピトープ結合ドメインの効力を改善する方法であって、該エピトープ結合ドメインはリンカーを用いずにタンパク質足場に直接連結された場合に、裸のエピトープ結合ドメインとしてのその効力に比べて低い効力を有するものであり、該タンパク質足場と該エピトープ(eptiope)結合ドメインの間にペプチドリンカーを付加する工程を含み、該ペプチドリンカーが少なくとも１０のアミノ酸を含む、方法。
【請求項３７】
該リンカーが１０〜５０の間のアミノ酸を含む、請求項３６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１２−５２７８７７（Ｐ２０１２−５２７８７７Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２３５４（Ｐ２０１２−５１２３５４）
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７２３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６４８３
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７２３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３６４８３
【国際公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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