抗増殖活性を有するインダンアミド
本発明は新規化合物、およびその調製法および障害、特に過増殖障害を処置する薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月１５日に出願された特許文献１の利益を主張し、その内容は引用により全部、本明細書に編入する。
【０００２】
本発明は新規化合物、およびそれらの調製法、および障害、特に過増殖（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害を処置する薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々なベンズアミドが抗増殖性剤として特許文献２（アストラゼネカ：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、特許文献３（アストラゼネカ）、特許文献４（メチルジーン：ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、特許文献５（メチルジーン）、特許文献６（メチルジーン）、特許文献７（メチルジーン）、特許文献８（メチルジーン）、特許文献９（ロッシュ：Ｒｏｃｈｅ）、特許文献１０（ロッシュ）、特許文献１１（三共：Ｓａｎｋｙｏ）、特許文献１２（三井：Ｍｉｔｓｕｉ）および特許文献１３（シェーリング社：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）に開示されてきた。
【参考文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／６１９，０７２号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／０９２６８８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０８７０５７号パンフレット
【特許文献４】米国２００４／０１４２９５３号明細書
【特許文献５】国際公開第２００２／０６９９４７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０２４４４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０６９８２３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０３５５２５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０５２８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／０６９８０３号パンフレット
【特許文献１１】日本国特許出願公開第２００３／１３７８６６号公報
【特許文献１２】日本国特許出願公開平成１１年３０２１７３号公報
【特許文献１３】国際公開第２００４／０５８２３４号パンフレット
【発明の開示】
【０００５】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
Ａは
【０００８】
【化２】
【０００９】
を表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは０、１、２または３を表し；
Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ６は水素を表すか、あるいは
Ｒ６はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６はアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルを表し；
Ｒ８は水素またはアルキルを表し；
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１１は水素、フェニルまたはベンズチアゾリルを表し；
Ｒ１２は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、チアゾリルまたはインドリルを表すか；あるいは
Ｒ１２は場合によりアルキル、アルコキシ、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジルまたはフェニルを表し；
Ｒ１４は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ１５は水素、場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、ピリジルオキシ、フェノキシまたはフェニルを表し；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表し；
Ｘは酸素または硫黄を表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、所望する種々の置換基の位置および性質に応じて１もしくは複数の不斉中心を持つことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）の立体配座で存在し得る。ある場合には不斉は所定の結合、例えば具体的な化合物の二つの置換芳香環を結合する中心結合の限定された回転により存在することができる。また環上の置換基はシスまたはトランス形のいずれかで存在することができ、そして二重結合上の置換基は＝Ｚまたは＝Ｅ形で存在することができる。すべてのそのような立体配座（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内にあることが意図される。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を生じる本発明の化合物の絶対的な立体配座を有するものである。また本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製および該異性体混合物の分離はこの分野で既知の標準技術によって達成することができる。
【００１１】
１もしくは複数の不斉中心を含む化合物について、（±）、（＋）または（−）はそれぞれラセミ混合物、正の旋光度を持つエナンチオマー、または負の旋光度を持つエナンチオマーを記載するために使用される。構造または化学式名の前に（＋）または（−）記号が無いならば、記載する化合物は示す相対的な立体化学を有するラセミ混合物である。
【００１２】
また本発明は化合物の構造に依存して、化合物の互変異性体に関する。
【００１３】
本発明の目的のための塩は、好ましくは本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩である。
【００１４】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酢酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１５】
また式（Ｉ）の製薬学的に許容され得る塩には、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）のような通例の塩基の塩、およびアンモニアまたは具体的例として、そして好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン（ｄｉｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【００１６】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体もしくは液体状の錯体を形成する化合物を形成するものである。水和物は溶媒が水である溶媒和物の具体的形である。
【００１７】
本発明の目的に関して、置換基は他に特定しない限り以下の意味を有する：
アルキルは、一般に１〜６個、または別の態様では１〜４個、またはさらに別の態様では１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１８】
アルコキシは、１〜６個、または別の態様では１〜４個、またはさらに別の態様では１〜３個の炭素原子、および酸素原子を介する結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表し、具体的にはメトキシ、エトキシ、ブロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを表す。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はしばしば同意語的に使用される。
【００１９】
アルキルアミノは１もしくは２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、具体的にはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００２０】
アルキルアミノカルボニルは１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２１】
アルキルカルボニルは、１つのアルキル置換基を有するカルボニル基を表し、具体的にはメチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表す。
【００２２】
アルキルスルホニルは＊−Ｓ（Ｏ）２アルキルを表し、具体的にはメチルスルホニルまたはエチルスルホニルを表す。
【００２３】
ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２４】
結合の隣の記号＊、または結合を介する線
【００２５】
【化３】
【００２６】
は、分子中の結合点を表す。
【００２７】
別の態様では、中間体を除いて、化学的に不安定な化合物は本発明の内容から除外される。例えば化学的に不安定な化合物は２つの窒素または酸素置換基が１つの脂肪族炭素原子に結合しているものである。化学的に不安定な別の化合物の例は、アルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合して、エノールエーテルを形成するものである。さらに酸素に結合した脂肪族炭素原子は、クロロ、ブロモまたはヨード置換基も持つことができず、そしてアルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合し、そしてヒドロキシル置換基を持つ場合、ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮからは少なくとも２つの炭素原子により分けられる。
【００２８】
別の態様では、本発明はＡが
【００２９】
【化４】
【００３０】
を表す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明はＡが
【００３２】
【化５】
【００３３】
を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３４】
別の態様では本発明は、
［式中、
Ｒ１がヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が水素を表すか、あるいは
Ｒ６がアルキルを表す］
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は式（ＩＩ）
【００３６】
【化６】
【００３７】
［式中、
Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ６は水素を表すか、あるいは
Ｒ６はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６はアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７は水素、アルキル、メトキシメチルまたはメトキシエチルを表し；
Ｒ８は水素またはアルキルを表し；
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
【００３８】
さらに別の態様では、本発明は式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１がヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｒ２が水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が水素を表すか、あるいは
Ｒ６がアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６がアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６がアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６がアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７が水素を表し；
Ｒ８が水素を表し；
Ｒ９が水素を表し；
Ｒ１０が水素を表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
【００３９】
別の態様では、本発明はＲ６が水素ではない式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明はＲ１が１個のアルキル置換基を有するアルキルアミノである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４１】
別の態様では、本発明はＲ１がアミノである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４２】
一般に本発明で使用する化合物は、当該技術分野で既知の標準技術、それに類似する既知の方法により、および／または本明細書に記載する方法により、市販されているか、または日常的な従来の化学的方法に従い製造可能な出発材料を使用して調製することができる。本発明の化合物の調製に利用される特定の方法は、所望する具体的な化合物に依存する。アミンが置換されているかいないか、分子上の種々の位置で可能な具体的置換基の選択等のような因子は、各々、本発明の具体的化合物の調製に従う経路で１つの役割を果たす。それらの因子は当業者により容易に認識される。
【００４３】
本発明の化合物の一般的合成は、以下の流れ図Ｉ〜ＩＶに記載する。出発材料および／または中間体は市販されているか、または文献に記載されている手順または具体的実施例に記載する手順に類似する様式で調製される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の右手部分、場合により置換されてもよいＮ−フェニルアクリルアミド部分は、以下にさらに記載する連結Ａまたは連結ＡおよびＢを形成することにより構築され得る。左手部分は連結Ｃを形成することにより構築され得る。
【００４５】
【化７】
【００４６】
当業者には合成工程の順序は出発材料の有用性および官能基の適合性に依存し、そして化合物毎に変動し得ることが明白である。当業者には明白であるように、保護および脱保護反応が以下の反応に加えて関与し得る。以下で使用する基ＡおよびＲ１〜Ｒ１６は、他に特定しない限り、前に定義した通りである。
【００４７】
連結Ａ
連結Ａは分子の場合によっては置換されてもよいインダン部分のカルボニル化である。
【００４８】
【化８】
【００４９】
連結Ｂ
連結Ｂは場合によっては置換されてもよいプロペノエートと場合によっては置換されてもよいアニリンとの間のアミドの形成である。これは流れ図ＩＩに概略される２つの経路により達成することができる。
【００５０】
【化９】
【００５１】
連結Ｃ
連結Ｃは、場合によっては置換されてもよいインダノンの還元的アミノ化、または還元に続いて流れ図ＩＩＩで具体的に説明するようなさらなる操作を介して形成され得る。場合によっては置換されてもよいトリプタミンは市販されているか、または文献の手順に記載されている様式に準じる様式で調製される（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ（２００４），４５（１５），３１２３−３１２６；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９８），４１，３８３１−３８４４；およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），１３，１３０１−１３０５）。
【００５２】
【化１０】
【００５３】
さらなる操作
分子中に以下の官能基が存在する場合、流れ図ＩＶに列挙する変換を行うことができる。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
本発明の化合物は有用な薬理学的および薬物動態学的特性を現す。故にそれらはヒトおよび動物における障害を処置する薬剤として使用するために適している。
【００５６】
本発明の化合物は、それらの薬理学的特性により単独または過増殖障害を処置または防止するための他の活性成分と組み合わせて有用である。
【００５７】
本発明の別の態様は、上記の化合物（その塩および対応するその組成物を含む）を使用
して、哺乳動物の過増殖障害を処置する方法に関する。この方法は患者に患者の過増殖性障害を処置するために効果的な本発明のある量の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる。本発明の目的のための患者は特定の過増殖性障害を処置する必要があるヒトを含む哺乳動物である。過増殖性障害には、限定するわけではないが、胸、気道、脳、生殖器官、消化管、尿管、目、肝臓、皮膚、頭および首、甲状腺、副甲状腺のような充実性腫瘍およびそれらの遠位転移を含む。
【００５８】
胸のガンの例には限定するわけではないが、浸潤腺管癌、浸潤小葉癌、上皮内腺管癌および上皮内小葉癌を含む。
【００５９】
気道のガンの例には限定するわけではないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【００６０】
脳のガンの例には限定するわけではないが、脳幹および視床下神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含む。
【００６１】
男性生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが前立腺および精巣ガンを含む。女性の生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが子宮内膜、頸部、卵巣、膣および外陰部のガン、ならびに子宮の肉腫を含む。
【００６２】
消化管の腫瘍には限定するわけではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺のガンを含む。
【００６３】
尿管の腫瘍には限定するわけではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管および尿道のガンを含む。
【００６４】
目のガンには限定するわけではないが、眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【００６５】
肝臓ガンの例には限定するわけではないが、肝細胞癌（繊維層板肝細胞癌バリアントを含むか、または含まない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内総胆管腫）および混合肝細胞胆管癌を含む。
【００６６】
皮膚のガンには限定するわけではないが、鱗状細胞癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚ガンおよび非−黒色腫皮膚ガンを含む。
【００６７】
頭および首のガンには限定するわけではないが、咽頭／下咽頭憩室／鼻咽頭／口腔咽頭ガン、および唇および口腔のガンを含む。
【００６８】
リンパ腫には限定するわけではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚のＴ細胞リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【００６９】
肉腫には限定するわけではないが、柔軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【００７０】
白血病には限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリーセル白血病を含む。
【００７１】
これらの疾患はヒトにおいて十分に特性決定されてきたが、他の哺乳動物でも類似の病因が存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置することができる。
【００７２】
別の態様では、本発明は本発明の少なくとも１つの化合物を含有する薬剤を提供する。別の態様では、本発明は本発明の少なくとも１つの化合物を１もしくは複数の製薬学的に安全な賦形剤または担体物質と一緒に含有する薬剤、およびまた上記目的のためのそれらの使用を提供する。
【００７３】
活性化合物は全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、活性化合物は例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬内、皮膚、経皮、眼内または耳への投与により、あるいは移植またはステントの状態のような適切な様式で投与され得る。活性化合物はこれらの投与様式に適する形態で投与され得る。
【００７４】
経口投与に適する形態は、活性化合物を迅速に、および／または修飾された、もしくは制御された様式で放出することにより機能し、そして活性化合物を結晶および／または無定形および／または溶解された状態で含む従来技術によるもの、例えば錠剤（これは非コーティングであるか、あるいは例えば腸溶性コーティング、または時期が遅れた後に溶解するコーティング、または活性化合物の放出を制御する不溶性コーティングでコーティングされている）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、あるいはフィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、ペレット、粉末、乳液、懸濁液および溶液である。適用形態の総説は、レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８版、１９９０、マック出版グループ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）、エノーロ（Ｅｎｏｌｏ）に与えられている。
【００７５】
非経口投与は、吸収工程（例えば静脈内、動脈内、心内、脊髄内または腰内投与による）を回避することにより、または吸収（例えば筋肉内、皮下、皮膚内または腹腔内投与による）を含むことにより行うことができる。適切な非経口投与形態は、例えば溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物および滅菌粉末の状態の注射および注入製剤である。そのような非経口の製薬学的組成物は、レミングトンの製薬科学、第１８版、１９９０の第８部、第８４章、マック出版グループ、エノーロに記載されている。
【００７６】
他の投与様式について投与の適切な形態は、例えば吸入デバイス（例えば粉末吸入器、ネブライザーのような）、点鼻、溶剤および噴霧；舌、舌下または頬内投与への錠剤またはフィルム／オブラート、またはカプセル、座薬、耳および目の調製物、膣カプセル、水性懸濁液（ローションまたはシェイキング混合物）、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮的治療系、乳状ローション、ペースト、泡沫、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００７７】
活性化合物は、上記の投与形態に当業者に既知の様式で、そして従来技術に従い、不活性な非毒性の製薬学的に適切な補助剤を使用して転換することができる。補助剤には例えば賦形剤（例えば微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール等）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタン オレート等）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および／または天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸を初めとする例えば酸化防止剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような鉱物顔料）、または味−および／または香りの補正剤を含む。
【００７８】
投与される有効成分の総量は、一般に１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。単位投薬用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含むことができ、そして１日に１もしくは複数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む
注射、および注入技術の使用による投与のための毎日の投薬用量は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなる。毎日の直腸投薬処方は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなる。毎日の膣投薬処方は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなる。毎日の局所投薬処方は、好ましくは１日に１から４回の間で投与される０．１〜２００ｍｇとなる。経皮的濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の用量を維持するために要する濃度である。毎日の吸入投薬処方は、好ましくは全体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇとなる。
【００７９】
しかし体重、投与様式、個々の患者の活性化合物に対する応答、調製物の種類、および投与の時期または間隔に依存して、上記の量からはずれることが必要かもしれない。
【００８０】
活性化合物として使用する場合、本発明の化合物は好ましくは事実上、純粋な状態で単離され、すなわち事実上、合成手順からの残渣を含まない。純度は化学者または製薬学者に既知の方法により測定することができる（レミングトンの製薬科学、第１８版、１９９０の第８部、第８４章、マック出版グループ、エノーロを参照にされたい）。好ましくは化合物は９９（重量／重量）％より純度が高いが、９５％、９０％または８５％よりも高い純度でも必要に応じて使用することができる。
【００８１】
以下の試験および実施例における割合は、他に言及しない限り、重量（重量／重量）により、部は重量による。液体／液体溶液について報告される溶媒比、希釈比および濃度は、それぞれ容量に基づく。
【実施例】
【００８２】
Ａ．実施例
略号および頭字語
本明細書で以下の略号および記号を使用する場合、それらは以下の意味を有する：
［α］Ｄ 旋光度
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＡ 元素分析
ＥＤＣＩ 塩酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
エチルカルボジイミド
ＥＳ エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析法
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ ２−プロパノール
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＯＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチル（ジメトキシ）シリルオキシ
ＯＭｅ メトキシ
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｙＢＯＰ ブロモトリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ ＴＬＣ保持因子
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００８３】
実験手順：
ＬＣ／ＭＳ法
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量分析（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４基のポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣｐｒｏＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）およびＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱイオントラップ質量分析器を具備したヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＨＰＬＣを使用して、エレクトロスプレーイオン化法を用いて得た。スペクトルは供給源中のイオン数に従い可変イオン時間を使用して、１２０〜１２００ａｍｕを走査した。溶出液はＡ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中２％の水。１．０ｍＬ／分の流速で３．５分間にわたる１０％Ｂ〜９５％への勾配溶出を、初期の０．５分間の維持、および９５％Ｂで０．５分間の最後の維持を用いて使用した。分析時間は６．５分であった。
【００８４】
ＮＭＲ法
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のＭｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）またはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光器を使用し、Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残存プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３δ７．２６：ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）を標準として用いた。合成実施例のＮＭＲデータ（その幾つかは以下の詳細な特性決定で開示しないが）は、それらの対応する構造の割り当てと一致する。
【００８５】
旋光度
純粋なエナンチオマーの旋光度は、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）の２４１偏光計を用いて、室温でナトリウムＤ系下で測定した。［α］Ｄは使用した溶媒および濃度（ｇ／１００ｍＬ）を用いて算出し、そして提示した。
【００８６】
元素分析はニュージャージー州、マジソンのロバートソン、マイクロリット ラボ（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｓ）により行われた。元素分析を行っても以下の詳細な特性には開示しない元素分析の結果は、それらの対応する構造の割り当てと一致する。
化合物実施例２の調製：（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミド
【００８７】
【化１２】
【００８８】
工程１：中間体Ａ、エチル１−オキソインダン−５−カルボキシレートの調製
５−ブロモ−１−インダノン（２００ｍｇ，０．９５ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９８ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（９５９ｍｇ、９．４８ミリモル）の溶液（９ｍＬのＤＭＦ中）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。生じた溶液を１気圧のＣＯ下で７０°Ｃにて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを２５Ｍ ｂｉｏｔａｇｅで精製し、１５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、エチル１−オキソインダン−５−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（１２２ｍｇ，６３ ％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５ （ｔ，３Ｈ）．
【００８９】
工程２：中間体Ｂ，（±）−エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩の調製
トリプタミン（１１４ ｍｇ，０．７１ミリモル）、中間体Ａ、エチル１−オキソインダン−５−カルボキシレート（１３８ｍｇ，０．６８ミリモル）およびチタニウムメトキシド（２３３ｍｇ，１．３６ミリモル）の混合物（ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５７ ｍｇ，１．６９ミリモル）を混合物に加え、そしてこれを別の日に撹拌した。反応は１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、そして溶液から固体が沈殿し、これを濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩を淡緑色の固体として得た（２５６ｍｇ，９８％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４９．１，ＲＴ ２．４４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ
， １Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．２３（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
【００９０】
工程３：中間体Ｃ、（±）−エチル１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩（５００ｍｇ，１．３０ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジクロロメタン中）に、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（２４９ｍｇ，１．４３ミリモル）、ＡｃＯＨ（９３ｍｇ，１．５６ミリモル）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８５ｍｇ，１．８２ミリモル）を加えた。室温で１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応をクエンチし、そして生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮して粗残渣を得た。次いでこれを４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、１５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、エチル１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート を無色の油として得た（５７２ｍｇ，８７ ％）：ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０７．３，ＲＴ３．０７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．９３（ｍ，８Ｈ），２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【００９１】
工程４：中間体Ｄ、（±）−エチル−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｃ、エチル１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート（５７０ｍｇ，１．１２ミリモル）の溶液（５ｍＬのメタノール中）に、５％ＴＦＡ（１０ｍＬの水中）を加えた。混合物を４０°Ｃで２時間撹拌した。反応は飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して粗残渣を得た。これを２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出してエチル１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを無色の油（３９２ｍｇ，８９％）として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９３．２，ＲＴ ２．３１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９９ （ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，２Ｈ）．
【００９２】
工程５：中間体Ｅ、（±）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸、塩酸塩の調製
中間体Ｄ、エチル１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート（３７１ｍｇ，０．９５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのメタノール中）に、水性ＫＯＨ（５２９ｍｇ、２ｍＬの水中）を加え、白色固体が沈殿し、そしてＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加えてｐＨ＜１に調整し、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、（±）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸をＨＣｌ塩として得た（２２７ｍｇ，６０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．１，ＲＴ １．８３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９および１０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８０−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．２６−５．５５（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ）．
【００９３】
工程６：化合物実施例２、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸塩酸塩（１２１ｍｇ，０．３０ミリモル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）に、１，２−フェニレンジアミン（７５ｍｇ，０．６９ミリモル）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ，０．４５ミリモル）、トリエチルアミン（１２２ｍｇ，１．２１ミリモル）、続いてＨＯＢｔ（６１ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応はＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して粗生成物を得た。これを逆相調製用ＨＰＬＣで精製し、水中１０−５０％のＣＨ３ＣＮで２５ｍＬ／分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＮ−（２−アミノフェニル）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドを油として得た（６８ｍｇ，５０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５５．２，ＲＴ １．９８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例１は、化合物実施例２の下、工程１、２および６の記載に準じて調製した。
【００９４】
化合物実施例３：（±）−１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）インダン−５−カルボキサミドの調製
【００９５】
【化１３】
【００９６】
工程１：中間体Ｆ、（±）−エチル １−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸 塩酸塩（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃで塩化アセチル（４９ｍｇ，０．６２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を２５Ｓ ｂｉｏｔａｇｅで精製し、５０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、エチル１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを白色固体（１６６ｍｇ，８２％）として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９１．３，ＲＴ ３．２４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９および１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，２Ｈ），６．７６−７．３６（ｍ，６Ｈ），５．８６および５．５５（ｔ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５および２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
【００９７】
工程２：中間体Ｇ、（±）−１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸の調製
反応は化合物実施例２の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６３．１，ＲＴ２．６９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），１０．６９および１０．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８８（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．３９（ｍ，７Ｈ），５．５５および５．８７（ｔ，１Ｈ），３．１７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２および２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
【００９８】
工程３：化合物実施例３の調製
反応は化合物実施例２の下、工程６の記載に準じて行った。生成物を１対のロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）として単離した。：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５３．２，ＲＴ ２．５９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２および１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．５９−９．６６（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．８１−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０−６．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．８７−５．９７および５．５１−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．５１および３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．５０および２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４および２．１８（ｓ，３Ｈ），および１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【００９９】
化合物実施例４の調製：（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
工程１：中間体Ｈ、（±）−エチル １−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃでエチルイソシアネート（４１ｍｇ，０．５７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。室温で２時間後、反応を水でクエンチし、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出してエチル１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを無色の油として得た（２１５ｍｇ，９８％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２０．３，ＲＴ ３．３２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０１０２】
工程２：中間体Ｉ、（±）−１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸の調製
反応は化合物実施例２の下で工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９２．３，ＲＴ ２．７７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８６（ｔ，１Ｈ），６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７４（ｔ，１Ｈ），３．０８−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ， ３Ｈ）．
【０１０３】
工程３：化合物実施例４の調製
反応は化合物実施例２の下で工程６の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８
２．５，ＲＴ ２．６９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．８２−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７１−６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０１０４】
化合物実施例５、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
工程１：中間体Ｊ、（±）−エチル１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃでメタンスルホニルクロライド（７１ｍｇ，０．６２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出してエチル１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（１６４ｍｇ，７４％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２７．０，ＲＴ ３．４２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８７−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
【０１０７】
工程２：中間体Ｋ、（±）−１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸の調製
反応は化合物実施例２の下で工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９８．８，ＲＴ ２．８７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８１−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０１０８】
工程３：化合物実施例５の調製
反応は化合物実施例２の下で工程６の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８９．１，ＲＴ ２．７９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｄ，１Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
【０１０９】
化合物実施例６の調製：（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミド
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
工程１：中間体Ｌ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメートの調製
ベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ，２７７．４ミリモル）の冷却溶液（４００ｍＬのＴＨＦ中）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８．１ｇ，２６６．３ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして次いで混合物を濃縮してほとんどの溶媒を蒸発させた。混合物に水を加え、そして有機層を集め、そして次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン中のエーテル混合物（７０％）で２回トリチュレートしてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメートを白色固体として得た（４３．８ｇ，７６％）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０８．８，ＲＴ １．５１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５８（ｓ，１Ｈ），７．１５６（ｄ，１Ｈ），６．７８４−６．８２６（ｍ，１Ｈ），６．６３８−６．６６１（ｍ， １Ｈ），６．４７４−６．５１５（ｍ，１Ｈ），４．８０３（ｓ，２Ｈ），１．４５２（ｓ，９Ｈ）．
【０１１２】
工程２：中間体Ｍ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
ブロモインダノン（１．８ｇ，８．５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェ
ニル）カルバメート（３．６ｇ，１７．１ミリモル）、ｄｐｐｆ（１．２ｇ，２．１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．４ｇ，３４．１ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＤＭＦ中）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４ ｇ，１．７ミリモル）を加えた。生じた溶液を１気圧の一酸化炭素下で７０°Ｃにて一晩撹拌した。反応は水でクエンチし、そして次いで混合物をセライトのパットに通した。次いで濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して粗残渣を得た。これを４０Ｍ ｂｉｏｔａｇｅで精製し、最初にヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで、次いでヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出して、幾らかの不純物を含む固体を最初に得た。これをさらにヘキサンによるトリチュレートで精製して、純粋な生成物を得た（１．１６ｇ，３７ ％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］ ３８９．１，ＲＴ ２．９４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１１３】
工程３、中間体Ｎ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
トリプタミン（２３０ｍｇ，１．４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート（５００ｍｇ，１．４ミリモル）およびＴｉ（ＯＭｅ）４（４７０ｍｇ，２．７ミリモル）の混合物（２５０ｍＬのジクロロメタン中）を室温で週末にわたり撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１９．８ｍｇ，３．４ミリモル）を反応混合物に加え、そしてこれを６時間、撹拌しておいた。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応をクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３を加えて混合物を中和した。次いでこれを塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮して粗残渣を得た。これを２５Ｍで精製し、１００％酢酸エチルで溶出してｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを固体として得た（５４９ｍｇ，７９％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５１１．２，ＲＴ ２．６８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８８−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），２．７２−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１１４】
工程４，中間体Ｏ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
反応は化合物実施例２の下、工程３の記載に準じて行った：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５３９．２，ＲＴ ２．９３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），２．５２−２．９９（ｍ，８Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０９ （ｔ， ３Ｈ）．
【０１１５】
工程５，化合物実施例６、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
中間体Ｏ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛エチル［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート（８２ｍｇ，０．１５ミリモル）（１ｍＬのＴＦＡを含む）の混合物（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、室温で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗残渣を逆相調製用ＨＰＬＣで精製し、水中１０−５０％のＣＨ３ＣＮで２５ｍＬ／分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基とした。有機層を濃縮してＮ−（２−アミノフェニル）−１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドを固体として得た（３１ｍｇ，４７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４３９．２，ＲＴ ２．０９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ， １Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．７８（ｄ， １Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），２．４９−３．０１（ｍ，８Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．
あるいはＭｅＯＨ中の４Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの代わりに使用して、同様の結果を得た。
【０１１６】
化合物実施例７−１４は化合物実施例６の下、工程１、２、３および５の記載に準じて調製した。
【０１１７】
化合物実施例１５、（±）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１１８】
【化１７】
【０１１９】
工程１：中間体Ｐ、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（１Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
中間体Ｍ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート、（１６．２ｇ，４４．２ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１ｇ，８８．４ミリモル）の混合物（１４ｍＬのＨ２Ｏ／４４０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、ＮａＯＡｃ（７．３ｇ，８８．４ミリモル）を加えた。生じた混合物を一晩撹拌した。朝、水（８００ｍＬ）を濃い懸濁液に加え、そして混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（１Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを白色固体として得た（１６．８ｇ．９９％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１．７，ＲＴ ３．０２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１２０】
工程２：中間体Ｑ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
３首フラスコに窒素を流し、そして活性炭担持パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ型）（３．３６ｇ）を加えた。Ｎ２の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｌｏｗ）の下、２０ｍＬのＭｅＯＨをフラスコに加えた。中間体Ｐ、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（１Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして生じた溶液をフラスコに加えた。次いでフラスコを水素ガスでパージし、そして混合物を一晩撹拌しておいた。朝に、混合物はセライトのパットを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗材料はシリカゲルのパットを通して精製し、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、非極性の不純物を除き、そして次いで５％（ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）／塩化メチレンで生成物を泡沫固体として溶出した（１３．５ｇ，８３％，収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６７．９，ＲＴ ２．１８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１２１】
工程３：中間体Ｒ、（±）−ピリジン−３−イルメチル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートの調製
ＣＤＩ（３．１８ｇ，１９．６ ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして０°Ｃに冷却した。３−ピリジルカルビノール（２．１４ｇ，１９．６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、次いでＣＤＩの撹拌溶液に滴下した。１時間後、混合物を中間体Ｑ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート（４．００ｇ，１０．９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，１０．９ミリモル）およびＤＢＵ（１．６ｍＬ，１０．９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。朝、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより６０〜８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して精製し、ピリジン−３−イルメチル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメート（３．８５ｇ，７０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０３．０，ＲＴ ２．５６分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）．７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０４−５．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１２２】
工程４：化合物実施例１５の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。
【０１２３】
化合物実施例１７、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（エチル｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
工程１，中間体Ｓ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
反応は化合物実施例２の下、工程２の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］３９６．１，ＲＴ ２．２６分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．
【０１２６】
工程２，中間体Ｔ，（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（エチル｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
反応は化合物実施例４の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５６５．２，ＲＴ ３．６０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５９（ｄｄ，２Ｈ），７．０７−７．３４（ｍ，８Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７１−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
【０１２７】
工程３，化合物実施例１７の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４４３．２，ＲＴ ２．６９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
化合物実施例１８および１９は、化合物実施例１７の記載に準じて調製した。
【０１２８】
化合物実施例２０、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
工程１：中間体Ｕ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛１−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
反応は化合物実施例５の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５５８．１，ＲＴ ３．７８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｄｄ，２Ｈ），７．５９−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９１（ｄｄ，１Ｈ），５．５０（ｔ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
【０１３１】
工程２：化合物実施例２０の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４３６．２，ＲＴ ２．８２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
化合物実施例２１−２４、２８−３０、３４および５０−５２は、化合物実施例２０の記載に準じて調製した。
【０１３２】
化合物実施例２５、１−［アセチル（エチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノフェニル）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】
工程１：中間体Ｖ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［アセチル（エチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
反応は化合物実施例３の下、工程１の記載に準じて行った。生成物は１対のロトマーとして分離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４６０．１，ＲＴ ３．０８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６−９．８４（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．４９および５．８７（ｔ，１Ｈ），３．２０−３．３４および２．７８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１および２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０９および２．２４−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９７および１．０５（ｔ，３Ｈ）．
【０１３５】
工程２：化合物実施例２５の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。生成物は１対のロトマーとして分離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］３３８．２，ＲＴ ２．０８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９および９．６２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８および７．０７−７．１７（ｄｄ，２Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．８７および５．４８（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．３４および２．７８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１および２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０９および２．２４−２．３９（ｍ，２Ｈ），０．９７および１．０５（ｔ，３Ｈ）．
化合物実施例２６、２７、３１および３２は、化合物実施例２５の記載に準じて調製した。
【０１３６】
化合物実施例３３、（±）−４−フルオロフェニル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
工程１：中間体Ｗ、４−フルオロフェニル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝エチルカルバメートの調製
中間体Ｓ（８０．０ｍｇ，０．２０ミリモル）、４−フルオロフェニルクロロホーメート（４２．４ｍｇ，０．２４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３０．７ｍｇ，０．３０ミリモル）の混合物（３ｍＬのＤＣＭ中）を室温で一晩撹拌した。朝、溶媒を真空下で蒸発させ、そして粗生成物を逆相調製用ＨＰＬＣで精製し、水中１５〜９５％のＣＨ３ＣＮを２５ｍＬ／分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基とし、乾燥させ、そして濃縮して所望する生成物を固体として得た（６６ｍｇ，６１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５５６．１，ＲＴ ３．９３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５８（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
【０１３９】
工程２、化合物実施例３３の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４３４．３，ＲＴ ２．９６分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
【０１４０】
化合物実施例３５、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛［（２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１４１】
【化２２】
【０１４２】
工程１：中間体Ｘ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［（２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
反応は化合物実施例５の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５６０．１，ＲＴ ３．５１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２ （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１４３】
工程２，化合物実施例３５の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３８．２，ＲＴ ２．５３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例３６−４２は化合物実施例３５の記載に準じて行った。
【０１４４】
化合物実施例４３、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１４５】
【化２３】
【０１４６】
工程１，中間体Ｙ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
ＣＤＩ（９８０ｍｇ，６．１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、そして混合物を０°Ｃに冷却した。中間体Ｑ（２．０ｇ，５．４ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を撹拌しているＣＤＩに滴下した。３０分後、水およびＣＨ２Ｃｌ２を反応に加えた。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た（２．３ｇ，８２％収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６２．１，ＲＴ ２．５８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），５．４５（ｑ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
工程２、中間体Ｚ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製．
中間体Ｙ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（８８ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、Ｅｔ３Ｎ（２７ｕＬ，０．１９ミリモル）、続いて４−（アミノメチル）ピリジン（２１ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを得た（５８ｍｇ，６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０２．１，ＲＴ ２．３４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｑ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４８】
工程３，化合物実施例４３の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］４０２．２，ＲＴ １．１０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），２．９１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例１６、４４−４７、６０−７１、７９−１１２、１１５−１２１は、化合物実施例４３の記載に順じて調製した。
【０１４９】
化合物実施例４８、（±）−フェニル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】
工程１：中間体ＡＡ、フェニル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートの調製
反応は化合物実施例３３の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５１０．１，ＲＴ ３．５９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５２】
工程２，化合物実施例４８の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８８．１，ＲＴ ２．５７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ）．８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ， １Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例４９は化合物実施例４８の記載に準じて調製した。
【０１５３】
化合物実施例５３、（±）−１−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１５４】
【化２５】
【０１５５】
工程１：中間体ＡＢ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
反応は化合物実施例３の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］４３２．１，ＲＴ ２．８４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８７，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５６】
工程２，化合物実施例５３の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１０．１，ＲＴ １．４０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例５４−５６は、化合物実施例５３の記載に準じて調製した。
【０１５７】
化合物実施例５７，（±）−３−フェニルプロピル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１５８】
【化２６】
【０１５９】
工程１：中間体ＡＣ、３−フェニルプロピル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートの調製
３−フェニル−１−プロパノール（３３．０ｍｇ，０．２４ミリモル）を、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、１１．０ｍｇ，０．２８ ミリモル）の撹拌懸濁液（１ｍＬのＴＨＦ中）に加えた。３０分間撹拌した後、中間体Ｙ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（８６ｍｇ，（０．１９ ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として加えた。反応物を２時間撹拌し、この時点で１滴のＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。生じた混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムにより精製し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０％〜４５％の勾配）で溶出して、３−フェニルプロピル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートを得た（９．３ｍｇ，３７％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５５２．２，ＲＴ ３．８７分．
【０１６０】
工程２：化合物実施例５７の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３０．２，ＲＴ ２．９７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｑ， １Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），．２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，３Ｈ）．
化合物実施例５８−５９、７４−７８は、化合物実施例５７の記載に準じて調製した。
【０１６１】
化合物実施例７２、（−）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートおよび７３、（＋）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）ア
ミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１６２】
【化２７】
【０１６３】
ラセミ化合物実施例１５、（±）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（３．００ｇ）は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２０ｘ２５０ｍｍを用いて、０．２％のＥｔ３Ｎを含むヘプタン中５０％の（１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）（流速＝１５ｍＬ／分）を使用して分離して、（−）−異性体（ＲＴ＝１１．２０分，１．２０ｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６５．０（ｃ，１．１）および（＋）−異性体（ＲＴ＝１５．００分，１．２０ｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝７１．６（ｃ，１．２）を得た。全体の収率は８０％であった。
【０１６４】
実施例化合物１１３、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［（アニリノカルボノチオイル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１６５】
【化２８】
【０１６６】
工程１：中間体ＡＤ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（アニリノカルボノ
チオイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
中間体Ｑ（１５０ｍｇ，０．１４ミリモル）の溶液（４ｍＬのＴＨＦ中）に、０°Ｃでフェニルチオイソシアネート（６０ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜５０％）の勾配で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（アニリノカルボノチオイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートを得た（１２５ｍｇ，６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０２．９，ＲＴ ３．５７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ， ４Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１６７】
工程２：化合物実施例１１３の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０３．０，ＲＴ ２．５８分．１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．９３−６．００（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０１６８】
化合物実施例１１４、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１６９】
【化２９】
【０１７０】
工程１：中間体ＡＥ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
スルホニルクロライド（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）を、中間体ＡＤ（１２５ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０°Ｃで滴下した。５分後、反応を水でクエンチし、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を集め、アンモニア（ＭｅＯＨ中の２Ｎ）で遊離塩基とし、そして濃縮した。粗残渣はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０
％〜５０％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを得た（７８ｍｇ，６３％収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０１．０，ＲＴ ３．２４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７１】
工程２，化合物実施例１１４の調製．
反応は実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０１．０，ＲＴ ２．３７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例１２２、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
工程１：中間体ＡＦ、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
中間体Ｑ（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）、３−ピリジルプロピオン酸（４９ｍｇ，０．３３ミリモル）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ，０．４１ミリモル）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ，０．４１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７６ｕｌ，０．５４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｍＬ）に溶解し、そして混合物を一晩撹拌した。朝、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応に加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗材料はＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（８０〜１００％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートを固体として得た（８０ｍｇ，５８％収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０１．１，ＲＴ ２．４１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｑ，１Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７４】
工程２：化合物実施例１２２の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０１．１，ＲＴ １．２０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ）， ６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０１７５】
化合物実施例１２３、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１７６】
【化３１】
【０１７７】
工程１：中間体ＡＧ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
３−ピリジルオキシ酢酸（６３ｍｇ，０．４１ミリモル）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃで数滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（５２ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。添加するとガスの発生が見られた。反応混合物をゆっくりと室温に暖め、そして１時間撹拌した後、これを濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に再溶解した。１時間後、上記溶液に中間体Ｑ（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７６ｕｌ，０．５４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを得た（９０ｍｇ，６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０３．１，ＲＴ ２．５７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．１７−８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７８】
工程２：化合物実施例１２３の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０３．１，ＲＴ １．３４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．１７−８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．４１（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例の一覧、それらのＩＵＰＡＣ名およびＬＣ−ＭＳデータを表１に列挙する。
【０１７９】
【表１】
【０１８０】
【表２】
【０１８１】
【表３】
【０１８２】
【表４】
【０１８３】
【表５】
【０１８４】
【表６】
【０１８５】
【表７】
【０１８６】
【表８】
【０１８７】
【表９】
【０１８８】
【表１０】
【０１８９】
【表１１】
【０１９０】
【表１２】
【０１９１】
【表１３】
【０１９２】
【表１４】
【０１９３】
【表１５】
【０１９４】
【表１６】
【０１９５】
【表１７】
【０１９６】
【表１８】
【０１９７】
【表１９】
【０１９８】
【表２０】
【０１９９】
【表２１】
【０２００】
【表２２】
【０２０１】
【表２３】
【０２０２】
【表２４】
【０２０３】
【表２５】
【０２０４】
【表２６】
【０２０５】
【表２７】
【０２０６】
【表２８】
【０２０７】
【表２９】
【０２０８】
【表３０】
【０２０９】
【表３１】
【０２１０】
【表３２】
【０２１１】
【表３３】
【０２１２】
【表３４】
【０２１３】
【表３５】
【０２１４】
【表３６】
【０２１５】
Ｂ．生理学的活性
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用する接着腫瘍細胞増殖アッセイには、プロメガ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＢＡ，「増加する論点：細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞増殖の定量を容易にする（Ａ Ｇｒｏｗｉｎｇ Ｉｓｓｕｅ：Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ．Ｍｏｄｅｒｎ ｋｉｔｓ ｅａｓｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ）Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ２００１，１５（１３），２６およびＣｒｏｕｃｈ，Ｓ ｅｔ ａｌ．，「細胞増殖および細胞傷害性の尺度としてのＡＴＰ生物発光の使用（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＡＴＰ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓ ａ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９３，１６０，８１−８８）により開発されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれる読み取りを含む。
【０２１６】
ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣから購入した結腸癌腫）を３０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレート中の１０％ウシ胎児血清を含む完全培地中に播き、そして３７℃で２４時間インキュベーションした。播いてから２４時間後、試験化合物を０．２％の最終濃度のＤＭＳＯで１０ｎＭ〜２０μＭの連続希釈の最終濃度範囲にわたり加えた。細胞は試験化合物を加えた後、３７℃で７２時間、完全成長培地中でインキュベーションされた。４日目に、プロメガのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（商標）アッセイキットを使用して細胞を溶解し、１００マイクロリットルの基質／バッファー混合物を各ウェルに加え、混合し、そして室温で８分間インキュベーションした。サンプルをルミノメーターで読み取って、各ウェルからの細胞溶解物中に存在するＡＴＰ量を測定し、これはそのウェル中の生きている細胞数に相当する。２４時間のインキュベーションで読んだ値を０日として引いた。ＩＣ５０の測定には、線形回帰分析を使用して、このアッセイ形式を使用して細胞増殖の５０％阻害をもたらす薬剤濃度を決定した。
【０２１７】
本発明の代表的化合物は、ＨＣＴ１１６細胞を用いたアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の有意な阻害を示した（＞１０ｕＭで５０％阻害）。
【０２１８】
Ｃ．製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明の化合物は以下のように製薬学的調製物に転換することができる：
【０２１９】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（１水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ドイツ、ルードヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。錠剤は重量が２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２２０】
調製：
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物を、水中５％のＰＶＰ溶液（ｍ／ｍ）と造粒する。乾燥後、粒子をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機を使用して成形する（錠剤の形態、上記参照）。成形力は典型的には１５ｋＮを適用する。
【０２２１】
経口投与用の懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（米国、ペンシバニアのＦＭＣからのキサンタンガム）および９９ｇの水。本発明の化合物の１００ｍｇの単回用量は、１０ｍｌの経口懸濁液により提供される。
【０２２２】
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、そして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌
しながら加える。撹拌はＲｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完全になるまで約６時間続行する。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月１５日に出願された特許文献１の利益を主張し、その内容は引用により全部、本明細書に編入する。
【０００２】
本発明は新規化合物、およびそれらの調製法、および障害、特に過増殖（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害を処置する薬剤を調製するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々なベンズアミドが抗増殖性剤として特許文献２（アストラゼネカ：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、特許文献３（アストラゼネカ）、特許文献４（メチルジーン：ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、特許文献５（メチルジーン）、特許文献６（メチルジーン）、特許文献７（メチルジーン）、特許文献８（メチルジーン）、特許文献９（ロッシュ：Ｒｏｃｈｅ）、特許文献１０（ロッシュ）、特許文献１１（三共：Ｓａｎｋｙｏ）、特許文献１２（三井：Ｍｉｔｓｕｉ）および特許文献１３（シェーリング社：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）に開示されてきた。
【参考文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／６１９，０７２号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／０９２６８８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０８７０５７号パンフレット
【特許文献４】米国２００４／０１４２９５３号明細書
【特許文献５】国際公開第２００２／０６９９４７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／０２４４４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０６９８２３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０３５５２５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０５２８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／０６９８０３号パンフレット
【特許文献１１】日本国特許出願公開第２００３／１３７８６６号公報
【特許文献１２】日本国特許出願公開平成１１年３０２１７３号公報
【特許文献１３】国際公開第２００４／０５８２３４号パンフレット
【発明の開示】
【０００５】
１つの態様では、本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
Ａは
【０００８】
【化２】
【０００９】
を表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは０、１、２または３を表し；
Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ６は水素を表すか、あるいは
Ｒ６はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６はアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルを表し；
Ｒ８は水素またはアルキルを表し；
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１１は水素、フェニルまたはベンズチアゾリルを表し；
Ｒ１２は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、チアゾリルまたはインドリルを表すか；あるいは
Ｒ１２は場合によりアルキル、アルコキシ、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジルまたはフェニルを表し；
Ｒ１４は場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ１５は水素、場合によりアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、ピリジルオキシ、フェノキシまたはフェニルを表し；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表し；
Ｘは酸素または硫黄を表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、所望する種々の置換基の位置および性質に応じて１もしくは複数の不斉中心を持つことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）の立体配座で存在し得る。ある場合には不斉は所定の結合、例えば具体的な化合物の二つの置換芳香環を結合する中心結合の限定された回転により存在することができる。また環上の置換基はシスまたはトランス形のいずれかで存在することができ、そして二重結合上の置換基は＝Ｚまたは＝Ｅ形で存在することができる。すべてのそのような立体配座（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内にあることが意図される。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を生じる本発明の化合物の絶対的な立体配座を有するものである。また本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製および該異性体混合物の分離はこの分野で既知の標準技術によって達成することができる。
【００１１】
１もしくは複数の不斉中心を含む化合物について、（±）、（＋）または（−）はそれぞれラセミ混合物、正の旋光度を持つエナンチオマー、または負の旋光度を持つエナンチオマーを記載するために使用される。構造または化学式名の前に（＋）または（−）記号が無いならば、記載する化合物は示す相対的な立体化学を有するラセミ混合物である。
【００１２】
また本発明は化合物の構造に依存して、化合物の互変異性体に関する。
【００１３】
本発明の目的のための塩は、好ましくは本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩である。
【００１４】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酢酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１５】
また式（Ｉ）の製薬学的に許容され得る塩には、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）のような通例の塩基の塩、およびアンモニアまたは具体的例として、そして好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン（ｄｉｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【００１６】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体もしくは液体状の錯体を形成する化合物を形成するものである。水和物は溶媒が水である溶媒和物の具体的形である。
【００１７】
本発明の目的に関して、置換基は他に特定しない限り以下の意味を有する：
アルキルは、一般に１〜６個、または別の態様では１〜４個、またはさらに別の態様では１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１８】
アルコキシは、１〜６個、または別の態様では１〜４個、またはさらに別の態様では１〜３個の炭素原子、および酸素原子を介する結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を表し、具体的にはメトキシ、エトキシ、ブロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを表す。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」はしばしば同意語的に使用される。
【００１９】
アルキルアミノは１もしくは２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、具体的にはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００２０】
アルキルアミノカルボニルは１もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２１】
アルキルカルボニルは、１つのアルキル置換基を有するカルボニル基を表し、具体的にはメチルカルボニルまたはエチルカルボニルを表す。
【００２２】
アルキルスルホニルは＊−Ｓ（Ｏ）２アルキルを表し、具体的にはメチルスルホニルまたはエチルスルホニルを表す。
【００２３】
ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２４】
結合の隣の記号＊、または結合を介する線
【００２５】
【化３】
【００２６】
は、分子中の結合点を表す。
【００２７】
別の態様では、中間体を除いて、化学的に不安定な化合物は本発明の内容から除外される。例えば化学的に不安定な化合物は２つの窒素または酸素置換基が１つの脂肪族炭素原子に結合しているものである。化学的に不安定な別の化合物の例は、アルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合して、エノールエーテルを形成するものである。さらに酸素に結合した脂肪族炭素原子は、クロロ、ブロモまたはヨード置換基も持つことができず、そしてアルキル基がＯ、ＳまたはＮに結合し、そしてヒドロキシル置換基を持つ場合、ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合しているＯ、ＳまたはＮからは少なくとも２つの炭素原子により分けられる。
【００２８】
別の態様では、本発明はＡが
【００２９】
【化４】
【００３０】
を表す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明はＡが
【００３２】
【化５】
【００３３】
を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３４】
別の態様では本発明は、
［式中、
Ｒ１がヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が水素を表すか、あるいは
Ｒ６がアルキルを表す］
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は式（ＩＩ）
【００３６】
【化６】
【００３７】
［式中、
Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ６は水素を表すか、あるいは
Ｒ６はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６はアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７は水素、アルキル、メトキシメチルまたはメトキシエチルを表し；
Ｒ８は水素またはアルキルを表し；
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
【００３８】
さらに別の態様では、本発明は式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１がヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｒ２が水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が水素を表すか、あるいは
Ｒ６がアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６がアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６がアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６がアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７が水素を表し；
Ｒ８が水素を表し；
Ｒ９が水素を表し；
Ｒ１０が水素を表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
【００３９】
別の態様では、本発明はＲ６が水素ではない式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明はＲ１が１個のアルキル置換基を有するアルキルアミノである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４１】
別の態様では、本発明はＲ１がアミノである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００４２】
一般に本発明で使用する化合物は、当該技術分野で既知の標準技術、それに類似する既知の方法により、および／または本明細書に記載する方法により、市販されているか、または日常的な従来の化学的方法に従い製造可能な出発材料を使用して調製することができる。本発明の化合物の調製に利用される特定の方法は、所望する具体的な化合物に依存する。アミンが置換されているかいないか、分子上の種々の位置で可能な具体的置換基の選択等のような因子は、各々、本発明の具体的化合物の調製に従う経路で１つの役割を果たす。それらの因子は当業者により容易に認識される。
【００４３】
本発明の化合物の一般的合成は、以下の流れ図Ｉ〜ＩＶに記載する。出発材料および／または中間体は市販されているか、または文献に記載されている手順または具体的実施例に記載する手順に類似する様式で調製される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の右手部分、場合により置換されてもよいＮ−フェニルアクリルアミド部分は、以下にさらに記載する連結Ａまたは連結ＡおよびＢを形成することにより構築され得る。左手部分は連結Ｃを形成することにより構築され得る。
【００４５】
【化７】
【００４６】
当業者には合成工程の順序は出発材料の有用性および官能基の適合性に依存し、そして化合物毎に変動し得ることが明白である。当業者には明白であるように、保護および脱保護反応が以下の反応に加えて関与し得る。以下で使用する基ＡおよびＲ１〜Ｒ１６は、他に特定しない限り、前に定義した通りである。
【００４７】
連結Ａ
連結Ａは分子の場合によっては置換されてもよいインダン部分のカルボニル化である。
【００４８】
【化８】
【００４９】
連結Ｂ
連結Ｂは場合によっては置換されてもよいプロペノエートと場合によっては置換されてもよいアニリンとの間のアミドの形成である。これは流れ図ＩＩに概略される２つの経路により達成することができる。
【００５０】
【化９】
【００５１】
連結Ｃ
連結Ｃは、場合によっては置換されてもよいインダノンの還元的アミノ化、または還元に続いて流れ図ＩＩＩで具体的に説明するようなさらなる操作を介して形成され得る。場合によっては置換されてもよいトリプタミンは市販されているか、または文献の手順に記載されている様式に準じる様式で調製される（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ（２００４），４５（１５），３１２３−３１２６；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９８），４１，３８３１−３８４４；およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），１３，１３０１−１３０５）。
【００５２】
【化１０】
【００５３】
さらなる操作
分子中に以下の官能基が存在する場合、流れ図ＩＶに列挙する変換を行うことができる。
【００５４】
【化１１】
【００５５】
本発明の化合物は有用な薬理学的および薬物動態学的特性を現す。故にそれらはヒトおよび動物における障害を処置する薬剤として使用するために適している。
【００５６】
本発明の化合物は、それらの薬理学的特性により単独または過増殖障害を処置または防止するための他の活性成分と組み合わせて有用である。
【００５７】
本発明の別の態様は、上記の化合物（その塩および対応するその組成物を含む）を使用
して、哺乳動物の過増殖障害を処置する方法に関する。この方法は患者に患者の過増殖性障害を処置するために効果的な本発明のある量の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる。本発明の目的のための患者は特定の過増殖性障害を処置する必要があるヒトを含む哺乳動物である。過増殖性障害には、限定するわけではないが、胸、気道、脳、生殖器官、消化管、尿管、目、肝臓、皮膚、頭および首、甲状腺、副甲状腺のような充実性腫瘍およびそれらの遠位転移を含む。
【００５８】
胸のガンの例には限定するわけではないが、浸潤腺管癌、浸潤小葉癌、上皮内腺管癌および上皮内小葉癌を含む。
【００５９】
気道のガンの例には限定するわけではないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【００６０】
脳のガンの例には限定するわけではないが、脳幹および視床下神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍を含む。
【００６１】
男性生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが前立腺および精巣ガンを含む。女性の生殖器の腫瘍には、限定するわけではないが子宮内膜、頸部、卵巣、膣および外陰部のガン、ならびに子宮の肉腫を含む。
【００６２】
消化管の腫瘍には限定するわけではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺のガンを含む。
【００６３】
尿管の腫瘍には限定するわけではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管および尿道のガンを含む。
【００６４】
目のガンには限定するわけではないが、眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【００６５】
肝臓ガンの例には限定するわけではないが、肝細胞癌（繊維層板肝細胞癌バリアントを含むか、または含まない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内総胆管腫）および混合肝細胞胆管癌を含む。
【００６６】
皮膚のガンには限定するわけではないが、鱗状細胞癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚ガンおよび非−黒色腫皮膚ガンを含む。
【００６７】
頭および首のガンには限定するわけではないが、咽頭／下咽頭憩室／鼻咽頭／口腔咽頭ガン、および唇および口腔のガンを含む。
【００６８】
リンパ腫には限定するわけではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚のＴ細胞リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【００６９】
肉腫には限定するわけではないが、柔軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【００７０】
白血病には限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリーセル白血病を含む。
【００７１】
これらの疾患はヒトにおいて十分に特性決定されてきたが、他の哺乳動物でも類似の病因が存在し、そして本発明の製薬学的組成物を投与することにより処置することができる。
【００７２】
別の態様では、本発明は本発明の少なくとも１つの化合物を含有する薬剤を提供する。別の態様では、本発明は本発明の少なくとも１つの化合物を１もしくは複数の製薬学的に安全な賦形剤または担体物質と一緒に含有する薬剤、およびまた上記目的のためのそれらの使用を提供する。
【００７３】
活性化合物は全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、活性化合物は例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬内、皮膚、経皮、眼内または耳への投与により、あるいは移植またはステントの状態のような適切な様式で投与され得る。活性化合物はこれらの投与様式に適する形態で投与され得る。
【００７４】
経口投与に適する形態は、活性化合物を迅速に、および／または修飾された、もしくは制御された様式で放出することにより機能し、そして活性化合物を結晶および／または無定形および／または溶解された状態で含む従来技術によるもの、例えば錠剤（これは非コーティングであるか、あるいは例えば腸溶性コーティング、または時期が遅れた後に溶解するコーティング、または活性化合物の放出を制御する不溶性コーティングでコーティングされている）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、あるいはフィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、ペレット、粉末、乳液、懸濁液および溶液である。適用形態の総説は、レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８版、１９９０、マック出版グループ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）、エノーロ（Ｅｎｏｌｏ）に与えられている。
【００７５】
非経口投与は、吸収工程（例えば静脈内、動脈内、心内、脊髄内または腰内投与による）を回避することにより、または吸収（例えば筋肉内、皮下、皮膚内または腹腔内投与による）を含むことにより行うことができる。適切な非経口投与形態は、例えば溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物および滅菌粉末の状態の注射および注入製剤である。そのような非経口の製薬学的組成物は、レミングトンの製薬科学、第１８版、１９９０の第８部、第８４章、マック出版グループ、エノーロに記載されている。
【００７６】
他の投与様式について投与の適切な形態は、例えば吸入デバイス（例えば粉末吸入器、ネブライザーのような）、点鼻、溶剤および噴霧；舌、舌下または頬内投与への錠剤またはフィルム／オブラート、またはカプセル、座薬、耳および目の調製物、膣カプセル、水性懸濁液（ローションまたはシェイキング混合物）、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮的治療系、乳状ローション、ペースト、泡沫、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００７７】
活性化合物は、上記の投与形態に当業者に既知の様式で、そして従来技術に従い、不活性な非毒性の製薬学的に適切な補助剤を使用して転換することができる。補助剤には例えば賦形剤（例えば微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール等）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタン オレート等）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および／または天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸を初めとする例えば酸化防止剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような鉱物顔料）、または味−および／または香りの補正剤を含む。
【００７８】
投与される有効成分の総量は、一般に１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。単位投薬用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含むことができ、そして１日に１もしくは複数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む
注射、および注入技術の使用による投与のための毎日の投薬用量は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなる。毎日の直腸投薬処方は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなる。毎日の膣投薬処方は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇとなる。毎日の局所投薬処方は、好ましくは１日に１から４回の間で投与される０．１〜２００ｍｇとなる。経皮的濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の用量を維持するために要する濃度である。毎日の吸入投薬処方は、好ましくは全体重の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇとなる。
【００７９】
しかし体重、投与様式、個々の患者の活性化合物に対する応答、調製物の種類、および投与の時期または間隔に依存して、上記の量からはずれることが必要かもしれない。
【００８０】
活性化合物として使用する場合、本発明の化合物は好ましくは事実上、純粋な状態で単離され、すなわち事実上、合成手順からの残渣を含まない。純度は化学者または製薬学者に既知の方法により測定することができる（レミングトンの製薬科学、第１８版、１９９０の第８部、第８４章、マック出版グループ、エノーロを参照にされたい）。好ましくは化合物は９９（重量／重量）％より純度が高いが、９５％、９０％または８５％よりも高い純度でも必要に応じて使用することができる。
【００８１】
以下の試験および実施例における割合は、他に言及しない限り、重量（重量／重量）により、部は重量による。液体／液体溶液について報告される溶媒比、希釈比および濃度は、それぞれ容量に基づく。
【実施例】
【００８２】
Ａ．実施例
略号および頭字語
本明細書で以下の略号および記号を使用する場合、それらは以下の意味を有する：
［α］Ｄ 旋光度
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＡ 元素分析
ＥＤＣＩ 塩酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
エチルカルボジイミド
ＥＳ エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分析法
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ ２−プロパノール
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＯＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチル（ジメトキシ）シリルオキシ
ＯＭｅ メトキシ
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｙＢＯＰ ブロモトリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ ＴＬＣ保持因子
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００８３】
実験手順：
ＬＣ／ＭＳ法
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量分析（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４基のポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、ＹＭＣｐｒｏＣ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）およびＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱイオントラップ質量分析器を具備したヒューレット−パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＨＰＬＣを使用して、エレクトロスプレーイオン化法を用いて得た。スペクトルは供給源中のイオン数に従い可変イオン時間を使用して、１２０〜１２００ａｍｕを走査した。溶出液はＡ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％のアセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中２％の水。１．０ｍＬ／分の流速で３．５分間にわたる１０％Ｂ〜９５％への勾配溶出を、初期の０．５分間の維持、および９５％Ｂで０．５分間の最後の維持を用いて使用した。分析時間は６．５分であった。
【００８４】
ＮＭＲ法
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のＭｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）またはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のＡｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光器を使用し、Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残存プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３δ７．２６：ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）を標準として用いた。合成実施例のＮＭＲデータ（その幾つかは以下の詳細な特性決定で開示しないが）は、それらの対応する構造の割り当てと一致する。
【００８５】
旋光度
純粋なエナンチオマーの旋光度は、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）の２４１偏光計を用いて、室温でナトリウムＤ系下で測定した。［α］Ｄは使用した溶媒および濃度（ｇ／１００ｍＬ）を用いて算出し、そして提示した。
【００８６】
元素分析はニュージャージー州、マジソンのロバートソン、マイクロリット ラボ（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｓ）により行われた。元素分析を行っても以下の詳細な特性には開示しない元素分析の結果は、それらの対応する構造の割り当てと一致する。
化合物実施例２の調製：（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミド
【００８７】
【化１２】
【００８８】
工程１：中間体Ａ、エチル１−オキソインダン−５−カルボキシレートの調製
５−ブロモ−１−インダノン（２００ｍｇ，０．９５ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９８ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（９５９ｍｇ、９．４８ミリモル）の溶液（９ｍＬのＤＭＦ中）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。生じた溶液を１気圧のＣＯ下で７０°Ｃにて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを２５Ｍ ｂｉｏｔａｇｅで精製し、１５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、エチル１−オキソインダン−５−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た（１２２ｍｇ，６３ ％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５ （ｔ，３Ｈ）．
【００８９】
工程２：中間体Ｂ，（±）−エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩の調製
トリプタミン（１１４ ｍｇ，０．７１ミリモル）、中間体Ａ、エチル１−オキソインダン−５−カルボキシレート（１３８ｍｇ，０．６８ミリモル）およびチタニウムメトキシド（２３３ｍｇ，１．３６ミリモル）の混合物（ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５７ ｍｇ，１．６９ミリモル）を混合物に加え、そしてこれを別の日に撹拌した。反応は１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチし、そして溶液から固体が沈殿し、これを濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩を淡緑色の固体として得た（２５６ｍｇ，９８％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４９．１，ＲＴ ２．４４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ
， １Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．２３（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
【００９０】
工程３：中間体Ｃ、（±）−エチル１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩（５００ｍｇ，１．３０ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジクロロメタン中）に、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（２４９ｍｇ，１．４３ミリモル）、ＡｃＯＨ（９３ｍｇ，１．５６ミリモル）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８５ｍｇ，１．８２ミリモル）を加えた。室温で１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応をクエンチし、そして生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮して粗残渣を得た。次いでこれを４０Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、１５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、エチル１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート を無色の油として得た（５７２ｍｇ，８７ ％）：ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ ５０７．３，ＲＴ３．０７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．９３（ｍ，８Ｈ），２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
【００９１】
工程４：中間体Ｄ、（±）−エチル−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｃ、エチル１−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート（５７０ｍｇ，１．１２ミリモル）の溶液（５ｍＬのメタノール中）に、５％ＴＦＡ（１０ｍＬの水中）を加えた。混合物を４０°Ｃで２時間撹拌した。反応は飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して粗残渣を得た。これを２５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出してエチル１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを無色の油（３９２ｍｇ，８９％）として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９３．２，ＲＴ ２．３１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９９ （ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），２．１９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，２Ｈ）．
【００９２】
工程５：中間体Ｅ、（±）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸、塩酸塩の調製
中間体Ｄ、エチル１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート（３７１ｍｇ，０．９５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのメタノール中）に、水性ＫＯＨ（５２９ｍｇ、２ｍＬの水中）を加え、白色固体が沈殿し、そしてＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加えてｐＨ＜１に調整し、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、（±）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸をＨＣｌ塩として得た（２２７ｍｇ，６０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５．１，ＲＴ １．８３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９および１０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．８０−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．２６−５．５５（ｍ，２Ｈ），３．８３−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，１Ｈ）．
【００９３】
工程６：化合物実施例２、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸塩酸塩（１２１ｍｇ，０．３０ミリモル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）に、１，２−フェニレンジアミン（７５ｍｇ，０．６９ミリモル）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ，０．４５ミリモル）、トリエチルアミン（１２２ｍｇ，１．２１ミリモル）、続いてＨＯＢｔ（６１ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応はＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して粗生成物を得た。これを逆相調製用ＨＰＬＣで精製し、水中１０−５０％のＣＨ３ＣＮで２５ｍＬ／分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＮ−（２−アミノフェニル）−１−｛（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドを油として得た（６８ｍｇ，５０％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５５．２，ＲＴ １．９８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例１は、化合物実施例２の下、工程１、２および６の記載に準じて調製した。
【００９４】
化合物実施例３：（±）−１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）インダン−５−カルボキサミドの調製
【００９５】
【化１３】
【００９６】
工程１：中間体Ｆ、（±）−エチル １−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸 塩酸塩（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃで塩化アセチル（４９ｍｇ，０．６２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を２５Ｓ ｂｉｏｔａｇｅで精製し、５０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、エチル１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを白色固体（１６６ｍｇ，８２％）として得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９１．３，ＲＴ ３．２４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９および１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８５（ｍ，２Ｈ），６．７６−７．３６（ｍ，６Ｈ），５．８６および５．５５（ｔ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５および２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
【００９７】
工程２：中間体Ｇ、（±）−１−｛アセチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸の調製
反応は化合物実施例２の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６３．１，ＲＴ２．６９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），１０．６９および１０．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８８（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．３９（ｍ，７Ｈ），５．５５および５．８７（ｔ，１Ｈ），３．１７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２および２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
【００９８】
工程３：化合物実施例３の調製
反応は化合物実施例２の下、工程６の記載に準じて行った。生成物を１対のロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）として単離した。：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５３．２，ＲＴ ２．５９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２および１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．５９−９．６６（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．８１−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０−６．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．８７−５．９７および５．５１−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．５１および３．１９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．５０および２．５２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４および２．１８（ｓ，３Ｈ），および１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【００９９】
化合物実施例４の調製：（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
工程１：中間体Ｈ、（±）−エチル １−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃでエチルイソシアネート（４１ｍｇ，０．５７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。室温で２時間後、反応を水でクエンチし、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出してエチル１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレートを無色の油として得た（２１５ｍｇ，９８％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２０．３，ＲＴ ３．３２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）．
【０１０２】
工程２：中間体Ｉ、（±）−１−｛［（エチルアミノ）カルボニル］［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボン酸の調製
反応は化合物実施例２の下で工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９２．３，ＲＴ ２．７７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８６（ｔ，１Ｈ），６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７４（ｔ，１Ｈ），３．０８−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ， ３Ｈ）．
【０１０３】
工程３：化合物実施例４の調製
反応は化合物実施例２の下で工程６の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８
２．５，ＲＴ ２．６９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．８２−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７１−６．７７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．
【０１０４】
化合物実施例５、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
工程１：中間体Ｊ、（±）−エチル１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレートの調製
中間体Ｂ、エチル１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ，０．５２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃでメタンスルホニルクロライド（７１ｍｇ，０．６２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗生成物を２５Ｓ Ｂｉｏｔａｇｅで精製し、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出してエチル１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキシレートを白色固体として得た（１６４ｍｇ，７４％）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２７．０，ＲＴ ３．４２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｔ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８７−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．
【０１０７】
工程２：中間体Ｋ、（±）−１−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸の調製
反応は化合物実施例２の下で工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９８．８，ＲＴ ２．８７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８１−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０１０８】
工程３：化合物実施例５の調製
反応は化合物実施例２の下で工程６の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８９．１，ＲＴ ２．７９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｄ，１Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），５．４４（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８４−３．１３（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ）．
【０１０９】
化合物実施例６の調製：（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミド
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
工程１：中間体Ｌ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメートの調製
ベンゼン−１，２−ジアミン（３０ｇ，２７７．４ミリモル）の冷却溶液（４００ｍＬのＴＨＦ中）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８．１ｇ，２６６．３ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして次いで混合物を濃縮してほとんどの溶媒を蒸発させた。混合物に水を加え、そして有機層を集め、そして次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン中のエーテル混合物（７０％）で２回トリチュレートしてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメートを白色固体として得た（４３．８ｇ，７６％）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０８．８，ＲＴ １．５１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５８（ｓ，１Ｈ），７．１５６（ｄ，１Ｈ），６．７８４−６．８２６（ｍ，１Ｈ），６．６３８−６．６６１（ｍ， １Ｈ），６．４７４−６．５１５（ｍ，１Ｈ），４．８０３（ｓ，２Ｈ），１．４５２（ｓ，９Ｈ）．
【０１１２】
工程２：中間体Ｍ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
ブロモインダノン（１．８ｇ，８．５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェ
ニル）カルバメート（３．６ｇ，１７．１ミリモル）、ｄｐｐｆ（１．２ｇ，２．１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．４ｇ，３４．１ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＤＭＦ中）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４ ｇ，１．７ミリモル）を加えた。生じた溶液を１気圧の一酸化炭素下で７０°Ｃにて一晩撹拌した。反応は水でクエンチし、そして次いで混合物をセライトのパットに通した。次いで濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮して粗残渣を得た。これを４０Ｍ ｂｉｏｔａｇｅで精製し、最初にヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで、次いでヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出して、幾らかの不純物を含む固体を最初に得た。これをさらにヘキサンによるトリチュレートで精製して、純粋な生成物を得た（１．１６ｇ，３７ ％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］ ３８９．１，ＲＴ ２．９４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１１３】
工程３、中間体Ｎ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
トリプタミン（２３０ｍｇ，１．４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート（５００ｍｇ，１．４ミリモル）およびＴｉ（ＯＭｅ）４（４７０ｍｇ，２．７ミリモル）の混合物（２５０ｍＬのジクロロメタン中）を室温で週末にわたり撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１９．８ｍｇ，３．４ミリモル）を反応混合物に加え、そしてこれを６時間、撹拌しておいた。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応をクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３を加えて混合物を中和した。次いでこれを塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮して粗残渣を得た。これを２５Ｍで精製し、１００％酢酸エチルで溶出してｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを固体として得た（５４９ｍｇ，７９％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５１１．２，ＲＴ ２．６８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８８−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），２．７２−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１１４】
工程４，中間体Ｏ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
反応は化合物実施例２の下、工程３の記載に準じて行った：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］５３９．２，ＲＴ ２．９３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），２．５２−２．９９（ｍ，８Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０９ （ｔ， ３Ｈ）．
【０１１５】
工程５，化合物実施例６、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
中間体Ｏ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛エチル［２−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）エチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート（８２ｍｇ，０．１５ミリモル）（１ｍＬのＴＦＡを含む）の混合物（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、室温で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして粗残渣を逆相調製用ＨＰＬＣで精製し、水中１０−５０％のＣＨ３ＣＮで２５ｍＬ／分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基とした。有機層を濃縮してＮ−（２−アミノフェニル）−１−｛エチル［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドを固体として得た（３１ｍｇ，４７％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４３９．２，ＲＴ ２．０９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ， １Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．７８（ｄ， １Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），２．４９−３．０１（ｍ，８Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．
あるいはＭｅＯＨ中の４Ｎ ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの代わりに使用して、同様の結果を得た。
【０１１６】
化合物実施例７−１４は化合物実施例６の下、工程１、２、３および５の記載に準じて調製した。
【０１１７】
化合物実施例１５、（±）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１１８】
【化１７】
【０１１９】
工程１：中間体Ｐ、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（１Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
中間体Ｍ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート、（１６．２ｇ，４４．２ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１ｇ，８８．４ミリモル）の混合物（１４ｍＬのＨ２Ｏ／４４０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、ＮａＯＡｃ（７．３ｇ，８８．４ミリモル）を加えた。生じた混合物を一晩撹拌した。朝、水（８００ｍＬ）を濃い懸濁液に加え、そして混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（１Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを白色固体として得た（１６．８ｇ．９９％収率）：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１．７，ＲＴ ３．０２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０１２０】
工程２：中間体Ｑ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
３首フラスコに窒素を流し、そして活性炭担持パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ型）（３．３６ｇ）を加えた。Ｎ２の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｆｌｏｗ）の下、２０ｍＬのＭｅＯＨをフラスコに加えた。中間体Ｐ、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（１Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして生じた溶液をフラスコに加えた。次いでフラスコを水素ガスでパージし、そして混合物を一晩撹拌しておいた。朝に、混合物はセライトのパットを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗材料はシリカゲルのパットを通して精製し、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、非極性の不純物を除き、そして次いで５％（ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニア）／塩化メチレンで生成物を泡沫固体として溶出した（１３．５ｇ，８３％，収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６７．９，ＲＴ ２．１８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１２１】
工程３：中間体Ｒ、（±）−ピリジン−３−イルメチル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートの調製
ＣＤＩ（３．１８ｇ，１９．６ ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして０°Ｃに冷却した。３−ピリジルカルビノール（２．１４ｇ，１９．６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、次いでＣＤＩの撹拌溶液に滴下した。１時間後、混合物を中間体Ｑ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメート（４．００ｇ，１０．９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，１０．９ミリモル）およびＤＢＵ（１．６ｍＬ，１０．９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。朝、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより６０〜８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用して精製し、ピリジン−３−イルメチル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメート（３．８５ｇ，７０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０３．０，ＲＴ ２．５６分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）．７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０４−５．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１２２】
工程４：化合物実施例１５の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。
【０１２３】
化合物実施例１７、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（エチル｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
工程１，中間体Ｓ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
反応は化合物実施例２の下、工程２の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］３９６．１，ＲＴ ２．２６分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．
【０１２６】
工程２，中間体Ｔ，（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（エチル｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
反応は化合物実施例４の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５６５．２，ＲＴ ３．６０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５９（ｄｄ，２Ｈ），７．０７−７．３４（ｍ，８Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７１−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
【０１２７】
工程３，化合物実施例１７の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４４３．２，ＲＴ ２．６９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．３４（ｍ，７Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
化合物実施例１８および１９は、化合物実施例１７の記載に準じて調製した。
【０１２８】
化合物実施例２０、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
工程１：中間体Ｕ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（｛１−［エチル（フェニルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
反応は化合物実施例５の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５５８．１，ＲＴ ３．７８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｄｄ，２Ｈ），７．５９−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９１（ｄｄ，１Ｈ），５．５０（ｔ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
【０１３１】
工程２：化合物実施例２０の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４３６．２，ＲＴ ２．８２分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．
化合物実施例２１−２４、２８−３０、３４および５０−５２は、化合物実施例２０の記載に準じて調製した。
【０１３２】
化合物実施例２５、１−［アセチル（エチル）アミノ］−Ｎ−（２−アミノフェニル）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】
工程１：中間体Ｖ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［アセチル（エチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
反応は化合物実施例３の下、工程１の記載に準じて行った。生成物は１対のロトマーとして分離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４６０．１，ＲＴ ３．０８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６−９．８４（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．３４（ｍ，３Ｈ），５．４９および５．８７（ｔ，１Ｈ），３．２０−３．３４および２．７８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１および２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０９および２．２４−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９７および１．０５（ｔ，３Ｈ）．
【０１３５】
工程２：化合物実施例２５の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。生成物は１対のロトマーとして分離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］３３８．２，ＲＴ ２．０８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９および９．６２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８および７．０７−７．１７（ｄｄ，２Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．８７および５．４８（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．３４および２．７８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１および２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０９および２．２４−２．３９（ｍ，２Ｈ），０．９７および１．０５（ｔ，３Ｈ）．
化合物実施例２６、２７、３１および３２は、化合物実施例２５の記載に準じて調製した。
【０１３６】
化合物実施例３３、（±）−４−フルオロフェニル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
工程１：中間体Ｗ、４−フルオロフェニル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝エチルカルバメートの調製
中間体Ｓ（８０．０ｍｇ，０．２０ミリモル）、４−フルオロフェニルクロロホーメート（４２．４ｍｇ，０．２４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３０．７ｍｇ，０．３０ミリモル）の混合物（３ｍＬのＤＣＭ中）を室温で一晩撹拌した。朝、溶媒を真空下で蒸発させ、そして粗生成物を逆相調製用ＨＰＬＣで精製し、水中１５〜９５％のＣＨ３ＣＮを２５ｍＬ／分の流速で溶出した。対応する画分を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で遊離塩基とし、乾燥させ、そして濃縮して所望する生成物を固体として得た（６６ｍｇ，６１％）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５５６．１，ＲＴ ３．９３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５８（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
【０１３９】
工程２、化合物実施例３３の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］４３４．３，ＲＴ ２．９６分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
【０１４０】
化合物実施例３５、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛［（２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１４１】
【化２２】
【０１４２】
工程１：中間体Ｘ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［（２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
反応は化合物実施例５の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５６０．１，ＲＴ ３．５１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｑ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２ （ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１４３】
工程２，化合物実施例３５の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３８．２，ＲＴ ２．５３分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例３６−４２は化合物実施例３５の記載に準じて行った。
【０１４４】
化合物実施例４３、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１４５】
【化２３】
【０１４６】
工程１，中間体Ｙ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
ＣＤＩ（９８０ｍｇ，６．１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、そして混合物を０°Ｃに冷却した。中間体Ｑ（２．０ｇ，５．４ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を撹拌しているＣＤＩに滴下した。３０分後、水およびＣＨ２Ｃｌ２を反応に加えた。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートを白色固体として得た（２．３ｇ，８２％収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６２．１，ＲＴ ２．５８分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），５．４５（ｑ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
工程２、中間体Ｚ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製．
中間体Ｙ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（８８ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、Ｅｔ３Ｎ（２７ｕＬ，０．１９ミリモル）、続いて４−（アミノメチル）ピリジン（２１ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを得た（５８ｍｇ，６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０２．１，ＲＴ ２．３４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｑ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４８】
工程３，化合物実施例４３の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］４０２．２，ＲＴ １．１０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５３−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），５．１７（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），２．９１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例１６、４４−４７、６０−７１、７９−１１２、１１５−１２１は、化合物実施例４３の記載に順じて調製した。
【０１４９】
化合物実施例４８、（±）−フェニル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】
工程１：中間体ＡＡ、フェニル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートの調製
反応は化合物実施例３３の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５１０．１，ＲＴ ３．５９分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５２】
工程２，化合物実施例４８の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８８．１，ＲＴ ２．５７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ）．８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ， １Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例４９は化合物実施例４８の記載に準じて調製した。
【０１５３】
化合物実施例５３、（±）−１−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１５４】
【化２５】
【０１５５】
工程１：中間体ＡＢ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
反応は化合物実施例３の下、工程１の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］４３２．１，ＲＴ ２．８４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｑ，１Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８７，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１５６】
工程２，化合物実施例５３の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１０．１，ＲＴ １．４０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例５４−５６は、化合物実施例５３の記載に準じて調製した。
【０１５７】
化合物実施例５７，（±）−３−フェニルプロピル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１５８】
【化２６】
【０１５９】
工程１：中間体ＡＣ、３−フェニルプロピル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートの調製
３−フェニル−１−プロパノール（３３．０ｍｇ，０．２４ミリモル）を、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、１１．０ｍｇ，０．２８ ミリモル）の撹拌懸濁液（１ｍＬのＴＨＦ中）に加えた。３０分間撹拌した後、中間体Ｙ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメート（８６ｍｇ，（０．１９ ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として加えた。反応物を２時間撹拌し、この時点で１滴のＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。生じた混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムにより精製し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０％〜４５％の勾配）で溶出して、３−フェニルプロピル｛５−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝カルバメートを得た（９．３ｍｇ，３７％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］５５２．２，ＲＴ ３．８７分．
【０１６０】
工程２：化合物実施例５７の調製．
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３０．２，ＲＴ ２．９７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｑ， １Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），．２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，３Ｈ）．
化合物実施例５８−５９、７４−７８は、化合物実施例５７の記載に準じて調製した。
【０１６１】
化合物実施例７２、（−）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートおよび７３、（＋）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）ア
ミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの調製
【０１６２】
【化２７】
【０１６３】
ラセミ化合物実施例１５、（±）−ピリジン−３−イルメチル（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（３．００ｇ）は、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２０ｘ２５０ｍｍを用いて、０．２％のＥｔ３Ｎを含むヘプタン中５０％の（１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）（流速＝１５ｍＬ／分）を使用して分離して、（−）−異性体（ＲＴ＝１１．２０分，１．２０ｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝−６５．０（ｃ，１．１）および（＋）−異性体（ＲＴ＝１５．００分，１．２０ｇ）：［α］Ｄ（ＭｅＯＨ）＝７１．６（ｃ，１．２）を得た。全体の収率は８０％であった。
【０１６４】
実施例化合物１１３、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［（アニリノカルボノチオイル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１６５】
【化２８】
【０１６６】
工程１：中間体ＡＤ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（アニリノカルボノ
チオイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
中間体Ｑ（１５０ｍｇ，０．１４ミリモル）の溶液（４ｍＬのＴＨＦ中）に、０°Ｃでフェニルチオイソシアネート（６０ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムにより精製し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜５０％）の勾配で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（アニリノカルボノチオイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートを得た（１２５ｍｇ，６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０２．９，ＲＴ ３．５７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ， ４Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１６７】
工程２：化合物実施例１１３の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０３．０，ＲＴ ２．５８分．１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．９３−６．００（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０１６８】
化合物実施例１１４、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１６９】
【化２９】
【０１７０】
工程１：中間体ＡＥ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートの調製
スルホニルクロライド（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）を、中間体ＡＤ（１２５ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に０°Ｃで滴下した。５分後、反応を水でクエンチし、そして混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を集め、アンモニア（ＭｅＯＨ中の２Ｎ）で遊離塩基とし、そして濃縮した。粗残渣はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０
％〜５０％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバメートを得た（７８ｍｇ，６３％収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０１．０，ＲＴ ３．２４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７１】
工程２，化合物実施例１１４の調製．
反応は実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０１．０，ＲＴ ２．３７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例１２２、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】
工程１：中間体ＡＦ、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートの調製
中間体Ｑ（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）、３−ピリジルプロピオン酸（４９ｍｇ，０．３３ミリモル）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ，０．４１ミリモル）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ，０．４１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７６ｕｌ，０．５４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｍＬ）に溶解し、そして混合物を一晩撹拌した。朝、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応に加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗材料はＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（８０〜１００％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛１−［（３−ピリジン−３−イルプロパノイル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバメートを固体として得た（８０ｍｇ，５８％収率）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０１．１，ＲＴ ２．４１分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｑ，１Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７４】
工程２：化合物実施例１２２の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０１．１，ＲＴ １．２０分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｄｄ，１Ｈ）， ６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０１７５】
化合物実施例１２３、（±）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝インダン−５−カルボキサミドの調製
【０１７６】
【化３１】
【０１７７】
工程１：中間体ＡＧ、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートの調製
３−ピリジルオキシ酢酸（６３ｍｇ，０．４１ミリモル）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、０°Ｃで数滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（５２ｍｇ，０．４１ミリモル）を加えた。添加するとガスの発生が見られた。反応混合物をゆっくりと室温に暖め、そして１時間撹拌した後、これを濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に再溶解した。１時間後、上記溶液に中間体Ｑ（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（７６ｕｌ，０．５４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（１−｛［（ピリジン−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）カルバメートを得た（９０ｍｇ，６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０３．１，ＲＴ ２．５７分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．１７−８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７８】
工程２：化合物実施例１２３の調製
反応は化合物実施例６の下、工程５の記載に準じて行った。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０３．１，ＲＴ １．３４分．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．３１−８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．１７−８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５−６．６０（ｄｄｄ，１Ｈ），５．４１（ｑ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）．
化合物実施例の一覧、それらのＩＵＰＡＣ名およびＬＣ−ＭＳデータを表１に列挙する。
【０１７９】
【表１】
【０１８０】
【表２】
【０１８１】
【表３】
【０１８２】
【表４】
【０１８３】
【表５】
【０１８４】
【表６】
【０１８５】
【表７】
【０１８６】
【表８】
【０１８７】
【表９】
【０１８８】
【表１０】
【０１８９】
【表１１】
【０１９０】
【表１２】
【０１９１】
【表１３】
【０１９２】
【表１４】
【０１９３】
【表１５】
【０１９４】
【表１６】
【０１９５】
【表１７】
【０１９６】
【表１８】
【０１９７】
【表１９】
【０１９８】
【表２０】
【０１９９】
【表２１】
【０２００】
【表２２】
【０２０１】
【表２３】
【０２０２】
【表２４】
【０２０３】
【表２５】
【０２０４】
【表２６】
【０２０５】
【表２７】
【０２０６】
【表２８】
【０２０７】
【表２９】
【０２０８】
【表３０】
【０２０９】
【表３１】
【０２１０】
【表３２】
【０２１１】
【表３３】
【０２１２】
【表３４】
【０２１３】
【表３５】
【０２１４】
【表３６】
【０２１５】
Ｂ．生理学的活性
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用する接着腫瘍細胞増殖アッセイには、プロメガ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＢＡ，「増加する論点：細胞増殖アッセイ。現代のキットは細胞増殖の定量を容易にする（Ａ Ｇｒｏｗｉｎｇ Ｉｓｓｕｅ：Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ．Ｍｏｄｅｒｎ ｋｉｔｓ ｅａｓｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ）Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ２００１，１５（１３），２６およびＣｒｏｕｃｈ，Ｓ ｅｔ ａｌ．，「細胞増殖および細胞傷害性の尺度としてのＡＴＰ生物発光の使用（Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＡＴＰ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓ ａ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９３，１６０，８１−８８）により開発されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏと呼ばれる読み取りを含む。
【０２１６】
ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣから購入した結腸癌腫）を３０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレート中の１０％ウシ胎児血清を含む完全培地中に播き、そして３７℃で２４時間インキュベーションした。播いてから２４時間後、試験化合物を０．２％の最終濃度のＤＭＳＯで１０ｎＭ〜２０μＭの連続希釈の最終濃度範囲にわたり加えた。細胞は試験化合物を加えた後、３７℃で７２時間、完全成長培地中でインキュベーションされた。４日目に、プロメガのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（商標）アッセイキットを使用して細胞を溶解し、１００マイクロリットルの基質／バッファー混合物を各ウェルに加え、混合し、そして室温で８分間インキュベーションした。サンプルをルミノメーターで読み取って、各ウェルからの細胞溶解物中に存在するＡＴＰ量を測定し、これはそのウェル中の生きている細胞数に相当する。２４時間のインキュベーションで読んだ値を０日として引いた。ＩＣ５０の測定には、線形回帰分析を使用して、このアッセイ形式を使用して細胞増殖の５０％阻害をもたらす薬剤濃度を決定した。
【０２１７】
本発明の代表的化合物は、ＨＣＴ１１６細胞を用いたアッセイにおいて腫瘍細胞増殖の有意な阻害を示した（＞１０ｕＭで５０％阻害）。
【０２１８】
Ｃ．製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明の化合物は以下のように製薬学的調製物に転換することができる：
【０２１９】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（１水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ドイツ、ルードヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。錠剤は重量が２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２２０】
調製：
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物を、水中５％のＰＶＰ溶液（ｍ／ｍ）と造粒する。乾燥後、粒子をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機を使用して成形する（錠剤の形態、上記参照）。成形力は典型的には１５ｋＮを適用する。
【０２２１】
経口投与用の懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（米国、ペンシバニアのＦＭＣからのキサンタンガム）および９９ｇの水。本発明の化合物の１００ｍｇの単回用量は、１０ｍｌの経口懸濁液により提供される。
【０２２２】
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、そして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌
しながら加える。撹拌はＲｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完全になるまで約６時間続行する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは
【化２】
を表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは０、１、２または３を表し；
Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ６は水素を表すか、あるいは
Ｒ６はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６はアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルを表し；
Ｒ８は水素またはアルキルを表し；
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１１は水素、フェニルまたはベンズチアゾリルを表し；
Ｒ１２は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、チアゾリルまたはインドリル
を表すか；あるいは
Ｒ１２は場合により、アルキル、アルコキシ、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジルまたはフェニルを表し；
Ｒ１４は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ１５は水素、場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、ピリジルオキシ、フェノキシまたはフェニルを表し；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表し；
Ｘは酸素または硫黄を表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａが
【化３】
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が水素を表すか、あるいは
Ｒ６がアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
障害を処置するための請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの製薬学的に許容され得る、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせた請求項５に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の製薬学的組成物の調製法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの製薬学的に許容され得る、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適切な投与形態にすることを含んでなる上記調製方法。
【請求項８】
過増殖障害の処置用の製薬学的組成物を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
過増殖障害の処置用の請求項５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の疾患または状態を処置する方法。
【請求項１１】
処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の過増殖障害を処置する方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは
【化２】
を表し；
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは０、１、２または３を表し；
Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノを表し；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は水素、アルキルまたはハロを表し；
Ｒ６は水素を表すか、あるいは
Ｒ６はアルキルを表し、ここでアルキルはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される０、１または２個の置換基で置換されることができ；あるいは
Ｒ６はアルキルカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルアミノカルボニルを表すか；あるいは
Ｒ６はアルキルスルホニルを表し；
Ｒ７は水素またはアルキルを表し；
Ｒ８は水素またはアルキルを表し；
Ｒ９は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１０は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ１１は水素、フェニルまたはベンズチアゾリルを表し；
Ｒ１２は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、チアゾリルまたはインドリル
を表すか；あるいは
Ｒ１２は場合により、アルキル、アルコキシ、ハロおよびアミノからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジルまたはフェニルを表し；
Ｒ１４は場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ１５は水素、場合により、アルキル、アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されてもよいピリジル、ピリジルオキシ、フェノキシまたはフェニルを表し；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表し；
Ｘは酸素または硫黄を表す］
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａが
【化３】
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヒドロキシまたはアミノを表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が水素を表すか、あるいは
Ｒ６がアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
障害を処置するための請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの製薬学的に許容され得る、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせた請求項５に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の製薬学的組成物の調製法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの製薬学的に許容され得る、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適切な投与形態にすることを含んでなる上記調製方法。
【請求項８】
過増殖障害の処置用の製薬学的組成物を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
過増殖障害の処置用の請求項５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の疾患または状態を処置する方法。
【請求項１１】
処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物の過増殖障害を処置する方法。
【公表番号】特表２００８−５１６９７６（Ｐ２００８−５１６９７６Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６９８６（Ｐ２００７−５３６９８６）
【出願日】平成１７年１０月１４日（２００５．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７２０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６２５８０
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５０３２１１５９６）バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン (46)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１４日（２００５．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３７２０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６２５８０
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５０３２１１５９６）バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン (46)
【Ｆターム（参考）】
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