抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
本発明は、新規の抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、ならびに少なくとも1つの抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩を含み、かつ任意で少なくとも1つの酸化窒素増強化合物および/または少なくとも1つの治療薬を含む新規の組成物およびキットについて記載する。本発明はまた、(a)細菌感染症を処置する；(b)ウイルス感染症を処置する；(c)真菌感染症を処置する；および(d)損傷を処置するための方法も提供する。1つの態様において、本発明の抗微生物化合物は、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ドリペネム、デュラマイシン、およびトブラマイシンである。塩を形成する有機酸化窒素供与体は、好ましくは有機硝酸塩、有機亜硝酸塩、ニトロソチオール、チオニトリト、および複素環式酸化窒素供与体である。複素環式酸化窒素供与体は、好ましくはフロキサン、シドノンイミン、オキサトリアゾール-5-オン、および/またはオキサトリアゾール-5-イミンである。本発明の方法は、好ましくは嚢胞性線維症などの肺疾患に関連する細菌感染症の処置および炭疽菌感染症の処置のためである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物：
ここで、式(I)の化合物は
であり、式中、
R42は、-OH、-NH2、または-NH2・Gであり；
R43は、水素、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・G；(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、または(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・Gであり；
R44およびR45は、各々独立して水素またはOHであり；
Gは、存在しない、有機酸、無機酸、またはKであり；
Kは、Z-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
Zは、-CO2H、-SO3H、または-P(O)OR25OHであり；
V7は、V3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
V3は以下であり；
R24は、-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25、または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R29は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄、またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
a、b、c、d、g、i、およびjは、各々独立して0から3の整数であり；
p1、x、y、およびzは、各々独立して0から10の整数であり；
W3は、各出現において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、またはY3であり；
Y3は以下であり；
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkはアルキル基、アリール基から独立して選択され、またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環であり；
T3は、各出現において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-、または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V4、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
V4は、V3またはV6であり；
U3は、酸素、硫黄、または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
V6は以下であり；
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素、またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物が、式(I)の化合物中の少なくとも1つのアミン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(II)の化合物は
であり、式中、
R33、R34、およびR36は、各々独立して水素またはCH3から選択され；
R35は、水素または-CH2-OC(O)-NH2であり；
F2は、存在しない、有機塩基、または-N(R37)(R38)(R39)であり；
R37、R38、およびR39は、各々独立してLまたはReから選択されるか、またはR37およびR38は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環であり、但し、複素環が芳香環である場合、それはLによって任意の位置が置換されてよく、かつR38は存在しないということを条件とし；
Lは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
W3、E、Re、Rf、V7、a、b、c、d、g、i、j、p1、x、y、およびzは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物が、式(II)の化合物中の少なくとも1つのカルボン酸基またはスルホン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(III)の化合物は
であり、式中、
X3は、C-R16または窒素であり；
R14は、水素、-CH3、-NH2、またはNH2・Gであり；
R16は、水素、フッ素、または塩素であり；
R17は以下であり；
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって
であり；
R15は以下であり；
R18は、水素、-CH3、または-CH2-CH3であり；
R19は、各出現において独立して水素または-CH3であり；
R20は、水素、-NH2、NH2・G、-CH2-NH2、-CH2-NH2・Gであり；
R21は、水素、-CH2-NH2、または-CH2-NH2・Gであり；
F2およびGは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物が、式(III)の化合物中の少なくとも1つのアミン基またはカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(IV)の化合物は
であり、式中、F2およびGは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物が、式(IV)の化合物中の少なくとも1つのアミン基またはカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とする。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、アミカシンの有機酸化窒素供与体塩、アルベカシンの有機酸化窒素供与体塩、ジベカシンの有機酸化窒素供与体塩、またはトブラマイシンの有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)の化合物が、アズトレオナムの有機酸化窒素供与体塩、またはカルモナム(carumonan)の有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)の化合物が、シプロフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、クリナフロキサシン(clinafloxacin)の有機酸化窒素供与体塩、エノキサシンの有機酸化窒素供与体塩、エンロフロキサシン(enrofloxacin)の有機酸化窒素供与体塩、フレロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、フルメキンの有機酸化窒素供与体塩、グレパフロキシン(grepafloxin)の有機酸化窒素供与体塩、ロメフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、レボフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ノルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、オフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ペフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、スパルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、トスフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、またはトロバフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩であり；式(IV)の化合物が、ドリペネム(doripenam)の有機酸化窒素供与体塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
請求項1記載の化合物：ここで、式(I)は以下であり；
式中、G1は以下であり；
式(II)の化合物は以下であり；
式中、F3は以下であり；
および、G1は本特許請求の範囲において規定される通りであり；
式(III)の化合物は以下であり；
ならびに、G1およびF3は本特許請求の範囲において規定される通りであり；
式(IV)の抗微生物化合物は
であり；
式中、G1およびF3は、本特許請求の範囲において規定される通りである。
【請求項５】
請求項2記載の組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において(a)細菌感染症；(b)ウイルス感染症；(c)真菌感染症；または(d)損傷を処置するための方法。
【請求項６】
細菌感染症が肺疾患と関連する、請求項5記載の方法。
【請求項７】
肺疾患と関連する細菌感染症が嚢胞性線維症である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
請求項2記載の組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症を処置するための方法。
【請求項９】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１０】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
治療薬が、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、鎮咳化合物、抗酸化薬、気管支拡張剤、去痰剤、H2受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、またはステロイドからなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサン、またはニトロキシドからなる群より選択される、請求項9記載の組成物。
【請求項１３】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項5または8記載の方法。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサン、またはニトロキシドからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含むキット。
【請求項１７】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項16記載のキット。
【請求項１８】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物がキット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項17記載のキット。
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物：
ここで、式(I)の化合物は
であり、式中、
R42は、-OH、-NH2、または-NH2・Gであり；
R43は、水素、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、(2S)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・G；(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2、または(2R)-C(O)-CH(OH)-(CH2)2-NH2・Gであり；
R44およびR45は、各々独立して水素またはOHであり；
Gは、存在しない、有機酸、無機酸、またはKであり；
Kは、Z-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
Zは、-CO2H、-SO3H、または-P(O)OR25OHであり；
V7は、V3、Re、-U3-V5、またはV6であり；
V3は以下であり；
R24は、-C6H4R29、-CN、-S(O)2-C6H4R29、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、-C(O)-OR25、または-S(O)2-R25であり；
R25は、アリール基、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアリールアルキル基であり；
R26は、-C(O)-または-S(O)2-であり；
R29は、水素、-CN、-S(O)2-R25、-C(O)-N(Ra)(Ri)、-NO2、または-C(O)-OR25であり；
T'は、酸素、硫黄、またはNR6であり；
R6は、水素、低級アルキル基、アリール基であり；
a、b、c、d、g、i、およびjは、各々独立して0から3の整数であり；
p1、x、y、およびzは、各々独立して0から10の整数であり；
W3は、各出現において独立して-C(O)-、-C(S)-、-T3-、-(C(Re)(Rf))h-、-N(Ra)Ri、アルキル基、アリール基、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、または複素環式酸化窒素供与体であり；
Eは、各出現において独立して-T3-、アルキル基、アリール基、-(C(Re)(Rf))h-、複素環、アリール複素環、-(CH2CH2O)q1-、またはY3であり；
Y3は以下であり；
Tは、-S(O)o-；カルボニルまたは共有結合であり；
oは、0から2の整数であり；
RjおよびRkはアルキル基、アリール基から独立して選択され、またはRjおよびRkは、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環であり；
T3は、各出現において独立して共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-、または-N(Ra)Riであり；
hは、1から10の整数であり；
q1は、1から5の整数であり；
ReおよびRfは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V5、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-V4、-(C(Ro)(Rp))k1-U3-C(O)-V6であるか、または、ReおよびRfは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
RoおよびRpは、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルチオアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホン酸エステル、アルキルエステル、アリールエステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、-U3-V5、V6であるか、または、RoおよびRpは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、アリール基、オキシム、イミン、ヒドラゾン、架橋シクロアルキル基、
を形成し；
V4は、V3またはV6であり；
U3は、酸素、硫黄、または-N(Ra)Riであり；
V5は、-NOまたは-NO2(すなわち、酸化された窒素)であり；
V6は以下であり；
Z5は、-CH2または酸素であり；
Z6は、-CHまたは窒素であり；
k1は、1から3の整数であり；
Raは、孤立電子対、水素、またはアルキル基であり；
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C-(U3-V5)(Re)(Rf)、隣接原子との結合であってその原子または-(N2O2-)・M1+への二重結合をもたらす結合であり、式中M1+は有機または無機の陽イオンであり；ならびに
但し、式(I)の化合物が、式(I)の化合物中の少なくとも1つのアミン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(II)の化合物は
であり、式中、
R33、R34、およびR36は、各々独立して水素またはCH3から選択され；
R35は、水素または-CH2-OC(O)-NH2であり；
F2は、存在しない、有機塩基、または-N(R37)(R38)(R39)であり；
R37、R38、およびR39は、各々独立してLまたはReから選択されるか、またはR37およびR38は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環であり、但し、複素環が芳香環である場合、それはLによって任意の位置が置換されてよく、かつR38は存在しないということを条件とし；
Lは、-(W3)a-Eb-(C(Re)(Rf))p1-Ec-(C(Re)(Rf))x-(W3)d-(C(Re)(Rf))y-(W3)i-Ej-(W3)g-(C(Re)(Rf))z-V7であり；
W3、E、Re、Rf、V7、a、b、c、d、g、i、j、p1、x、y、およびzは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(II)の化合物が、式(II)の化合物中の少なくとも1つのカルボン酸基またはスルホン基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(III)の化合物は
であり、式中、
X3は、C-R16または窒素であり；
R14は、水素、-CH3、-NH2、またはNH2・Gであり；
R16は、水素、フッ素、または塩素であり；
R17は以下であり；
R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって
であり；
R15は以下であり；
R18は、水素、-CH3、または-CH2-CH3であり；
R19は、各出現において独立して水素または-CH3であり；
R20は、水素、-NH2、NH2・G、-CH2-NH2、-CH2-NH2・Gであり；
R21は、水素、-CH2-NH2、または-CH2-NH2・Gであり；
F2およびGは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(III)の化合物が、式(III)の化合物中の少なくとも1つのアミン基またはカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とし；
ここで、式(IV)の化合物は
であり、式中、F2およびGは、本特許請求の範囲において規定される通りであり；ならびに
但し、式(IV)の化合物が、式(IV)の化合物中の少なくとも1つのアミン基またはカルボン酸基に塩橋(すなわち、・)を介して連結される、少なくとも1つの有機酸化窒素供与体化合物を含まなければならないということを条件とする。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
式(I)の化合物が、アミカシンの有機酸化窒素供与体塩、アルベカシンの有機酸化窒素供与体塩、ジベカシンの有機酸化窒素供与体塩、またはトブラマイシンの有機酸化窒素供与体塩であり；式(II)の化合物が、アズトレオナムの有機酸化窒素供与体塩、またはカルモナム(carumonan)の有機酸化窒素供与体塩であり；式(III)の化合物が、シプロフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、クリナフロキサシン(clinafloxacin)の有機酸化窒素供与体塩、エノキサシンの有機酸化窒素供与体塩、エンロフロキサシン(enrofloxacin)の有機酸化窒素供与体塩、フレロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、フルメキンの有機酸化窒素供与体塩、グレパフロキシン(grepafloxin)の有機酸化窒素供与体塩、ロメフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、レボフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ノルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、オフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、ペフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、スパルフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、トスフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩、またはトロバフロキサシンの有機酸化窒素供与体塩であり；式(IV)の化合物が、ドリペネム(doripenam)の有機酸化窒素供与体塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
請求項1記載の化合物：ここで、式(I)は以下であり；
式中、G1は以下であり；
式(II)の化合物は以下であり；
式中、F3は以下であり；
および、G1は本特許請求の範囲において規定される通りであり；
式(III)の化合物は以下であり；
ならびに、G1およびF3は本特許請求の範囲において規定される通りであり；
式(IV)の抗微生物化合物は
であり；
式中、G1およびF3は、本特許請求の範囲において規定される通りである。
【請求項５】
請求項2記載の組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において(a)細菌感染症；(b)ウイルス感染症；(c)真菌感染症；または(d)損傷を処置するための方法。
【請求項６】
細菌感染症が肺疾患と関連する、請求項5記載の方法。
【請求項７】
肺疾患と関連する細菌感染症が嚢胞性線維症である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
請求項2記載の組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、その必要性がある患者において炭疽菌(Bacillus anthracis)感染症を処置するための方法。
【請求項９】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１０】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せである、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
治療薬が、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、鎮咳化合物、抗酸化薬、気管支拡張剤、去痰剤、H2受容体アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、またはステロイドからなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
酸化窒素増強化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート(NONOate)、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサン、またはニトロキシドからなる群より選択される、請求項9記載の組成物。
【請求項１３】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物を投与する段階をさらに含む、請求項5または8記載の方法。
【請求項１４】
治療薬が、アルドステロンアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β-アドレナリンアゴニスト、抗アレルギー化合物、抗糖尿病化合物、抗高脂血症薬、鎮咳化合物、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗酸化薬、抗血栓性および血管拡張性化合物、β-アドレナリンアンタゴニスト、気管支拡張剤、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、エンドセリンアンタゴニスト、去痰剤、ヒドララジン化合物、H2受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症化合物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カリウムチャネル遮断薬、血小板減少剤、プロトンポンプ阻害剤、レニン阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、またはこれらの2つもしくはそれ以上の組合せからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
酸化窒素供与体化合物が、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノンイミン、NONOアート、N-ニトロソアミン、N-ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン、ジアゼチンジオキシド、オキサトリアゾール5-イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N-ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシウレア、フロキサン、またはニトロキシドからなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含むキット。
【請求項１７】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物をさらに含む、請求項16記載のキット。
【請求項１８】
(i)少なくとも1つの治療薬；(ii)少なくとも1つの酸化窒素増強化合物；または(iii)少なくとも1つの治療薬および少なくとも1つの酸化窒素増強化合物がキット中の別々の構成要素の形態で存在する、請求項17記載のキット。
【公表番号】特表２００８−５３０２２６（Ｐ２００８−５３０２２６Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６２７８（Ｐ２００７−５５６２７８）
【出願日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５４１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８６８８４
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５４１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８６８８４
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０５００００４４）ニトロメッド インコーポレーティッド (14)
【Ｆターム（参考）】
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