説明

抗炎症剤

式(I)


(式中、Rは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表し、
及びRは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、
及びRは同一または異なって水素原子等を表し、
は水素原子等を表し、
は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表し、
は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表し、
、R10、R11及びR12は同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す)で表される4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、抗炎症活性を有する4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等に関する。
【背景技術】
これまでにいくつかの1−アシル−4−アセチルアミノテトラヒドロキノリン誘導体が知られている[ジュルナール・オブシェイ・キミイ(Zh.Obshch.Khim.)、44巻、675頁(1974年);トゥルーディ・プロブレミーニャ・ラボラトーリャ・キミイ・ヴィソコモレクリャーリニィ・ソエディニーニェ(Tr.Probl.Lab.Khim.Vysokomol.Soedin.)、4巻、5頁(1966年);ジュルナール・オルガニシェスコイ・キミイ(Zh.Org.Khim.)、3巻、753頁(1967年)]。また4位置換キノリン誘導体のコンビナトリアルライブラリーの固相合成法が知られている(US6,262,269)。
4−アミノテトラヒドロキノリン骨格を有する化合物としては、1−アシル−4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体がアポリポタンパクA−I産生促進薬(特開2002−53557)及び可溶性ベータ・アミロイド前駆タンパク質分泌促進剤(WO01/76629)として知られている。テトラヒドロキノリン環の6位または7位にトリフルオロメチルを有する1−アシル−4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体が気道炎症及び気道過敏性治療薬として知られている(WO93/19755)。テトラヒドロキノリン環の5位、6位または7位のいずれかにトリフルオロメチルを有する1−アシル−4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体が気管支拡張薬及び降圧剤として知られている(WO91/09031)。4−アシルアミノテトラヒドロキノリン誘導体がアンドロゲン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(WO02/22585)またはシグナル伝達阻害剤(WO00/27802)として知られている。1−アシル−4−アルコキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体が、コレステリルエステル転移酵素阻害剤として知られている(WO02/22598)。また1−アシルテトラヒドロキノリン誘導体がSTAT6活性調節因子として知られている(WO02/79165)。
【発明の開示】
本発明の目的は、4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、抗炎症活性を有する4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(31)に関する。
(1)式(I)

[式中、Rは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは罪置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、CONR(式中、R及びRは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すが、R及びRが同時に水素原子にはならない)またはNR(式中、R及びRは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)を表し、
及びRは同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記R及びRと同義である)を表し、
及びRは同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA2B2(式中、RA2及びRB2はそれぞれ前記R及びRと同義である)、NRC1D1(式中、RC1及びRD1はそれぞれ前記R及びRと同義である)、OR(式中、Rは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)またはS(O)(式中、nは0〜2の整数を表し、Rは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)を表し、
は水素原子、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは罪置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA3B3(式中、RA3及びRB3はそれぞれ前記R及びRと同義である)を表し、
は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
、R10、R11及びR12は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA4B4(式中、RA4及びRB4はそれぞれ前記R及びRと同義である)、NRC2D2(式中、RC2及びRD2はそれぞれ前記R及びRと同義である)、ORE1(式中、RE1は前記Rと同義である)またはS(O)n1F1(式中、n1及びRF1はそれぞれ前記n及びRと同義である)を表し、
1−1)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、
1−1−1)R及びRが同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記と同義である)を表す場合(ただし、R及びRのいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表す場合、R及びRのもう一方は水素原子にはならない)、
は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記R及びRと同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記R及びRと同義である)を表し、
1−1−2)R及びRのいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、R及びRのもう一方が水素原子を表し、
1−1−2−1)Rが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す場合、
は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記と同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記と同義である)を表し、
1−1−2−2)Rが置換もしくは罪置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す場合、
は水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記と同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記と同義である)を表し、
1−2)Rが水素原子、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、CONR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)またはNR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)を表す場合、
は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記と同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記と同義である)を表す]で表される4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
(2)R及びRが水素原子である前記(1)記載の抗炎症剤。
(3)Rが水素原子である前記(1)または(2)記載の抗炎症剤。
(4)Rが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはNR(式中、R及びRは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すが、同時に水素原子にはならない)であり、
、R、R及びRが水素原子であり、
、R10、R11及びR12から選ばれる少なくとも2つが水素原子であり、
4−1)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
4−1−1)Rが水素原子、シアノ、カルボキシ、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記と同義である)であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNRc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記R及びRと同義である)であるか、
4−1−2)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
4−1−2−1)Rが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)であるか、
4−1−2−2)Rが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNRc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)であるか、
4−2)Rが水素原子、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはNR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)であり、
が水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記と同義である)であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)である前記(1)記載の抗炎症剤。
(5)Rが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
、R、R及びRが水素原子であり、
が置換もしくは非置換のアリールであり、
、R10、R11及びR12から選ばれる2つが水素原子であり、残りの2つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
5−1)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
5−1−1)Rが水素原子または置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
5−1−2)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
5−2)Rが水素原子、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記(1)記載の抗炎症剤。
(6)R、R10、R11及びR12が同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはORE1(式中、RE1は前記と同義である)である前記(1)〜(3)のいずれかに記載の抗炎症剤。
(7)R、R10、R11及びR12から選ばれる2つが水素原子であり、残りの2つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはORE1(式中、RE1は前記と同義である)である前記(4)記載の抗炎症剤。
(8)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2S,4R)である前記(1)〜(7)のいずれかに記載の抗炎症剤。
(9)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2R,4R)である前記(1)〜(7)のいずれかに記載の抗炎症剤。
(10)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4R)である前記(1)〜(7)のいずれかに記載の抗炎症剤。
(11)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4S)である前記(1)〜(7)のいずれかに記載の抗炎症剤。
(12)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4R)である前記(1)〜(7)のいずれかに記載の抗炎症剤。
(13)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4S)である前記(1)〜(7)のいずれかに記載の抗炎症剤。
(14)抗炎症剤の製造のための、前記(1)〜(13)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(15)前記(1)〜(13)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び/または治療方法。
(16)前記(1)〜(13)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(17)式(II)

[式中、R13は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはNR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)を表し、
14は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
15は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNRc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)を表し、
16及びR17は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはOR(式中、Rは前記と同義である)を表す]で表される4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(18)式(III)

[式中、R18は置換もしくは非置換のアリールを表し、
19は水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはCONR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)を表し、
20は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
21は置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
22及びR23は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはOR(式中、Rは前記と同義である)を表す]で表される4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(19)R19が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、R22及びR23が水素原子である前記(18)記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(20)R19がメチルである前記(18)または(19)記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(21)R20が置換もしくは非置換のフェニルである前記(18)〜(20)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2S,4R)である前記(18)〜(21)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(23)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2R,4R)である前記(18)〜(21)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4R)である前記(18)〜(21)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4S)である前記(18)〜(21)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4R)である前記(18)〜(21)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27)4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4S)である前記(18)〜(21)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(28)前記(17)〜(27)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
(29)抗炎症剤の製造のための、前記(17)〜(27)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(30)前記(17)〜(27)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び/または治療方法。
(31)前記(17)〜(27)のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
以下、式(I)、(II)及び(III)で表される化合物を化合物(I)、(II)及び(III)という。他の式番号の化合物についても同様である。
式(I)、(II)及び(III)の各基の定義において、
ハロゲン及びハロゲン置換低級アルキルにおけるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルキルとしては、例えば直鎖状、分枝鎖状もしくは環状またはこれらの組み合わせからなる炭素数1〜10のアルキル、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、デシル、シクロデシル等が挙げられる。
シクロアルキルとは、前記低級アルキルの定義の中で環状のものを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル等が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ及び低級アルキルチオの低級アルキル部分は、それぞれ前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイル及び低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖状、分枝鎖状もしくは環状またはこれらの組み合わせからなる炭素数1〜10のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、カプロイル、シクロペンタンカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば炭素数2〜10の、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状またはこれらの組み合わせからなるアルケニル、アルカジエニル、アルカトリエニル等、より具体的には、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、2−(1−シクロヘキセニル)エチル、6−オクテニル、2,6−オクタジエニル、2,4,6−オクタトリエニル、6−デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数2〜6の、直鎖状または分枝鎖状のアルキニル、より具体的には、エチニル、プロパルギル、3−ブチニル、4−ペンチニル、5−ヘキシニル等が挙げられる。
アリールとしては、例えば炭素数6〜14の単環性、二環性または三環性のアリール、より具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等が挙げられる。
アラルキル、アラルキルオキシ、アリールオキシ低級アルキル、アロイル及びアリールアミノのアリール部分は、それぞれ前記アリールと同義である。
アラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義で挙げた基の中の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。
アラルキル及びアラルキルオキシのアラルキル部分には、さらに前記低級アルキルの定義で挙げた基の中の分枝鎖状のアルキルの二箇所でアリールと結合した二環性の構造を有するものも包含され、例えば、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
スチリルとは、1−フェニルビニルまたは2−フェニルビニルを意味する。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の単環性芳香族複素環基、または3〜8員の環が縮合した二環性もしくは三環性の芳香族複素環基、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、9,10,10−トリオキソ−9,10−ジヒドロ−10λ−チオキサンテニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
芳香族複素環オキシ低級アルキルの芳香族複素環基部分は、前記芳香族複素環基と同義である。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環性もしくは三環性の脂環式複素環基、または環内が部分的に不飽和になった複素環基、より具体的には、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホニル、チオモルホリノ、ピロリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ホモピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソ−1H,3H−ベンゾイソキノリル等が挙げられる。
複素環基には芳香族複素環基及び脂環式複素環基のいずれもが包含される。
複素環低級アルキルの複素環基部分は前記複素環基と同義である。
ハロゲン置換低級アルキル、複素環低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル及び芳香族複素環オキシ低級アルキルの低級アルキレン部分は、前記低級アルキルの定義で挙げた基の中の直鎖状または分枝鎖状のアルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。 置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、N−モノ低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル(該N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい)、低級アルカノイルオキシ、アラルキルオキシ、モノまたはジ低級アルキルアミノ(該ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい)、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、複素環基、置換複素環基(該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基と同義である)、アリールオキシ、置換アリールオキシ(該置換アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である)、芳香族複素環オキシ、置換芳香族複素環オキシ(該置換芳香族複素環オキシにおける置換基は、後記の置換複素環基における置換基と同義である)等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、N−モノ低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルカノイル及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分、アラルキルオキシ、アロイル及びアリールオキシのアリール部分、複素環基、芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分ならびにアラルキルオキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。
置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルコキシカルボニルアミノ、置換低級アルキルチオ及び置換シクロアルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である。
置換低級アルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、アリール、置換アリール(該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である)、アラルキル、複素環基、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、芳香族複素環オキシ、N−モノ低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル(該N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい)、モノまたはジ低級アルキルアミノ(該ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい)、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、N−モノ低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル及びモノまたはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、低級アルカノイル及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル及びアリールオキシのアリール部分、複素環基、芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分ならびにアラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。
置換アリール、置換アラルキル、置換アラルキルオキシ、置換アロイル、置換アリールアミノ、置換スチリル、置換複素環基、置換脂環式複素環基及び置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、置換低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数1〜3の、同一または異なってヒドロキシ、アリールオキシ、芳香族複素環基、芳香族複素環オキシ等が挙げられ、ここでアリールオキシのアリール部分、ならびに芳香族複素環基及び芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分はそれぞれ前記と同義である)、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、複素環基、アラルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、芳香族複素環オキシ、N−モノ低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル(該N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい)、モノまたはジ低級アルキルアミノ(該ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい)、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル等が挙げられる。
ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、N−モノ低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル及びアリールオキシのアリール部分、複素環基及び芳香族複素環オキシの芳香族複素環基部分ならびにアラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分はそれぞれ前記と同義である。
薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩、モルホリン塩、ピペリジン塩等の有機アミン付加塩、リジン塩、グリシン塩、フェニルアラニン塩等のアミノ酸付加塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、エンボン酸塩、グルクロン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
化合物(I)、(II)及び(III)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩の中には、種々の立体異性体、光学異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本発明の抗炎症剤にはこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合物を用いることができ、その混合比についても任意の比率でよい。また本発明はこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
本明細書中で絶対立体配置の表記で用いられる2S及び2Rとはテトラヒドロキノリン構造の2位の絶対立体配置を示す。より具体的には、化合物(I)におけるR及びRと結合する炭素の絶対立体配置を、化合物(III)におけるR19と結合する炭素の絶対立体配置を意味する。また、絶対立体配置の表記で用いられる4S及び4Rとはテトラヒドロキノリン構造の4位の絶対立体配置を意味する。より具体的には、化合物(I)におけるR及び−NRC(O)Rと結合する炭素の絶対立体配置を、化合物(II)における−NR14C(O)R15と結合する炭素の絶対立体配置を、化合物(III)における−NR20C(O)R21と結合する炭素の絶対立体配置を意味する。
本明細書中で相対立体配置の表記で用いられる(2S,4R)とは前記絶対立体配置の定義における(2S,4R)、(2R,4S)または(2S,4R)と(2R,4S)の任意の比率での混合物を意味する。また、(2R,4R)とは前記絶対立体配置の定義における(2R,4R)、(2S,4S)、または(2R,4R)と(2S,4S)の任意の比率での混合物を意味する。
本発明における化合物(I)、(II)及び(III)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明の抗炎症剤にはこれら付加物も用いることができる。また本発明はこれら付加物も包含する。
本発明は、化合物(I)、化合物(II)または化合物(III)に含まれる、一つまたはそれ以上の原子が、同位元素で標識された化合物を包含する。同位元素のなかで例えばHまたは14Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、化合物の組織分布調査に有用である。
本明細書で使用される同位元素の用語は、通常天然に見いだされる原子価または質量数と異なる原子価または質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位元素の例として、例えばH、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl等が挙げられる。
本発明における抗炎症剤の対象となる炎症性疾患としては、例えば喘息、関節炎、発熱、感冒、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、気管支炎、慢性肺動脈閉鎖症、臓器移植中毒、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、花粉症、結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬、皮膚カンジダ症、慢性関節リウマチ、成人T細胞白血病(ATL等)、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍化、消化性潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎、回帰性胃腸病変、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、歯周病、表皮水泡症、移植人口関節の緩み、アテローマ性動脈硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、脳虚血、神経痛、神経変性疾患、自己免疫性疾患、疼痛、歯肉炎、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、黄斑変性、結膜炎、創傷回復異常、筋肉もしくは関節の捻挫または挫傷、腱炎、皮膚疾患、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑膜包炎、熱症、糖尿病、腫瘍の侵入、腫瘍の成長、腫瘍の転移、角膜の瘢痕、強膜炎、免疫不全症、敗血症、低プロトロンビン血症、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症、原虫感染症及び敗血症ショックからなる群から選択される疾患、好酸球が関与していると考えられる上記以外の炎症性疾患[例えばチャウグ・シュトラウス(Churg−Strauss)症候群、木村氏病、天疱瘡、類天疱瘡、好酸球性筋膜炎、好酸球性白血病、好酸球増加性回帰性血管浮腫等]等が挙げられる。
化合物(I)、化合物(II)または化合物(III)は一つまたはそれ以上の他の治療剤との組み合わせで投与してもよい。
化合物(I)、化合物(II)及び化合物(III)の好ましい例としては、例えば後記の表1−1〜1−38、表2または表3−1〜3−7に記載の化合物群が挙げられ、そのうち、特に好ましい化合物の例として、化合物1−4、化合物1−7、化合物1−8、化合物1−11、化合物1−18、化合物1−20、化合物1−24、化合物1−63、化合物1−133、化合物1−155、化合物1−217、化合物1−221、化合物1−223、化合物1−225、化合物1−231、化合物1−236、化合物2−2、化合物3−1、化合物3−3、化合物3−15、化合物3−23、化合物3−28、化合物3−35、化合物3−36、化合物3−37及び化合物3−39が挙げられる。
次に化合物(I)、化合物(II)及び化合物(III)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の保護、脱保護[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons,Inc.)(1999年)等参照]等を用いることにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物(I)のうちいくつかのものは、市販品として購入することが可能である。また公知の方法[ジュルナール・オブシェイ・キミイ(Zh.Obshch.Khim.)、44巻、675頁(1974年);トゥルーディ・プロブレミーニャ・ラボラトーリャ・キミイ・ヴィソコモレクリャーリニィ・ソエディニーニェ(Tr.Probl.Lab.Khim.Vysokomol.Soedin.)、4巻、5頁(1966年);ジュルナール・オルガノシェスコイ・キミイ(Zh.Org.Khim.)、3巻、753頁(1967年);WO98/34115等参照]によって得ることもできる。
さらに化合物(I)、化合物(II)及び化合物(III)は、例えば以下に示す製造法1〜3によって、公知の化合物から合成することができる。
製造法1

(式中、X及びXはそれぞれヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルコキシ、アルカノイルまたはアロイルを表し、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ前記と同義である)
化合物(V)または化合物(I)は、カルボン酸誘導体(VI)による化合物(IV)または化合物(V)のアミド化により合成することができる。アミド化の方法としては、アミンとカルボン酸(X:ヒドロキシ)、酸ハロゲン化物(X:ハロゲン)または酸無水物(X:アルカノイルまたはアロイル)との反応、アミンとエステル(X:アルコキシ)とのエステル−アミド交換等非常に多くの方法が知られており[第4版実験化学講座、丸善、第22巻、138頁(1990年)等参照]、これらのうち適当な方法を用いることにより、化合物(V)または化合物(I)を合成することが可能である。
[工程1]
原料となる化合物(IV)は公知の方法[ジュルナール・オブシェイ・キミイ(Zh.Obshch.Khim.)、44巻、675頁(1974年);US6,262,169;特開2002−53557;WO01/76629;WO93/19755;WO02/22598等参照]により得ることができる。
例えば、化合物(IV)を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、または無溶媒で、必要により1当量から過剰の塩基の存在下、1当量から大過剰の酸ハロゲン化物を、−78℃から用いた溶媒の沸点の間の温度で、5分から12時間反応させることにより化合物(V)を合成することができる。好ましくは、反応を0℃から室温で行い、1〜2当量の塩基、1〜1.5当量の酸ハロゲン化物を用いる。
化合物(IV)とカルボン酸との反応の例としては、例えば化合物(IV)を不活性溶媒中、必要により1当量から過剰量の塩基の存在下、縮合剤及び1当量から大過剰のカルボン酸を、−78℃から用いた溶媒の沸点の間の温度で反応させることで化合物(V)を合成することができる。好ましくは、反応を0℃から室温で行い、1〜2当量の塩基を用いる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、活性化モレキュラーシーブズ、カルボニルジイミダゾール、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾール、ジメチルプロピルウレア、ヘキサン等が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン、N−メチルピペリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、4,4−ジメチルアミノピリジン、アンバーリストA−21(ロームアンドハース社製)、AG 1−X8(バイオラッド社製)、ポリ(4−ビニルピリジン)、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
[工程2]
化合物(I)は工程1と同様の方法または公知の方法[例えば、ジュルナール・オブシェイ・キミイ(Zh.Obshch.Khim.)、44巻、675頁(1974年);US6,262,269;特開2002−53557;WO93/19755;WO01/76629;WO02/22598等参照]により得ることができる。
化合物(I)は、例えば化合物(V)とカルボン酸誘導体(VII)とのアミド化により合成することができる。
例えば、化合物(V)を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、または無溶媒で、必要により1当量から過剰の塩基の存在下、1当量から大過剰の酸ハロゲン化物(X:ハロゲン)を、−78℃から用いた溶媒の沸点の間の温度で5分から12時間反応させることにより合成することができる。好ましくは、反応を50〜90℃で行い、1〜8当量の塩基、2〜8当量の酸ハロゲン化物を用いる。
不活性溶媒及び塩基としては、工程1で挙げたものと同様のものが挙げられる。
製造法2

(式中、QXはアミノ基の保護に適した保護基導入試薬を表し、X、X、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ前記と同義である)
化合物(I)は、原料となる化合物(IV)に適当な保護基導入試薬(IX)を作用させて1位の窒素原子を保護して化合物(VIII)とし、前記工程2と同様の方法を用いて化合物(X)とし、その後、用いた保護基に対して適当な脱保護反応を行い化合物(XI)とし、この化合物に対して前記工程1と同様の方法を適用することにより合成することもできる。
[工程3]
アミノ基の保護基、保護基導入反応及び保護基導入試薬は非常に多く知られており[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons,Inc.)(1999年)等参照]、これらのうち適当な方法を用いることにより化合物(VIII)を合成することができる。
例えば、化合物(IV)を不活性溶媒中または無溶媒で、必要により触媒量から過剰量の塩基の存在下、1〜10当量の保護基導入試薬(IX)を反応させることにより、化合物(IV)の1位のアミノ基を保護することができる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エテル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、N−メチルピペリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、4,4−ジメチルアミノピリジン、アンバーリストA−21(ロームアンドハース社製)、AG 1−X8(バイオラッド社製)、ポリ(4−ビニルピリジン)、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられる。
保護基導入試薬としては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルアジド、トリクロロエトキシカルボニルクロリド、トリメチルシリルエトキシカルボニルクロリド、tert−ブチルオキシカルボニルクロリド、ジ−tert−ブチルジカルボネート、アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンジルクロリド、パラメトキシベンジルクロリド、アリルブロミド、トリイソプロピルシリルクロリド、トリチルクロリド等が挙げられ、好ましくはクロロギ酸ベンジルが用いられる。
[工程4]
化合物(X)は前記工程3で得られた化合物(VIII)とカルボン酸誘導体(VII)とのアミド化により得ることができる。
例えば、化合物(VIII)を不活性溶媒中もしくは不活性溶媒と水との混合溶媒中、または無溶媒で、必要により1当量から過剰の塩基の存在下、1当量から大過剰の酸ハロゲン化物(X:ハロゲン)を−78℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で5分から12時間反応させることにより得ることができる。好ましくは、室温で反応を行い、1〜2当量の塩基、1〜1.5当量の酸ハロゲン化物を用いる。
不活性溶媒及び塩基としては、工程1で挙げたものと同様のものが挙げられる。
[工程5]
アミノ基の保護基の脱保護は非常に多くの方法が知られており[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons,Inc.)(1999年)等参照]、これらのうち適当な方法を用いることにより化合物(XI)を合成することが可能である。
化合物(X)の1位のアミノ基の保護基の脱保護は、例えば保護基がベンジルオキシカルボニルである場合、化合物(X)を不活性溶媒中、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜90気圧の水素下、1〜100重量%の触媒を用い、必要により酸を添加し、5分から72時間反応させることにより行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
触媒としては、例えばパラジウム、水酸化パラジウム、白金、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)、ヒドリドカルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)、酢酸ロジウム(II)、酢酸ルテニウム(II)、クロロヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)、ヒドリドカルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)イリジウム(I)、ヘキサクロロ白金酸(IV)、カリウムヘキサシアノコバレート(III)等が挙げられ、必要により活性炭やポリエチレンイミン等に担持させてあっても良い。
酸としては、例えばギ酸、酢酸、イソ吉草酸、安息香酸、ブタン酸、塩酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
好ましくはエタノール中、1〜3気圧の水素下で、触媒として3〜10重量%の10%パラジウム炭素を用い、2〜10当量のギ酸を加え、30〜45℃において10〜12時間反応させることで化合物(XI)を得ることができる。
[工程6]
化合物(XI)を前記工程1と同様の方法を用いてアミド化することで化合物(I)を得ることができる。原料となる化合物(XI)は前記工程5に加え、公知の方法(WO02/22585参照)を用いて得ることもできる。
製造法3

(式中、X、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ前記と同義である)
[工程7]
化合物(XII)は公知の方法[例えば、テトラヘドロン(Tetrahedron)、53巻、9715頁(1997年);ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、71巻、1901頁(1949年);ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、71巻、1906頁(1949年);ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカルソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、74巻、4513頁(1952年);ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー(J.Chem.Soc.)、4166頁(1957年);ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー(J.Chem.Soc.)、4174頁(1957年)等参照]により得ることができる。また、化合物(XII)のRが水素原子の場合は対応するケトンを還元することで容易に既知化合物から誘導することが可能である。
化合物(V)は化合物(XII)を適当な方法で活性化した後、化合物(XIII)と反応させることにより得ることができる。
アルコールを用いるアミンのアルキル化は多くの方法が知られている。例えばヨウ素化トリメチルシランを用いてアルコールをヨウ素に変換し、これを単離することなくアミンと反応させる方法[テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Lett.)、38巻、2673頁(1997年)参照]。光延反応を応用した方法[テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Lett.)、38巻、5831頁(1997年)参照]、トシルクロリドを用いる方法[シンセシス(Synthesis)、665頁(1974年)参照]等が知られている。
例えば、化合物(XII)を不活性溶媒中、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、ヨウ化トリメチルシランを反応させ、その後、1当量から過剰量の塩基の存在下で化合物(XIII)と反応させることにより化合物(V)を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾール、ジメチルプロピレンウレア、ヘキサン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンが用いられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化リチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、N−メチルピペリジン、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、4,4−ジメチルアミノピリジン、アンバーリストA−21(ロームアンドハース社製)、AG 1−X8(バイオラッド社製)、ポリ(4−ビニルピリジン)、モルホリノメチルポリスチレン等が挙げられ、好ましくは水酸化バリウムが用いられる。
[工程8]
前記工程2と同様の方法を用いて、化合物(V)から化合物(I)を合成することができる。
上記の各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学の分野で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いて単離・精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いて精製することができる。また、中間体は特に精製することなく次の反応に供することもできる。また、中間体及び目的化合物が酸もしくは塩基と塩を形成可能な場合、塩として精製すればよく、最終生成物が遊離形態の化合物として得られる場合には、この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させた後に目的物を単離・精製すればよい。また、塩の形態で得られた最終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、さらに目的の塩に変換してもよい。
上記の製造法によって得られる化合物(I)の具体例を表1−1〜1−38、化合物(II)の具体例を表2、化合物(III)の具体例を表3−1〜3−7に示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。なお化合物1−1〜1−209は市販品として入手可能である。














































本発明の医薬としての投与経路は特に限定されず、経口または非経口投与のいずれかから、最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。それらの経口または非経口投与に用いる剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、各製剤は例えば各種の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
使用する製剤用担体は、賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としては、例えばデンプン、アルギン酸、ポロビニルピロリドン、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、懸濁化剤としては、例えばプロピレングリコール、リン酸水素カルシウム、等張化剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、乳化剤としては、例えばエタノール、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物(I)、(II)及び(III)またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は特に限定されず、疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重、合併症の有無など種々の要因により適宜増減することが望ましい。一般的には、成人1日当り1〜1,000mg/kgを1〜4回に分けて投与することが好ましい。
次に代表的な化合物(I)、(II)及び(III)の薬理作用について、試験例により具体的に説明する。
試験例1:抗原誘発細胞浸潤抑制作用
雄性Balb/cマウス(日本チャールズリバー)を、抗原である卵白アルブミン(50μg)と水酸化アルミニウム(1mg)を含む生理食塩懸濁液を腹腔内に7日間間隔で2回注射することで感作した。マウスへの最終感作の2週間後、1%卵白アルブミン生理食塩溶液を30分間吸入させた。同様に4日後と8日後にも抗原を吸入させ、計3回抗原吸入刺激した。シャム刺激群のマウスは生理食塩液を抗原刺激群マウスと同様に計3回吸入させた。最終吸入の約24時間後に、マウスの気道に設置したカニューレより1mLのHanks’balanced salt solution(Invitrogen Co.)を注入、回収する肺胞内洗浄を行った。回収した肺胞内洗浄液中に含まれる細胞数を細胞計数装置を用いて計数した。その後、塗抹標本を作製し、Diff−Quick染色し、細胞組成を調べた。好酸球数は、総細胞に含まれる好酸球の割合と総細胞数の積より算出した。試験化合物は、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、30mg/kgまたは100mg/kgとなるように、抗原吸入を開始した日より、最終の抗原吸入をした日までの9日間経口投与した。抗原吸入の日には試験化合物は抗原吸入の1時間前に投与した。各群8匹で実施した。
対照群[溶媒(0.5%メチルセルロース溶液)投与群]の肺胞洗浄液中好酸球数は1個体あたり(1.8±0.2)×10個(平均±標準誤差)であったが、化合物1−20の30mg投与群では19.7%の、化合物1−20の100mg投与群では48.6%の顕著な肺胞内浸潤好酸球数の減少が認められた。
試験例2:好酸球遊走阻害作用
健常人ヒト末梢血(1/10容の3.8%クエン酸ナトリウムを含む)の赤血球をDextran T−500(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて沈殿除去し、白血球を含む上清を回収した。引き続き、Ficoll Paque Plus(登録商標)(Amersham Pharmacia Biotech)を用いた非連続密度勾配遠心により、白血球から好中球と好酸球を含む顆粒球画分を分離した。顆粒球画分に含まれるわずかな赤血球は、溶血操作により除去した。回収した顆粒球画分は、0.2%Bovine Serum Albumin(BSA)を含む等張リン酸緩衝液(BSA−PBS)で洗浄後、BSA−PBSに懸濁した。細胞数を1x10個/mLに調整後、抗CD16抗体が結合した磁気ビーズ(Miltenyi Biotec)を好中球に結合させ、分離カラムLD(Miltenyi Biotec)と磁気細胞分離装置(Miltenyi Biotec)を用いて、好中球を除去し、好酸球を分離した。分離した好酸球は10%ウシ胎児血清(Intergen社)を含むRPMIメディウム(FBS−RPMI)に懸濁し、1×10個/mLに調製した。ポアサイズ3μmの24穴ケモタキシスチャンバープレートTranswell(登録商標)(Corning Incorporated)を用い、Prostaglandin D(PGD)(Cayman Chemical社)によるヒト好酸球遊走能への化合物の影響を調べた。チャンバープレートの下層に100nmol/LのPGDと10μmol/Lの試験化合物を含む500μLのFBS−RPMI溶液を入れ、37℃に加温した。化合物は10mmol/Lのジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製し、下層液に含まれる最終のDMSO濃度が0.1%になるように添加した。対照には0.1%DMSOと100nmol/LのPGDを含むFBS−RPMI溶液を下層に入れた。そして、上層のカップに37℃に加温した100μLの好酸球懸濁液(1×10個/mL)を添加し、37℃、5%CO気流下で3時間インキュベートした。インキュベート終了後、上層のカップをはずし、遊走した細胞が含まれる下層の液を回収した。回収液に粒子数既知の蛍光粒子懸濁液[FlowCount(登録商標)、Beckman Coulter]を添加後、回収液中に含まれる好酸球数をフローサイトメーターで計数した。細胞数は、蛍光粒子の計数値で補正し、500μL中に含まれる好酸球数とした。
試験化合物の遊走阻害率を表4に示す。

試験例3:急性毒性試験
試験化合物をdd系マウス[オス体重20±1g(n=3)]に経口投与した。その結果、化合物3−1の最小致死量(MLD)は>1000mg/kg(マウス、経口)であり、本発明の化合物の安全性が確認できた。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例及び参考例に限定されることはない。なお、以下の実施例及び参考例における化合物の番号は、表1−1〜1−38、表2及び表3−1〜3−7における化合物の番号に対応する。
【実施例1】
N−[(2S,4R)−1−(4−エトキシカルボニルプロピオニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルアセトアミド(化合物1−210)
(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)、42巻、2885頁(1969年)](1.9g)とピリジン(10mL)の塩化メチレン(10mL)溶液を0℃に冷却し、コハク酸モノエチルクロリド(1.7mL)を攪拌しながらゆっくり加えた。同温度で30分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を留去して得られた淡黄色液体(1.61g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化ナトリウム(351mg)を加え室温で30分間攪拌した。その後−78℃に冷却し塩化アセチル(627μL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、溶媒を留去した。得られた残渣にピリジン(20mL)及び塩化メチレン(20mL)を加え、0℃で塩化アセチル(351μL)をゆっくり加えた。室温で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下、有機層の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1、次いでヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製することにより化合物1−210(1.69g,94%)を得た。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):1.03(d,J=6.2Hz,3H),1.23(t,J=7.3Hz,3H),1.99(s,3H),2.18(br s,1H),2.39−2.95(m,5H),4.11(q,J=7.3Hz,2H),7.67−4.75(m,1H),5.30(br s,1H),7.21−7.38(m,9H).
ESIMS m/z:[M+H]409.
【実施例2】
N−[(2S,4R)−1−プロピオニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルアセトアミド(化合物1−216)
1−プロピオニル−2,3−ジヒドロキノリン−4−オン(EP243982)(200mg)に、p−トルエンスルホン酸(10mg)、アニリン(0.18mL)及びトルエン(50mL)を加え、12時間加熱環流した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。メタノール(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.5g)を加え、室温で12時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に塩化メチレン(1mL)及びピリジン(1mL)を加え、0℃で塩化アセチル(1mL)を加え、同温度で30分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより化合物1−216(44mg)を得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):0.94(s,3H),1.88(s,3H),1.90−2.09(m,2H),2.15−2.38(m,3H),3.33−3.43(m,1H),3.90(br s,1H),6.26(t,J=8.1Hz,1H),6.87(br s,1H),7.11−7.31(m,6H),7.51−7.54(m,1H).
ESIMS m/z:[M+H]323.
【実施例3】
N−[(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルイソブチルアミド(化合物1−223)
乾燥した窒素雰囲気下、(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)、42巻、2885頁(1969年)](1.1g)及びピリジン(6mL)の塩化メチレン(6mL)溶液を調製し0℃に冷却した。そこに、0℃でクロロギ酸ベンジル(0.87mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸(1mol/L)で洗浄した。得られた淡黄色油状物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(2.4mL)、ジオキサン(30mL)及びイソブチルクロリド(5.9mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応溶液にメタノール(100mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸(1mol/L,100mL)で洗浄した。減圧下、有機層の溶媒を留去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより化合物1−223(1.38g)を無色結晶として得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):1.10(d,J=6.3Hz,3H),1.13(d,J=6.6Hz,6H),1.52−1.61(m,1H),2.17(br s,1H),2.59(sept,J=6.6Hz,1H),4.41−4.49(m,1H),5.11(d,J=12.6Hz,1H),5.25(d,J=12.6Hz,1H),5.65(br s,1H),7.14−7.43(m,14H).
ESIMS m/z:[M+H]443.
【実施例4】
N−[(2S,4R)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニル−3,3−ジメチルブチルアミド(化合物1−224)
参考例1で得られた(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンと塩化tert−ブチルアセチルを反応させ、化合物1−224を合成した。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):1.06(s,9H),1.15(d,J=6.3Hz,3H),1.51−1.61(m,1H),2.16(s,2H),2.32(br s,1H),4.74−4.82(m,1H),5.65(br s,1H),6.47(dd,J=0.9,7.8Hz,1H),6.87(t,J=7.5Hz,1H),7.12−7.39(m,12H).
ESIMS m/z:[M+H]441.
【実施例5】
N−[(2S,4R)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニル−3−メチルブチルアミド(化合物1−226)
参考例1で得られた(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンとイソバレリルクロリドを反応させ、化合物1−226を合成した。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.54−1.62(m,1H),2.01−2.14(m,2H),2.17−2.32(m,2H),4.73−4.86(m,1H),5.65(br s,1H),6.49(dd,J=0.8,7.8Hz,1H),6.88(t,J=7.4Hz,1H),7.12−7.40(m,12H).
ESIMS m/z:[M+H]427.
【実施例6】
N−[(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物1−227)
乾燥した窒素雰囲気下、(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)、42巻、2885頁(1969年)](5.0g)及びピリジン(25mL)の塩化メチレン(25mL)溶液を調製し0℃に冷却した。そこに、0℃でクロロギ酸ベンジル(3.26mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸(1mol/L)で洗浄した。得られた淡黄色油状物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(14mL)、ジオキサン(150mL)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(16ml)を加え、室温で24時間、90℃で4時間攪拌した後、室温でさらに12時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、ピリジン(25mL)、塩化メチレン(25mL)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(5mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液にメタノール(100mL)を加え、減圧下溶媒を留去し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸(1mol/L,100mL)で洗浄した。減圧下、有機層の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:クロロホルム=45:45:10)で精製することにより化合物1−227(7.58g,82%)を無色結晶として得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):0.67−0.74(m,2H),1.04−1.30(m,3H),1.12(d,J=6.3Hz,3H),1.38−1.46(m,1H),2.15(br s,1H),4.39−4.51(m,1H),5.10(d,J=12.3Hz,1H),5.25(d,J=12.3Hz,1H),5.48(br s,1H),7.16−7.44(m,14H).
ESIMS m/z:[M+H]441.
【実施例7】
N−[(2S,4R)−1−(2−フロイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物1−231)
参考例3で得られた(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−(2−フロイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンとシクロプロパンカルボニルクロリドを反応させ、化合物1−231を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.66−0.73(m,2H),1.06−1.18(m,3H),1.15(d,J=6.0Hz,3H),1.40−1.49(m,1H),2.30(br s,1H),4.65−4.74(m,1H),5.52(br s,1H),6.20−6.24(m,2H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),7.10(t,J=7.7Hz,1H),7.15−7.58(m,8H).
ESIMS m/z:[M+H]401.
【実施例8】
N−[(2S,4R)−1−(2−フロイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニル−2−メチルプロピオンアミド(化合物1−232)
参考例3で得られた(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−(2−フロイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンとイソブチリルクロリドを反応させ、化合物1−232を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):1.10(br s,1H),1.13(d,J=6Hz,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),1.16(d,J=6.6Hz,3H),2.27(br s,1H),2.62(sept,J=6.6Hz,1H),4.66−4.73(m,1H),5.47(br s,1H),6.19−6.24(m,2H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),7.10(t,J=7.7Hz,1H),7.26−7.46(m,8H).
ESIMS m/z:[M+H]403.
【実施例9】
N−[(2S,4R)−1−イソニコチノイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物1−238)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドとイソニコチノイルクロリドを反応させ、化合物1−238を合成した。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):0.73−0.77(m,2H),1.05−1.19(m,3H),1.18(d,J=6.3Hz,3H),1.43−1.51(m,1H),2.31(br s,1H),4.73−4.85(m,1H),5.65(br s,1H),6.46(d,J=7.8Hz,1H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),7.06(dd,J=4.5Hz,1.5Hz,2H),7.23(td,J=7.2,1.2Hz,1H),7.37−7.42(m,6H),8.48(dd,J=4.5,1.5Hz,2H).
ESIMS m/z:[M+H]441.
【実施例10】
N−(1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−フェニルアセトアミド(化合物2−1)
参考例4で得られた4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンと塩化アセチルを反応させ、化合物2−1を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):1.92(s,3H),2.04−2.17(m,1H),2.26−2.35(m,1H),3.45−3.55(m,1H),4.16−4.24(m,1H),6.40(t,J=8.6Hz,1H),6.49(d,J=8.1Hz,1H),6.86(t,J=7.1Hz,1H),6.95−7.37(m,11H),7.52(d,J=7.7Hz,1H).
ESIMS m/z:[M+H]371.
【実施例11】
N−(1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N−フェニルイソブチリルアミド(化合物2−3)
参考例4で得られた4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンとイソブチリルクロリドを反応させ、化合物2−3を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):1.10(d,J=6.6Hz,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),2.01−2.06(m,1H),2.26−2.31(m,1H),2.44(sept,J=6.6Hz,1H),3.48−3.58(m,1H),4.05−4.16(m,1H),6.43(t,J=8.7Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),6.87(t,J=7.1Hz,1H),6.96−7.47(m,12H).
ESIMS m/z:[M+H]399.
【実施例12】
N−[(2S,4R)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−1)
参考例1で得られた(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンとシクロプロパンカルボニルクロリドを反応させ、化合物3−1を合成した。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):0.67−0.76(m,2H),1.02−1.12(m,2H),1.17(d,J=6.3Hz,3H),1.17(br s,1H),1.47(ddd,J=4.8,8.1,12.6Hz,1H),2.32(br s,1H),4.73−4.86(m,1H),5.68(br s,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),6.89(t,J=6.9Hz,1H),7.14−7.39(m,12H).
ESIMS m/z:[M+H]411.
【実施例13】
N−[(2S,4R)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロブタンカルボキサアミド(化合物3−3)
参考例1で得られた(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンとシクロブタンカルボニルクロリドを反応させ、化合物3−3を合成した。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):1.15(d,J=6.3Hz,3H),1.52−1.57(m,1H),1.75−1.97(m,4H),2.30(br s,1H),2.37−2.53(m,2H),3.15(quin,J=8.5Hz,1H),4.75−4.83(m,1H),5.60(br s,1H),6.49(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),6.89(t,J=7.3Hz,1H),7.12−7.39(m,12H).
ESIMS m/z:[M+H]425.
【実施例14】
N−[(2S,4R)−1−(4−フルオロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−5)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと4−フルオロ安息香酸クロリドを反応させ、化合物3−5を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.71−0.76(m,2H),1.07−1.17(m,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H),1.42−1.51(m,1H),2.31(br s,1H),4.70−4.80(m,1H),5.64(br s,1H),6.47(d,J=7.9Hz,1H),6.82−6.95(m,3H),7.16−7.22(m,3H),7.34−7.40(m,6H).
ESIMS m/z:[M+H]429
【実施例15】
N−[(2S,4R)−1−(4−メチルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−6)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと4−メチル安息香酸クロリドを反応させ、化合物3−6を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.71−0.74(m,2H),1.08−1.26(m,3H),1.15(d,J=6.1Hz,3H),1.42−1.51(m,1H),2.27(s,3H),2.31(br s,1H),4.72−4.81(m,1H),5.65(br s,1H),6.50(d,J=7.7Hz,1H),6.91(t,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=7.9Hz,2H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.33−7.50(m,6H).
ESIMS m/z:[M+H]425.
【実施例16】
N−[(2S,4R)−1−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−12)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと4−クロロ安息香酸クロリドを反応させ、化合物3−12を合成した。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):0.71−0.75(m,2H),1.07−1.17(m,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H),1.42−1.51(m,1H),2.31(br s,1H),4.70−4.80(m,1H),5.64(br s,1H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),6.93(t,J=6.9Hz,1H),7.14−7.40(m,11H).
ESIMS m/z:[M+H]445.
【実施例17】
N−[(2S,4R)−1−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−13)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと4−ブロモ安息香酸クロリドを反応させ、化合物3−13を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.71−0.75(m,2H),1.07−1.17(m,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H),1.42−1.50(m,1H),2.31(br s,1H),4.72−4.80(m,1H),5.64(br s,1H),6.47(d,J=7.8Hz,1H),6.94(t,J=7.7Hz,1H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.30−7.40(m,8H).
ESIMS m/z:[M+H]490.
【実施例18】
N−[(2S,4R)−1−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−17)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドとテレフタル酸モノメチルエステルクロリドを反応させ、化合物3−17を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.72−0.75(m,2H),1.08−1.18(m,3H),1.17(d,J=6.0Hz,3H),1.44−1.49(m,1H),1.59(s,3H),2.32(br s,1H),4.74−4.84(m,1H),5.67(br s,1H),6.44(d,J=7.8Hz,1H),6.87(t,J=7.7Hz,1H),7.15−7.40(m,9H),7.85(d,J=7.8Hz,1H).
ESIMS m/z:[M+H]469.
【実施例19】
N−[(2S,4R)−1−(4−カルボキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−18)
実施例13で得られたN−[(2S,4R)−1−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロブロパンカルボキサミド(1.0g)をメタノール(5mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(15%,1.0mL)及びテトラヒドロフラン(1.0mL)を加え、45℃で2時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、塩酸(3mol/L)を加えて酸性にし、析出した結晶を濾取することにより化合物3−18(947mg)を得た。
H−NMR(270MHz,DMSO−d,δ):0.67−0.71(m,2H),0.82−0.93(m,2H),1.04(d,J=6.2Hz,3H),1.34(br s,1H),2.46(br s,1H),4.60−4.69(m,1H),5.52(br s,1H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),6.91(t,J=7.6Hz,1H),7.15−7.48(m,9H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),13.11(s,1H).
ESIMS m/z:[M+H]455.
【実施例20】
N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(N−メチルアミノカルボニル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−20)
実施例14で得られたN−[(2S,4R)−1−(4−カルボキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(70mg)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(120mg)、メチルアミン塩酸塩(52mg)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(50mg)をDMF(5mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.21mL)を加え室温で12時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で生成することにより化合物3−20(55mg)を得た。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.72−0.75(m,2H),1.07−1.18(m,3H),1.17(d,J=6.3Hz,3H),1.43−1.48(m,1H),2.31(br s,1H),2.96−2.99(m,3H),4.75−4.83(m,1H),5.68(br s,1H),6.44(d,J=7.5Hz,1H),6.87(t,J=7.7Hz,1H),7.15−7.58(m,11H).
ESIMS m/z:[M+H]488.
【実施例21】
N−{(2S,4R)−1−[4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)ベンゾイル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−21)
実施例14で得られたN−[(2S,4R)−1−(4−カルボキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドとジメチルアミン塩酸塩を反応させ、化合物3−21を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.72−0.75(m,2H),1.07−1.18(m,3H),1.17(d,J=6.3Hz,3H),1.43−1.49(m,1H),2.31(br s,1H),2.86(s,3H),3.07(s,3H),4.75−4.83(m,1H),5.67(br s,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),6.90(t,J=7.4Hz,1H),7.16−7.40(m,11H).
ESIMS m/z:[M+H]482.
【実施例22】
N−[(2S,4R)−1−(3−メトキシベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−25)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと3−メトキシ安息香酸クロリドを反応させ、化合物3−25を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.70−0.74(m,2H),1.03−1.17(m,3H),1.16(d,J=6.2Hz,3H),1.41−1.51(m,1H),2.32(br s,1H),3.66(s,3H),4.72−4.85(m,1H),5.63(br s,1H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.6Hz,1H),6.76−6.83(m,1H),6.86(s,1H),6.91(t,J=7.6Hz,1H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),7.17(t,J=7.3Hz,1H),7.34−7.39(m,6H).
ESIMS m/z:[M+H]441.
【実施例23】
N−[(2S,4R)−2−メチル−1−(3−メチルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−33)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと3−メチル安息香酸クロリドを反応させ、化合物3−33を合成した。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):0.70−0.78(m,2H),1.05−1.16(m,3H),1.15(d,J=6.6Hz,3H),1.42−1.50(m,1H),2.27(s,3H),2.32(br s,1H),4.74−4.84(m,1H),5.66(br s,1H),6.50(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),6.90(t,J=7.5Hz,1H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.16(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.35−7.39(m,6H).
ESIMS m/z:[M+H]425.
【実施例24】
N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(メチルチオ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−34)
参考例2で得られたN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミドと4−メチルチオ安息香酸クロリドを反応させ、化合物3−34を合成した。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.71−0.75(m,2H),1.07−1.18(m,3H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.42−1.51(m,1H),2.32(br s,1H),2.41(s,3H),4.69−4.82(m,1H),5.66(br s,1H),6.52(d,J=8.1Hz,1H),6.90−7.40(m,12H).
ESIMS m/z:[M+H]457.
【実施例25】
N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(メチルスルフィニル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−35)
実施例21で得られたN−[(2S,4R)−1−(4−メチルチオベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50mg)をクロロホルム(10mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸クロリド(18mg)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=25:1)で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより化合物3−35(43mg)を得た。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.72−0.76(m,2H),1.07−1.19(m,3H),1.18(d,J=6.3Hz,3H),1.43−1.51(m,1H),2.32(br s,1H),2.65−2.66(m,3H),4.76−4.84(m,1H),5.66(br s,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),6.86−6.93(m,1H),7.17−7.49(m,11H).
ESIMS m/z:[M+H]473.
【実施例26】
N−{(2S,4R)−2−メチル−1−[4−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル}−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−36)
実施例21で得られたN−[(2S,4R)−1−(4−メチルチオベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(50mg)をクロロホルム(10mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸クロリド(50mg)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより化合物3−36(33mg)を得た。
H−NMR(270MHz,CDCl,δ):0.73−0.77(m,2H),1.06−1.18(m,3H),1.19(d,J=6.0Hz,3H),1.43−1.51(m,1H),2.31(br s,1H),2.99(s,3H),4.74−4.86(m,1H),5.66(br s,1H),6.43(d,J=7.8Hz,1H),6.91(t,J=6.9Hz,1H),6.55−7.42(m,9H),7.75−7.79(m,2H).
ESIMS m/z:[M+H]489.
【実施例27】
N−[(2S,4R)−1−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−37)及びN−[(2R,4S)−1−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(化合物3−38)
N−[(2S,4R)−1−(4−ブロモベンゾイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(100mg)を光学異性体分離カラム(Daicel Chiralcel OD,2−ブロパノール:ヘキサン=1:9,流速:5mL/min,検出波長:254nm)で光学異性体を分離することにより、保持時間27.39分の鏡像異性体(38mg)及び保持時間35.87分の鏡像異性体(6mg)をそれぞれ得た。
参考例1
(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
乾燥した窒素雰囲気下、(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)、42巻、2885頁(1969年)](15.0g,62.9mmol)及びピリジン(150mL)の塩化メチレン(150mL)溶液を調製し0℃に冷却した。そこに、0℃で塩化ベンゾイル(7.30mL,63.0mmol)を攪拌しながら非常にゆっくり加えた。同温度で30分間攪拌した後、塩化ベンゾイル(1.50mL,12.9mmol)を加え、0℃で10分間、さらに室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を塩酸(1mol/L,100mL)で洗浄した。有機層を減圧下溶媒留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、次いでヘキサン:酢酸エチル:クロロホルム=45:45:10)にふして高極性成分を除去した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(20.5g,95.1%)を白色結晶として得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):1.29(d,J=6.0Hz,3H),1.46−1.33(m,1H),2.82(ddd,J=4.5,8.7.13.5Hz,1H),3.89(d,J=7.2Hz,1H),4.44−4.52(m,1H),4.87−4.99(m,1H),6.54(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,2H),6.79(dd,J=7.2,7.5Hz,1H),6.91(t,J=7.8Hz,1H),7.06(dd,J=7.5,7.8Hz,1H),7.20−7.35(m,8H).
参考例2
N−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
耐圧ガラス容器を用い、実施例12で得られたN−[(2S,4R)−1−ベンジルオキシカルボニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(7.58g)をエタノール(100mL)に溶解し、ギ酸(7.58mL)及びパラジウム炭素(10%Pd/C,2.0g)を加えた。反応容器内を窒素で置換した後、さらに水素ガスで置換し、水素ガスを3.0MPaの圧力を保持させ、45℃で4時間攪拌した。反応溶液からパラジウム炭素を濾別し、減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去したのち、残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化させることによりN−[(2S,4R)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(5.1g,97%)を無色結晶として得た。
ESIMS m/z:[M+H]307.
参考例3
(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−(2−フロイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
乾燥した窒素雰囲気下、(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem)、42巻、2885頁(1969年)](5.4g)及びピリジン(50mL)の塩化メチレン(50mL)溶液を調製し、0℃に冷却した。そこに2−フロイルクロリド(2.2mL)を攪拌しながら加えた。0℃で2時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を塩酸(3mol/L,20mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:クロロホルム=45:45:10)で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより(2S,4R)−4−(N−フェニルアミノ)−1−(2−フロイル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(5.3g)を白色結晶として得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):1.27(d,J=6.0Hz,3H),1.30−1.41(m,1H),2.73−2.79(m,1H),3,87(br s,1H),4.37−4.42(m,1H),4.80−4.90(m,1H),6.33(dd,J=3.3,1.5Hz,1H),6.43(dd,J=3.3,0.6Hz,1H),6.65−6.89(m,4H),7.09−7.38(m,6H).
参考例4
4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
工程1
3−(N−ベンゾイル−N−フェニルアミノ)プロピオン酸
アニリン(20g)及びアクリル酸エチル(21mL)に酢酸(10mL)及び水(10mL)を加え、12時間加熱還流した。室温まで放冷した後、クロロホルム(200mL)を加え水層を除去し、塩酸(1mol/L)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクロロホルム層を洗浄した。溶媒を留去して得られた残渣にピリジン(13mL)及びクロロホルム(100mL)を加えた後、0℃で安息香酸クロリド(23mL)をゆっくり加え、そのままの温度で2時間、さらに室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧留去した後、シリカゲルを用いて高極性成分を除去した。溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(100ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(15%,50mL)を加え、室温で2時間攪拌した。トルエン(100mL)を加え攪拌した後、水層を分離し、塩酸(3mol/L)を加えて酸性にした。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより3−(N−ベンゾイル−N−フェニルアミノ)プロピオン酸(30g)を得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):2.76(t,J=7.4Hz,2H),4.23(t,J=7.4Hz,2H),7.03−7.30(m,10H).
工程2
1−ベンゾイル−2,3−ジヒドロキノリン−4−オン
工程1で得られた3−(N−ベンゾイル−N−フェニルアミノ)プロピオン酸(2.0g)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、塩化チオニル(1.5mL)を加えた。室温で4時間攪拌したのち溶媒を留去し、残渣を再度塩化メチレン(10mL)に溶解させた。塩化アルミニウム(2g)に塩化メチレン(4mL)を加え、さきに調製した塩化メチレン溶液を室温で滴下した。そのままの温度で1時間攪拌した後、反応液を氷水に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を塩酸(1mol/L)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールで再結晶することにより1−ベンゾイル−2,3−ジヒドロキノリン−4−オン(1.8g)を得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):2.89(t,J=6.3Hz,2H),4.33(t,J=6.3Hz,2H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.13−7.50(m,7H),8.00(dd,J=7.8,1.8Hz,1H).
ESIMS m/z:[M+H]252.
工程3
4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
工程2で得られた1−ベンゾイル−2,3−ジヒドロキノリン−4−オン(360mg)にモレキュラーシーブス3A(9g)、パラトルエンスルホン酸(10mg)、アニリン(0.55mL)及びトルエン(50mL)を加え、12時間加熱還流した。室温まで放冷した後、クロロホルムを加え、モレキュラーシーブス3Aを濾別し、減圧下溶媒を留去した。メタノール(20mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.0g)を加え、室温で12時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより4−(N−フェニルアミノ)−1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(210mg)を得た。
H−NMR(300MHz,CDCl,δ):2.00−2.11(m,1H),2.30−2.40(m,1H),3.68−3.77(m,1H),3.96(br s,1H),4.17−4.25(m,1H),4.64(br s,1H),6.69−7.42(m,14H).
ESIMS m/z:[M+H]329.
実施例28:錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物43 20mg
ラクトース 143.4mg
馬鈴薯でんぷん 30mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200mg
実施例29:注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物43 2mg
精製ダイズ油 200mg
精製卵黄レシチン 24mg
注射用グリセリン 50mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
【産業上の利用可能性】
本発明により、4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、抗炎症活性を有する4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)

[式中、Rは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、CONR(式中、R及びRは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表すが、R及びRが同時に水素原子にはならない)またはNR(式中、R及びRは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)を表し、
及びRは同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記R及びRと同義である)を表し、
及びRは同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA2B2(式中、RA2及びRB2はそれぞれ前記R及びRと同義である)、NRC1D1(式中、RC1及びRD1はそれぞれ前記R及びRと同義である)、OR(式中、Rは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す)またはS(O)(式中、nは0〜2の整数を表し、Rは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)を表し、
は水素原子、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA3B3(式中、RA3及びRB3はそれぞれ前記R及びRと同義である)を表し、
は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
、R10、R11及びR12は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA4B4(式中、RA4及びRB4はそれぞれ前記R及びRと同義である)、NRC2D2(式中、RC2及びRD2はそれぞれ前記R及びRと同義である)、ORE1(式中、RE1は前記Rと同義である)またはS(O)n1F1(式中、n1及びRF1はそれぞれ前記n及びRと同義である)を表し、
1−1)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、
1−1−1)R及びRが同一または異なって水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記と同義である)を表す場合(ただし、R及びRのいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表す場合、R及びRのもう一方は水素原子にはならない)、
は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記R及びRと同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記R及びRと同義である)を表し、
1−1−2)R及びRのいずれか一方が低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルを表し、R及びRのもう一方が水素原子を表し、
1−1−2−1)Rが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す場合、
は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記と同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記と同義である)を表し、
1−1−2−2)Rが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す場合、
は水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記と同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記と同義である)を表し、
1−2)Rが水素原子、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、CONR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)またはNR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)を表す場合、
は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、CONRA5B5(式中、RA5及びRB5はそれぞれ前記と同義である)またはNRC3D3(式中、RC3及びRD3はそれぞれ前記と同義である)を表す]で表される4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項2】
及びRが水素原子である請求の範囲1記載の抗炎症剤。
【請求項3】
が水素原子である請求の範囲1または2記載の抗炎症剤。
【請求項4】
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはNR(式中、R及びRは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すが、同時に水素原子にはならない)であり、
、R、R及びRが水素原子であり、
、R10、R11及びR12から選ばれる少なくとも2つが水素原子であり、
4−1)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
4−1−1)Rが水素原子、シアノ、カルボキシ、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記と同義である)であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNRc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記R及びRと同義である)であるか、
4−1−2)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
4−1−2−1)Rが置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)であるか、
4−1−2−2)Rが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNRc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)であるか、
4−2)Rが水素原子、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはNR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)であり、
が水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基またはCONRA1B1(式中、RA1及びRB1はそれぞれ前記と同義である)であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)である請求の範囲1記載の抗炎症剤。
【請求項5】
が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルであり、
、R、R及びRが水素原子であり、
が置換もしくは非置換のアリールであり、
、R10、R11及びR12から選ばれる2つが水素原子であり、残りの2つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
5−1)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
5−1−1)Rが水素原子または置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
5−1−2)Rが低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであり、
が水素原子、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるか、
5−2)Rが水素原子、置換低級アルキル(ハロゲン置換低級アルキルを除く)、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、
が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲1記載の抗炎症剤。
【請求項6】
、R10、R11及びR12が同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはORE1(式中、RE1は前記と同義である)である請求の範囲1〜3のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項7】
、R10、R11及びR12から選ばれる2つが水素原子であり、残りの2つが同一または異なって水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはORE1(式中、RE1は前記と同義である)である請求の範囲4記載の抗炎症剤。
【請求項8】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2S,4R)である請求の範囲1〜7のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項9】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2R,4R)である請求の範囲1〜7のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項10】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4R)である請求の範囲1〜7のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項11】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4S)である請求の範囲1〜7のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項12】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4R)である請求の範囲1〜7のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項13】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4S)である請求の範囲1〜7のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項14】
抗炎症剤の製造のための、請求の範囲1〜13のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項15】
請求の範囲1〜13のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び/または治療方法。
【請求項16】
請求の範囲1〜13のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項17】
式(II)

[式中、R13は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基またはNR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)を表し、
14は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
15は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環基またはNRc1d1(式中、Rc1及びRd1はそれぞれ前記と同義である)を表し、
16及びR17は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはOR(式中、Rは前記と同義である)を表す]で表される4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項18】
式(III)

[式中、R18は置換もしくは非置換のアリールを表し、
19は水素原子、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはCONR(式中、R及びRはそれぞれ前記と同義である)を表し、
20は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
21は置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、
22及びR23は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、複素環低級アルキル、芳香族複素環オキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、複素環基、置換もしくは非置換のスチリル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたはOR(式中、Rは前記と同義である)を表す]で表される4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項19】
19が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、R22及びR23が水素原子である請求の範囲18記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項20】
19がメチルである請求の範囲18または19記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項21】
20が置換もしくは非置換のフェニルである請求の範囲18〜20のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項22】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2S,4R)である請求の範囲18〜21のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項23】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の相対立体配置が(2R,4R)である請求の範囲18〜21のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項24】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4R)である請求の範囲18〜21のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項25】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4S)である請求の範囲18〜21のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項26】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2R,4R)である請求の範囲18〜21のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項27】
4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体のテトラヒドロキノリン骨格における2位と4位の絶対立体配置が(2S,4S)である請求の範囲18〜21のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項28】
請求の範囲17〜27のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項29】
抗炎症剤の製造のための、請求の範囲17〜27のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項30】
請求の範囲17〜27のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、炎症の予防及び/または治療方法。
【請求項31】
請求の範囲17〜27のいずれかに記載の4−アミノテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【国際公開番号】WO2004/052863
【国際公開日】平成16年6月24日(2004.6.24)
【発行日】平成18年4月13日(2006.4.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−558421(P2004−558421)
【国際出願番号】PCT/JP2003/015608
【国際出願日】平成15年12月5日(2003.12.5)
【出願人】(000001029)協和醗酵工業株式会社 (276)
【Fターム(参考)】