抗癌剤としてのベンゾキノリジニウム塩誘導体
一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有する医薬組成物および癌性疾患の治療に適切な医薬の製造のための前記化合物の使用。
（Ｉ）
の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有する医薬組成物および癌性疾患の治療に適切な医薬の製造のための前記化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾキノリジニウム塩誘導体および前記化合物の製造方法に関する。本発明はまた、前記誘導体を含有する医薬組成物および癌性疾患の治療に適切な医薬の製造のための前記化合物の使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
プロトベルベリン化合物は、天然に存在するベンゾキノリジニウムアルカロイド類の一種であり、例えば、バンレイシ科、メギ科、ケシ科、キンボウゲ科などの植物において見出された。プロトベルベリン化合物に関連する例としては、ベルベリンまたは９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム；ベルベルビン（もしくはベルビン）または９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム；ならびにパルマチンまたは２，３，９，１０−テトラメトキシ−５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウムが挙げられる。本発明のベンゾキノリジニウム塩誘導体はまた、プロトベルベリン誘導体と考えられ、一般に呼ばれうる。科学界におけるＩＵＰＡＣ推奨の命名および慣用的で一般的な命名の両方が本明細書を通して相互に交換可能に用いられる。
【０００３】
特許文献１および２は、マウスに移植された肉腫株の増殖阻害剤として、アルキル、アリルまたはアルコキシ置換基を位置１３に有するベルビン化合物を開示する。位置１３の置換基に連結したさらなる（ヘテロ）芳香族部分については記載されていない。
【０００４】
特許文献３および４は、抗真菌薬として、フェニルメチル（ベンジル）およびピリジルメチル基によって位置１３が置換されたプロトベルベリン誘導体、ならびにそれらを含有する医薬組成物を開示する。前記特許文献の明細書は、抗癌作用について一切記載しておらず、１３−（ジ）アリールアルキル置換化合物についての記載もなく、フェニルアルキルおよびピリジルアルキル置換基について開示も記載もない。前記特許文献の実施例１（１３−ベンジル）では、本明細書の新規な化合物を用いて比較試験が行われ、かなり低い抗癌作用を生じている。
【０００５】
特許文献５および６は、コレステロール生合成の阻害剤として、位置１３にアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、エトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチルおよび２−バレロラクトン基を有するベルベリン誘導体を開示する。抗腫瘍活性および／または位置１３の置換基に連結したさらなる（ヘテロ）芳香族部分については記載されていない。
【０００６】
特許文献７は、位置１３に低級アルキル、低級アルコキシおよび酢酸低級アルキルエステルを有するベルベリン誘導体を開示する。前記誘導体は、筋肉細胞に対してグルコース吸収促進性を示し、グルコース耐性およびインスリン抵抗性を改善させる医薬効果を有し、糖尿病、肥満症、脂肪肝およびインスリン抵抗性によって引き起こされるそれらの合併症を治療するために用いることができる。抗腫瘍活性および／または位置１３の置換基に連結したさらなる（ヘテロ）芳香族部分について記載されていない。
【０００７】
非特許文献１は、抗細菌薬として、単に位置１３が置換されていない低級アルキル基によって置換されたベルベリン類似体を報告する。
【０００８】
非特許文献２は、報告された抗細菌作用に関する一定のタンパク質の発現に対する１３−メチルおよび１３−エチルベルベリン化合物の効果を記載する。
【０００９】
非特許文献３は、１３−（ピペリジノプロピル）ベルベリン化合物および天然もしくは合成Ｇ−四量体ＤＮＡ構造へのその結合を開示する。
【００１０】
非特許文献４は、Ｐ２Ｘ7受容体アンタゴニストとして、ならびに強力な抗炎症および免疫調節剤として、様々な１３−アルキルおよび１３−ベンジル５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム化合物を開示する。
【００１１】
非特許文献５は、ＬＤＬ受容体上流調節因子として、単に位置１３が低級アルキルおよびベンジル基によって置換されたベルベリン類似体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第３，９１０，９３８号
【特許文献２】米国特許第３，９２０，６６５号
【特許文献３】米国特許第６，００８，３５６号
【特許文献４】米国特許第６，０３０，９７８号
【特許文献５】米国特許第６，２３９，１３９号
【特許文献６】米国特許第６，２５５，３１７号
【特許文献７】ＷＯ２００８／０４０１９２
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Eur. J. Med. Chem., 31, 469, 1996
【非特許文献２】Life Sciences 73, 1401, 2003
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1707, 2006
【非特許文献４】Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 954, 2009
【非特許文献５】J. Med. Chem, 52, 492, 2009
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、あるいは、一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し；
Ｘは、無機酸イオン、有機酸イオンまたはハライドを表し；
ｎは、１から５を含む整数であり；ならびに
Ｇは、
（ａ）−Ｚ−Ａｒ；または
（ｂ）−Ｙ＝（Ａｒ）2
を表し、ここで、
Ｚは、単結合、またはＯ（ＣＨ2）m、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m、またはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨ、ＣＯ−Ｎ、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍは、０から３を含む整数であり；ならびに
Ａｒは、５−１５員の不飽和または芳香族の単環式、二環式もしくは三環式の炭素環基もしくはヘテロ環基であって、前記ヘテロ環基のいずれもが、各々Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し；前記環基のいずれもが、各々ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（ジ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１から４個の置換基を適宜含有し；ならびに前記（Ｃ1−Ｃ6）アルク（alk）*部分のいずれもが、各々Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１から４個のハロゲン原子を含有する］
の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明を実施する方法
式（Ｉ）の１３−置換プロトベルベリン化合物は、プロトベルベリン構造から派生する先行技術の化合物とは対照的に、関連する癌細胞株において極めて高い抗腫瘍活性を示すという、驚くべき本発明の基本的な特徴が見出された。よって、それらの応用は、現在用いられている抗癌剤に耐性を示す癌を含むいくつかの癌性疾患の治療を網羅することが期待されうる。
【００１６】
本発明の第１の目的によれば、一般式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、あるいは一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し；
Ｘは、無機酸イオン、有機酸イオンまたはハライドを表し；
ｎは、１から５を含む整数であり；ならびに
Ｇは、
（ａ）−Ｚ−Ａｒ；または
（ｂ）−Ｙ＝（Ａｒ）2
を表し、ここで、
Ｚは、単結合、またはＯ（ＣＨ2）m、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m、またはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨ、ＣＯ−Ｎ、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍは、０から３を含む整数であり；ならびに
Ａｒは、５〜１５員の不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式の炭素環基またはヘテロ環基を表し、前記ヘテロ環基のいずれもが、各々Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し；前記環基のいずれもが、各々ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（ジ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１から４個の置換基を適宜含有し；ならびに前記（Ｃ1−Ｃ6）アルク*部分のいずれもが、各々Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１から４個のハロゲン原子を含有する］
の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物（１３−置換プロトベルベリン化合物）が提供される。
【００１７】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものであって、式中：
Ｒ1およびＲ2が、メトキシ基であるか、または一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3が、ヒドロキシまたはメトキシであり；
Ｒ4がメトキシであり；ならびに
Ｘ、ｎおよびＧが前記で定義されるとおりである。
【００１８】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物に関するものであって、式中：
Ｇが−Ｚ−Ａｒを表し；ならびに
ＺおよびＡｒは、前記で定義されるとおりである。
【００１９】
第１の態様のある具体例において、本発明は：
Ｚが単結合であり；ならびに
ｎが１、２、３、４または５である
化合物に関する。
【００２０】
第１の態様の別の具体例において、本発明は：
ＺがＯ（ＣＨ2）mであり；
ｍが０、１または２であり；ならびに
ｎが１、２または３である
化合物に関する。
【００２１】
第１の態様のなお別の具体例において、本発明は：
Ｚが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
ｍが、０、１または２であり；ならびに
ｎが１である
化合物に関する。
【００２２】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものであって、式中：
Ｇが、−Ｙ＝（Ａｒ）2であり；ならびに
ＹおよびＡｒが前記で定義されるとおりである。
【００２３】
第２の態様のある具体例において、本発明は：
ＹがＣＨであり；ならびに
ｎが１、２、３または４である
化合物に関する。
【００２４】
第２の態様の別の具体例において、本発明は：
Ｙが、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍが、０または１であり；ならびに
ｎが、１、２または３である
化合物に関する。
【００２５】
第２の態様のなお別の具体例において、本発明は：
ＹがＣＯ−Ｎであり；ならびに
ｎが１である
化合物に関する。
【００２６】
第２の態様のなお別の具体例において、本発明は：
Ｙが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍが０または１であり；ならびに
ｎが１である
化合物に関する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒは、１から４個の置換基を適宜含有するフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルから選択される不飽和または芳香族の単環式または二環式の炭素環基を表しうる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒはまた、１から４個の置換基を適宜含有するイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラノイル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリルから選択される不飽和または芳香族の単環式または二環式ヘテロ環基を表すことができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ａｒはまた、１から４個の置換基を適宜含有するフルオレニル、アントラセニル、５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、キサンテニル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、カルバゾリルから選択される不飽和または芳香族の三環式の炭素環またはヘテロ環基を表すことができる。
【００３０】
Ａｒ部分の置換基は、メチル、エチル、プロピルなど；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなど；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシなど；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドなど；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモのような基から独立して選択することができるが、これらだけに限定されるものではない。
【００３１】
下記の一覧の化合物が好ましい。アニオンＸの示す意味は、特許請求されている具体的な化合物に限定されるものと解釈されるべきではない。なぜなら、定義Ｘは、単にメタセシス反応を行うことによって異なるＸに容易に変換されうるからであり、例えば、式（Ｉ）の化合物のヨウ化物が塩化銀を用いて処理されることで一般式（Ｉ）の同一化合物の塩化物に変換され得るからである（例えば、J. Nat. Prod. 61, 1150, 1998を参照のこと）。それゆえ、例えば、特定の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウムの塩化物（または臭化物もしくはヨウ化物など）塩を考慮すれば、本発明には、上記メタセシス反応によって得ることができる特定の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウムのその他の塩のいずれもが網羅される。
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド；
１３−［２，２−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ジフェニルメチルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ジフェニルメチルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルエチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；および
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド。
【００３２】
本発明の第２の目的によれば、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
【００３３】
第１の方法は、一般式（ＩＩ）
【化３】
（II）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇおよびｎは、前記に定義されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を、ハロゲン、例えば、Ｂｒ2またはＩ2、あるいはハロアミドおよびハロイミド、例えば、Ｎ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードコハク酸イミドによって表されるような酸化剤と反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇおよびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｘは、上記の用いられる酸化剤に由来するハロゲン原子を表す］の化合物を得ることを特徴とし、前記の一般式（ＩＩ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物は、下記のように得られるものである：
ｉ）Ｇが−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）
【化４】
（III）
のジヒドロプロトベルベリン化合物を、一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｚ−Ａｒ （ＩＶａ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｙ＝（Ａｒ）2 （ＩＶｂ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｎおよびｍは、前記で定義されるとおりであり、ＺおよびＹは、上記に記載されるとおりであり、Ｈａｌは、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子である］
のハライドと反応させて、式（Ｖ）
【化５】
（V）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を得て、次いで
式（Ｖ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元して、一般式（ＩＩ−ｉ）
【化６】
（II−i）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；
ｉｉ）Ｇが−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を、式（ＶＩ）
Ｈａｌ−（ＣＨ）nＣＯＯＲ5 （ＶＩ）
［式中、
Ｈａｌおよびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｒ5は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチルなどの基を表す］
のハロアルカン酸エステル化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化７】
（VII）
の１３−アルキルカルボン酸エステルイミニウムプロトベルベリン誘導体を得て、
式（ＶＩＩ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元して、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
（VIII）
のテトラヒドロプロトベルベリン化合物を得て、
式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル基を加水分解または開裂して、一般式（ＩＸ）
【化９】
（IX）
の１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体を得て、
得られた酸化合物（ＩＸ）を、式（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−Ａｒ （Ｘ）
ＨＮ（Ａｒ）2 （ＸＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＩＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
のアミン化合物を用いてアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉ）
【化１０】
（II−ii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載のとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；あるいは
ｉｉｉ）Ｇが−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
（XIII）
のアシルアジド誘導体を、上記一般式（ＩＸ）の対応する１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体から得て、次いで
得られた式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体を、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−Ａｒ （ＸＩＶ）
ＨＯＯＣＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
の酸化合物を用いてレトロアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）
【化１２】
（II−iii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得ることを特徴とする。
【００３４】
一般式（ＩＩ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を酸化して本化合物を得ることは、公知の方法に従って行われてもよく、例えば、米国特許第６，０３０，９７８号またはJ. Nat. Prod. 61, 115(1998)に記載されるとおりである。前記反応は、クロロホルム、エタノールまたは酢酸のような有機溶媒中で０から約１００℃の範囲の温度にて行われうる。好ましくは、前記反応は、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドが用いられる場合、還流状態でクロロホルム中にて行われる。ヨウ素が用いられる場合、好ましい溶媒は、還流状態のエタノールである。臭素が酸化剤として用いられる場合、好ましい溶媒は、酢酸である。好ましくは、酸化は、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはヨウ素を用いて行われる。
【００３５】
一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のハライドと反応させて、式（Ｖ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mであるか、あるいはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を得ること、ならびに一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を式（ＶＩ）のハロアルカン酸エステル化合物と同様に反応させて、式（ＶＩＩ）の１３−アルキルカルボン酸エステルイミニウムプロトベルベリン誘導体を得ることは、エナミンアルキル化について一般に報告されているように行われうる。以下の本明細書に記載されるエナミンアルキル化は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16, 3913 (2006)で報告されているものに類似する方法である。前記アルキル化は、不活性有機溶媒、例えば、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジオキサン中で行われうる。好ましくは、前記反応は、ヨウ化ナトリウムの存在下にて温かいアセトニトリル中で行われる。式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは、臭素またはヨウ素である。
【００３６】
一般式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＶＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献で公知であるか、あるいは有機合成分野において十分に通常の知識の範囲内である公知の化学合成法の改変によって製造することができる。
【００３７】
式（Ｖ）および（ＶＩＩ）のイミニウム化合物を還元して、それぞれ対応する式（ＩＩ−ｉ）および（ＶＩＩＩ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るための適当な反応条件は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなプロトン性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムである。好ましくは、前記還元は、過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを用いて室温でエタノール溶液中にて行われる。
【００３８】
式（ＶＩＩ）のエステル化合物のエステル基を加水分解または開裂して、式（ＩＸ）の１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体を得ることは、メチル、エチル、ｔ−ブチルエステル化合物の加水分解に関して、またはベンジルおよびトリクロロエチルエステル化合物の開裂に関して、それぞれ有機化学において公知の通常の方法および手順に従って行われうる。
【００３９】
式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）のアミン化合物を用いるアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mであるか、またはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨである］の化合物を得ることは、有機化学において記載される通常の方法によって行われる。ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミドヒドロクロリドのような縮合剤は、例えば、J. Amer. Chem. Soc. 95, 875 (1973)に記載されるように用いることができる。触媒として、ジメチルアミノピリジンが用いられ得る。前記反応は、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような有機溶媒中にて０℃から約５０℃の範囲の温度にて行われうる。
【００４０】
一般式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）のアミン化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献で公知であるか、あるいは有機合成分野において十分に通常の知識の範囲内である公知の化学合成法の改変によって製造することができる。
【００４１】
式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体を、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の酸化合物を用いるレトロアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであるか、またはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を得ることは、前駆体として式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体から生成した反応性イソシアネート中間体を介して進行することが知られている（クルチウス反応）。このようなレトロアミド化反応を行うための適当な条件は、例えば、ＷＯ９２／０９５７４の実施例６で報告されるとおりである。式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体は、有機化学分野において公知の方法を用いて式（ＩＸ）の対応する酸化合物によって得られる。好ましい方法は、Tetrahedron, 30, 2151, 1974に記載されるように、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を使用するものである。
【００４２】
一般式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の酸化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献で公知であるか、あるいは有機合成分野において十分に通常の知識の範囲内である公知の化学合成法の改変によって製造することができる。
【００４３】
一般式（Ｉ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mであるか、またはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］の本化合物の特定の場合において、本化合物の第２の製造方法が提供され、当該方法は、例えば、米国特許第６，２５５，３１７号に記載されるように得られた、一般式（ＸＶＩＩ）
【化１３】
（XVII）
の８−アセトニルプロトベルベリン化合物を、過剰量の上記一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のハライドと反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載のとおりであり、Ｘは、上記一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）中でＨａｌを表す］の１３−置換プロトベルベリン誘導体を得ることを特徴とするものである。通常、前記反応は、室温から還流温度の範囲の温度にてアセトニトリル溶液中で行われる。好ましくは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のハロ化合物は、過剰量（２〜１０モル当量）で用いられる。クロロ化合物またはブロモ化合物が用いられる場合、一般に、１〜３モル当量のアルカリ金属ヨウ化物が加えられて反応が促進される。
【００４４】
本発明の第３の目的によれば、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。よって、治療上有効な用量の式（Ｉ）の化合物が不活性担体と組み合わされる。前記組成物は、医薬分野に属する当業者に知られている一般的な担体を用いて慣用的な方法で製剤化されうる。好ましい担体は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンである。
【００４５】
上述のとおり、本発明は、式（Ｉ）の１３−置換プロトベルベリン化合物が、プロトベルベリン構造から派生した先行技術の化合物とは対照的に、関連する癌細胞株において極めて高い抗腫瘍活性を示すという驚くべき知見に基づくものである。このようなユニークな抗癌プロファイルは、先行技術のプロトベルベリン誘導体のいずれの関連する特許文献および科学文献にも記載されていない。
【００４６】
インビトロ抗腫瘍活性の測定に関して、本化合物は、一連の目的にかなった耐性および難治性の腫瘍細胞株でアッセイされているが、これらの細胞株は、本化合物の抗腫瘍活性についての例示でしかなく、本明細書に記載の細胞株のみに対する抗腫瘍活性に限定されるものと解釈されるべきではない。
細胞株。２００８細胞株は、卵巣の重症な漿液性嚢胞腺癌にかかっている患者から樹立され、ｃＤＤＰ耐性Ｃ１３*亜系統は、ｃＤＤＰに対して約１５倍の耐性を有し、ｃＤＤＰへの１ヶ月ごとの曝露、続いてｃＤＤＰ濃度を段階的に増加させた慢性的な曝露によって、親の２００８細胞株から作り出された（Cancer Research 52, 1895, 1992）。前記細胞株は、１０％の熱不活性ウシ胎児血清および５０μｇ／ｍＬの硫酸ゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で単層として増殖させた。全ての細胞培地および血清は、（ベルギー、ベルベエのＬｏｎｚａ）から購入した。培養物は、空気中で加湿した５％ ＣＯ2で３７℃にて平衡にした。全ての実験は、ＭｙｃｏＡｌｅｒｔマイコプラズマ検出キット（米国、メリーランド州のＬｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ）を用いて、通常調べられるようにマイコプラズマ陰性細胞中で行われた。
【００４７】
ヒト卵巣癌細胞株Ａ２７８０および白金耐性亜株は、培地中のシスプラチン濃度を段階的に増加させることによってインビトロで選択したものであり、モデナ・レッジョ・エミリア大学から入手した。シスプラチン耐性Ａ２７８０細胞は、５０μＭのシスプラチンで１週間ごとに１時間誘発した。両方の細胞株は、１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のウシ胎児血清、ペニシリン（６２．９ｍｇ／Ｌ）およびストレプトマイシン（１００ｍｇ／Ｌ）（ＧＩＢＣＯ）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で維持した。
【００４８】
細胞増殖アッセイ。細胞増殖は、クリスタルバイオレット色素アッセイ（Analytical biochemistry, 182, 16 1989）を改良した方法で測定した。選択した日数において、組織培養培地を除去し、次いで細胞単層をメタノールで固定し、続いて２０％のメタノール中の０．２％のクリスタルバイオレット溶液で少なくとも３０分間染色した。蒸留水で数回洗浄して過剰な色素を除去し、次いで細胞を乾燥させた。取り込まれた色素を酸性イソプロパノール（１Ｎ ＨＣｌ：２−プロパノール，１：１０）で可溶化した。適当に希釈し、次いで色素を５４０ｎｍで分光光度的に測定した。抽出した色素は細胞数に比例した。細胞毒性のパーセンテージは、本発明の化合物に曝露させた培養物と曝露させていない（コントロール）培養物の吸光度を比較することによって算出した。これらのデータは、下記の表１ａおよび１ｂに示す。細胞毒性のパーセンテージは、コントロール（１００％）に対して半分量まで細胞増殖を阻害する時の本化合物の有効性の１つの指標である、半数最大阻害濃度（ＩＣ５０）として本明細書では報告する。
表１ａ
【表１】
表１ｂ
【表２】
【００４９】
細胞培養および処理。ヒト腫瘍細胞（子宮頚部に由来するＨｅＬａおよび大腸癌に由来するＨＣＴ１１６）は、１０％のＦＣＳ、４ｍＭのグルタミン、２ｍＭのピルビン酸Ｎａ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（全ての試薬は、イタリア、ベーロのＣｅｌｂｉｏから購入した）を補充したＤＭＥＭ中で、５％ ＣＯ2を含有する加湿雰囲気下にて３７℃で培養した。ＨｅＬａ細胞は、最も広く用いられているヒト腫瘍細胞株であり；ＨＣＴ１１６大腸癌細胞株は、従来の化学療法に対して極めて高い耐性を有することが示されている。細胞を１０μＭの固定用量の本化合物で２４時間処理し、続いて薬物を含まない培地中に２４時間戻した。増殖阻害のポジティブコントロールとして、細胞を１０μＭのエトポシドで処理した。本化合物のいくつかを１μＭの用量でもアッセイした。
【００５０】
細胞増殖アッセイ−ＭＴＴアッセイ。細胞を１０3／１００μｌの密度で９６マルチウェルプレートに撒種した（１．５ｘ１０3／１００μｌの密度で撒種する線維芽細胞を除く）。細胞を２４時間後に前記薬物で２４時間処理し、続いて薬物を含まない培地中に２４時間戻した。処理終了後、２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６非放射性細胞増殖アッセイ（ＭＴＴ；イタリア、ミラノのＰｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加える。次いで、プレートを暗所で３７℃にて４時間インキュベートし、マイクロプレート読み取り機（イタリア、ローマのＧｉｏ．Ｄｅ Ｖｉｔａ）を用いて４９２ｎｍで分析する。実験を４個ずつ行い、３回繰り返す。データは、コントロール細胞を１００％として比較したパーセンテージとして下記の表２ａ〜ｃに表す。
表２ａ
【表３】
表２ｂ
【表４】
表２c
【表５】
【００５１】
表の説明
ｃＤＤＰ： シスプラチン；シス−ジアミンジクロロ白金
５−ＦＵ： フルオロウラシル；５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
エトポシド： ＶＰ１６；４’−脱メチルエピポドフィロトキシン ９−［４，６−Ｏ−エチリデン−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド］
ベルベリン： ９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド
Ｃｏｍｐ Ｅｘ ：１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１２ ：１３−（３−フェニルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１３ ：１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１４ ：１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１８ ：１３−（３，３−ジフェニルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１９ ：１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０３０ ：１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
【００５２】
よって、本化合物は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を、例えば、白血病、リンパ腫、固形腫瘍、例えば肉腫、乳房、卵巣、子宮頚癌、膀胱および前立腺癌、気管支原性、胃および肝臓癌、中皮腫、脳腫瘍、神経膠芽腫などに対する治療において対象に投与することによって、ヒトおよびその他の哺乳類における腫瘍性疾患の治療に有用である。本化合物および組成物は、単独で、または１つもしくはそれ以上のさらなる化学治療剤もしくは増殖阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。化学治療剤の例には、チオテパおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル化合物；ベンゾデパ（benzodopa）、カルボコン、メツレデパ（meturedopa）およびウレデパ（uredopa）などのアジリジン化合物；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンが含まれるエチレンイミン化合物およびメチルメラミン（methylamelamine）化合物；クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード化合物；カルムスチン、クロロゾトシン（chlorozotocin）、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（nitrosurea）化合物；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補液（replenisher）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（Ｒ）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２'’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤 ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。また、この定義には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール類、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（フェアストン）；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬が含まれる抗エストロゲン類などの腫瘍においてホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤が含まれる。
【００５３】
増殖阻害剤の例には、Ｇ１停止およびＭ期停止を誘導する薬剤などの（Ｓ期以外の周期で）細胞周期の進行を妨げる薬剤が含まれる。従来のＭ期阻害剤には、ビンカ（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキソール、およびトポＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシドおよびブレオマイシンが含まれる。これらのＧ１を停止する薬剤はまた、Ｓ期の停止にも及ぶものがあり、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤が含まれる。
【００５４】
様々な送達系が公知であり、本発明の薬剤を投与するために用いることができ、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル剤による被包である。導入方法は、経腸または非経口であり得、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、眼内および経口経路が含まれるが、これらだけに限定されない。前記化合物は、適当な経路のいずれによって投与されてもよく、例えば、輸液またはボーラス注入によって、上皮または粘膜皮膚層（例えば、経口粘膜、直腸および胃腸粘膜など）を介した吸収によって投与されてもよく、その他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は、全身もしくは局所的でありうる。投与は、１日、１週間、または１ヶ月ごと、あるいは他の薬剤と組み合わされうる。肺への投与もまた、例えば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化薬剤を用いた製剤化によって行うことができる。その目的とする治療用途に有効である本化合物の量は、本明細書に基づいて標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロアッセイは、最適な用量範囲を同定できるように適宜用いられてもよい。一般に、静脈内投与に適当な用量範囲は、一般的に、約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約５〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５５】
下記の実施例は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものではない。
【００５６】
製造例１
９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
（ジヒドロベルベリン化合物）
ピリジン（３０ｍＬ）中の塩酸ベルベリン（３．７１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌し続けた。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ−酢酸エチル−メタノール ４：４：２）によりモニターした。該混合物を氷水上に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、残渣を水で洗浄し、次いで塩化カルシウム上で減圧下にて乾燥させて、２．８６０ｇの表題化合物を約８５％の収率で得た。
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.87 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.12 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.84(s, 6H), 4.31 (br s, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.58 (brs, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.16 (s, 1H).
【００５７】
製造例２
８−アセトニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
（８−アセトニル−ジヒドロベルベリン化合物）
塩化ベルベリン（３．７１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１７ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）中に室温で溶解させた。次いで、アセトン（３．７ｍＬ，２．９０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を室温で約６時間攪拌した。該反応物をＴＬＣ（ヘキサン−ジエチルアミン ９：１）によりモニターした。沈殿物を濾過し、メタノール ８０％で洗浄して、中性ｐＨにし、次いで減圧下で乾燥させて、３．０２０ｇの白色の固形物（８０％の収率）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2.03 (s, 3H), 2.30 (dd, J=4.8/14.4Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.93 (dd, J=6.6/14.4Hz, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.21 (dd, J=4.8/6.6Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.4, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (s, 1H)
【００５８】
製造例３
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−酢酸エチルエステル
（１３−エトキシカルボニルメチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
乾燥ブロモ酢酸エチル（３０ｍＬ，２７０．５ｍｍｏｌ）を、ジヒドロベルベリン（２．６２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下にて０℃で攪拌しながら滴下して加えた。該溶液を１００℃で１時間加熱して懸濁液を得た。乾燥トルエン（２５ｍＬ）を該懸濁液に加え、沈殿物を濾過し、次いで乾燥させて、不安定なイミニウム塩中間体（３．７８ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を得て、これを無水エタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を該懸濁液に加え、次いで室温で２０分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。次いで、該混合物を、減圧中の溶媒蒸発によって濃縮した。水（２００ｍＬ）を該粗生成物に加え、次いで該混合物をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。ジエチルエーテル抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフに付して、（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−酢酸のエチルエステル化合物を黄色の固形物（２．８ｇ，８８％の収率）として得た。
m.p. 103-104℃.
NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 3.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.85 (s, 6H,), 3.98 (q, J =7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【００５９】
同様に進行させ、式（ＶＩ）の適当なハロアルカン酸エチルエステル化合物から出発することによって、下記化合物を得た：
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１３−エトキシカルボニルエチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
【００６０】
製造例４
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−酢酸
（１３−カルボキシメチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
メタノール（２０ｍＬ）中の製造例３のエチルエステル化合物（３７２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３０ｍＬ）の２％水溶液を加え、該混合物を還流状態で１時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、水を加え、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１まで酸性にした。該沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色の固形物（３３４ｍｇ，９５％）として得た。
m.p. 202-205℃.
NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.59-2.85 (m, 4H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
【００６１】
同様に進行させることによって下記化合物を得た：
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−プロピオン酸（１３−カルボキシエチル−テトラヒドロベルベリン化合物）。
【００６２】
比較例
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
（１３−ベンジルベルベリン ヨージド化合物）
表題化合物は、米国特許第６，００８，３５６号および米国特許第６，０３０，９７８号の実施例１に記載されるように、８−アセトニル−テトラヒドロベルベリンを臭化ベンジルと反応させることによって得た。
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 7.11 (brd, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s,1H), 6.00 (s, 2H), 5.35-5.20 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.25 (t, 2H).
【００６３】
一般式（ＩＩ−ｉ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物の製造
実施例１
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−（２−フェニル）エチル−テトラヒドロベルベリン化合物］
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のジヒドロベルベリン（３３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルブロミド（２.２２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下にて還流温度で１６時間攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、不安定なイミニウム塩を濾過して除去し、乾燥させた。
【００６４】
上記の得られた無水エタノール中のイミニウム塩の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた懸濁液を室温で４５分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ、続いて蒸発させた。該残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０−２０％）を用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフに付して表題化合物を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H),, 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (brd, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (s,1H), 6.05 (s, 2H), 5.25 (m, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.40 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.20 (t, 2H).
【００６５】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＶａ，Ｚは単結合である）のハロアルキル（ヘテロ）アリール化合物または一般式（ＩＶｂ，ＹはＣＨである）のハロアルキレン（ヘテロ）アリール化合物から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２’−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００６６】
実施例２
１３−（ベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−（ベンジルオキシ）メチル−テトラヒドロベルベリン化合物］
ジヒドロベルベリン（３３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロメチルエーテル（３．４４ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解させ、続いてヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を還流状態で終夜攪拌した。冷ました反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、沈殿した不安定なイミニウム塩を濾過して除去し、乾燥させた。
【００６７】
無水エタノール（２５ｍＬ）中のイミニウム塩の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらなる時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ、蒸発させた。該残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０−２０％）を溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフに付して、表題化合物を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.05-7.60 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.2 -3.3 (s, 4H)
【００６８】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＶａ，ＺはＯ（ＣＨ2）mであり、ｍ≧１）のハロアルキルオキシアルキル（ヘテロ）アリール化合物または一般式（ＩＶｂ，ＹはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり、ｍ≧０である）のハロアルキレン（ヘテロ）アリール化合物から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００６９】
実施例３
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−（２−フェノキシ）エチルテトラヒドロベルベリン化合物］
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のジヒドロベルベリン（３３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエチルブロミド（２．４１２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（９００ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を、窒素雰囲気下にて還流温度で終夜攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、不安定なイミニウム塩を濾過して除去し、乾燥させた。
【００７０】
前記イミニウム塩を無水エタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１０−２５％）を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.9 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.8 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 6.1 (s, 2H), 5.6 (m, 2H), 3.1 (t, 2H).
【００７１】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＶａ，ＺはＯ（ＣＨ2）mであり、ｍ＝０である）のハロアルキルオキシ（ヘテロ）アリール化合物から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００７２】
一般式（ＩＩ−ｉｉ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物の製造
実施例４
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−テトラヒドロベルベリン化合物］
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の製造例４の１３−酢酸テトラヒドロベルベリン（３３４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１８０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２５６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルに注ぎ入れ、有機相を１０％のＨＣｌ溶液（２ｘ５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、該残渣をヘキサン：酢酸エチルを８：２で用いて溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付して、７５％の収率で表題化合物を得た（３０６ｍｇ）。
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8.1 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (s,d,1H), 6.65 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.5 (d, 2H), 2.4 (d,2H).
【００７３】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＸ）の１３−アルカン酸テトラヒドロプロトベルベリン化合物および適当な一般式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）のアミン誘導体から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−フェニルアミノカルボニルエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.6 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.25 (d, d, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.7 (m, 2H), 2.5 (d, 2H), 2.4 (d, 2H)；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 6.7 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.8 (m, 2H), 2.6 (d, 2H), 2.5 (d, 2H)；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ｏベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００７４】
一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物の製造
実施例５
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
（１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
トリエチルアミン（１．０２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１３−（カルボキシメチル）−テトラヒドロベルベリン（３．９７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で攪拌しながら加えた。室温でさらに２時間撹拌し、続いて混合物をクロロホルムおよび５％の炭酸水素ナトリウム水溶液に分液処理した。有機相を合わせて、乾燥させ、蒸発させて、１３−（アジドカルボニルメチル）−テトラヒドロベルベリン（３．８０ｇ，９０％の収率）を得た。
【００７５】
ベンゼン中の得られた１３−（アジドカルボニルメチル）−テトラヒドロベルベリン（３．８０ｇ，９ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１．２２６ｇ，９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１１ｇ，９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、窒素雰囲気中で約８時間加熱還流した。該反応混合液を冷まし、沈殿物を濾過し、少量のベンゼンで洗浄し、次いでヘキサン−酢酸エチルの８：２を溶出液として用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付して、表題化合物（３．０６３ｇ，７０％の収率）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ : 8.2 (m,1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6.7 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3,7 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.5 (d, 2H).
【００７６】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＸ）の１３−アルカン酸テトラヒドロプロトベルベリン化合物ならびに適当な一般式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の酸誘導体から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００７７】
本化合物の製造
実施例６
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
［１３−（２−フェニル）エチルベルベリンヨージド］
無水エタノール（３０ｍＬ）中の１３−［（２−（フェニル）エチル］−テトラヒドロベルベリン（１ｍｍｏｌ，４４５ｍｇ）溶液に、ヨウ素（７６２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を６時間還流させた。次いで、さらなる量のヨウ素（１．５ｍｍｏｌ，３８１ｍｇ）を加え、該混合物をさらに１０時間還流させた。過剰のヨウ素を、チオ硫酸ナトリウムを褐色溶液が黄色に変化するまで加えることによって分解し、黄色の沈殿物を生成させた。該固形物を濾過して除去し、該濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の１〜３％のメタノールを用いて溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付して、５１２ｍｇの表題化合物を得た（９０％の収率）。
NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ : 10.5 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.1 (d, 3H), 6.9 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 5.2 (m, 2H), (4.7 (m, 4H), 4.3 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 3.2 (t, 2H).
【００７８】
同様に進行させ、上記の実施例１〜５に記載されるような適当な１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物から出発することによって、下記の本発明の化合物を得た：
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ : 10.02 (s,1H), 9.87 (s, 1H), 9.86 (s,1H), 8.33 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.22 (d,2H), 7.05 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s,3H), 4.02 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.88 (m, 4H)；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.86 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.85 (d,1H), 7.40 (s,1H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (m, 4H), 6.54 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.04 (t, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.89 (m, 4H)；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.90 (s, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (m, 2H)；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.85 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.9 -8.3 (m, 4H), 6.8-7.4 (m, 8H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.1 (d, 2H), 2.5-2.8 (m, 4H)；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.88 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.50 (m, 4H)；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド；
１３−［２，２−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.90 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.2 (m, 10H), 7.1 (s, 2H), 6.2 (s, 2H), 4.8 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.0 (d, 1H), 3.2 (t, 2H), 2.5 (m, プロピル)；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ : 9.5 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.0-7.6 (m, 5H), 5.8 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.8 m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.2 (s, 4H)；
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.9 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 6.1 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 4H), 5.9-6.0 (m, 4H), 4.9 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.5 (d, 2H)；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ジフェニルメチルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ジフェニルメチルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ :10.0 (s, 1H), 9.1 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55-7.10 (m, 9H), 6.10 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.50 (d, 2H)；
１３−フェニルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 10.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.5 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.1 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.20 (d, 2H)；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 11.1 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.1 (s, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (s, 2H)；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ :10.0 (s, 1H), 7.9-8.3)m, 4H), 7.8 (d,1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9-7.1 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.10 (3H), 3.3 (m, 2H)
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；および
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド。
【００７９】
実施例７
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド
［１３−（２−フェノキシ）エチルベルベリン クロリド］
クロロホルム（２５ｍＬ）中の１３−［２−（フェノキシ）エチル］−テトラヒドロベルベリン（４４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３時間還流させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上でＤＣＭ−ＭｅＯＨの１−３％で溶出するクロマトグラフに付して、２８７ｍｇの表題化合物（６０％の収率）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ : 9.9 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.8 (m, 2H), 6.1 (s, 2H), 5.6 (m, 2H), 4.9 m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.1 (t, 2H)
【００８０】
実施例８
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
（１３−［３−（フェニル）プロピル］ベルベリンヨージド化合物）
２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた３９３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセトニルベルベリンに、２．９８５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロピルブロミドおよび４５０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合液を６時間還流させ、次いで減圧下で濃縮し、ジクロロメタン−メタノールの４％を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって最終的に精製して、４７ｍｇの表題化合物を得た（８９％の収率）。
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.88 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.20 (d,1H), 7.70 (s,1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.00 (s,3H), 4.20 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.50 (m, 4H)
【００８１】
シクロデキストリン中の製剤の製造
実施例９
０．１５ｍｍｏｌの式（Ｉ）の化合物および０．３８ｍｍｏｌのベータシクロデキストリンを、１００ｍＬの水中に６時間攪拌しながら溶解させた。得られた生成物を、該溶液を３℃で冷却することによって、あるいは該溶液を凍結乾燥させることによって、沈殿させることで分離させる。
【００８２】
実施例１０
２．６４ｍｍｏｌのガンマシクロデキストリンを、軽く加熱することによって１００ｍＬの水に溶解させる。得られた溶液に、１．０６ｍｍｏｌの式（Ｉ）の化合物を６〜１２時間攪拌しながら加える。該生成物を、該溶液を３℃で冷却することによって、あるいは該溶液を凍結乾燥させることによって、沈殿させることで分離させる。
【００８３】
実施例１１
式（Ｉ）の化合物および異なる量のベータシクロデキストリンまたはガンマシクロデキストリンの混合物を破砕し、続いてふるい（＜０．３７５ｍｍ）にかけ、ターボミキサー中で１０分間混合することにより製造する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾキノリジニウム塩誘導体および前記化合物の製造方法に関する。本発明はまた、前記誘導体を含有する医薬組成物および癌性疾患の治療に適切な医薬の製造のための前記化合物の使用を包含する。
【背景技術】
【０００２】
プロトベルベリン化合物は、天然に存在するベンゾキノリジニウムアルカロイド類の一種であり、例えば、バンレイシ科、メギ科、ケシ科、キンボウゲ科などの植物において見出された。プロトベルベリン化合物に関連する例としては、ベルベリンまたは９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム；ベルベルビン（もしくはベルビン）または９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム；ならびにパルマチンまたは２，３，９，１０−テトラメトキシ−５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウムが挙げられる。本発明のベンゾキノリジニウム塩誘導体はまた、プロトベルベリン誘導体と考えられ、一般に呼ばれうる。科学界におけるＩＵＰＡＣ推奨の命名および慣用的で一般的な命名の両方が本明細書を通して相互に交換可能に用いられる。
【０００３】
特許文献１および２は、マウスに移植された肉腫株の増殖阻害剤として、アルキル、アリルまたはアルコキシ置換基を位置１３に有するベルビン化合物を開示する。位置１３の置換基に連結したさらなる（ヘテロ）芳香族部分については記載されていない。
【０００４】
特許文献３および４は、抗真菌薬として、フェニルメチル（ベンジル）およびピリジルメチル基によって位置１３が置換されたプロトベルベリン誘導体、ならびにそれらを含有する医薬組成物を開示する。前記特許文献の明細書は、抗癌作用について一切記載しておらず、１３−（ジ）アリールアルキル置換化合物についての記載もなく、フェニルアルキルおよびピリジルアルキル置換基について開示も記載もない。前記特許文献の実施例１（１３−ベンジル）では、本明細書の新規な化合物を用いて比較試験が行われ、かなり低い抗癌作用を生じている。
【０００５】
特許文献５および６は、コレステロール生合成の阻害剤として、位置１３にアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、エトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチルおよび２−バレロラクトン基を有するベルベリン誘導体を開示する。抗腫瘍活性および／または位置１３の置換基に連結したさらなる（ヘテロ）芳香族部分については記載されていない。
【０００６】
特許文献７は、位置１３に低級アルキル、低級アルコキシおよび酢酸低級アルキルエステルを有するベルベリン誘導体を開示する。前記誘導体は、筋肉細胞に対してグルコース吸収促進性を示し、グルコース耐性およびインスリン抵抗性を改善させる医薬効果を有し、糖尿病、肥満症、脂肪肝およびインスリン抵抗性によって引き起こされるそれらの合併症を治療するために用いることができる。抗腫瘍活性および／または位置１３の置換基に連結したさらなる（ヘテロ）芳香族部分について記載されていない。
【０００７】
非特許文献１は、抗細菌薬として、単に位置１３が置換されていない低級アルキル基によって置換されたベルベリン類似体を報告する。
【０００８】
非特許文献２は、報告された抗細菌作用に関する一定のタンパク質の発現に対する１３−メチルおよび１３−エチルベルベリン化合物の効果を記載する。
【０００９】
非特許文献３は、１３−（ピペリジノプロピル）ベルベリン化合物および天然もしくは合成Ｇ−四量体ＤＮＡ構造へのその結合を開示する。
【００１０】
非特許文献４は、Ｐ２Ｘ7受容体アンタゴニストとして、ならびに強力な抗炎症および免疫調節剤として、様々な１３−アルキルおよび１３−ベンジル５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム化合物を開示する。
【００１１】
非特許文献５は、ＬＤＬ受容体上流調節因子として、単に位置１３が低級アルキルおよびベンジル基によって置換されたベルベリン類似体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第３，９１０，９３８号
【特許文献２】米国特許第３，９２０，６６５号
【特許文献３】米国特許第６，００８，３５６号
【特許文献４】米国特許第６，０３０，９７８号
【特許文献５】米国特許第６，２３９，１３９号
【特許文献６】米国特許第６，２５５，３１７号
【特許文献７】ＷＯ２００８／０４０１９２
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Eur. J. Med. Chem., 31, 469, 1996
【非特許文献２】Life Sciences 73, 1401, 2003
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1707, 2006
【非特許文献４】Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 954, 2009
【非特許文献５】J. Med. Chem, 52, 492, 2009
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、あるいは、一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し；
Ｘは、無機酸イオン、有機酸イオンまたはハライドを表し；
ｎは、１から５を含む整数であり；ならびに
Ｇは、
（ａ）−Ｚ−Ａｒ；または
（ｂ）−Ｙ＝（Ａｒ）2
を表し、ここで、
Ｚは、単結合、またはＯ（ＣＨ2）m、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m、またはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨ、ＣＯ−Ｎ、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍは、０から３を含む整数であり；ならびに
Ａｒは、５−１５員の不飽和または芳香族の単環式、二環式もしくは三環式の炭素環基もしくはヘテロ環基であって、前記ヘテロ環基のいずれもが、各々Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し；前記環基のいずれもが、各々ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（ジ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１から４個の置換基を適宜含有し；ならびに前記（Ｃ1−Ｃ6）アルク（alk）*部分のいずれもが、各々Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１から４個のハロゲン原子を含有する］
の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明を実施する方法
式（Ｉ）の１３−置換プロトベルベリン化合物は、プロトベルベリン構造から派生する先行技術の化合物とは対照的に、関連する癌細胞株において極めて高い抗腫瘍活性を示すという、驚くべき本発明の基本的な特徴が見出された。よって、それらの応用は、現在用いられている抗癌剤に耐性を示す癌を含むいくつかの癌性疾患の治療を網羅することが期待されうる。
【００１６】
本発明の第１の目的によれば、一般式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し、あるいは一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し；
Ｘは、無機酸イオン、有機酸イオンまたはハライドを表し；
ｎは、１から５を含む整数であり；ならびに
Ｇは、
（ａ）−Ｚ−Ａｒ；または
（ｂ）−Ｙ＝（Ａｒ）2
を表し、ここで、
Ｚは、単結合、またはＯ（ＣＨ2）m、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m、またはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨ、ＣＯ−Ｎ、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍは、０から３を含む整数であり；ならびに
Ａｒは、５〜１５員の不飽和または芳香族の単環式、二環式または三環式の炭素環基またはヘテロ環基を表し、前記ヘテロ環基のいずれもが、各々Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し；前記環基のいずれもが、各々ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（ジ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１から４個の置換基を適宜含有し；ならびに前記（Ｃ1−Ｃ6）アルク*部分のいずれもが、各々Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１から４個のハロゲン原子を含有する］
の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物（１３−置換プロトベルベリン化合物）が提供される。
【００１７】
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものであって、式中：
Ｒ1およびＲ2が、メトキシ基であるか、または一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3が、ヒドロキシまたはメトキシであり；
Ｒ4がメトキシであり；ならびに
Ｘ、ｎおよびＧが前記で定義されるとおりである。
【００１８】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物に関するものであって、式中：
Ｇが−Ｚ−Ａｒを表し；ならびに
ＺおよびＡｒは、前記で定義されるとおりである。
【００１９】
第１の態様のある具体例において、本発明は：
Ｚが単結合であり；ならびに
ｎが１、２、３、４または５である
化合物に関する。
【００２０】
第１の態様の別の具体例において、本発明は：
ＺがＯ（ＣＨ2）mであり；
ｍが０、１または２であり；ならびに
ｎが１、２または３である
化合物に関する。
【００２１】
第１の態様のなお別の具体例において、本発明は：
Ｚが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
ｍが、０、１または２であり；ならびに
ｎが１である
化合物に関する。
【００２２】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものであって、式中：
Ｇが、−Ｙ＝（Ａｒ）2であり；ならびに
ＹおよびＡｒが前記で定義されるとおりである。
【００２３】
第２の態様のある具体例において、本発明は：
ＹがＣＨであり；ならびに
ｎが１、２、３または４である
化合物に関する。
【００２４】
第２の態様の別の具体例において、本発明は：
Ｙが、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍが、０または１であり；ならびに
ｎが、１、２または３である
化合物に関する。
【００２５】
第２の態様のなお別の具体例において、本発明は：
ＹがＣＯ−Ｎであり；ならびに
ｎが１である
化合物に関する。
【００２６】
第２の態様のなお別の具体例において、本発明は：
Ｙが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍが０または１であり；ならびに
ｎが１である
化合物に関する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒは、１から４個の置換基を適宜含有するフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルから選択される不飽和または芳香族の単環式または二環式の炭素環基を表しうる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物において、Ａｒはまた、１から４個の置換基を適宜含有するイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラノイル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリルから選択される不飽和または芳香族の単環式または二環式ヘテロ環基を表すことができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ａｒはまた、１から４個の置換基を適宜含有するフルオレニル、アントラセニル、５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、キサンテニル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、カルバゾリルから選択される不飽和または芳香族の三環式の炭素環またはヘテロ環基を表すことができる。
【００３０】
Ａｒ部分の置換基は、メチル、エチル、プロピルなど；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなど；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシなど；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドなど；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモのような基から独立して選択することができるが、これらだけに限定されるものではない。
【００３１】
下記の一覧の化合物が好ましい。アニオンＸの示す意味は、特許請求されている具体的な化合物に限定されるものと解釈されるべきではない。なぜなら、定義Ｘは、単にメタセシス反応を行うことによって異なるＸに容易に変換されうるからであり、例えば、式（Ｉ）の化合物のヨウ化物が塩化銀を用いて処理されることで一般式（Ｉ）の同一化合物の塩化物に変換され得るからである（例えば、J. Nat. Prod. 61, 1150, 1998を参照のこと）。それゆえ、例えば、特定の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウムの塩化物（または臭化物もしくはヨウ化物など）塩を考慮すれば、本発明には、上記メタセシス反応によって得ることができる特定の１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウムのその他の塩のいずれもが網羅される。
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド；
１３−［２，２−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ジフェニルメチルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ジフェニルメチルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルエチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；および
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド。
【００３２】
本発明の第２の目的によれば、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
【００３３】
第１の方法は、一般式（ＩＩ）
【化３】
（II）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇおよびｎは、前記に定義されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を、ハロゲン、例えば、Ｂｒ2またはＩ2、あるいはハロアミドおよびハロイミド、例えば、Ｎ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードコハク酸イミドによって表されるような酸化剤と反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｇおよびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｘは、上記の用いられる酸化剤に由来するハロゲン原子を表す］の化合物を得ることを特徴とし、前記の一般式（ＩＩ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物は、下記のように得られるものである：
ｉ）Ｇが−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）
【化４】
（III）
のジヒドロプロトベルベリン化合物を、一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｚ−Ａｒ （ＩＶａ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｙ＝（Ａｒ）2 （ＩＶｂ）
［式中：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｎおよびｍは、前記で定義されるとおりであり、ＺおよびＹは、上記に記載されるとおりであり、Ｈａｌは、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子である］
のハライドと反応させて、式（Ｖ）
【化５】
（V）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を得て、次いで
式（Ｖ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元して、一般式（ＩＩ−ｉ）
【化６】
（II−i）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；
ｉｉ）Ｇが−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を、式（ＶＩ）
Ｈａｌ−（ＣＨ）nＣＯＯＲ5 （ＶＩ）
［式中、
Ｈａｌおよびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｒ5は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチルなどの基を表す］
のハロアルカン酸エステル化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化７】
（VII）
の１３−アルキルカルボン酸エステルイミニウムプロトベルベリン誘導体を得て、
式（ＶＩＩ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元して、式（ＶＩＩＩ）
【化８】
（VIII）
のテトラヒドロプロトベルベリン化合物を得て、
式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル基を加水分解または開裂して、一般式（ＩＸ）
【化９】
（IX）
の１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体を得て、
得られた酸化合物（ＩＸ）を、式（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−Ａｒ （Ｘ）
ＨＮ（Ａｒ）2 （ＸＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＩＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
のアミン化合物を用いてアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉ）
【化１０】
（II−ii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載のとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；あるいは
ｉｉｉ）Ｇが−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
（XIII）
のアシルアジド誘導体を、上記一般式（ＩＸ）の対応する１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体から得て、次いで
得られた式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体を、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−Ａｒ （ＸＩＶ）
ＨＯＯＣＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
の酸化合物を用いてレトロアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）
【化１２】
（II−iii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得ることを特徴とする。
【００３４】
一般式（ＩＩ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を酸化して本化合物を得ることは、公知の方法に従って行われてもよく、例えば、米国特許第６，０３０，９７８号またはJ. Nat. Prod. 61, 115(1998)に記載されるとおりである。前記反応は、クロロホルム、エタノールまたは酢酸のような有機溶媒中で０から約１００℃の範囲の温度にて行われうる。好ましくは、前記反応は、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドが用いられる場合、還流状態でクロロホルム中にて行われる。ヨウ素が用いられる場合、好ましい溶媒は、還流状態のエタノールである。臭素が酸化剤として用いられる場合、好ましい溶媒は、酢酸である。好ましくは、酸化は、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはヨウ素を用いて行われる。
【００３５】
一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のハライドと反応させて、式（Ｖ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mであるか、あるいはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を得ること、ならびに一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を式（ＶＩ）のハロアルカン酸エステル化合物と同様に反応させて、式（ＶＩＩ）の１３−アルキルカルボン酸エステルイミニウムプロトベルベリン誘導体を得ることは、エナミンアルキル化について一般に報告されているように行われうる。以下の本明細書に記載されるエナミンアルキル化は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16, 3913 (2006)で報告されているものに類似する方法である。前記アルキル化は、不活性有機溶媒、例えば、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンまたはジオキサン中で行われうる。好ましくは、前記反応は、ヨウ化ナトリウムの存在下にて温かいアセトニトリル中で行われる。式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは、臭素またはヨウ素である。
【００３６】
一般式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＶＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献で公知であるか、あるいは有機合成分野において十分に通常の知識の範囲内である公知の化学合成法の改変によって製造することができる。
【００３７】
式（Ｖ）および（ＶＩＩ）のイミニウム化合物を還元して、それぞれ対応する式（ＩＩ−ｉ）および（ＶＩＩＩ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るための適当な反応条件は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなプロトン性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムまたはカリウムである。好ましくは、前記還元は、過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを用いて室温でエタノール溶液中にて行われる。
【００３８】
式（ＶＩＩ）のエステル化合物のエステル基を加水分解または開裂して、式（ＩＸ）の１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体を得ることは、メチル、エチル、ｔ−ブチルエステル化合物の加水分解に関して、またはベンジルおよびトリクロロエチルエステル化合物の開裂に関して、それぞれ有機化学において公知の通常の方法および手順に従って行われうる。
【００３９】
式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）のアミン化合物を用いるアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mであるか、またはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨである］の化合物を得ることは、有機化学において記載される通常の方法によって行われる。ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミドヒドロクロリドのような縮合剤は、例えば、J. Amer. Chem. Soc. 95, 875 (1973)に記載されるように用いることができる。触媒として、ジメチルアミノピリジンが用いられ得る。前記反応は、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような有機溶媒中にて０℃から約５０℃の範囲の温度にて行われうる。
【００４０】
一般式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）のアミン化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献で公知であるか、あるいは有機合成分野において十分に通常の知識の範囲内である公知の化学合成法の改変によって製造することができる。
【００４１】
式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体を、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の酸化合物を用いるレトロアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであるか、またはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を得ることは、前駆体として式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体から生成した反応性イソシアネート中間体を介して進行することが知られている（クルチウス反応）。このようなレトロアミド化反応を行うための適当な条件は、例えば、ＷＯ９２／０９５７４の実施例６で報告されるとおりである。式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体は、有機化学分野において公知の方法を用いて式（ＩＸ）の対応する酸化合物によって得られる。好ましい方法は、Tetrahedron, 30, 2151, 1974に記載されるように、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を使用するものである。
【００４２】
一般式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の酸化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献で公知であるか、あるいは有機合成分野において十分に通常の知識の範囲内である公知の化学合成法の改変によって製造することができる。
【００４３】
一般式（Ｉ）［式中、Ｇが−Ｚ−Ａｒを表す場合、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mであるか、またはＧが−Ｙ＝（Ａｒ）2を表す場合、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］の本化合物の特定の場合において、本化合物の第２の製造方法が提供され、当該方法は、例えば、米国特許第６，２５５，３１７号に記載されるように得られた、一般式（ＸＶＩＩ）
【化１３】
（XVII）
の８−アセトニルプロトベルベリン化合物を、過剰量の上記一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のハライドと反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載のとおりであり、Ｘは、上記一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）中でＨａｌを表す］の１３−置換プロトベルベリン誘導体を得ることを特徴とするものである。通常、前記反応は、室温から還流温度の範囲の温度にてアセトニトリル溶液中で行われる。好ましくは、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のハロ化合物は、過剰量（２〜１０モル当量）で用いられる。クロロ化合物またはブロモ化合物が用いられる場合、一般に、１〜３モル当量のアルカリ金属ヨウ化物が加えられて反応が促進される。
【００４４】
本発明の第３の目的によれば、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。よって、治療上有効な用量の式（Ｉ）の化合物が不活性担体と組み合わされる。前記組成物は、医薬分野に属する当業者に知られている一般的な担体を用いて慣用的な方法で製剤化されうる。好ましい担体は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンである。
【００４５】
上述のとおり、本発明は、式（Ｉ）の１３−置換プロトベルベリン化合物が、プロトベルベリン構造から派生した先行技術の化合物とは対照的に、関連する癌細胞株において極めて高い抗腫瘍活性を示すという驚くべき知見に基づくものである。このようなユニークな抗癌プロファイルは、先行技術のプロトベルベリン誘導体のいずれの関連する特許文献および科学文献にも記載されていない。
【００４６】
インビトロ抗腫瘍活性の測定に関して、本化合物は、一連の目的にかなった耐性および難治性の腫瘍細胞株でアッセイされているが、これらの細胞株は、本化合物の抗腫瘍活性についての例示でしかなく、本明細書に記載の細胞株のみに対する抗腫瘍活性に限定されるものと解釈されるべきではない。
細胞株。２００８細胞株は、卵巣の重症な漿液性嚢胞腺癌にかかっている患者から樹立され、ｃＤＤＰ耐性Ｃ１３*亜系統は、ｃＤＤＰに対して約１５倍の耐性を有し、ｃＤＤＰへの１ヶ月ごとの曝露、続いてｃＤＤＰ濃度を段階的に増加させた慢性的な曝露によって、親の２００８細胞株から作り出された（Cancer Research 52, 1895, 1992）。前記細胞株は、１０％の熱不活性ウシ胎児血清および５０μｇ／ｍＬの硫酸ゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で単層として増殖させた。全ての細胞培地および血清は、（ベルギー、ベルベエのＬｏｎｚａ）から購入した。培養物は、空気中で加湿した５％ ＣＯ2で３７℃にて平衡にした。全ての実験は、ＭｙｃｏＡｌｅｒｔマイコプラズマ検出キット（米国、メリーランド州のＬｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ）を用いて、通常調べられるようにマイコプラズマ陰性細胞中で行われた。
【００４７】
ヒト卵巣癌細胞株Ａ２７８０および白金耐性亜株は、培地中のシスプラチン濃度を段階的に増加させることによってインビトロで選択したものであり、モデナ・レッジョ・エミリア大学から入手した。シスプラチン耐性Ａ２７８０細胞は、５０μＭのシスプラチンで１週間ごとに１時間誘発した。両方の細胞株は、１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のウシ胎児血清、ペニシリン（６２．９ｍｇ／Ｌ）およびストレプトマイシン（１００ｍｇ／Ｌ）（ＧＩＢＣＯ）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中で維持した。
【００４８】
細胞増殖アッセイ。細胞増殖は、クリスタルバイオレット色素アッセイ（Analytical biochemistry, 182, 16 1989）を改良した方法で測定した。選択した日数において、組織培養培地を除去し、次いで細胞単層をメタノールで固定し、続いて２０％のメタノール中の０．２％のクリスタルバイオレット溶液で少なくとも３０分間染色した。蒸留水で数回洗浄して過剰な色素を除去し、次いで細胞を乾燥させた。取り込まれた色素を酸性イソプロパノール（１Ｎ ＨＣｌ：２−プロパノール，１：１０）で可溶化した。適当に希釈し、次いで色素を５４０ｎｍで分光光度的に測定した。抽出した色素は細胞数に比例した。細胞毒性のパーセンテージは、本発明の化合物に曝露させた培養物と曝露させていない（コントロール）培養物の吸光度を比較することによって算出した。これらのデータは、下記の表１ａおよび１ｂに示す。細胞毒性のパーセンテージは、コントロール（１００％）に対して半分量まで細胞増殖を阻害する時の本化合物の有効性の１つの指標である、半数最大阻害濃度（ＩＣ５０）として本明細書では報告する。
表１ａ
【表１】
表１ｂ
【表２】
【００４９】
細胞培養および処理。ヒト腫瘍細胞（子宮頚部に由来するＨｅＬａおよび大腸癌に由来するＨＣＴ１１６）は、１０％のＦＣＳ、４ｍＭのグルタミン、２ｍＭのピルビン酸Ｎａ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン（全ての試薬は、イタリア、ベーロのＣｅｌｂｉｏから購入した）を補充したＤＭＥＭ中で、５％ ＣＯ2を含有する加湿雰囲気下にて３７℃で培養した。ＨｅＬａ細胞は、最も広く用いられているヒト腫瘍細胞株であり；ＨＣＴ１１６大腸癌細胞株は、従来の化学療法に対して極めて高い耐性を有することが示されている。細胞を１０μＭの固定用量の本化合物で２４時間処理し、続いて薬物を含まない培地中に２４時間戻した。増殖阻害のポジティブコントロールとして、細胞を１０μＭのエトポシドで処理した。本化合物のいくつかを１μＭの用量でもアッセイした。
【００５０】
細胞増殖アッセイ−ＭＴＴアッセイ。細胞を１０3／１００μｌの密度で９６マルチウェルプレートに撒種した（１．５ｘ１０3／１００μｌの密度で撒種する線維芽細胞を除く）。細胞を２４時間後に前記薬物で２４時間処理し、続いて薬物を含まない培地中に２４時間戻した。処理終了後、２０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６非放射性細胞増殖アッセイ（ＭＴＴ；イタリア、ミラノのＰｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加える。次いで、プレートを暗所で３７℃にて４時間インキュベートし、マイクロプレート読み取り機（イタリア、ローマのＧｉｏ．Ｄｅ Ｖｉｔａ）を用いて４９２ｎｍで分析する。実験を４個ずつ行い、３回繰り返す。データは、コントロール細胞を１００％として比較したパーセンテージとして下記の表２ａ〜ｃに表す。
表２ａ
【表３】
表２ｂ
【表４】
表２c
【表５】
【００５１】
表の説明
ｃＤＤＰ： シスプラチン；シス−ジアミンジクロロ白金
５−ＦＵ： フルオロウラシル；５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
エトポシド： ＶＰ１６；４’−脱メチルエピポドフィロトキシン ９−［４，６−Ｏ−エチリデン−ベータ−Ｄ−グルコピラノシド］
ベルベリン： ９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド
Ｃｏｍｐ Ｅｘ ：１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１２ ：１３−（３−フェニルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１３ ：１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１４ ：１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１８ ：１３−（３，３−ジフェニルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０１９ ：１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
ＮＡＸ０３０ ：１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
【００５２】
よって、本化合物は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を、例えば、白血病、リンパ腫、固形腫瘍、例えば肉腫、乳房、卵巣、子宮頚癌、膀胱および前立腺癌、気管支原性、胃および肝臓癌、中皮腫、脳腫瘍、神経膠芽腫などに対する治療において対象に投与することによって、ヒトおよびその他の哺乳類における腫瘍性疾患の治療に有用である。本化合物および組成物は、単独で、または１つもしくはそれ以上のさらなる化学治療剤もしくは増殖阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。化学治療剤の例には、チオテパおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル化合物；ベンゾデパ（benzodopa）、カルボコン、メツレデパ（meturedopa）およびウレデパ（uredopa）などのアジリジン化合物；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンが含まれるエチレンイミン化合物およびメチルメラミン（methylamelamine）化合物；クロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード化合物；カルムスチン、クロロゾトシン（chlorozotocin）、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（nitrosurea）化合物；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補液（replenisher）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（Ｒ）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２'’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤 ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。また、この定義には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール類、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（フェアストン）；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬が含まれる抗エストロゲン類などの腫瘍においてホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤が含まれる。
【００５３】
増殖阻害剤の例には、Ｇ１停止およびＭ期停止を誘導する薬剤などの（Ｓ期以外の周期で）細胞周期の進行を妨げる薬剤が含まれる。従来のＭ期阻害剤には、ビンカ（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキソール、およびトポＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシドおよびブレオマイシンが含まれる。これらのＧ１を停止する薬剤はまた、Ｓ期の停止にも及ぶものがあり、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびａｒａ−ＣなどのＤＮＡアルキル化剤が含まれる。
【００５４】
様々な送達系が公知であり、本発明の薬剤を投与するために用いることができ、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル剤による被包である。導入方法は、経腸または非経口であり得、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、眼内および経口経路が含まれるが、これらだけに限定されない。前記化合物は、適当な経路のいずれによって投与されてもよく、例えば、輸液またはボーラス注入によって、上皮または粘膜皮膚層（例えば、経口粘膜、直腸および胃腸粘膜など）を介した吸収によって投与されてもよく、その他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は、全身もしくは局所的でありうる。投与は、１日、１週間、または１ヶ月ごと、あるいは他の薬剤と組み合わされうる。肺への投与もまた、例えば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化薬剤を用いた製剤化によって行うことができる。その目的とする治療用途に有効である本化合物の量は、本明細書に基づいて標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロアッセイは、最適な用量範囲を同定できるように適宜用いられてもよい。一般に、静脈内投与に適当な用量範囲は、一般的に、約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約５〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約１０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５５】
下記の実施例は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものではない。
【００５６】
製造例１
９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
（ジヒドロベルベリン化合物）
ピリジン（３０ｍＬ）中の塩酸ベルベリン（３．７１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌し続けた。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ−酢酸エチル−メタノール ４：４：２）によりモニターした。該混合物を氷水上に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、残渣を水で洗浄し、次いで塩化カルシウム上で減圧下にて乾燥させて、２．８６０ｇの表題化合物を約８５％の収率で得た。
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.87 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.12 (t, J=5.9Hz, 2H), 3.84(s, 6H), 4.31 (br s, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.58 (brs, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.16 (s, 1H).
【００５７】
製造例２
８−アセトニル−９，１０−ジメトキシ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
（８−アセトニル−ジヒドロベルベリン化合物）
塩化ベルベリン（３．７１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１７ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）中に室温で溶解させた。次いで、アセトン（３．７ｍＬ，２．９０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を室温で約６時間攪拌した。該反応物をＴＬＣ（ヘキサン−ジエチルアミン ９：１）によりモニターした。沈殿物を濾過し、メタノール ８０％で洗浄して、中性ｐＨにし、次いで減圧下で乾燥させて、３．０２０ｇの白色の固形物（８０％の収率）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2.03 (s, 3H), 2.30 (dd, J=4.8/14.4Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.93 (dd, J=6.6/14.4Hz, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.21 (dd, J=4.8/6.6Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.4, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (s, 1H)
【００５８】
製造例３
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−酢酸エチルエステル
（１３−エトキシカルボニルメチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
乾燥ブロモ酢酸エチル（３０ｍＬ，２７０．５ｍｍｏｌ）を、ジヒドロベルベリン（２．６２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下にて０℃で攪拌しながら滴下して加えた。該溶液を１００℃で１時間加熱して懸濁液を得た。乾燥トルエン（２５ｍＬ）を該懸濁液に加え、沈殿物を濾過し、次いで乾燥させて、不安定なイミニウム塩中間体（３．７８ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を得て、これを無水エタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を該懸濁液に加え、次いで室温で２０分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。次いで、該混合物を、減圧中の溶媒蒸発によって濃縮した。水（２００ｍＬ）を該粗生成物に加え、次いで該混合物をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。ジエチルエーテル抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。該粗生成物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフに付して、（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−酢酸のエチルエステル化合物を黄色の固形物（２．８ｇ，８８％の収率）として得た。
m.p. 103-104℃.
NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.30 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.99-3.13 (m, 2H), 3.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.85 (s, 6H,), 3.98 (q, J =7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
【００５９】
同様に進行させ、式（ＶＩ）の適当なハロアルカン酸エチルエステル化合物から出発することによって、下記化合物を得た：
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１３−エトキシカルボニルエチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
【００６０】
製造例４
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−酢酸
（１３−カルボキシメチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
メタノール（２０ｍＬ）中の製造例３のエチルエステル化合物（３７２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３０ｍＬ）の２％水溶液を加え、該混合物を還流状態で１時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、水を加え、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１まで酸性にした。該沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色の固形物（３３４ｍｇ，９５％）として得た。
m.p. 202-205℃.
NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.59-2.85 (m, 4H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
【００６１】
同様に進行させることによって下記化合物を得た：
（９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン−１３−イル）−プロピオン酸（１３−カルボキシエチル−テトラヒドロベルベリン化合物）。
【００６２】
比較例
１３−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
（１３−ベンジルベルベリン ヨージド化合物）
表題化合物は、米国特許第６，００８，３５６号および米国特許第６，０３０，９７８号の実施例１に記載されるように、８−アセトニル−テトラヒドロベルベリンを臭化ベンジルと反応させることによって得た。
NMR (200 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 7.11 (brd, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s,1H), 6.00 (s, 2H), 5.35-5.20 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.25 (t, 2H).
【００６３】
一般式（ＩＩ−ｉ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物の製造
実施例１
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−（２−フェニル）エチル−テトラヒドロベルベリン化合物］
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のジヒドロベルベリン（３３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルブロミド（２.２２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下にて還流温度で１６時間攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、不安定なイミニウム塩を濾過して除去し、乾燥させた。
【００６４】
上記の得られた無水エタノール中のイミニウム塩の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた懸濁液を室温で４５分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、該懸濁液を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ、続いて蒸発させた。該残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０−２０％）を用いて溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフに付して表題化合物を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H),, 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (brd, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (s,1H), 6.05 (s, 2H), 5.25 (m, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.40 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.20 (t, 2H).
【００６５】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＶａ，Ｚは単結合である）のハロアルキル（ヘテロ）アリール化合物または一般式（ＩＶｂ，ＹはＣＨである）のハロアルキレン（ヘテロ）アリール化合物から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２’−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００６６】
実施例２
１３−（ベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−（ベンジルオキシ）メチル−テトラヒドロベルベリン化合物］
ジヒドロベルベリン（３３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロメチルエーテル（３．４４ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解させ、続いてヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を還流状態で終夜攪拌した。冷ました反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、沈殿した不安定なイミニウム塩を濾過して除去し、乾燥させた。
【００６７】
無水エタノール（２５ｍＬ）中のイミニウム塩の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらなる時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ、蒸発させた。該残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１０−２０％）を溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフに付して、表題化合物を得た。
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.05-7.60 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.2 -3.3 (s, 4H)
【００６８】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＶａ，ＺはＯ（ＣＨ2）mであり、ｍ≧１）のハロアルキルオキシアルキル（ヘテロ）アリール化合物または一般式（ＩＶｂ，ＹはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり、ｍ≧０である）のハロアルキレン（ヘテロ）アリール化合物から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００６９】
実施例３
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−（２−フェノキシ）エチルテトラヒドロベルベリン化合物］
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のジヒドロベルベリン（３３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエチルブロミド（２．４１２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（９００ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を、窒素雰囲気下にて還流温度で終夜攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、不安定なイミニウム塩を濾過して除去し、乾燥させた。
【００７０】
前記イミニウム塩を無水エタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１０−２５％）を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.9 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.8 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 6.1 (s, 2H), 5.6 (m, 2H), 3.1 (t, 2H).
【００７１】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＶａ，ＺはＯ（ＣＨ2）mであり、ｍ＝０である）のハロアルキルオキシ（ヘテロ）アリール化合物から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００７２】
一般式（ＩＩ−ｉｉ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物の製造
実施例４
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
［１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−テトラヒドロベルベリン化合物］
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の製造例４の１３−酢酸テトラヒドロベルベリン（３３４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１８０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２５６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルに注ぎ入れ、有機相を１０％のＨＣｌ溶液（２ｘ５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、該残渣をヘキサン：酢酸エチルを８：２で用いて溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付して、７５％の収率で表題化合物を得た（３０６ｍｇ）。
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 8.1 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (s,d,1H), 6.65 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.5 (d, 2H), 2.4 (d,2H).
【００７３】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＸ）の１３−アルカン酸テトラヒドロプロトベルベリン化合物および適当な一般式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）のアミン誘導体から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−フェニルアミノカルボニルエチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.6 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.25 (d, d, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.7 (m, 2H), 2.5 (d, 2H), 2.4 (d, 2H)；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 8.4 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 6.7 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.8 (m, 2H), 2.6 (d, 2H), 2.5 (d, 2H)；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ｏベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００７４】
一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物の製造
実施例５
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン
（１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−テトラヒドロベルベリン化合物）
トリエチルアミン（１．０２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１３−（カルボキシメチル）−テトラヒドロベルベリン（３．９７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で攪拌しながら加えた。室温でさらに２時間撹拌し、続いて混合物をクロロホルムおよび５％の炭酸水素ナトリウム水溶液に分液処理した。有機相を合わせて、乾燥させ、蒸発させて、１３−（アジドカルボニルメチル）−テトラヒドロベルベリン（３．８０ｇ，９０％の収率）を得た。
【００７５】
ベンゼン中の得られた１３−（アジドカルボニルメチル）−テトラヒドロベルベリン（３．８０ｇ，９ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（１．２２６ｇ，９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１１ｇ，９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、窒素雰囲気中で約８時間加熱還流した。該反応混合液を冷まし、沈殿物を濾過し、少量のベンゼンで洗浄し、次いでヘキサン−酢酸エチルの８：２を溶出液として用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付して、表題化合物（３．０６３ｇ，７０％の収率）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ : 8.2 (m,1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6.7 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.0 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3,7 (s, 6H), 3.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.5 (d, 2H).
【００７６】
同様に進行させ、適当な一般式（ＩＸ）の１３−アルカン酸テトラヒドロプロトベルベリン化合物ならびに適当な一般式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の酸誘導体から出発することによって、下記の化合物を得た：
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，８，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジン。
【００７７】
本化合物の製造
実施例６
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
［１３−（２−フェニル）エチルベルベリンヨージド］
無水エタノール（３０ｍＬ）中の１３−［（２−（フェニル）エチル］−テトラヒドロベルベリン（１ｍｍｏｌ，４４５ｍｇ）溶液に、ヨウ素（７６２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を６時間還流させた。次いで、さらなる量のヨウ素（１．５ｍｍｏｌ，３８１ｍｇ）を加え、該混合物をさらに１０時間還流させた。過剰のヨウ素を、チオ硫酸ナトリウムを褐色溶液が黄色に変化するまで加えることによって分解し、黄色の沈殿物を生成させた。該固形物を濾過して除去し、該濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の１〜３％のメタノールを用いて溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフに付して、５１２ｍｇの表題化合物を得た（９０％の収率）。
NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ : 10.5 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.1 (d, 3H), 6.9 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 5.2 (m, 2H), (4.7 (m, 4H), 4.3 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 3.2 (t, 2H).
【００７８】
同様に進行させ、上記の実施例１〜５に記載されるような適当な１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物から出発することによって、下記の本発明の化合物を得た：
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ : 10.02 (s,1H), 9.87 (s, 1H), 9.86 (s,1H), 8.33 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.22 (d,2H), 7.05 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s,3H), 4.02 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.88 (m, 4H)；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.86 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.85 (d,1H), 7.40 (s,1H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (m, 4H), 6.54 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.04 (t, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.89 (m, 4H)；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.90 (s, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (m, 2H)；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.85 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.9 -8.3 (m, 4H), 6.8-7.4 (m, 8H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.1 (d, 2H), 2.5-2.8 (m, 4H)；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.88 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.50 (m, 4H)；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド；
１３−［２，２−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.90 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.2 (m, 10H), 7.1 (s, 2H), 6.2 (s, 2H), 4.8 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.0 (d, 1H), 3.2 (t, 2H), 2.5 (m, プロピル)；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6)δ : 9.5 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.0-7.6 (m, 5H), 5.8 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.8 m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.2 (s, 4H)；
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.9 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 6.1 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0-7.6 (m, 4H), 5.9-6.0 (m, 4H), 4.9 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.5 (d, 2H)；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ジフェニルメチルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ジフェニルメチルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ :10.0 (s, 1H), 9.1 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55-7.10 (m, 9H), 6.10 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.50 (d, 2H)；
１３−フェニルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 10.7 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.5 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.1 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.20 (d, 2H)；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 11.1 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.1 (s, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (s, 2H)；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド； NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ :10.0 (s, 1H), 7.9-8.3)m, 4H), 7.8 (d,1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9-7.1 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.10 (3H), 3.3 (m, 2H)
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；および
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド。
【００７９】
実施例７
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド
［１３−（２−フェノキシ）エチルベルベリン クロリド］
クロロホルム（２５ｍＬ）中の１３−［２−（フェノキシ）エチル］−テトラヒドロベルベリン（４４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３時間還流させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上でＤＣＭ−ＭｅＯＨの１−３％で溶出するクロマトグラフに付して、２８７ｍｇの表題化合物（６０％の収率）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) δ : 9.9 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.8 (m, 2H), 6.1 (s, 2H), 5.6 (m, 2H), 4.9 m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.1 (t, 2H)
【００８０】
実施例８
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
（１３−［３−（フェニル）プロピル］ベルベリンヨージド化合物）
２０ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた３９３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセトニルベルベリンに、２．９８５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロピルブロミドおよび４５０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを加えた。反応混合液を６時間還流させ、次いで減圧下で濃縮し、ジクロロメタン−メタノールの４％を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって最終的に精製して、４７ｍｇの表題化合物を得た（８９％の収率）。
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 9.88 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.20 (d,1H), 7.70 (s,1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.00 (s,3H), 4.20 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.50 (m, 4H)
【００８１】
シクロデキストリン中の製剤の製造
実施例９
０．１５ｍｍｏｌの式（Ｉ）の化合物および０．３８ｍｍｏｌのベータシクロデキストリンを、１００ｍＬの水中に６時間攪拌しながら溶解させた。得られた生成物を、該溶液を３℃で冷却することによって、あるいは該溶液を凍結乾燥させることによって、沈殿させることで分離させる。
【００８２】
実施例１０
２．６４ｍｍｏｌのガンマシクロデキストリンを、軽く加熱することによって１００ｍＬの水に溶解させる。得られた溶液に、１．０６ｍｍｏｌの式（Ｉ）の化合物を６〜１２時間攪拌しながら加える。該生成物を、該溶液を３℃で冷却することによって、あるいは該溶液を凍結乾燥させることによって、沈殿させることで分離させる。
【００８３】
実施例１１
式（Ｉ）の化合物および異なる量のベータシクロデキストリンまたはガンマシクロデキストリンの混合物を破砕し、続いてふるい（＜０．３７５ｍｍ）にかけ、ターボミキサー中で１０分間混合することにより製造する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
(I)
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表すか、あるいは、一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し；
Ｘは、無機酸イオン、有機酸イオンまたはハライドを表し；
ｎは、１から５を含む整数であり；ならびに
Ｇは、
（ａ）−Ｚ−Ａｒ；または
（ｂ）−Ｙ＝（Ａｒ）2
であって、ここで：
Ｚは、単結合、またはＯ（ＣＨ2）m、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m、またはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨ、ＣＯ−Ｎ、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍは、０から３を含む整数であり；および
Ａｒは、５〜１５員の不飽和または芳香族単環式、二環式もしくは三環式の炭素環基もしくはヘテロ環基であって、前記ヘテロ環基のいずれもが、各々Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し；前記環基のいずれもが、各々ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（ジ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１から４個の置換基を適宜含有し；前記（Ｃ1−Ｃ6）アルク*部分のいずれもが、各々Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１から４個のハロゲン原子を含有するものである］
で示される、１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物（１３−置換プロトベルベリン化合物）。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、メトキシ基であるか、あるいは一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；Ｒ3が、ヒドロキシまたはメトキシであり；Ｒ4がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、−Ｚ−Ａｒを表すものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、単結合であり；ｎが１、２、３、４または５である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｏ（ＣＨ2）mであり；ｍが、０、１または２であり；ならびに、ｎが、１、２または３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；ｍが、０、１または２であり；ならびに、ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、−Ｙ＝（Ａｒ）2を表すものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＣＨであり；ならびに、ｎが、１、２、３または４である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；ｍが、０または１であり；ならびに、ｎが、１、２または３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、ＣＯ−Ｎであり；ならびに、ｎが、１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；ｍが、０または１であり；ならびに、ｎが１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、１から４個の置換基を適宜含有するフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルから選択される不飽和または芳香族の単環式または二環式の炭素環基を表すものであって、前記１から４個の置換基が、メチル、エチル、プロピル；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、３，３，３−トリクロロエチル；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、３，３，３−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシ；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモからなる群から適宜選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、１から４個の置換基を適宜含有するイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラノイル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリルから選択される基である不飽和または芳香族の単環式または二環式ヘテロ環基を表すものであって、前記１から４個の置換基が、メチル、エチル、プロピル；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、３，３，３−トリクロロエチル；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、３，３，３−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシ；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモからなる群から適宜選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、１から４個の置換基を適宜含有するフルオレニル、アントラセニル、５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、キサンテニル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、カルバゾリルから選択される不飽和または芳香族の三環式炭素環またはヘテロ環基であって、前記１から４個の置換基が、メチル、エチル、プロピル；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、３，３，３−トリクロロエチル；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、３，３，３−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシ；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモからなる群から適宜選択されるものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド；
１３−［２，２−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ジフェニルメチルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ジフェニルメチルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルエチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；および
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（II）
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を、ハロゲン、例えば、Ｂｒ2またはＩ2、あるいはハロアミド化合物およびハロイミド化合物、例えば、Ｎ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードコハク酸イミドによって表される酸化剤と反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは、用いられる上記酸化剤に由来するハロゲン原子を表す］の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｇが、−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（III）
のジヒドロプロトベルベリン化合物を、一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｚ−Ａｒ （ＩＶａ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｙ＝（Ａｒ）2 （ＩＶｂ）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｎおよびｍは、前記で定義されるとおりであり、、ＺおよびＹは、上記に記載されるとおりであり、Ｈａｌは、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子である］
のハライドと反応させて、式（Ｖ）
【化４】
（V）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を得て；次いで
前記式（Ｖ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元させて、一般式（ＩＩ−ｉ）
【化５】
（II−i）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；
ｉｉ）Ｇが、−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を、式（ＶＩ）
Ｈａｌ−（ＣＨ）nＣＯＯＲ5 （ＶＩ）
［式中、
Ｈａｌおよびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｒ5は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチルなどのような基を表す］
のハロアルカン酸エステル化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化６】
（VII）
の１３−アルキルカルボン酸エステルイミニウムプロトベルベリン誘導体を得て；
前記式（ＶＩＩ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元させて、式（ＶＩＩＩ）
【化７】
（VIII）
のテトラヒドロプロトベルベリン化合物を得て；
式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル基を加水分解または開裂して、一般式（ＩＸ）
【化８】
（ＩＸ）
の１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体を得て；
得られた酸化合物（ＩＸ）を、式（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−Ａｒ （Ｘ）
ＨＮ（Ａｒ）2 （ＸＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＩＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
のアミン化合物を用いてアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉ）
【化９】
（II−ii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；あるいは
ｉｉｉ）Ｇが、−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、式（ＸＩＩＩ）
【化１０】
（XIII）
のアシルアジド誘導体を、前記一般式（ＩＸ）の対応する１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体から得て、次いで
得られた式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体を、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−Ａｒ （ＸＩＶ）
ＨＯＯＣＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
の酸化合物を用いてレトロアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）
【化１１】
（II−iii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得ること
をさらに特徴とする製造方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルが、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類の癌の治療剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
哺乳類の癌の治療剤の製造における、請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
(I)
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表すか、あるいは、一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、独立してヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を表し；
Ｘは、無機酸イオン、有機酸イオンまたはハライドを表し；
ｎは、１から５を含む整数であり；ならびに
Ｇは、
（ａ）−Ｚ−Ａｒ；または
（ｂ）−Ｙ＝（Ａｒ）2
であって、ここで：
Ｚは、単結合、またはＯ（ＣＨ2）m、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m、またはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨ、ＣＯ−Ｎ、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；
ｍは、０から３を含む整数であり；および
Ａｒは、５〜１５員の不飽和または芳香族単環式、二環式もしくは三環式の炭素環基もしくはヘテロ環基であって、前記ヘテロ環基のいずれもが、各々Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有し；前記環基のいずれもが、各々ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（ジ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立して選択される１から４個の置換基を適宜含有し；前記（Ｃ1−Ｃ6）アルク*部分のいずれもが、各々Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される１から４個のハロゲン原子を含有するものである］
で示される、１３−置換５，６−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｇ］キノリジニウム塩化合物（１３−置換プロトベルベリン化合物）。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、メトキシ基であるか、あるいは一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；Ｒ3が、ヒドロキシまたはメトキシであり；Ｒ4がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、−Ｚ−Ａｒを表すものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、単結合であり；ｎが１、２、３、４または５である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｏ（ＣＨ2）mであり；ｍが、０、１または２であり；ならびに、ｎが、１、２または３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mであり；ｍが、０、１または２であり；ならびに、ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが、−Ｙ＝（Ａｒ）2を表すものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＣＨであり；ならびに、ｎが、１、２、３または４である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｏ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；ｍが、０または１であり；ならびに、ｎが、１、２または３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、ＣＯ−Ｎであり；ならびに、ｎが、１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨであり；ｍが、０または１であり；ならびに、ｎが１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、１から４個の置換基を適宜含有するフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルから選択される不飽和または芳香族の単環式または二環式の炭素環基を表すものであって、前記１から４個の置換基が、メチル、エチル、プロピル；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、３，３，３−トリクロロエチル；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、３，３，３−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシ；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモからなる群から適宜選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、１から４個の置換基を適宜含有するイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラノイル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾイル、ベンゾジオキソリルから選択される基である不飽和または芳香族の単環式または二環式ヘテロ環基を表すものであって、前記１から４個の置換基が、メチル、エチル、プロピル；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、３，３，３−トリクロロエチル；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、３，３，３−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシ；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモからなる群から適宜選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、１から４個の置換基を適宜含有するフルオレニル、アントラセニル、５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾシクロヘプテニル、キサンテニル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、カルバゾリルから選択される不飽和または芳香族の三環式炭素環またはヘテロ環基であって、前記１から４個の置換基が、メチル、エチル、プロピル；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、３，３，３−トリクロロエチル；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、３，３，３−トリクロロエトキシ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、トリクロロアセトキシ；アミノ、（ジ）メチルアミノ、（ジ）エチルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド；シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモからなる群から適宜選択されるものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
１３−［２−（フェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−クロロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−メトキシナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−ニトロナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（４−エトキシカルボニルナフチ−１−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（インドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−クロロインドール−３−イル）エチル）］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−ニトロインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（５−エトキシカルボニルインドール−３−イル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−アセトアミドフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−エトキシカルボニルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−クロロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−メトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−ニトロナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（４−カルボエトキシナフチ−１−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−（３−インドリルプロピル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−クロロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−ニトロインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−メトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（５−カルボエトキシインドール−３−イル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム クロリド；
１３−［２，２−ビス（フェニル）エチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−ブロモフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メチルフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（フェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メチルフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３，３−ビス（４−ブロモフェニル）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（フェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（フェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−クロロベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−メトキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ヒドロキシベンジルオキシ）メチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−クロロベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−クロロフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−メトキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［３−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［２−（ジフェニルメチルオキシ）エチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ジフェニルメチルオキシメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルエチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルアミノカルボニルメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（１−インドリル）カルボニルメチル）−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−クロロインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−メトキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ヒドロキシインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（５−ジメチルアミノインドール−１−イル）カルボニルメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−ベンジルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−フェニルカルボニルアミノメチル−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（４−ピリジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−ヒドロキシベンジル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−クロロフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；
１３−［（ｐ−メトキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド；および
１３−［（ｐ−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノメチル］−９，１０−ジメトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｇ］−１，３−ベンゾジオキソロ［５，６−ａ］キノリジニウム ヨージド
から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（II）
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を、ハロゲン、例えば、Ｂｒ2またはＩ2、あるいはハロアミド化合物およびハロイミド化合物、例えば、Ｎ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードコハク酸イミドによって表される酸化剤と反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは、用いられる上記酸化剤に由来するハロゲン原子を表す］の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｇが、−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、単結合またはＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＨまたはＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
（III）
のジヒドロプロトベルベリン化合物を、一般式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｚ−Ａｒ （ＩＶａ）
Ｈａｌ−（ＣＨ2）n−Ｙ＝（Ａｒ）2 （ＩＶｂ）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｎおよびｍは、前記で定義されるとおりであり、、ＺおよびＹは、上記に記載されるとおりであり、Ｈａｌは、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子である］
のハライドと反応させて、式（Ｖ）
【化４】
（V）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を得て；次いで
前記式（Ｖ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元させて、一般式（ＩＩ−ｉ）
【化５】
（II−i）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；
ｉｉ）Ｇが、−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、一般式（ＩＩＩ）のジヒドロプロトベルベリン化合物を、式（ＶＩ）
Ｈａｌ−（ＣＨ）nＣＯＯＲ5 （ＶＩ）
［式中、
Ｈａｌおよびｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｒ5は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチルなどのような基を表す］
のハロアルカン酸エステル化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）
【化６】
（VII）
の１３−アルキルカルボン酸エステルイミニウムプロトベルベリン誘導体を得て；
前記式（ＶＩＩ）の１３−置換イミニウムプロトベルベリン誘導体を還元させて、式（ＶＩＩＩ）
【化７】
（VIII）
のテトラヒドロプロトベルベリン化合物を得て；
式（ＶＩＩＩ）の化合物のエステル基を加水分解または開裂して、一般式（ＩＸ）
【化８】
（ＩＸ）
の１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体を得て；
得られた酸化合物（ＩＸ）を、式（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−Ａｒ （Ｘ）
ＨＮ（Ａｒ）2 （ＸＩ）
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＩＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
のアミン化合物を用いてアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉ）
【化９】
（II−ii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得るか；あるいは
ｉｉｉ）Ｇが、−Ｚ−Ａｒ［式中、Ｚは、ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）mである］を表すか、または−Ｙ＝（Ａｒ）2［式中、Ｙは、ＣＯ−ＮまたはＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）m−ＣＨである］を表す場合、式（ＸＩＩＩ）
【化１０】
（XIII）
のアシルアジド誘導体を、前記一般式（ＩＸ）の対応する１３−アルキルカルボン酸テトラヒドロプロトベルベリン誘導体から得て、次いで
得られた式（ＸＩＩＩ）のアシルアジド誘導体を、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−Ａｒ （ＸＩＶ）
ＨＯＯＣＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶ）
ＨＯＯＣ（ＣＨ2）m−ＣＨ（Ａｒ）2 （ＸＶＩ）
［式中、Ａｒおよびｍは、前記で定義されるとおりである］
の酸化合物を用いてレトロアミド化反応に付して、一般式（ＩＩ−ｉｉｉ）
【化１１】
（II−iii）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎは、前記で定義されるとおりであり、Ｇは、上記に記載されるとおりである］
の１３−置換テトラヒドロプロトベルベリン化合物を得ること
をさらに特徴とする製造方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルが、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類の癌の治療剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
哺乳類の癌の治療剤の製造における、請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５３３５９０（Ｐ２０１２−５３３５９０Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０９８７（Ｐ２０１２−５２０９８７）
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９６５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９７１４
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５１２０１６０９８）ナクソスファルマ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＸＯＳＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月６日（２０１０．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９６５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００９７１４
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５１２０１６０９８）ナクソスファルマ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＸＯＳＰＨＡＲＭＡ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
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