抗癌活性を有するシクロアルタノン誘導体

本発明は、以下の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物、および特に癌のような増殖性疾患の治療のための薬物としてのそれらの使用に関する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、特に癌のような増殖性疾患を治療するための薬物として使用しうる新規な誘導体に関する。
【0002】
従って、本発明は、以下の式(I):
【化1】

(式中:

【化2】

は、単結合または二重結合を示し、
−XおよびXは、互いに独立して酸素または硫黄原子、特に酸素原子を表し、Rは、酸素原子、硫黄原子またはN−OR11またはN−NHCO−NH基を表し、
−Rは、水素原子またはOR12またはSR12基を表し、
−Rは、水素原子、−SO55、−CHOCHCHSiR616263または
−COCHような−CO−(C〜C)アルキル、または−CO−(C〜C)アルケニル基を表し、ここで前記基は、所望によりハロゲン原子またはCOOH基または−NR5657で置換され、ここで、R56=R57=Hであり、
−Rは:
・水素原子、
・1〜15個、例えば1〜10個の炭素原子を含み、かつ一つまたはそれ以上の、例えば1〜2個の非連続炭素原子が酸素原子で置き換えられてもよい、飽和または不飽和の線状または分枝状炭化水素鎖であって、所望によりハロゲン原子、=O、−OH、−OSO13、−N、(C〜C)アルコキシ、−ZC(X)R14、−C(X)Z15、−ZC(X)Z16、−NH−OR17、=N−OR18、=NNR5354、−OSiR192021、−SiR585960、−OP(O)(OR22)(OR23)、−NR2425、5員または6員の複素環、エポキシド、糖残基およびイノシトール残基から選択される一つまたはそれ以上の基で置換され、前記糖およびイノシトール残基の一つまたはそれ以上のヒドロキシ基が、所望によりアセチル基または−P(O)(OH)で置換されている、炭化水素鎖、
・5員または6員の複素環または10〜15員の多環であって、少なくとも一つの酸素原子を含み、かつ所望により−OH、=O、−NH、−N、=CH、−COOR26、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルコキシ、およびメチルのような(C〜C)アルキル基から選択される一つまたはそれ以上の基で置換され、前記(C〜C)アルキル基が、所望によりハロゲン原子または−N、−OH、(C〜C)アルコキシ、−NHCOR27またはNR28−OC(O)R29基で置換されている、複素環または多環、
から選択される基を表し、
−RおよびRは、
【化3】

が二重結合を表す場合、各々水素原子を表し、または
およびRは、
【化4】

が単結合を表す場合、各々互いに独立して水素原子またはOHのようなOR48基を表し、またはRおよびRは、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、水素原子またはOHのようなOR49基を表し、
−Rは、水素原子を表し、または
およびRは、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、−CO−(C〜C)アルキルまたはCO−(C〜C)アルケニル基を表し、
−R10は、水素原子を表し、または
10およびRは、一緒になって結合を形成し、即ち炭素原子22とXとの間の結合は二重結合であり、または
10およびRは、一緒になって結合を形成し、即ちXと炭素原子22は、単結合により連結され、
ここで:
・R11、R26、R28、R30、R31、R36、R37、R41、R42、R43、R48、R49およびR50は、相互に独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、
・R12は、水素原子または(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基を表し、特に水素原子を表し、
・R13およびR55は、互いに独立して−OH、(C〜C)アルコキシ、アリール、−NR3031または(C〜C)アルキル−アリール基、または所望により−NR3031基で置換された(C〜C)アルキル基を表し、
・R14は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリール、(C〜C)アルキル−アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、前記基は、所望によりハロゲン原子、−NR32−[(CH−NR33[(CH−NR34−(CH−NR35−R52、−P(O)(OH)または−COOH基から選択される基で置換され、ここでa、bおよびcは、1〜5の整数を表し、dおよびeは各々、0または1を表し、
・R15およびR16は、互いに独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリール、(C〜C)アルキル−アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、前記基は、所望によりハロゲン原子、−NR32−[(CHNR33−[(CH−NR34−(CH−N−R35−R52または−COOH基から選択される基で置換され、ここでa、b、c、dおよびeは、上記に定義した通りであり、
・R17およびR18は、互いに独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、
・R19、R20、R21、R58、R59、R60、R61、R62およびR63は、相互に独立して(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルまたはアリール基を表し、
・同一のまたは異なる、特に同一のR22およびR23は、水素原子または(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基を表し、前記基は、所望により−OC(O)−(C〜C)アルキル、NR3637および−N383990基で置換され、
または、所望によりR22およびR23は、一緒になって、それらを支持する酸素原子およびリン原子と共に、特に5員または6員の環を形成し、
・R24およびR25は、互いに独立して水素原子、または、所望によりNR4142基で置換された−CO−(C〜C)アルキル、−CO(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)アルキル基を表し、または
24およびR25は、一緒になって、それらを支持する窒素原子と共に5員または6員の複素環を形成し、前記複素環は、R24およびR25を支持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ所望により(C〜C)アルキル基で置換され、
・R27は、アリール、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基、例えば(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニルを表し、前記基は、所望により一つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換され、
・R29は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、
・R32、R33、R34、R35、R52、R53、R54、R56およびR57は、相互に独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、−CO(C〜C)アルキル、−CO−(C〜C)アルケニル、−CO−(C〜C)アルキルまたはCO−(C〜C)アルケニル基を表し、例えばR52は水素原子を表し、
・R38、R39およびR40は、相互に独立して(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基を表し、
・Xは、O、SまたはNR50、特にOを表し、
・Z、Z、ZおよびZは、相互に独立してOまたはNR43を表し、または
15および/またはZ16は、互いに独立して、所望により(C〜C)アルキル基で置換された5員または6員の複素環を表し、前記複素環は、少なくとも一つの窒素原子を含み、該少なくとも一つの窒素原子を介して前記複素環が分子の残りの部分に結合する。)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0003】
本発明で「薬学的に許容される」は、概して安全かつ無毒で、生物学的にまたは別様に望ましくないものでなく、また獣医学的使用およびヒト医薬のために許容され得る、医薬組成物の調製に有用なものを指す。
【0004】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書に定義した薬学的に許容される、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を指す。そのような塩としては:
(1)水和物および溶媒和物、
(2)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸と共に形成された酸付加塩;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−L酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸と共に形成された酸付加塩、または
(3)親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられ、または有機または無機塩基で配位された際に形成される塩、が挙げられる。許容され得る有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
【0005】
本発明の文脈において、「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を指す。
【0006】
本発明の文脈において、「非連続炭素原子」は、互いに連結していない炭素原子を指す。
【0007】
本発明の文脈において、「(C〜C)アルキル」基は、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含む飽和の線状または分枝状炭化水素鎖を指す。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を挙げることができる。
【0008】
本発明の文脈において、「(C〜C)アルケニル」基は、少なくとも一つの二重結合を含み、かつ2〜6個の炭素原子を含む線状または分枝状炭化水素鎖を指す。例としては、エテニルおよびアリル基を挙げることができる。
【0009】
本発明の文脈において、「(C〜C)アルコキシ」基は、酸素原子を介して分子に連結した、上記に定義した(C〜C)アルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシ基を挙げることができる。
【0010】
本発明の文脈において、「(C〜C)アルケノキシ」基は、酸素原子を介して分子の残りの部分に連結した、上記に定義した(C〜C)アルケニル基を指す。例としては、−OCHCH=CH基を挙げることができる。
【0011】
本発明の文脈において、「(C〜C)シクロアルキル」基は、3〜7個の環炭素原子を含む環状飽和炭化水素鎖を指す。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を挙げることができる。
【0012】
本発明の文脈において、「アセチル」基は、−C(O)−R基を指し、ここでRは、本発明の文脈内で定義された(C〜C)アルキル、アリール、(C〜C)アルキル−アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表す。Rは、特にメチル、ベンジルまたはフェニル基を表し、より特にはメチル基を表し得る。
【0013】
本発明の文脈において、「アリール」は、特に5〜10個の炭素原子を含み、かつ一つまたはそれ以上の縮合環を含む、フェニルまたはナフチル基のような芳香族基を表す。有利には、アリールはフェニル基である。
【0014】
本発明の文脈において、「アリール(C〜C)アルキル」または「アラルキル」は、上記に定義した(C〜C)アルキル鎖を介して分子に連結した、上記に定義したアリール基を指す。例としては、ベンジル基を挙げることができる。
【0015】
本発明の文脈において、「(C〜C)アルキル−アリール」は、上記に定義したアリール基を介して分子に連結した、上記に定義した(C〜C)アルキル基を指す。例としては、トリルとも称されるメチル−フェニル基を挙げることができる。
【0016】
本発明の文脈において、「5員または6員の複素環」は、5員または6員を有し、かつ一つまたはそれ以上の、有利には1〜4個の、更により有利には1個または2個の、硫黄、窒素または酸素原子のようなヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族環を指す。これは特に、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリルまたはトリアゾニル基であってもよい。
【0017】
が複素環を表す場合、該複素環は、有利には、所望により上記に示したように置換された2,3−ジヒドロフラン−5−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルのようなジヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルであろう。
【0018】
15またはZ16が複素環を表す場合、該複素環は、有利には、窒素原子および所望により酸素または窒素原子のような他の一ヘテロ原子を含む5員または6員の複素環であろう。前記複素環は、有利には飽和であろう。前記複素環は、特にピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基であってもよい。ピペラジニル基は、次に所望により、その第二の窒素原子において(C〜C)アルキル基で置換されてもよい。
【0019】
本発明の文脈において、「10〜15員の多環」は、少なくとも2個、例えば2個または3個の縮合環を含む多環式炭化水素系を指し、ここで各環は飽和、不飽和または芳香族であってもよく、また所望により一つまたはそれ以上の、例えば0個または1個の、硫黄、窒素または酸素原子のようなヘテロ原子を含んでもよい。これは、特にアセタール基を含む、特に5員、6員または7員の環を組み合わせた二環系または三環系であってもよい。有利には、多環は以下の構造:
【化5】

(式中、Bは、所望により一つまたはそれ以上の、有利には0個または1個の、特にO、SおよびNから選択された追加のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の単環系または二環系を表す。)を有するであろう。分子の残りの部分に対する連結は、星印(*)を付された炭素にて形成され、また、(a)を付された炭素は、有利にはメチル基で置換される。上記に示したように、他の置換も明らかに想像することができる。従って、多環は、特に以下の環:
【化6】

であってもよい。
【0020】
本発明の文脈において、「エポキシ」は、
【化7】

環を指す。
【0021】
本発明の文脈において、「糖」は、特に、D型またはL型のエリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、ブドウ糖、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、スフロース(sophrose)またはタガトースを指す。
【0022】
本発明の文脈において、「糖残基」は、アノマー位に配置された酸素原子、および所望により第二の酸素原子を介して、分子の残りの部分に連結された、例えば上記に定義したように置換されたまたは非置換の糖分子を指す。
【0023】
本発明の文脈において、「イノシトール」は、各炭素原子上にてOH基で置換された6員の飽和炭化水素環を指す。
【0024】
本発明の文脈において、「イノシトール残基」は、その酸素原子のうちの一つを介して分子の残りの部分に連結した、上記に定義したイノシトールの分子を指す。
【0025】
およびRはまた一緒になって、結合を形成してもよく、即ちXと炭素原子22は単結合によって一緒に連結され、またはRは、炭素原子22に関連してα位に配置された、R基の炭素原子と共に結合を形成してもよく、即ち、Xは、単結合によって、炭素原子22に対してα位に配置された炭素23と連結される。
【0026】
特に、Rは、水素原子、または、−COCHのようなCO−(C〜C)アルキル、またはCO−(C〜C)アルケニル基を表し、前記基は、所望によりNH基で置換される。
【0027】
特に、R基は、
・水素原子、
・1〜10個の炭素原子を含み、かつ所望によりハロゲン原子、=O、−OH、−OSO13、−N、(C〜C)アルコキシ、−ZC(X)R14、−C(X)Z15、−ZC(X)Z16、−NH−OR17、=N−NR5354−OSiR192621、−OP(O)(OR22)(OR23)、−NR2425、5員または6員の複素環、エポキシド、糖残基およびイノシトール残基から選択される一つまたはそれ以上の基で置換された、飽和または不飽和の線状または分枝状炭化水素鎖であって、前記糖およびイノシトール残基の一つまたはそれ以上のヒドロキシ基が、所望によりアセチルまたは−P(O)(OH)基で置換されている、炭化水素鎖、
・5員または6員の複素環または10〜15員の多環であって、少なくとも一つの酸素原子を含み、かつ所望により−OH、=O、−NH、−N、=CH、−COOR26、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルコキシ、および、メチルのような(C〜C)アルキル基から選択される一つまたはそれ以上の基で置換され、前記(C〜C)アルキル基が、所望によりハロゲン原子または−N、−OH、(C〜C)アルコキシ、−NHCOR27または−NR28OC(O)R29基で置換されている、複素環または多環:から選択される基を表してもよい。
【0028】
位置(4)に配置されているメチル基は、6員の環の隣接する水素原子と同一の側に配置されていてもよい。
【0029】
更に、炭素(20)は、例えば立体配置(S)を有する。
は、例えば酸素原子、N−OH、−N−OMe、−N−OBnおよび−N−NHCO−NH基から選択され;例えば、Rは酸素原子である。
【0030】
は、例えば水素原子またはOR12基、より特には水素原子を表す。
有利には、RおよびRは各々水素原子を表し、
【化8】

は二重結合を表す。
【0031】
は、例えば水素原子を表し、Rは、水素原子またはOH基、特に水素原子を表す。
は、−COCH基のようなCO−(C〜C)アルキル基を表す。
【0032】
有利には、X−Rは−OHまたは−OC(O)CH基を表し、R10は水素原子を表し、またはRおよびR10は、一緒になって結合を形成する。特に、X−Rは、−OHまたは−OC(O)CH基を表し、R10は水素原子を表す。
【0033】
従って、本発明の化合物は、有利には、以下の式(Ia)または式(Ib):
【化9】

(式中、R、R、R、R、RおよびR10は、上記に定義した通りである。)を有する。
【0034】
本発明の第一の特定の実施態様によれば、Rは、上記の式(I)、(Ia)または(Ib)において:
【化10】

鎖のような
【化11】

鎖を表し、
式中:

【化12】

は、単結合または二重結合を表し、
−R44は、水素原子を表し、R45は、OH基を表し、または
44およびR45は、一緒になって、=Oまたは=N−OR48基を形成し、
−R46は、
【化13】

が単結合を表す場合、水素原子を表し、R47は、水素原子、(C〜C)アルコキシ基、−NH−OR49、または、イミダゾリルのような、窒素原子を介して分子の残りの部分に連結した5員または6員の複素環を表し、または
【化14】

が二重結合を表す場合、R46は存在せず、R47は水素原子を表し、
−Aは、−CHO、−OOOHまたは−CH基を表し、ここでAは、ハロゲン原子、−OH、−OSO13、−N、(C〜C)アルコキシ、−ZC(X)R14、−ZC(X)Z16、−NHOR17、−OSiR192021、−OP(O)(OR22)(OR23)、−NR2425、5員または6員の複素環または糖残基を表し、前記糖残基の一つまたはそれ以上のヒドロキシ基は、所望によりアセチルまたは−P(O)(OH)基で置換され、ここで
−R48およびR49は、互いに独立して水素原子または(C〜C)アルキル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表す。
【0035】
はまた水素原子、所望により一つまたはそれ以上のOH基で置換された(C〜C)アルケノキシ基、(C〜C)アルコキシ基、または−OCHOR66基を表してもよく、ここでR66は、所望によりSiR676869基で置換された−CO−((C〜C)アルキル)または(C〜C)アルキル基を表し、ここでR67、R68およびR69は、相互に独立して(C〜C)アルキル基を表す。
【0036】
44はまた、Rと共に結合を形成してもよく、即ちXとR45基を支持する炭素原子とは、結合により連結される。
有利には、R44およびR95は、一緒になって=O基を形成する。
特に、R46は存在せず、R47は水素原子を表し、
【化15】

は二重結合を表す。
【0037】
更に、Aは−CH基を表してもよい。
従って、Rは、有利には以下の鎖:
【化16】

鎖のような
【化17】

を表し、ここでAは、上記に定義した通りである。
【0038】
有利には、Aは、−OH、−OSO13、−N、(C〜C)アルコキシ、−ZC(X)R14、−ZC(X)Z16、−OSiR192021、−OP(O)(OR22)(OR23)、−NR2425基、5員または6員の複素環、または糖残基を表す。
【0039】
は、特に、以下の基のうちの一つを表してもよい:
・−OH;メトキシのような(C〜C)アルコキシ;−OSiMeまたは−OSitBuMeのような−OSiR192021;−OSOH、−OSOCH、−OSO−C−CHまたは−OSONMeのような−OSO13;−OP(O)O(OCHCHMe)、−OP(O)(OCHOC(O)CH)、−OPO、−OP(O)(OEt)または−OP(O)(OH)(OCHCHNH)のような−OP(O)(OR22)(OR23);ブドウ糖残基のような糖残基;
・−ZC(X)R14、特に、−OC(O)CH、−OC(O)CHNMe、−OC(O)CHNH、−OC(O)CHCl、−OC(O)−CCOOH、−OC(O)CHCHCOOH、−OC(O)CHNHCOtBu、−OC(O)CHNH(CHNH(CHNH(CHNHまたは−OC(O)CHNBoc(CHNBoc(CHNBoc(CHNHBoc(ここでBoc=−COOtBu)のような−OC(O)R14
・−ZC(X)Z16、特に、−OC(O)NHPh、−OC(O)NHCHCHNMeまたは
【化18】

、または−OC(O)−ジメチルアニリン(式−OC(O)C−NMeの基)のような−OC(O)NHR16(カルバメート)および−OC(O)OR16(カーボネート);
・−N;または−NMe、モルホリニル、N−メチルピペラジニルまたは−N(COOtBu)(CHCHNMe)のような−NR2425
【0040】
従って、Aは、OH、−OCH、−OSiMe、−OSitBuMe、−OSOH、−OSOCH、−OSO−C−CH、−OSONMe、−OP(O)O(OCHCHMe)、OP(O)(OCHOC(O)CH)、−OPO、−OP(O)(OEt)、−OP(O)(OH)(OCHCHNH)、ブドウ糖残基、−OC(O)CH、−OC(O)CHNMe、−OC(O)CHNH、−OC(O)CHCl、−OC(O)−C−COOH、−OC(O)CHCHCOOH、−OC(O)CHNHCOtBu、−OC(O)NHPh、−OC(O)NHCHCHNMe、−NMe、−OC(O)CHNH(CHNH(CHNH(CHNH、−OC(O)CHNBoc(CHNBoc(CHNBoc(CHNHBoc、N(COOtBu)(CHCHNMe)および
【化19】

、または−OC(O)C−NMeから選択されてもよい。
【0041】
本発明の第二の特定の実施態様によれば、Rは、上記の式(I)、(Ia)または(Ib)において、星印(*)を付された炭素原子を介して分子の残りの部分に連結された以下の環:
【化20】

環のような
【化21】

を表し、式中、

【化22】

は、単結合または二重結合を表し、
−R64は、所望によりハロゲン原子または−N、−OH、(C〜C)アルコキシ、−NHCOR27または−NR28−OC(O)R29基で置換された、メチルのような(C〜C)アルキル基;または=CH基を表し、前記=CH基は、
【化23】

が単結合を表す場合のみ存在してもよく、
−R65は、
【化24】

が二重結合を表す場合、存在せず、またはR51は、
【化25】

が単結合を表す場合、水素原子または(C〜C)アルコキシ基を表し、または
−R64およびR65は、
【化26】

が単結合を表す場合、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共に、各々5〜7員を有する1個または2個の飽和、不飽和または芳香族縮合環を含む環系を形成し、
前記環系は、星印を付された炭素原子に連結された少なくとも一つの酸素原子を含み、および所望によりO、SおよびNから選択される一つまたはそれ以上の、特に1個または2個の追加のヘテロ原子を含み、
前記環系は、所望により=O、−OH、−COOR26、および所望により−OH基で置換された(C〜C)アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基で置換される。
【0042】
65はまた、Rと共に結合を形成してもよく、即ちXは、星印(*)を付された炭素原子に連結される。
【0043】
この場合、R基は:
【化27】

または所望により
【化28】

から選択されてもよい。
【0044】
本発明の特定の実施態様によれば、本発明の化合物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、式中:

【化29】

は、単結合または二重結合を示し、
−XおよびXは、酸素原子を表し、
−Rは、酸素原子、または−N−OR11または−NNHCO−NH基、例えば酸素原子を表し、
−Rは、水素原子または−OH基、例えば水素原子を表し、
−Rは、水素原子、または−SOH、−CHOCHCHSi(CH、−COCH、−C(O)CHCl、−CO(CHCOOH、例えば−CO(CH)NHCOOtBuのような−CO(CH)NHCOO(C〜C)アルキル基を表し、
−Rは:
・水素原子、
・−C(O)CH=C(CH、−C(O)CH(CHNHOCH)CH(CH)CHOH、−C(O)CH(CHNHOCH−C)CH(CH)CHOH、−C(O)CH(CHOCH)CH(CH)CHOH、−C(O)C(=CH)CH(CH)CHO、−C(O)C(CH)=C(CH)CH=N−N(CH、−CH(OH)C(=CH)−CH(CH)CHOH、
・以下の鎖:
【化30】

鎖のような
【化31】


(ここでAは、水素原子または−OH;−COOH、メトキシのような(C〜C)アルコキシ;−OCHCH=CH;−OCHCH(OH)CHOH;−OCHOOOCH;−OSiMe、−OCHOCHCHSiMe;−OSitBuMe、−OSOH;−OSOCH;−OSO−C−CH;−OSONMe;−OP(O)O(OCHCHMe);−OP(O)(OCHOC(O)CH;−OPO;−OP(O)(OEt);−OP(O)(OH)(OCHCHNH);ブドウ糖残基のような糖残基;−OC(O)CH;−OC(O)CHNMe;−OC(O)CHNH;−OC(O)CHCl;−OC(O)−C−COOH;−OC(O)CHCHCOOH;−OC(O)CHNHCOtBu;−OC(O)(CHN(C;−OC(O)CH=CH;−OC(O)CHNH(CHNH(CHNH(CHNH;−OC(O)CHNBoc(CHNBoc(CHNBoc(CHNHBoc(ここでBoc=COOtBu)、−OC(O)CHOPO;−OC(O)NHPh;−OC(O)NHCHNMe
【化32】

;−OC(O)−ジメチルアニリン(−OC(O)−C−NMe);−NMe、モルホリニル、−N−メチル−ピペラジニルまたはN(COOtBu)(CHCHNMe)基を表す)、または
・基
【化33】

【化34】

(式中、星印(*)は、分子の残りの部分に連結した炭素原子を示す。)
から選択される基を表し、
−RおよびRは、
【化35】

が二重結合を表す場合、各々水素原子を表し、または
およびRは、各々互いに独立して水素原子または−OH基を表し、またはRおよびRは、
【化36】

が単結合を表す場合、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、水素原子または−OH基を表し、
−Rは、水素原子を表し、または
およびRは、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、−CO−(C〜C)アルキル基、例えば−CO−CHを表し、
またはRおよびRは、一緒になって結合を形成し、または
は、R基の(炭素原子(22)に対してα位に配置された)炭素原子(23)と共に結合を形成し、ここでR基は、例えば
【化37】

である。
−R10は、水素原子を表し、または
10およびRは、一緒になって結合を形成し、従ってC22とXとの間の結合は二重結合であり、または
10およびRは、一緒になって結合を形成し、
ここで:
11は、水素原子、(C〜C)アルキル、例えば−CH、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基、例えばベンジルを表す。
【0045】
本発明の別の特定の実施態様によれば、本発明の化合物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であってもよく、式中:

【化38】

は、二重結合または単結合を表し、
−XおよびXは、各々酸素原子を表し、
−Rは、酸素原子、N−OH、N−OCHのようなN−O−(C〜C)アルキル、N−OBnのようなN−O−(C〜C)アルキル−アリール、またはN−NHCO−NH基を表し、
−Rは、水素原子を表し、
−Rは、水素原子または、CO−CHのようなCO−(C〜C)アルキル基を表し、
−Rは:
【化39】

のような
【化40】

(式中、Aは、−OH基;メトキシのような(C〜C)アルコキシ;−OSiMe;−OSitBuMe;−OSOH;−OSOCH;−OSO−C−CH;−OSONMe;−OP(O)O(OCHCHMe);−OP(O)(OCHOC(O)CH);−OPO;−OP(O)(OEt);−OP(O)(OH)(OCHCHNH);ブドウ糖残基のような糖残基;−OC(O)CH;−OC(O)CHNMe23;−OC(O)CHNH;−OC(O)CHCl;−OC(O)−C−COOH;−OC(O)NHPh;−OC(O)NHCHCHNMe;−OC(O)CHCHCOOH;−OC(O)CHNHCOtBu;−NMe;−N(COOtBu)(CHCHNMe;−OC(O)CHNH(CHNH(CHNH(CHNH;−OC(O)CHNBoc(CHNBoc(CHNBoc(CHNHBoc(ここでBoc=COOtBu)または
【化41】

を表す。)、
または、
【化42】

(式中、*は、分子の残りの部分に連結した炭素原子を示す)から選択される基を表し、
およびRは、
【化43】

が二重結合を表す場合、各々水素原子を表し、または
およびRは、互いに独立して水素原子またはOH基を表し、または、
【化44】

が単結合を表す場合、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、水素原子またはOH基を表し、Rは、水素原子を表し、または
およびRは、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、CO−CHのようなCO−(C〜C)アルキル基を表し、
−R10は、水素原子を表し、または
10およびRは、一緒になって結合を形成し、または
10およびRは、一緒になって結合を形成する。
【0046】
特に、本発明の式(I)の化合物は、以下の実施例に例示する化合物1〜92から選択されてもよい。
【0047】
本発明の別の目的は、特に癌のような増殖性疾患を(特に、細胞プロテアソームを阻害することによって)治療することを意図する薬物としての使用のための上記に定義したような式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0048】
従って、本発明は、特に癌のような増殖性疾患の治療を意図する薬物の調製のための上記に定義したような式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【0049】
本発明はまた、有効な量の上記に定義したような式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌のような増殖性疾患の治療方法に関する。
【0050】
本発明の別の目的は、上記に定義したような少なくとも一つの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも一種の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【0051】
本発明による医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物用を意図する経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、経皮、局所または直腸投与用に処方され得る。
【0052】
活性成分は、標準的な医薬賦形剤を有する混合物にて単位用量剤形で動物またはヒトに投与されてもよい。好適な単位用量剤形としては、例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒および経口液剤または縣濁剤のような経口経路による剤形、舌下および頬内剤形、皮下、筋内、静脈内、鼻腔内または眼内剤形、ならびに直腸剤形が挙げられる。
【0053】
錠剤剤形の固体組成物が調製される際、主要な活性成分がゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムまたは類似体のような医薬担体と共に混合される。錠剤は、ショ糖または他の好適な材料で被覆されてもよく、またはそれらが延長されたまたは遅延された活性を有するように処理され、また所定の量の活性成分を連続的に放出するように処理されてもよい。
【0054】
ゼラチンカプセル剤の製剤は、活性成分を希釈剤と共に混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に注ぐことにより得られる。
【0055】
シロップまたはエリキシル剤形の製剤は、活性成分を、甘味剤、防腐剤、ならびに風味剤および好適な着色剤と共に含有し得る。
【0056】
水−分散性散剤または顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、または縣濁化剤、および風味改良剤または甘味剤を有する混合物中に含有してもよい。
【0057】
直腸投与用には、直腸温度で融解する結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールと共に調製された坐剤が使用される。
【0058】
非経口、鼻腔内または眼内投与用には、薬理学的に適合できる分散剤および/または湿潤剤を含有する、水性縣濁液、等張等浸透圧の生理食塩水溶液、または無菌注射用溶液が使用される。
【0059】
活性成分はまた、所望により一種またはそれ以上の添加物担体を有するマイクロカプセルの剤形で処方されてもよい。
【0060】
活性成分としての本発明の化合物は、1日1回単一用量で、または1日を通して数回の用量で、例えば1日2回、等用量で付与される0.01mg〜1000mg/日の用量で使用されてもよい。投与される一日用量は、有利には5mg〜500mg、尚更に有利には10mg〜200mgである。当業者の経験に従って、これらの範囲を超える用量の使用が必要であり得る。
【0061】
本発明による医薬組成物は、抗癌剤のような、少なくとも一種の他の活性成分を更に含有してもよい。
【0062】
本発明の別の目的は:
(i)少なくとも一つの上記に定義したような式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
(ii)抗癌剤のような、少なくとも一種の他の活性成分、
を含む、同時の、別個のまたは連続使用のための組み合わせ製品としての医薬組成物に関する。
【0063】
本発明の別の目的は、特に癌のような増殖性疾患の治療を意図する薬物としての使用のための以前定義したような本発明による医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、属Neoboutoniaの葉、特にカメルーン由来の植物である種Neoboutonia melleri(Euphorbiaceae)の抽出により、または、以下に記載する抽出により得られた以下の二種の化合物から、当業者に周知の官能基化反応に従った合成により調製された。第二の化合物はネオボウトメレロン(neoboutomellerone)と命名されている:
【0064】
【化45】

(22−デアセチル−ネオボウトメレロン)
および
【化46】

(ネオボウトメレロン)。
【0065】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考察することにより、より深く理解されるであろう。
【0066】
実施例:
以下の略語は、以下の実施例に使用される:
ACN アセトニトリル
Boc tert−ブトキシカルボニル
TLC 薄層クロマトグラフィー
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Gly グリシン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NMG N−メチル−D−グルカミン
Rf 遅延係数
NMR 核磁気共鳴
rt 室温
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Tf トリフラート
THF テトラヒドロフラン
【0067】
1.本発明の化合物の獲得
1.1.Neoboutonia melleriからの抽出による
Neoboutonia melleri(Euphorbiaceae)の葉1kgをジクロロメタン15リットルにより室温で24時間抽出する。濾過後、植物の絞りかすを、同一条件下でジクロロメタンにより再抽出する。濾液を一緒にし、ロータリーエバポレーター内にて減圧下で乾燥するまで乾燥する。次いで、得られたジクロロメタン抽出物(45g、収率=4.5%)をジクロロメタン1リットル中に取り上げ、ここに100gの活性炭を加える。このように得た溶液を1時間撹拌した後、濾過する。次いで、濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発させる(32g)。この脱クロロフィル抽出物を、少量の水を含むメタノールおよびシクロヘキサンにより液/液分割して、二つの不混和相を得る。得られた二相を、乾燥する迄蒸発させる:メタノール抽出物(ME、15g)およびヘキサン抽出物(HE、17g)。MEのみを使用してシクロアルタンを単離する。MEを、最初に、シリカ上の中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)で精製する。600gカラムを使用し、50/50の定組成の酢酸エチル/シクロヘキサン混合物により溶出する。得られた画分を薄層クロマトグラフィー(TLC)(97/3ジクロロメタン/メタノール溶離液)により分析した後、四つの画分を得る:ME1(6g)、ME2(5.5g)、ME3(1.5g)およびME4(1g)。
【0068】
最も低い極性の画分(ME1)を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製する。水/アセトニトリル混合物を、リニアな20/80〜100%アセトニトリル勾配を用いて、溶離液相として使用する。本発明者らは、溶出の順にて、(10mg、0.001%乾燥重量)、18(0.1mg、0.00001%)、10(0.4mg、0.00004%)、(6mg、0.0006%)、(7mg、0.0007%)、(3.5mg、0.000351%)を得た。
【0069】
平均極性画分(ME2およびME3)も、C18上の分取HPLCにより、リニアな45/55〜100%水/アセトニトリル勾配を用いて精製する。画分ME2から、主要なシクロアルタンの一つ、(2.5g、0.25%)を得、14(1.5mg、0.00015%)および11(10.5mg、0.00105%)も得る。ME3から、第二の主要なシクロアルタン(600mg、0.06%)が精製され、生成物12(2mg、0.0002%)および3(15mg、0.0015%)も精製される。
【0070】
最後に、最も高い極性の画分(ME4)により、分取HPLC(50/50〜100%水/アセトニトリル勾配)による精製後:15(0.5mg、0.00005%)、(1mg、0.0001%)、16(0.5mg、0.00005%)、(17mg、0.0017%)および13(0.2mg、0.00002%)を得ることができた。
このようにして得られた生成物を、以下に記載する。
【0071】
実施例1:22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化47】

【0072】
実施例2:ネオボウトメレロン
【化48】

1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.8 Hz, H-22), 3.54 (1H, d, J=6.1 Hz, OH-22), 3.56 (1H, dt, J=10.6 Hz, J=6.0 Hz, H-26'), 3.41 (1H, dt, J=10.6 Hz, J=6.0 Hz, H-26''), 2.83 (1H, sxt, J=6.6 Hz, H-25), 2.67 (1H, t, J=5.6 Hz, OH-26), 2.46 (1H, dqd, J=10.7 Hz, J=6.7 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.42 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=7.0 Hz, H-17), 2.22 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=8.1 Hz, H-15'), 2.17 (1H, dq, J=12.8 Hz, J=6.7 Hz, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.07 (2H, m, H-8, 11'), 1.95-1.98 (1H, m, H-5), 1.60-1.74 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50-1.59 (1H, m, H-11''), 1.41-1.50 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.15-1.26 (4H, m, H-7''), 1.17 (3H, s, H-18), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (3H, qd, J=12.5 Hz, J=3.7 Hz, H-6''), 0.64 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, H-19'')
【0073】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=205.6 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 77.2 (C-16), 75.8 (C-22), 66.6 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-21), 17.2 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0074】
実施例3:22−デアセチルネオボウトメレロンの環Aのジアステレオ異性体
【化49】

【0075】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J=1.2 Hz, H-24a"), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=2.4 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J=10.8 Hz, J=5.9 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J=10.5 Hz, J=6.1 Hz, H-26''), 2.77 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.68 (1H, t, J=5.8 Hz, OH-26), 2.54-2.65 (1H, dqd, J=11.1 Hz, J=6.9 Hz, J=2.3 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.14-2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.05 (2H, m, H-8, 11'), 1.95-1.98 (1H, m, H-5), 1.63-1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51-1.61 (1H, m, H-11''), 1.40-1.50 (1H, m, H-7'), 1.33-1.40 (1H, ddq, J=14.0 Hz, J=4.6 Hz, J=0.9 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14-1.23 (1H, m, H-7''), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, H-28), 0.95 (3H, d, J=0.6 Hz, H-29), 0.88-0.99 (1H, m, H-6''), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0076】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.6 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0077】
実施例4:ネオボウトメレロンの環Aのジアステレオ異性体
【化50】

【0078】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.49 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.88 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.88 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.13 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.9 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J=10.6 Hz, J=5.8 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J=10.7 Hz, J=6.1 Hz, H-26"), 2.76 (1H, sxt, J=6.4 Hz, H-25), 2.72 (1H, t, J=5.6 Hz, OH-26), 2.56-2.66 (1H, dqd, J=10.9 Hz, J=7.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.28 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.15-2.26 (1H, m, H-4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07-2.16 (2H, m, H-11', 15'), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.97-2.05 (1H, m, H-6'), 1.88-1.93 (1H, m, H-5), 1.83 (1H, td, J=13.3 Hz, J=4.9 Hz, H-12'), 1.63 (1H, ddd, J=13.1 Hz, J=5.2 Hz, J=1.5 Hz, H-12"), 1.41 (1H, ddd, J=14.3 Hz, J=4.9 Hz, J=1.8 Hz, H-11"), 1.35 (1H, dd, J=13.4 Hz, J=4.3 Hz, H-15"), 1.30 (1H, d, J=5.2 Hz, H-19'), 1.20-1.29 (1H, m, H-7'), 1.10-1.18 (2H, m, H-6", 7"), 1.13 (3H, s, H-18), 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.88-0.96 (1H, m, H-19), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21)
【0079】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=200.9 (C-3), 199.6 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 157.2 (C-1), 150.3 (C-24), 126.5 (C-2), 124.6 (C-24a), 78.6 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 50.5 (C-17), 48.8 (C-14), 48.4 (C-4), 46.9 (C-13), 44.5 (C-15), 41.4 (C-8), 40.3 (C-22), 37.9 (C-25), 34.9 (C-10), 33.2 (C-20), 32.9 (C-12), 31.9 (C-6), 31.6 (C-19), 30.4 (C-11), 27.7 (C-10), 22.1 (C-16b), 21.3 (C-7), 20.9 (C-22b), 18.9 (C-29), 17.2 (C-27), 15.4 (C-18), 13.7 (C-21), 12.6 (C-28)
【0080】
実施例5:切断されたネオボウトメレロン
【化51】

【0081】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=9.59 (1H, d, J=1.8 Hz, H-22), 6.95 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.25 (1H, td, J=8.2 Hz, J=5.5 Hz, H-16), 2.87 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.3 Hz, J=2.0 Hz, H-20), 2.39 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=8.2 Hz, H-17), 2.16-2.21 (1H, m, H-4), 2.04-2.11 (2H, m, H-8a, 15'), 1.96-2.04 (2H, m, H-5a, 11'), 1.90 (3H, s, H-16b), 1.70-1.78 (1H, m, H-12'), 1.58-1.70 (3H, m, H-6', 11'', 12''), 1.42-1.51 (1H, m, H-7'), 1.33 (1H, ddq, J=13.4 Hz, J=5.6 Hz, J=1.1 Hz, H-15''), 1.27 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.19-1.26 (1H, m, H-7''), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J=7.3 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J=0.9 Hz, H-29), 0.89-1.00 (1H, m, H-6''), 0.56 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0082】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=205.2 (C-22), 202.3 (C-3), 170.9 (C-16a), 155.4 (C-1), 128.5 (C-2), 75.1 (C-16), 50.7 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.5 (C-13), 45.3 (C-15), 45.1 (C-20), 44.3 (C-8), 43.3 (C-5), 33.0 (C-10), 32.6 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-9), 26.9 (C-19), 24.1 (C-6), 24.0 (C-7), 21.3 (C-16b), 19.4 (C-29), 18.4 (C-18), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0083】
実施例6:6−ヒドロキシ−ネオボウトメレロン
【化52】

【0084】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.84 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.06 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.82 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.55 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 4.05 (1H, br. s., H-6), 3.54 (1H, dd, J=10.2 Hz, J=6.3 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dd, J=10.2 Hz, J=6.6 Hz, H-26''), 2.77 (1H, sxt, J=6.6 Hz, H-25), 2.69 (1H, br. s., OH-26), 2.57-2.65 (2H, m, OH-6, H-20), 2.48 (1H, dq, J=13.0 Hz, J=6.8 Hz, H-4), 2.25-2.36 (2H, m, H-8, 17), 2.18-2.25 (1H, m, H-11'), 2.22 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=7.9 Hz, H-15'), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.93-1.95 (1H, m, H-5), 1.81 (1H, d, J=3.4 Hz, H-19'), 1.64-1.79 (2H, m, H-12', 12"), 1.52 (1H, dt, J=13.4 Hz, J=4.7 Hz, H-7'), 1.43 (1H, dd, J=13.1 Hz, J=1.8 Hz, H-7''), 1.37 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.9 Hz, H-15''), 1.33-1.41 (1H, m, H-11''), 1.24 (3H, s, H-18), 1.14 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.00 (3H, s, H-29), 0.86 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.68 (1H, d, J=3.4 Hz, H-19'')
【0085】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=203.4 (C-3), 199.5 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.4 (C-16a), 156.2 (C-1), 150.3 (C-24), 127.5 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C-16), 66.4 (C-26), 65.6 (C-6), 51.5 (C-17), 51.4, 50.5, 47.7 (C-14), 47.5 (C-15), 47.1 (C-13), 46.6 (C-5), 44.9 (C-4), 41.1 (C-8), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-19), 32.7 (C-7), 30.8 (C-10), 28.1 (C-9), 27.7 (C-11), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.7 (C-29), 19.4 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.0 (C-28)
【0086】
実施例7:22−デアセチル,26−デヒドロキシネオボウトメレロン
【化53】

【0087】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.03 (1H, s, H-24a'), 5.94 (1H, d, J=1.2 Hz, H-24a"), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.71 (1H, d, J=5.8 Hz, H-22), 3.54 (1H, d, J=5.8 Hz, OH-22), 2.79-2.91 (1H, m, J=6.9 Hz, J=0.9 Hz, H-25), 2.38-2.49 (2H, m, H-17, 20), 2.22 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=7.8 Hz, H-15'), 2.16-2.21 (1H, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.06 (2H, m, H-8, 11'), 1.94-1.98 (1H, m, H-5), 1.61-1.74 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50-1.59 (1H, m, H-11"), 1.41-1.49 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=4.4 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.18-1.26 (1H, m, H-7''), 1.17 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J=7.0 Hz, H-26), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 0.96 (3H, d, J=0.6 Hz, H-29), 0.94 (1H, qd, J=12.5 Hz, J=3.7 Hz, H-6''), 0.64 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0088】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=205.4 (C-23), 202.5 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.7 (C-1), 153.1 (C-24), 128.3 (C-2), 124.3 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 36.2 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-10), 29.5 (C-25), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7), 24.3 (C-6), 22.6 (C-27), 22.1 (C-16b), 22.0 (C-26), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0089】
実施例8:26−デヒドロキシ−ネオボウトメレロン
【化54】

【0090】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 5.94 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.83 (1H, d, J=1.2 Hz, H-24a"), 5.51 (1H, d, J=2.4 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 2.73-2.86 (1H, m, J=7.0 Hz, J=0.9 Hz, H-25), 2.50-2.61 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.3 Hz, H-17), 2.16-2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.98-2.06 (2H, m, H-8, 11'), 1.94-1.98 (1H, m, H-5), 1.62-1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51-1.61 (1H, m, H-11''), 1.40-1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, ddd, J=14.0 Hz, J=4.3 Hz, J=0.9 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.13-1.22 (1H, m, H-7''), 1.07 (3H, d, J=6.7 Hz, H-26), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 1.00 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J=12.5 Hz, J=4.0 Hz, H-6''), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, H-19'')
【0091】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.5 (C-3), 199.5 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 154.3 (C-24), 128.4 (C-2), 122.3 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 33.0 (C-20), 32.9 (C-12), 29.7 (C-25), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2, 24.3 (C-7, 6), 22.4 (C-27), 22.1 (C-16b), 21.6 (C-26), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28)
【0092】
実施例9:26−デヒドロキシ,24,25−デヒドロ−ノル−ネオボウトメレロン
【化55】

【0093】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.14 (1H, spt, J=1.3 Hz, H-24), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.10 (1H, td, J=7.8 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.86 (1H, d, J=1.8 Hz, H-22), 2.56-2.64 (1H, dqd, J=10.9 Hz, J=7.0 Hz, J=1.5 Hz, H-20), 2.12 (3H, d, J=1.2 Hz, H-27), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.09 (3H, s, H-16b), 2.04-2.22 (4H, m, H-4, 8a, 15', 17), 1.95-2.03 (2H, m, H-5, 11'), 1.98 (3H, m, H-26), 1.63-1.73 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53-1.63 (1H, m, H-11''), 1.42-1.51 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.6 Hz, H-15''), 1.26 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.20 (3H, s, H-18), 1.17-1.24 (1H, m, H-7''), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.94 (3H, d, J=0.9 Hz, H-29), 0.89-0.99 (1H, m, H-6''), 0.86 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0094】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.6 (C-3), 196.9 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 159.8 (C-25), 155.7 (C-1), 128.4 (C-2), 120.5 (C-24), 81.5 (C-22), 76.1 (C-16), 51.1 (C-17), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 46.1 (C-15), 44.9 (C-8), 43.5 (C-5), 32.7 (C-12), 28.1 (C-26), 28.0 (C-11), 27.4 (C-19), 24.2 (C-6), 24.2 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.2 (C-22b), 21.0 (C-27), 19.8 (C-29), 18.1 (C-18), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28)
【0095】
実施例10:22−デアセチル,26−デヒドロキシ,24,25−デヒドロ−ノル−ネオボウトメレロン
【化56】

【0096】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.17 (1H, spt, J=1.3 Hz, H-24), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.7 Hz, H-16), 4.00 (1H, dd, J=4.9 Hz, J=1.2 Hz, H-22), 3.55 (1H, d, J=5.2 Hz, OH-22), 2.44-2.53 (1H, dqd, J=11.3 Hz, J=7.0 Hz, J=1.8 Hz, H-20), 2.35 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.17 (3H, d, J=1.2 Hz, H-27), 2.16-2.20 (1H, m, H-4), 2.06 (3H, s, H-16b), 2.04-2.13 (2H, m, H-8, 15'), 1.96-2.02 (2H, m, H-5, 11'), 1.94 (3H, m, H26), 1.61-1.73 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53-1.61 (1H, m, H-11''), 1.43-1.50 (1H, m, H-7'), 1.39 (1H, dd, J=13.6 Hz, J=5.0 Hz, H-15''), 1.26 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.20-1.30 (1H, m, H-7''), 1.20 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J=0.6 Hz, H-29), 0.91-1.00 (1H, m, H-6''), 0.65 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0097】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.5 (C-23, 3), 171.3 (C-16a), 159.9 (C-25), 155.7 (C-1), 128.4 (C-2), 120.3 (C-24), 79.0 (C-22), 76.5 (C-16), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.6 (C-13), 46.3 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 34.4 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 28.1 (C-26), 27.4 (C-19), 24.3 (C-6), 24.2 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.3 (C-27), 19.9 (C-29), 18.3 (C-18), 12.2 (C-21), 11.3 (C-28)
【0098】
実施例11:1,2−ジヒドロ−ネオボウトメレロン
【化57】

【0099】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.05 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J=10.6 Hz, J=5.8 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J=10.5 Hz, J=6.1 Hz, H-26''), 2.77 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.68 (1H, t, J=5.6 Hz, OH-26), 2.55-2.64 (1H, dqd, J=10.7 Hz, J=6.7 Hz, J=1.8 Hz, H-20), 2.43 (1H, td, J=13.6 Hz, J=6.4 Hz, H-2'), 2.23-2.32 (3H, m, H-2'', 4, 17), 2.20 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=7.9 Hz, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07-2.13 (1H, m, H-11'), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.77-1.87 (1H, m, H-1'), 1.63-1.75 (4H, m, H-6', 8, 12', 12"), 1.50-1.62 (2H, m, H-1'', 5), 1.36 (1H, dd, J=14.5 Hz, J=4.1 Hz, H-15''), 1.23 (3H, s, H-18), 1.20-1.34 (2H, m, H-7', 11''), 1.10 (1H, qd, J=12.8 Hz, J=2.7 Hz, H-7''), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.75 (1H, qd, J=12.6 Hz, J=2.4 Hz, H-6''), 0.65 (1H, d, J=3.7 Hz, H-19'), 0.47 (1H, d, H-19'')
【0100】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=213.2 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 150.3 (C-24), 124.6 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.9 (C-16), 66.4 (C-26), 51.4 (C-17), 50.5 (C-4), 48.6 (C-8), 48.0 (C-14), 47.6 (C-15), 47.0 (C-5), 46.8 (C-13), 41.5 (C-2), 37.9 (C-25), 33.5 (C-1), 33.3 (C-12), 33.2 (C-20), 30.3 (C-10), 28.0 (C-19), 27.4 (C-11), 26.5 (C-6), 26.2 (C-7), 25.4 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.6 (C-29), 19.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.2 (C-28)
【0101】
実施例12:6,7−エポキシ−ネオボウトメレロン
【化58】

【0102】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.06 (1H, s, H-24a'), 5.91 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.90 (1H, s, H-24a"), 5.54 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.16 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.7 Hz, H-16), 3.53 (1H, dd, J=10.4 Hz, J=6.4 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dd, J=10.5 Hz, J=6.6 Hz, H-26''), 3.15 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=1.5 Hz, H-6), 3.00 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=1.8 Hz, H-7), 2.83 (1H, d, J=1.2 Hz, H-8), 2.77 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.70 (1H, br. s., OH-26), 2.59-2.68 (1H, dqd, J=10.8 Hz, J=7.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.55 (1H, dq, J=12.5 Hz, J=7.0 Hz, H-4), 2.45 (1H, d, J=11.3 Hz, H-5), 2.33 (1H, dd, J=13.4 Hz, J=7.9 Hz, H-15'), 2.28 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.8 Hz, H-17), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H-16b), 2.02-2.05 (2H, m, H-11', 19'), 1.51-1.73 (3H, m, H-12', 12", 15''), 1.40 (1H, dd, J=15.9 Hz, J=3.1 Hz, H-11''), 1.23 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 1.20 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.94 (3H, s, H-29), 0.86 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.03 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19'')
【0103】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.1 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 154.2 (C-1), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.6 (C-22), 76.3 (C-16), 66.4 (C-26), 55.0 (C-7), 52.8 (C-6), 49.7 (C-17), 47.3 (C-14), 47.1 (C-13), 45.6 (C-4), 44.7 (C-15), 41.5 (C-5), 38.9 (C-8), 38.0 (C-25), 33.2 (C-20), 32.1 (C-12), 31.8 (C-10), 27.4 (C-11), 27.2 (C-9), 22.1 (C-16b, 19), 22.1, 20.9 (C-22b), 19.6 (C-29), 17.2 (C-27), 15.2 (C-18), 13.7 (C-21), 11.3 (C-28), 1.8
【0104】
実施例13:ネオボウトメレロンの側鎖におけるジアステレオ異性体
【化59】

【0105】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ=6.82 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.11 (1H, s, H-24a'), 5.98 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.83 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.52 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.07 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.56 (2H, t, J=6.0 Hz, H-26), 2.96 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.55-2.63 (1H, m, H-20), 2.21-2.33 (2H, m, H-15', 17), 2.14-2.22 (1H, m, H-4), 2.14 (3H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H-16b), 1.91-2.03 (3H, m, H-5, 8, 11'), 1.62-1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.48-1.59 (1H, m, H-11''), 1.41-1.48 (1H, m, H-7'), 1.30 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=4.7 Hz, H-15''), 1.18 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19'), 1.15-1.21 (1H, m, H-7''), 1.16 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.08 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.93 (3H, s, H-29), 0.89 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.86-0.89 (1H, m, H-6''), 0.55 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0106】
13C NMR (126MHz, CDCl3) δ=202.0 (C-3), 198.6 (C-23), 170.7 (C-22a), 170.1 (C-16a), 153.7 (C-1), 149.2 (C-24), 128.3 (C-2), 124.3 (C-24a), 77.8 (C-22), 75.9 (C-16), 66.8 (C-26), 50.3 (C-17), 47.4 (C-14), 46.9 (C-4), 46.0 (C-15), 45.6 (C-13), 44.3 (C-8), 42.5 (C-5), 37.9 (C-25), 32.2 (C-20), 32.1 (C-12), 31.9 (C-10), 27.4 (C-11), 27.0 (C-19), 23.5 (C-7), 23.4 (C-6), 21.7 (C-16b), 20.7 (C-22b), 19.6 (C-29), 17.8 (C-18), 15.5 (C-27), 12.7 (C-21), 10.8 (C-28)
【0107】
実施例14:1,2−ジヒドロ−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化60】

【0108】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.12 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.20 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=2.1 Hz, H-22), 3.56 (1H, dt, J=10.7 Hz, J=5.8 Hz, H-26'), 3.54 (1H, d, J=6.1 Hz, OH-22), 3.41 (1H, dt, J=10.5 Hz, J=6.0 Hz, H-26''), 2.83 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.67 (1H, t, J=5.8 Hz, OH-26), 2.34-2.50 (3H, m, H-2', 17, 20), 2.19-2.34 (3H, m, H-2", 4, 15'), 2.05-2.13 (1H, m, H-11'), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.77-1.87 (1H, tdd, J=13.5 Hz, J=3.7 Hz, J=1.2 Hz, H-1'), 1.62-1.75 (4H, m, H-6', 8, 12', 12"), 1.50-1.62 (2H, m, H-1'', 5), 1.35-1.41 (1H, ddq, J=14.2 Hz, J=4.4 Hz, J=0.9 Hz, H-15''), 1.21-1.37 (2H, m, H-7', 11''), 1.22 (3H, s, H-18), 1.12 (1H, qd, J=12.8 Hz, J=2.7 Hz, H-7''), 1.05 (3H, d, J=7.3 Hz, H-27), 0.97 (3H, d, J=0.6 Hz, H-29), 0.91 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.75 (1H, qd, J=12.5 Hz, J=2.4 Hz, H-6''), 0.61-0.67 (1H, m, H-19'), 0.64 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21), 0.47 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19'')
【0109】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=213.3 (C-3), 205.6 (C-23), 171.3 (C-16a), 149.1 (C-24), 126.5 (C-24a), 77.5 (C-16), 75.8 (C-22), 66.7 (C-26), 51.5 (C-17), 50.5 (C-4), 48.6 (C-8), 47.9 (C-14), 47.8 (C-15), 47.0 (C-5), 46.7 (C-13), 41.5 (C-2), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 33.5 (C-1), 33.5 (C-12), 30.3 (C-10), 28.0 (C-19), 27.4 (C-11), 26.5 (C-6), 26.2 (C-7), 25.4 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.7 (C-29), 19.5 (C-18), 17.2 (C-27), 12.2 (C-21), 11.2 (C-28)
【0110】
実施例15:1−ヒドロキシ−2−ヒドロ−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化61】

【0111】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.12 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.21 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J=5.3 Hz, J=1.7 Hz, H-22), 3.81 (1H, t, J=3.1 Hz, H-1), 3.55 (2H, d, J=6.1 Hz, OH-22), 3.50-3.61 (1H, m, H-26'), 3.34-3.45 (1H, m, H-26''), 2.83 (1H, sxt, J=6.4 Hz, H-25), 2.80 (1H, br. s., OH-1), 2.69 (1H, br. s., OH-26), 2.64 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=3.7 Hz, H-2'), 2.41-2.50 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=6.7 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.41 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, H-17), 2.20-2.34 (4H, m, H-2", 4, 11', 15'), 2.10-2.14 (1H, m, H-5), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.70-1.79 (1H, m, H-6'), 1.64-1.71 (3H, m, H-8, 12', 12"), 1.25-1.42 (3H, m, H-7', 11'', 15''), 1.21 (3H, s, H-18), 1.12 (1H, qd, J=12.8 Hz, J=2.1 Hz, H-7''), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, s, H-29), 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz, H-28), 0.80 (1H, qd, J=12.6 Hz, J=2.4 Hz, H-6''), 0.73 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 0.64 (3H, d, H-21), 0.48 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0112】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=212.2 (C-3), 205.6 (C-23), 171.3 (C-16a), 149.1 (C-24), 126.5 (C-24a), 77.5 (C-16), 75.8 (C-22), 74.0 (C-1), 66.7 (C-26), 51.5 (C-17), 50.5 (C-4), 49.3 (C-2), 48.7 (C-8), 47.9 (C-14), 47.9 (C-15), 46.6 (C-13), 39.5 (C-5), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 34.0 (C-10), 33.3 (C-12), 28.1 (C-19), 26.5 (C-11), 26.2 (C-7), 26.1 (C-6), 26.0 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.7 (C-29), 19.6 (C-18), 17.2 (C-27), 12.2 (C-21), 11.0 (C-28)
【0113】
実施例16:6−ヒドロキシ−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化62】

【0114】
1H NMR (500MHz, CDCL3) δ=6.74 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.16 (1H, s, H-24a'), 6.01 (1H, s, H-24a''), 5.92 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.33 (1H, td, J=7.1 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, s, H-22), 4.16 (1H, br. s., H-6), 3.62 (2H, d, J=6.1 Hz, H-26), 3.57 (1H, d, J=5.5 Hz, OH-22), 2.94 (1H, sxt, J=6.4 Hz, H-25), 2.52-2.59 (1H, m, H-4), 2.47-2.54 (1H, m, H-17), 2.39-2.47 (1H, m, H-20), 2.35 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=7.9 Hz, H-15'), 2.27 (1H, dd, J=12.7 Hz, J=4.4 Hz, H-8), 2.15-2.24 (1H, m, H-11'), 2.07 (3H, s, H-16b), 1.96 (1H, dd, J=12.8 Hz, J=2.4 Hz, H-5), 1.82 (1H, d, J=3.1 Hz, H-19'), 1.65-1.79 (2H, m, H-12', 12"), 1.56 (1H, td, J=12.9 Hz, J=4.4 Hz, H-7'), 1.47 (1H, t, J=13.1 Hz, H-7''), 1.35 (1H, dd, J=15.1 Hz, J=4.4 Hz, H-15''), 1.26-1.39 (1H, m, H-11''), 1.21 (3H, br. s., H-18), 1.21 (3H, d, J=7.3 Hz, H-28), 1.11 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, s, H-29), 0.68 (1H, d, J=3.1 Hz, H-19''), 0.65 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21)
【0115】
13C NMR (126MHz, CDCL3) δ=204.4 (C-23), 202.7 (C-3), 170.2 (C-16a), 154.6 (C-1), 147.9 (C-24), 127.3 (C-2), 125.8 (C-24a), 77.1 (C-16), 74.8 (C-22), 74.8, 67.0 (C-26), 65.6 (C-6), 50.9, 50.4 (C-17), 46.9 (C-15), 46.7 (C-14), 46.1 (C-13), 45.7 (C-5), 43.8 (C-4), 40.2 (C-8), 36.6 (C-25), 35.8 (C-20), 32.7 (C-19), 32.3 (C-12), 31.9 (C-7), 29.7 (C-10), 27.2 (C-11), 25.4 (C-9), 21.8 (C-16b), 20.3 (C-29), 19.3 (C-18), 16.5 (C-27), 11.5 (C-21), 10.8 (C-28)
【0116】
1.2.半合成による
実施例1:22−デアセチル−ネオボウトメレロン
化合物は、上述したように、Neoboutonia melleriの葉からの抽出により得ることができ、または以下に記載するようにネオボウトメレロンからの合成により調製することができる。
【0117】
密封した試験管内で、100mg(0.178mmol)の化合物を、イソプロパノールまたはtert−ブタノールのような、溶媒として使用する3.2mlのアルコールに溶解する。次いで、炭酸カリウム(123mg、0.889mmol、5eq)および0.8mlの水を加える。試験管を密封し、反応物を40℃で72時間放置する。
【0118】
反応物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した後、水およびブラインで連続して洗浄する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、60/40シクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出して、化合物の単離を収率70%でもたらす。
【0119】
tertブタノール/水混合物(1ml/0.2ml)中のスカンジウムトリフラート(20%、18mg、0.036mmol)を使用して70℃で行う同一の反応は、同一の化合物を変換率50%でもたらす。
【0120】
実施例17:26−アセチル−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化63】

プロトコルA:200mg(0.380mmol)の化合物を16mlのDCMに溶解する。反応物を0℃に冷却した後、1eq(0.380mmol、45μl)のルチジンを加え、続いて0.75eq(0.285mmol、27μl)の無水酢酸、最後に5mgのDMAP(10%)を加える。1時間後、反応物を水で加水分解する。有機相を水、硫酸銅溶液、水、次いでブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、240mgの粗反応生成物を収集する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、80/20シクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。94.6mg(58%)の生成物17(Rf:0.68;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)、および76mg(38%)の出発生成物(Rf:0.31;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)を得る。
【0121】
プロトコルB:200mg(0.352mmol)の化合物を25mlのアセトニトリルに溶解する。この溶液に195mg(4eq、1.4mmol)の炭酸カリウムおよび11mg(0.1eq、0.035mmol)のテトラブチルアンモニウムブロミドを加える。反応物を撹拌下にて40℃で一晩放置した後、反応媒体を濾過する。生成物をシリカゲルカラム上で以前と同一条件下で精製し、136mg(69%)の化合物17(Rf:0.68;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)をもたらす。
【0122】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.17 (1H, s, H-24aa), 6.04 (1H, d, J=0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J=6.3 Hz, J=1.7 Hz, H-22), 3.99-4.10 (2H, m, H-26<''>, 26<'>), 3.52 (1H, d, J=6.1 Hz, H-30), 3.05 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.37-2.49 (2H, m, H-20, 17), 2.22 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=7.8 Hz, H-15<'>), 2.15-2.21 (1H, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.07 (2H, m, H-8, 11<'>), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.94-1.98 (1H, m, H-5), 1.60-1.74 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.50-1.59 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=13.6 Hz, J=4.4 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.17-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J=12.8 Hz, J=4.0 Hz, H-6<''>), 0.64 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0123】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.6 (C-26a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 148.0 (C-24), 128.4 (C-2), 127.4 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 68.0 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 34.7 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.3 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0124】
実施例18:26−アセチル−ネオボウトメレロン
【化64】

プロトコル:50mg(0.088mmol)のを4mlのDCMに溶解する。反応物を0℃に冷却した後、300μl(3.7mmol)のピリジンを加えた後、10eq(0.88mmol、60μl)の塩化アセチルを加える。反応物を撹拌下で一晩放置する。過剰の塩化アセチルをメタノールで中和し、溶媒を蒸発させる。粗反応生成物をシリカゲルカラム上で精製し、70/30シクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出して、40.52mg(75%)の化合物18(Rf:0.68;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)をもたらす。
【0125】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24a'), 5.96 (1H, d, J=0.6 Hz, H-24a"), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.52 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 3.96-4.09 (2H, m, H-26', 26"), 3.00 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.53-2.63 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.14-2.24 (2H, m, H-15', 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.99-2.06 (2H, m, H-11', 8), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.95-1.98 (1H, m, H-5), 1.63-1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52-1.62 (1H, m, H-11''), 1.41-1.49 (1H, m, H-7'), 1.37 (1H, dd, J=14.5 Hz, J=4.1 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.19 (3H, s, H-18), 1.14-1.22 (1H, m, H-7''), 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89-0.99 (1H, m, H-6''), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, H-19'')
【0126】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 198.9 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.6 (C-26a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 149.2 (C-24), 128.4 (C-2), 125.6 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.2 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0127】
実施例19:26−メトキシ−ネオボウトメレロン
【化65】

プロトコル:51mg(0.089mmol)のを1mlのDCMに溶解する。0℃で、70μl(3.5eq、0.31mmol)の2−6(ジ−tert−ブチル)−ピリジン、次いで69mg(3eq、0.27mmol)の銀トリフラートを加え、反応媒体を光から保護する。最後に94μl(6eq、0.54mmol)のヨードメタンを加える。23時間後、反応媒体をCelite(登録商標)上で濾過し、濾液を4%塩酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで連続して洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、240mgの粗反応生成物を収集する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、100/0〜0/100シクロヘキサン/酢酸エチル勾配で溶出する。生成物19(Rf:0.73;60/40シクロヘキサン/酢酸エチル)を最終的に収率77%(40.5mg)で得る。
【0128】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.01 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.87 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.51 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.40 (1H, dd, J=9.3 Hz, J=6.9 Hz, H-26'), 3.25 (3H, s, H-26a), 3.26 (1H, dd, J=9.3 Hz, J=6.6 Hz, H-26''), 2.90 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.53-2.64 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.28 (1H, dd, J=11.1 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.15-2.22 (2H, m, H-15', 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 1.98-2.05 (2H, m, H-11', 8), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.94-1.98 (1H, m, H-5), 1.62-1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52-1.62 (1H, m, H-11''), 1.41-1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=3.5 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.15-1.22 (1H, m, H-7''), 1.18 (3H, s, H-18), 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J=6.4 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J=12.5 Hz, J=3.7 Hz, H-6''), 0.85 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0129】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 199.3 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.6 (C-26), 76.6 (C-16), 58.8 (C-26a), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.1 (C-25), 33.0 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.7 (C-27), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28)
【0130】
実施例20:26−N−フェニルカルバメート−ネオボウトメレロン
【化66】

プロトコル:53mg(0.093mmol)のを、窒素下で1mlのジクロロメタン中で可溶化する。6mg(0.047mmol、0.5eq)のDMAP、11μl(0.102mmol、1.1eq)のフェニルイソシアナートおよび11μl(0.102mmol、1.1eq)のトリエチルアミンを加え、反応媒体を室温で撹拌する。22時間後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を4% HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:10/0〜0/10)。白色固体を収率47%(30mg)で得る。
【0131】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=7.68 (1H, br. s., H-26b), 7.41 (2H, d, J=7.9 Hz, H-26d, 26h), 7.29 (2H, t, J=8.5 Hz, H-26g, 26e), 7.03 (1H, tt, J=7.3 Hz, J=1.2 Hz, H-26f), 6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.15 (1H, s, H-24a'), 6.02 (1H, d, J=0.6 Hz, H-24a"), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.54 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.13 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=7.0 Hz, H-26'), 4.06 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.4 Hz, H-26''), 3.07 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.54-2.66 (1H, dqd, J=10.9 Hz, J=7.0 Hz, J=2.3 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.3 Hz, H-17), 2.15-2.22 (2H, m, H-15', 4), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.06 (2H, m, H-8, 11'), 1.94-1.98 (1H, m, H-5), 1.61-1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50-1.61 (1H, m, H-11''), 1.44 (1H, s, H-7'), 1.37 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=4.1 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14-1.22 (1H, m, H-7''), 1.11 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88-1.00 (1H, m, H-6''), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0132】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.8 (C-22a), 171.3 (C-16), 155.5 (C-1), 149.2 (C-24), 139.9 (C-26c), 129.9 (C-26e, 26g), 128.4 (C-2), 125.7 (C-24a), 123.9 (C-26f), 119.5 (C-26d, 26h), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 68.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.0 (C-25), 33.4 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0133】
実施例21および22:26−N−(Nメチルピペラジン)カルバメート−ネオボウトメレロン(21)および26−N−(N−メチルピペラジン)カルバメートネオボウトメレロン塩酸塩(22)
【化67】

【化68】

プロトコル:200mgの(0.380mmol)を1mlの無水アセトニトリル中で可溶化する。210mg(1.520mmol、4eq)の炭酸カリウム、151mg(0.760mmol、2eq)の4−メチルピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩および12mg(0.035mmol、0.1eq)のテトラブチルアンモニウムブロミドを加える。反応媒体を室温で28時間撹拌する。反応媒体を濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:DCM/MeOH勾配:98/2〜95/5)。2種の生成物:期待されたカルバメート21(70mg、29%)および生成物17(65mg)を収率33%で単離する。44mgのカルバメート21に3mlの0.1M HClを加え、反応媒体を室温で1時間撹拌する。次いで、反応媒体を凍結乾燥して43mgの塩酸塩22(93%)を得る。
【0134】
実施例21:
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.11 (1H, s, H-24aa), 5.96 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=2.4 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.02-4.09 (1H, m, H-26<'>), 3.99 (1H, dd, J=10.6 Hz, J=6.2 Hz, H-26<''>), 3.33-3.39 (4H, m, H-26b), 2.99 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.54-2.61 (1H, m, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.21-2.28 (4H, m, H-26c,), 2.20 (3H, s, H-26d), 2.14-2.19 (2H, m, H-15<'>, 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.95-2.01 (3H, m, H-11<'>, 8a, 5a), 1.64-1.75 (3H, m, H-6<'>, 12), 1.52-1.60 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.48 (1H, m, H-7<''>), 1.33-1.40 (1H, m, H-15<''>), 1.22-1.26 (1H, m, H-19<''>), 1.19-1.22 (1H, m, H-7<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.08 (2H, d, J=7.3 Hz, H-27), 1.02 (2H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.87-0.93 (1H, m, H-6<''>), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>)
【0135】

13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.9 (C-26a), 155.5 (C-1), 149.3 (C-24), 128.4 (C-2), 125.7 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 68.7 (C-26), 55.5 (C-26c), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 46.4 (C-8), 45.2 (C-26d), 44.6 (C-26b), 43.6 (C-5), 35.4 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0136】
実施例22:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=9.97 (1H, br. s, H-26e), 6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.11 (2H, d, J=10.8 Hz, H-24ab, 24aa), 5.90 (1H, d, J=10.0 Hz, H-2), 5.43-5.49 (1H, m, H-22), 5.03 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.2 Hz, H-16), 3.91-4.09 (4H, m, H-26, 26b), 3.36-3.44 (1H, m, H-26c), 3.13 (2H, br. s., H-26b), 2.90-3.02 (3H, m, H-25, 26c), 2.77 (3H, br. s., H-26d), 2.46-2.48 (1H, m, H-20), 2.22 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.12-2.16 (1H, m, H-4, 15<'>), 2.11 (5H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H-16b), 1.94-2.02 (3H, m, H-11<'>, 8a), 1.89 (1H, td, J=12.5 Hz, J=4.2 Hz, H-5a), 1.50-1.66 (5H, m, H-12, 6<''>, 11<''>), 1.35-1.44 (1H, m, H-7<'>), 1.30 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=3.7 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19<'>), 1.14-1.18 (1H, m, H-7<''>), 1.13 (3H, s, H-18), 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.92-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.90 (3H, s, H-29), 0.79 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.2 Hz, H-19<''>)
【0137】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=200.6 (C-3), 197.1 (C-23), 170.2 (C-22a), 169.8 (C-16a), 154.7 (C-26a), 154.0 (C-1), 147.5 (C-24), 127.3 (C-2), 125.1 (C-24a), 76.6 (C-22), 75.1 (C-16), 68.3 (C-26), 52.0 (C-26c), 49.7 (C-17), 47.0 (C-14), 46.1 (C-4), 45.4 (C-13), 45.3 (C-15), 43.3 (C-8), 42.4 (C-26b), 42.0 (C-26d, 5), 33.1 (C-25), 31.9 (C-20), 31.7 (C-10), 31.6 (C-12), 26.6 (C-9), 26.3 (C-11), 25.9 (C-19), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.4 (C-16b), 20.4 (C-22b), 19.1 (C-29), 17.5 (C-18), 16.6 (C-27), 12.4 (C-21), 10.7 (C-28)
【0138】
実施例23および24:26−N−(N−メチルピペラジン)カルバメート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン(23)および26−N−(N−メチルピペラジン)カルバメート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン塩酸塩(24)
【化69】

【化70】

プロトコル:200mgの(0.38mmol)を無水アセトニトリル中で可溶化する。194mg(1.408mmol、4eq)の炭酸カリウム、140mg(0.704mmol、2eq)の4−メチルピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩および11mg(0.035mmol、0.1eq)のテトラブチルアンモニウムブロミドを加える。反応媒体を、室温で90時間撹拌する。反応媒体を濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:DCM/MeOH:95/5)。2種の生成物:白色固体の形態で得られたカルバメート23(87mg、35%)、および出発生成物(96mg、48%)を単離する。69mgのカルバメート23に3mlの0.1M HClを加え、反応媒体を室温で1時間撹拌する。次いで、反応媒体を凍結乾燥して66mgの塩酸塩24(90%)を得る。
【0139】
実施例23:
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.18 (1H, s, H-24aa), 6.04 (1H, d, J=0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.72 (1H, br. s., H-22), 4.05 (2H, d, J=6.4 Hz, H-26), 3.54 (1H, d, J=5.2 Hz, H-30), 3.32-3.40 (4H, m, H-26b), 3.00-3.10 (1H, m, H-25), 2.39-2.49 (2H, m, H-20, 17), 2.23-2.28 (4H, m, H-26c), 2.20-2.23 (1H, m, H-15<'>), 2.20 (3H, s, H-26d), 2.16-2.19 (1H, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96-2.02 (3H, m, H-11<'>, 8a, 5a), 1.58-1.74 (3H, m, H-6<''>, 12), 1.51-1.58 (1H, m, H-11<''>), 1.42-1.49 (1H, m, H-7<''>), 1.32-1.41 (1H, m, H-15<''>), 1.23 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>), 1.18-1.22 (1H, m, H-7<'>), 1.17 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J=7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88-0.95 (1H, m, H-6<'>), 0.64 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>)
【0140】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=204.9 (C-23), 202.4 (C-3), 171.2 (C-16a), 156.0 (C-26a), 155.6 (C-1), 148.1 (C-24), 128.4 (C-2), 127.5 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 68.8 (C-26), 55.5 (C-26c), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 46.4 (C-26d), 45.3 (C-8), 44.6 (C-26b), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 35.3 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.2 (C-27), 13.8, 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0141】
実施例24:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=10.30 (1H, br. s., H-26e), 6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24aa), 6.03 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.15 (1H, dd, J=7.4 Hz, J=4.5 Hz, H-16), 4.79 (1H, d, J=6.1 Hz, H-30), 4.60 (1H, d, J=3.7 Hz, H-22), 3.96-4.08 (4H, m, H-26, 26b), 3.34-3.42 (2H, m, H-26c), 3.09-3.21 (2H, m, H-26b), 2.89-3.03 (3H, m, H-25, 26c), 2.76 (3H, br. s., H-26d), 2.29-2.39 (2H, m, H-20, 17), 2.07-2.16 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.93-2.00 (2H, m, H-11<'>, 8a), 1.90 (1H, td, J=12.5 Hz, J=4.4 Hz, H-5a), 1.50-1.64 (4H, m, H-12, 6<'>, 11<''>), 1.37-1.44 (1H, m, H-7<'>), 1.27-1.34 (1H, m, H-15<'>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.13-1.19 (1H, m, H-7<''>), 1.11 (3H, s, H-18), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.93 (2H, t, J=7.3 Hz, H-6<'>), 0.90 (3H, s, H-29), 0.64 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21), 0.55-0.59 (1H, m, H-19<''>)
【0142】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=203.5 (C-23), 200.7 (C-3), 170.0 (C-16a), 154.8 (C-1), 154.0 (C-26a), 147.4 (C-24), 127.3 (C-2), 125.0 (C-24a), 75.3 (C-16), 74.2 (C-22), 68.5 (C-26), 51.9 (C-26c), 49.6 (C-17), 47.0 (C-14), 46.2 (C-4), 45.4 (C-15), 45.2 (C-13), 43.3 (C-8), 42.0 (C-26d, 5), 40.5 (C-26b), 34.4 (C-20), 33.2 (C-25), 31.8 (C-10, 12), 31.6, 26.7 (C-11), 26.3 (C-9), 26.0 (C-19), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.5 (C-16b), 19.2 (C-29), 17.7 (C-18), 16.6 (C-27), 11.8 (C-21), 10.8 (C-28)
【0143】
実施例25:26−N−(4−N,N−ジメチルアニリン)カルバメート−ネオボウトメレロン
【化71】

プロトコル:100mg(0.176mmol)のを、窒素下で1mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。11mg(0.080mmol、0.5eq)のDMAP、43mg(0.264mmol、1.5eq)のジメチルアミノフェニルイソシアナートおよび40μl(0.264mmol、1.5eq)のトリエチルアミンを加え、反応媒体を室温で撹拌する。24時間後、1当量(m=29mg)のジメチルアミノフェニルイソシアナートを加え、反応媒体を室温で18時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を4% HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:6/4)。白色固体25を収率79%(101mg)で得る。
【0144】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=7.32 (1H, br. s, H-44), 7.20 (2H, d, J=8.2 Hz, H-26c), 6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.71 (2H, d, J=9.1 Hz, H-26d), 6.13 (1H, s, H-24aa), 5.99 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.55 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.10 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 4.11 (1H, dd, J=10.6 Hz, J=7.1 Hz, H-26<'>), 4.03 (1H, dd, J=10.6 Hz, J=6.3 Hz, H-26<''>), 3.05 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.86 (6H, s, H-26f), 2.56-2.65 (1H, m, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.14-2.22 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96-2.01 (3H, m, H-11<'>, 8a, 5a), 1.62-1.76 (3H, m, H-6<'>, 12), 1.56 (1H, qd, J=8.7 Hz, J=6.3 Hz, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.37 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=3.8 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.20-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.86 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0145】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 198.9 (C-23), 171.8 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 155.1 (C-26a), 149.4 (C-24), 148.8 (C-26e), 129.4 (C-26b), 128.5 (C-2), 125.5 (C-24a), 121.8 (C-26c, 26c), 114.2 (C-26d, 26d), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 68.3 (C-26), 51.4 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.8 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 41.3 (C-26f, 26f), 35.3 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.3 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27),13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0146】
実施例26:26−N−(4−N,N−ジメチルアニリン)カルバメート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化72】

プロトコル:100mg(0.19mmol)のを、窒素下で1mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。12mg(0.095mmol、0.5eq)のDMAP、76mg(0.475mmol、2.5eq)のジメチルアミノフェニルイソシアナートおよび40μl(0.285mmol、1.5eq)のトリエチルアミンを加え、反応媒体を室温で撹拌する。22時間後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を4% HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:7/3)。白色固体26を収率60%(79mg)で得る。
【0147】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=7.32 (1H, br. s, H-41a), 7.19 (2H, br. s., H-26c), 6.93 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.71 (2H, d, J=8.9 Hz, H-26d), 6.19 (1H, s, H-24aa), 6.09 (1H, d, J=16.2 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.21 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.9 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.5 Hz, H-22), 4.14 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.5 Hz, H-26<'>), 4.08 (1H, dd, J=10.6 Hz, J=6.3 Hz, H-26<''>), 3.53 (1H, d, J=6.2 Hz, H-30), 3.08 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.86 (6H, s, H-26f), 2.40-2.51 (2H, m, H-20, 17), 2.14-2.25 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.03-2.07 (1H, m, H-11<'>), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.97-2.01 (2H, m, H-8a, 5a), 1.60-1.72 (3H, m, H-6<'>, 12), 1.54 (1H, qd, J=8.8 Hz, J=5.9 Hz, H-11<''>), 1.42-1.48 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.6 Hz, J=4.5 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.19-1.21 (1H, m, H-7<''>), 1.17 (3H, s, H-18), 1.13 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.90-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.65 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0148】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-26a, 1), 155.2, 148.8 (C-26e), 148.2 (C-24), 129.5 (C-26b), 128.4 (C-2), 127.3 (C-24a), 121.9 (C-26c, 26c), 114.2 (C-26d, 26d), 77.3 (C-22), 75.9 (C-16), 68.3 (C-26), 51.5 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 41.3 (C-26f, 26f), 36.4 (C-25), 35.2 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-11), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.2 (C-29), 18.6 (C-18), 17.3 (C-27), 12.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0149】
実施例27および28:3−anti−オキシム−ネオボウトメレロン(27)および3−syn−オキシム−ネオボウトメレロン(28)
【化73】

【化74】

プロトコル:28.40mg(0.05mmol)のを700μlのジオキサン/メタノール混合物(1/1)中で可溶化し、20.84mg(0.15mmol、6eq)のヒドロキシルアミン塩酸塩の200μlの水溶液を加える。室温で20時間撹拌した後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、Celite(登録商標)上で濾過する。濾液をロータリーエバポレーター内で濃縮した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:DCM/MeOH:100/0〜98/2)、27(5mg、2%)および28(2.88mg、1%)を得る。
【0150】
実施例27:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=8.29 (1H, s, H-3a), 6.70 (1H, d, J=10.4 Hz, H-2), 6.21 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J=10.8 Hz, J=5.6 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J=10.9 Hz, J=5.7 Hz, H-26''), 2.77 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.69 (1H, t, J=5.6 Hz, OH-26), 2.53-2.64 (1H, dqd, J=11.2 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.28 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.24 (1H, dq, J=11.6 Hz, J=6.7 Hz, H-4), 2.15 (1H, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96-2.04 (2H, m, H-11', 8), 1.61-1.76 (4H, m, H-6', 12', 12", 5), 1.50-1.60 (1H, m, H-11''), 1.40-1.49 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15''), 1.17 (3H, s, H-18), 1.13-1.20 (1H, m, H-7''), 1.07 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.00 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 0.93 (3H, s, H-29), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.78-0.90 (1H, m, H-6''), 0.41 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0151】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.7 (C-3), 150.3 (C-24), 143.3 (C-1), 124.6 (C-24a), 116.4 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.7 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-10), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 26.7 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28)
【0152】
実施例28:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=8.44 (1H, br. s., H-3a), 6.25 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.11 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 3.53 (1H, dt, J=10.7 Hz, J=6.0 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J=10.7 Hz, J=6.1 Hz, H-26''), 2.77 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.69 (1H, t, J=5.8 Hz, OH-26), 2.54-2.65 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, J=2.3 Hz, H-20), 2.41 (1H, dq, J=11.0 Hz, J=6.7 Hz, H-4), 2.29 (1H, dd, H-17), 2.16-2.21 (1H, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.08-2.12 (1H, m, H-11'), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.82-1.88 (2H, m, H-6', 8), 1.65-1.77 (2H, m, H-12', 12"), 1.61 (1H, td, J=11.4 Hz, J=4.1 Hz, H-5), 1.36 (1H, dd, J=13.6 Hz, J=4.4 Hz, H-15''), 1.33-1.41 (1H, m, H-7'), 1.29 (3H, d, J=6.4 Hz, H-28), 1.24-1.33 (1H, m, H-11''), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14-1.21 (1H, m, H-7''), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.97 (3H, s, H-29), 0.82-0.84 (1H, m, H-19'), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.73 (1H, qd, J=13.1 Hz, J=3.1 Hz, H-6''), 0.26 (1H, d, H-19'')
【0153】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 160.5 (C-3), 150.3 (C-24), 140.7 (C-1), 126.3 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C-16), 66.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.2 (C-14), 47.2 (C-15), 47.0 (C-13), 46.9 (C-8), 44.7 (C-5), 37.9 (C-25), 37.7 (C-4), 33.2 (C-20), 33.2 (C-12), 28.6 (C-19), 28.5 (C-11), 25.3 (C-7), 25.0 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.3 (C-29), 18.9 (C-18), 17.2 (C-27), 16.0 (C-28), 13.3 (C-21)
【0154】
実施例29、30および31:3−anti−O−メチルオキシムネオボウトメレロン(29)、3−anti−O−メチルオキシム−24a−O−メチルヒドロキシルアミン−ネオボウトメレロン(30)および24a−O−メチルヒドロキシルアミン−ネオボウトメレロン(31)。
【化75】

【化76】

【化77】

プロトコル:21.7mg(0.26mmol、4eq)のO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩および38mg(0.286mmol、4.4eq)の酢酸ナトリウムを1.3mlのメタノールに溶解する。次いで、37mg(0.065mmol)のを加える。室温で10時間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を蒸溜水で洗浄する。水性相を酢酸エチル中で3回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥する。ロータリーエバポレーター内で濃縮した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:8/2〜4/6)、生成物29(24mg、62%)、30(3.2mg、8%)および31(0.75mg、2%)を得る。
【0155】
実施例29:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.61 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 6.24 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 3.78 (3H, s, H-3a), 3.53 (1H, dt, J=10.7 Hz, J=6.0 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J=10.4 Hz, J=6.3 Hz, H-26''), 2.76 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.68 (1H, t, J=5.8 Hz, OH-26), 2.54-2.64 (1H, m, H-20), 2.20-2.33 (2H, m, H-4, 17), 2.13-2.18 (1H, m, H-15'), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96-2.05 (2H, m, H-8, 11'), 1.97 (3H, s, H-22b), 1.60-1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.50-1.59 (1H, m, H-11''), 1.40-1.49 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=4.1 Hz, H-15''), 1.16-1.21 (1H, m, H-7''), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.01 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.79-0.88 (1H, m, H-6''), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.41 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0156】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.4 (C-3), 150.3 (C-24), 144.4 (C-1), 124.6 (C-24a), 116.7 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 61.8 (C-3a), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.7 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-10), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 26.8 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.0 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28)
【0157】
実施例30:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.61 (1H, d, J=10.4 Hz, H-2), 6.24 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.20 (1H, br. s., H-24b), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.99 (1H, d, J=0.6 Hz, H-22), 3.78 (3H, s, H-3a), 3.46-3.53 (1H, m, H-26'), 3.39-3.46 (1H, m, H-26"), 3.37 (3H, s, H-24c), 3.25 (1H, td, J=8.1 Hz, J=4.6 Hz, H-24), 3.07-3.17 (1H, m, J=14.3 Hz, H-24a'), 2.94-3.03 (1H, m, J=9.8 Hz, H-24a"), 2.83 (1H, t, J=4.7 Hz, OH-26), 2.70-2.80 (1H, m, H-20), 2.22-2.30 (1H, m, H-4), 2.19 (1H, dd, J=11.3 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.16 (1H, m, H-15'), 2.11 (3H, s, H-22b), 2.08 (3H, s, H-16b), 2.04 (1H, dd, J=9.3 Hz, J=7.2 Hz, H-8), 1.92 - 1.94 (1H, m, H11'),1.82-1.89 (1H, m, H-25), 1.52-1.76 (5H, m, H-12', 12", 5, 11', 6'), 1.42-1.51 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J=13.6 Hz, J=4.1 Hz, H-15"), 1.19 (3H, s, H-18), 1.17 - 1.23 (1H, m, H-7"), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.02 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19'), 0.90 (3H, s, H-29), 0.90 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 0.85 - 0.92 (1H, m, H-6"), 0.86 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.40 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19")
【0158】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=210.8 (C-23), 172.4 (C-22a), 171.5 (C-16a), 157.4 (C-3), 144.3 (C-1), 116.8 (C-2), 82.3 (C-22), 76.2 (C-16), 64.9, 61.8 (C-3a), 61.3 (C-24c), 52.8 (C-24a), 51.2 (C-17), 48.5 (C-14), 48.3 (C-24), 46.7 (C-13), 46.3 (C-15), 44.2 (C-19), 43.2 (C-5), 39.6 (C-4), 36.6 (C-25), 32.8 (C-10), 32.7 (C-12), 30.4 (C-20), 28.0 (C-11), 27.1 (C-19), 26.8 (C-9), 24.0 (C-7), 23.6 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.7 (C-18), 16.3 (C-27), 13.4 (C-21), 13.1 (C-28)
【0159】
実施例31:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.20 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=5.2 Hz, H-24b), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.10 (1H, td, J=7.8 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 5.00 (1H, d, J=0.6 Hz, H-22), 3.49 (1H, dq, J=10.8 Hz, J=5.4 Hz, H-26'), 3.38-3.46 (1H, m, H-26''), 3.37 (3H, s, H-24c), 3.21-3.29 (1H, m, H-24), 3.13 (1H, ddd, J=12.9 Hz, J=8.8 Hz, J=4.3 Hz, H-24a'), 2.99 (1H, ddd, J=13.0 Hz, J=8.3 Hz, J=4.9 Hz, H-24a''), 2.84 (1H, t, J=5.3 Hz, OH-26), 2.71-2.80 (1H, m, H-20), 2.16-2.23 (3H, m, H-4, 15', 17), 2.11 (3H, s, H-22b), 2.08 (3H, s, H-16b), 2.06-2.10 (1H, m, H-8), 1.93 - 1.98 (2H, m, H-5, 11'), 1.83-1.90 (1H, m, H-25), 1.63-1.75 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.55-1.63 (2H, m, H-11''), 1.41-1.50 (1H, m, H-7'), 1.37 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.6 Hz, H-15''), 1.26 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.20 (3H, s, H-18), 1.18 - 1.22 (1H, m, H-7"), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.93 (3H, s, H-29), 0.90 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.56 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0160】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=210.8 (C-23), 202.4 (C-3), 172.4 (C-22a), 171.5 (C-16a), 155.5 (C-1), 128.4 (C-2), 82.3 (C-22), 76.2 (C-16), 64.9 (C-26), 61.3 (C-24c), 52.8 (C-24a), 51.3 (C-17), 48.5 (C-14), 48.3 (C-24), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 46.4 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 36.7 (C-25), 33.0 (C-10), 32.7 (C-12), 30.4 (C-20), 28.0 (C-11), 27.7 (C-9), 27.3 (C-19), 24.2 (C-7), 24.1 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.8 (C-29), 17.9 (C-18), 16.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0161】
実施例32、33および34:
【化78】

【化79】

【化80】

プロトコル:50mgのO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、MeOHとジオキサンの混合物(1/1、2.8ml)中で可溶化した114mgの化合物に加える。室温で30間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を蒸溜水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥する。ロータリーエバポレーター内で濃縮した後、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:8/2〜5/5)、生成物32(13mg、11%)、33(4.5mg、4%)および34(18mg、150)を得る。
【0162】
実施例32:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.60 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 6.23 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.55 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.9 Hz, H-16), 5.13 (1H, d, J=3.1 Hz, H-24a'), 4.97 (1H, d, J=3.1 Hz, H-24a"), 4.91 (1H, s, H-22), 4.21 (1H, t, J=8.2 Hz, H-26'), 3.77 (3H, s, H-3a), 3.42 (1H, dd, J=9.2 Hz, J=7.9 Hz, H-26''), 3.09 (3H, s, H-23a), 2.73-2.82 (1H, m, H-25), 2.64-2.73 (1H, m, H-20), 2.23 (1H, dq, J=13.1 Hz, J=6.7 Hz, H-4), 1.97-2.05 (2H, m, H-15', 8), 1.94-1.97 (6H, m, H-16b, 22b), 1.81-1.91 (2H, m, H-11', 17), 1.65-1.74 (2H, m, H-5, H6'), 1.53-1.65 (3H, m, H-12', 12", 11''), 1.42-1.50 (1H, m, H-7'), 1.31 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=5.0 Hz, H-15"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.13-1.18 (1H, m, H-7''), 1.10 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 1.08 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 1.02 (1H, d, J=3.0 Hz, H-19'), 0.83-0.90 (1H, m, H-6''), 0.81 (3H, s, H-29), 0.38 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19")
【0163】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=171.5 (C-16a), 171.4 (C-22a), 157.4 (C-3), 154.3 (C-24), 144.4 (C-1), 116.7 (C-2), 110.5 (C-23), 109.3 (C-24a), 78.2 (C-22), 75.1 (C-16), 75.0 (C-26), 61.8 (C-3a), 52.9 (C-17), 49.8 (C-23a), 48.5 (C-14), 46.6 (C-13), 45.3 (C-15), 43.9 (C-8), 43.1 (C-5), 39.6 (C-4), 38.0 (C-25), 32.9 (C-12), 32.8 (C-10), 31.8 (C-20), 28.1 (C-11), 27.0 (C-9), 26.8 (C-19), 23.9 (C-7), 23.6 (C-6), 21.7 (C-16b), 21.3 (C-22b), 19.6 (C-29), 17.4 (C-18), 16.2 (C-27), 13.8 (C-21), 13.1 (C-28)
【0164】
実施例33:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.60 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 6.23 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.35 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.9 Hz, H-16), 4.89 (1H, s, H-22), 4.06 (1H, t, J=8.1 Hz, H-26<'>), 3.77 (3H, s, H-3a), 3.54 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=4.6 Hz, H-24a'), 3.29-3.37 (2H, m, H-26'', 24a''), 3.23 (3H, s, H-24b), 3.15 (3H, s, H-23a), 2.47-2.59 (1H, m, H-20), 2.23 (1H, dq, J=13.1 Hz, 6.4 Hz, H-4), 2.16-2.19 (1H, m, H-25), 2.06 (3H, s, H-22b), 1.99-2.08 (2H, m, H-15', 8), 1.97 (3H, s, H-16b), 1.77-1.92 (3H, m, H-11', 24, 17), 1.49-1.75 (5H, m, H-11'', 6', 12'', 12', 5), 1.39-1.49 (1H, m, H-7'), 1.28 (1H, dd, J=13.4 Hz, J=4.3 Hz, H-15''), 1.14-1.23 (1H, m, H-7''), 1.14 (3H, s, H-18), 1.08 (3H, d, J=6.4 Hz, H-28), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 1.02 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J=6.4 Hz, H-27), 0.83 (3H, s, H-29), 0.81-0.88 (1H, m, H-6''), 0.38 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0165】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=171.8 (C-22a), 171.4 (C-16a), 157.4 (C-3), 144.4 (C-1), 116.8 (C-2), 109.6 (C-23), 75.7 (C-26), 75.6 (C-16), 75.4 (C-22), 73.2 (C-24a), 61.8 (C-3a), 59.1 (C-24b), 53.3 (C-24), 52.8 (C-17), 50.1 (C-23a), 45.7 (C-15), 43.9 (C-8), 43.1 (C-5), 39.6 (C-4), 38.6 (C-25), 33.0 (C-12), 32.7 (C-10), 31.5 (C-20), 28.1 (C-11), 26.8 (C-19), 23.9 (C-7), 23.6 (C-6), 21.8 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.6 (C-27), 17.4 (C-18), 14.0 (C-21), 13.1 (C-28)
【0166】
実施例34:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.93 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.57 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.9 Hz, H-16), 5.13 (1H, d, J=3.1 Hz, H-24a'), 4.97 (1H, d, J=3.4 Hz, H-24a"), 4.91 (1H, s, H-22), 4.22 (1H, t, J=8.1 Hz, H-26'), 3.42 (1H, dd, J=9.2 Hz, J=7.9 Hz, H-26''), 3.09 (3H, s, H-23a), 2.73-2.82 (1H, m, H-25), 2.65-2.74 (1H, m, H-20), 2.10-2.15 (1H, m, H-4), 1.97-2.05 (2H, m, H-15', 8), 1.93-1.97 (8H, m, H-16b, 22b, 11', 5), 1.85 (1H, dd, J=11.4 Hz, J=7.8 Hz, H-17), 1.62-1.70 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53-1.62 (1H, m, H-11''), 1.40-1.50 (1H, m, H-7'), 1.32 (1H, dd, J=13.6 Hz, J=4.4 Hz, H-15''), 1.25 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.16-1.23 (1H, m, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz, H-7''), 1.18 (3H, s, H-18), 1.11 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 1.04 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.90-1.00 (1H, m, H-6''), 0.85 (3H, s, H-29), 0.55 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0167】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 171.5 (C-16a), 171.4 (C-22a), 155.6 (C-1), 154.3 (C-24), 128.4 (C-2), 110.5 (C-23), 109.3 (C-24a), 78.2 (C-22), 75.1 (C-16), 75.0 (C-26), 52.9 (C-17), 49.8 (C-23a), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.6 (C-13), 45.4 (C-15), 44.5 (C-8), 43.4 (C-5), 38.0 (C-25), 32.9 (C-12), 31.7 (C-20), 28.1 (C-11), 27.4 (C-10), 27.1 (C-19), 24.3 (C-9), 24.2 (C-7), 24.0 (C-6), 21.7 (C-16b), 21.3 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.7 (C-18), 16.2 (C-27), 13.8 (C-21), 11.3 (C-28)
【0168】
実施例35:3−セミカルバゾン−ネオボウトメレロン
【化81】

プロトコル:49mg(0.44mmol、5eq)のセミカルバジド塩酸塩および67mg(0.48mmol、5.5eq)の酢酸ナトリウムを、2mlのメタノールに溶解する。次いで、51mg(0.089mmol)のを加え、反応媒体を室温で撹拌する。20時間後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を蒸溜水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで3回洗浄し、一緒にした有機相をMgSO上で乾燥する。ロータリーエバポレーター内で濃縮した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:DCM/MeOH:97.5/2.5〜92.5/7.5)、白色固体(36mg、66%)を得る。
【0169】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=8.04 (1H, s, NH-3a), 6.41 (1H, d, J=10.4 Hz, H-2), 6.33 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.53 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.1 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dd, J=10.4 Hz, J=6.4 Hz, H-26''), 2.76 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.54-2.64 (1H, dqd, J=10.9 Hz, J=6.9 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.23-2.33 (2H, m, H-17, 4), 2.12-2.17 (1H, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96-2.11 (2H, m, H-11', 8), 1.64-1.77 (4H, m, H-5, 12', 12", 6'), 1.53-1.64 (1H, m, H-11''), 1.41-1.50 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=3.8 Hz, H-15''), 1.17-1.24 (1H, m, H-7''), 1.17 (3H, s, H-18), 1.12 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.06 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.85-0.95 (1H, m, H-6''), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.46 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0170】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 158.4 (C-3b), 150.3 (C-24), 150.2 (C-3), 145.4 (C-1), 124.7 (C-24a), 116.4 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.6 (C-8), 43.3 (C-5), 41.2 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.1 (C-10), 33.0 (C-12), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.1 (C-9), 24.1 (C-7), 23.9 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.0 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.2 (C-28)
【0171】
実施例36および37:3−anti−O−ベンジルオキシム−ネオボウトメレロン(36)および3−anti−O−ベンジルオキシム−24a−O−ベンジルヒドロキシルアミン−ネオボウトメレロン(37)
【化82】

【化83】

プロトコル:81.64mg(0.6mmol、3eq)の酢酸ナトリウム、35μl(0.48mmol、5.5eq)の酢酸および5滴の蒸溜水を、4mlのジオキサンに加える。反応媒体を0℃に冷却し、95.7mg(0.6mmol、3eq)のO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を加える。室温で、114mgの(0.2mmol)を導入し、反応媒体を室温で6時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を蒸溜水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥する。ロータリーエバポレーター内で濃縮した後、生成物をシリカクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:8/2〜5/5)およびHPLC(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:6/4)により精製する。36を収率17%で得る。シリカゲルクロマトグラフィーの画分を逆相クロマトグラフィー(溶離液:MeOH/HO:100/5〜100/0)、次いで順相HPLC(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル:6/4)で再精製する。化合物37を収率17%(26.6mg)で単離する。
【0172】
実施例36:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=7.20-7.43 (5H, m, H-3c, 3d, 3e, 3f, 3g), 6.67 (1H, d, J=10.4 Hz, H-2), 6.25 (1H, d, J=10.4 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.52 (1H, d, J=2.4 Hz, H-22), 5.05-5.11 (1H, m, H-16), 4.99-5.11 (2H, m, H-3a', 3a"), 3.53 (1H, dt, J=10.4 Hz, J=5.2 Hz, H-26'), 3.39 (1H, dt, J=10.5 Hz, J=5.4 Hz, H-26''), 2.76 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.67 (1H, t, J=5.0 Hz, OH-26), 2.53-2.64 (1H, m, H-20), 2.20-2.32 (2H, m, H-4, 17), 2.12-2.17 (1H, m, H-15'), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96-2.04 (2H, m, H-11', 8), 1.59-1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.50-1.59 (1H, m, H-11"), 1.40-1.49 (1H, m, H-7'), 1.35 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.3 Hz, H-15"), 1.17-1.23 (1H, m, H-7"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.08 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.01 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.79-0.88 (1H, m, H-6"), 0.83 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.42 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19")
【0173】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.9 (C-3), 150.3 (C-24), 144.7 (C-1), 139.7 (C-3b), 129.3 (C-3c, 3g), 129.2 (C-3d, 3f), 128.7 (C-3e), 124.6 (C-24a), 116.9 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 76.3 (C-3a), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.8 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.8 (C-10), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 26.8 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28)
【0174】
実施例37:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=7.22-7.42 (10H, m, H-3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 24e, 24f, 24g, 24h, 24i), 6.67 (1H, d, J=10.4 Hz, H-2), 6.26 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.13 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 5.06 (1H, d, J=12.2 Hz, H-3a'), 5.02 (1H, s, H-22), 5.02 (1H, d, J=12.4 Hz, H-3a"), 4.57 (1H, d, J=12.2 Hz, H-24c'), 4.60 (1H, d, J=12.2 Hz, H-24c"), 3.42-3.51 (1H, m, H-26'), 3.34-3.42 (1H, m, H-26''), 3.24 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-24), 2.98-3.15 (2H, m, H-24a', 24a''), 2.77-2.83 (1H, m, OH-26), 2.69-2.78 (1H, m, H-20), 2.20-2.31 (1H, m, H-4), 2.12-2.20 (2H, m, H-15', 17), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.05 (3H, s, H-16b), 2.00-2.07 (1H, m, H-8), 1.83-1.92 (2H, m, H-25, 11'), 1.52-1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.41-1.50 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.3 Hz, H-15''), 1.18 (3H, s, H-18), 1.11-1.23 (1H, m, H-7''), 1.08 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.02 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 0.90 (3H, s, H-29), 0.88 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.86 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.78-0.93 (1H, m, H-6''), 0.40 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0175】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=210.7 (C-23), 172.3 (C-22a), 171.5 (C-16a), 157.9 (C-3), 144.6 (C-1), 139.7 (C-3b), 139.7 (C-24d), 129.2-129-3 (C-3c, 3d, 3f, 3g, 24e, 24f, 24h, 24i), 128.5 - 128.7 (C-3e, 24g), 116.9 (C-2), 82.1 (C-22), 76.3 (C-3a), 76.2 (C-16), 76.1 (C-24c), 64.9 (C-26), 52.8 (C-24a), 51.2 (C-17), 48.5 (C-14), 48.4 (C-24), 46.7 (C-13), 46.2 (C-15), 44.2 (C-8), 43.2 (C-5), 39.7 (C-4), 36.4 (C-25), 32.8 (C-10), 32.7 (C-12), 30.8 (C-20), 28.0 (C-11), 27.1 (C-19), 26.9 (C-9), 24.0 (C-7), 23.6 (C-6), 22.0 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.7 (C-18), 16.2 (C-27), 13.4 (C-21), 13.1 (C-28)
【0176】
実施例38:24a−O−メチル−ネオボウトメレロン
【化84】

プロトコル:36μlの水酸化ナトリウムのメタノール溶液(c=0.5N)を、200μlのメタノール溶液中の10mgの化合物に加える。反応媒体を室温で13時間撹拌する。反応媒体を水で希釈し、Celite(登録商標)上で濾過する。濾液をロータリーエバポレーター内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt 勾配:7/3〜0/10)で精製した後、順相HPLC(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:65/35+5% THF)および逆相HPLC(溶離液:ACN/HO:70/30)で精製する。このように化合物(0.75mg、8%)および38(0.49mg、5%)を単離する。
【0177】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.21 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.7 Hz, H-16), 4.05 (1H, s, H-22), 3.54 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=4.9 Hz, H-24a'), 3.40-3.50 (2H, m, H-26', 26"), 3.40 (1H, t, J=8.9 Hz, H-24a''), 3.22-3.27 (1H, m, H-24), 3.18 (3H, s, H-24b), 2.50-2.61 (1H, m, H-20), 2.34 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.9 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (2H, m, H-4, 15'), 2.02-2.09 (1H, m, H-8), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.93 - 2.01 (3H, m, H-25, 11', 5), 1.63-1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.54-1.63 (1H, m, H-11''), 1.42-1.51 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.6 Hz, H-15''), 1.26 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.20 (3H, s, H-18), 1.15-1.24 (1H, m, H-7''), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.92-0.98 (1H, m, H-6''), 0.89 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.71 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.56 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0178】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=216.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.4 (C-16a), 155.6 (C-1), 128.4 (C-2), 80.7 (C-22), 76.1 (C-16), 74.1 (C-24a), 65.1 (C-26), 59.2 (C-24b), 51.6 (C-17), 50.0 (C-24), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.6 (C-13), 46.2 (C-15), 44.8 (C-8), 43.5 (C-5), 35.6 (C-25), 32.8 (C-12), 32.6 (C-20), 28.1 (C-11), 27.3 (C-19), 24.2 (C-7), 24.1, 21.7 (C-16b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 16.2 (C-27), 12.8 (C-21), 11.3 (C-28)
【0179】
実施例39:26−カルボキサルデヒド−ネオボウトメレロン
【化85】

プロトコル:100mg(0.18mmol)のを3.5mlのジクロロメタン中で可溶化する。350μlのピリジン(2ml/mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却する。次いで、1.76ml(0.528mmol、3eq、3mol/l)のデス・マーチン試薬のジクロロメタン溶液を加え、反応媒体の温度を室温に上昇させる。3時間後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加える。水性相を酢酸エチル中で3回抽出し、一緒にした有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:7/3〜6/4)。アルデヒドを収率66%(66mg)で得る。
【0180】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=9.51 (1H, d, J=0.6 Hz, H-26), 6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.32 (1H, s, H-24a'), 6.06 (1H, s, H-24a"), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.58 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.45 (1H, q, J=7.2 Hz, H-25), 2.58-2.69 (1H, m, H-20), 2.31 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.16-2.23 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.99-2.07 (2H, m, H-8, 11'), 1.92-1.96 (1H, m, H-5), 1.63-1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52-1.62 (1H, m, H-11''), 1.42-1.49 (1H, m, H-7'), 1.38 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.0 Hz, H-15''), 1.25 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.18-1.22 (7H, m, H-7'', 27, 18), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J=12.8 Hz, J=3.7 Hz, H-6''), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0181】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 201.7 (C-26), 198.3 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 145.8 (C-24), 128.6 (C-24a), 128.4 (C-2), 78.2 (C-22), 76.8 (C-16), 51.2 (C-17), 48.9 (C-25), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 33.8 (C-20), 33.0 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 13.8 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0182】
実施例40:1,1−ジメチル−(26−ネオボウトメレロニリデン(neoboutomelleronylidene))−ヒドラゾン
【化86】

プロトコル:化合物39(200mg、0.353mmol)を15mlのエタノールに溶解し、エタノールで希釈した85mgのヒドラジン(0.107ml、1.412mmol、4eq)を一滴ずつ加える。反応物を撹拌下にて室温で3時間放置する。次いで、生成物をアルミナ上に吸着させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物をアルミナカラム上でヘプタン/酢酸エチル勾配(100/0〜40/60%)を用いて精製して、40mg(20%)の化合物40をもたらす。
【0183】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=7.37 (1H, s, H-26), 6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.83-5.95 (1H, m, H-2), 5.34 (1H, d, J=1.5 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 2.84 (6H, s, H-26a, 26b), 2.51-2.60 (1H, m, H-20), 2.14-2.27 (2H, m, H-15, 4, 17), 2.11 (4H, s, H-22b), 1.96-2.05 (3H, m, H-5a, 8a, 11), 1.93 (8H, br. s., H-27, 24a), 1.88 (3H, s, H-16b), 1.63-1.73 (3H, m, H-12, 6<'>), 1.53-1.62 (1H, m, H-11<''>), 1.40-1.48 (1H, m, H-7<'>), 1.32 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=3.1 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.20-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96-0.98 (1H, m, M21), 0.94 (3H, s, H-29), 0.90 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0184】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=205.8 (C-23), 202.4 (C-3), 172.0 (C-22a, 16a), 171.4, 155.5 (C-1), 137.5 (C-24), 132.3 (C-26), 132.3 (C-25), 128.5 (C-2), 82.3 (C-22), 75.9 (C-16), 51.2 (C-17), 48.5 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.5 (C-15), 45.1 (C-8), 43.6, 43.1 (C-26b, 26a, 5), 33.0 (C-10), 32.9 (C-12), 31.8 (C-20), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.3 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 21.9 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-24a), 13.8 (C-21, 27), 11.3 (C-28)
【0185】
実施例41:ネオボウトメレロン−26−カルボン酸
【化87】

プロトコル:中間体アルデヒド39(45mg、0.0795)をアセトン/水混合物(1/1、2ml)中で可溶化し、84μlの2−メチル−2−ブチレンを加える。次いで、55mgのリン酸一ナトリウム(0.33mmol、5eq)の100μlのHO溶液と、22mgの亜塩素酸ナトリウム(0.24mmol、3eq)の100μlのHO溶液とを加える。24時間後、反応媒体を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:DCM/MeOH:100/0〜95/5)、C−25エピマーの混合物を含む白色固体(28mg、61%)を得る。
【0186】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.20 (1H, br. s., H-24a'), 6.04/6.08 (1H, br. s., H-24a"), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.55 (1H, br. s., H-22), 5.02-5.14 (1H, m, H-16), 3.40-3.49 /3.51-3.62 (1H, m, H-25), 2.55-2.69 (1H, m, H-20), 2.24-2.33 (1H, m, H-17), 2.12-2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.08/2.08 (3H, s, H-22b), 2.03/2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.05 (3H, m, H-5, 8, 11'), 1.62-1.75 (3H, m, H-6', 12', 12''), 1.51-1.60 (1H, m, H-11''), 1.40-1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15''), 1.22-1.31 (4H, m, H-19', 27), 1.16-1.22 (1H, m, H-7''), 1.18 (3H, s, H-18), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90-0.99 (1H, m, H-6''), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0187】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 197.7 (C-23), 175.5 (C-26), 171.6/171.7 (C-22a), 171.3/171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 147.3 (C-24), 128.4 (C-2), 126.3/127.2 (C-24a), 78.0/78.1 (C-22), 76.7/76.8 (C-16), 51.3/51.3 (C-17), 48.3/48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9/46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 41.5/42.2 (C-25), 33.4/33.7 (C-20), 33.0 (C-12), 32.8 (C-10), 28.1/28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2/27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1/22.1 (C-16b), 20.9/20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 15.9/17.2 (C-27), 13.2/13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0188】
実施例42:22−デアセチル,23,23a−ジヒドロ−ヘミアセタール−16,22−ネオボウトメレロン
【化88】

プロトコル:20mgのを300μlのアセトニトリル中で可溶化し、570μlの1M NaOHを加える。反応媒体を室温で22時間撹拌する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)上で濾過する。濾液をロータリーエバポレーター内で濃縮した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:5/5)42(3mg、17%)を得る。
【0189】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.22 (1H, s, H-24a'), 5.12 (1H, s, H-24a"), 4.64 (1H, q, J=6.7 Hz, H-16), 3.98 (1H, d, J=5.5 Hz, H-23), 3.79 (1H, d, J=5.8 Hz, OH-23), 3.49 (1H, s, OH-22), 3.44-3.51 (1H, m, H-26'), 3.40 (1H, ddd, J=9.6 Hz, J=8.7 Hz, J=4.6 Hz, H-26''), 3.24 (1H, t, J=4.7 Hz, OH-26), 2.64 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.48 (1H, quin, J=6.8 Hz, H-20), 2.11-2.25 (3H, m, H-4, 8, 17), 1.89-1.99 (2H, m, H5, 11'), 1.60-1.76 (5H, m, H-6', 11'', 12', 12'', 15alpha), 1.40-1.56 (2H, m, H-7', 15beta), 1.31 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.22-1.30 (1H, m, H-7''), 1.14 (3H, s, H-18), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.94-0.99 (1H, m, H-6''), 0.96 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.92 (3H, s, H-29), 0.50 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0190】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 155.3 (C-1), 153.3 (C-24), 128.5 (C-2), 114.2 (C-24a), 111.4 (C-22), 82.5 (C-16), 77.8 (C-23), 69.0 (C-26), 60.4 (C-17), 52.4 (C-14), 47.5 (C-4), 44.8 (C-13), 43.6 (C-8), 43.1 (C-5), 41.7 (C-15), 38.3 (C-25), 38.2 (C-20), 33.3 (C-10), 32.8 (C-12), 28.4 (C-11), 27.4 (C-9), 26.5 (C-19), 23.9 (C-6), 23.8 (C-7), 21.3 (C-18), 19.3 (C-29), 17.8 (C-27), 15.8 (C-21), 11.3 (C-28)
【0191】
実施例43:26−スルフェート−ネオボウトメレロン
【化89】

プロトコル:60mg(0.088mmol)のを窒素下で3mlの無水テトラヒドロフラン中で可溶化し、280mg(1.76mmol、20eq)のSO’ピリジン複合体を加える。反応媒体を室温で2時間撹拌した後、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:DCM/MeOH:10/0〜8/2)、白色固体を得る。白色固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に取り上げ、水性相を酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。白色固体を収率63%(37mg)で得る。
【0192】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24a'), 6.02 (1H, s, H-24a"), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.54 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 3.94 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=6.4 Hz, H-26'), 3.81 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=6.7 Hz, H-26''), 2.99 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.60 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.13-2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.99-2.07 (2H, m, H-8, 11'), 1.96-1.99 (1H, m, H-5), 1.62-1.76 (3H, m, H-6', 12', 12''), 1.51-1.61 (1H, m, H-11''), 1.41-1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.19 (3H, s, H-18), 1.16-1.21 (1H, m, H-7''), 1.06 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90-0.98 (1H, m, H-6''), 0.86 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0193】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 199.1 (C-23), 171.9 (C-22a), 171.4 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.5 (C-24), 128.4 (C-2), 125.4 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 70.6 (C-26), 51.3 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.0 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.4 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0194】
実施例44:26−スルフェート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化90】

プロトコル:100mg(0.19mmol)の化合物を0.2mlのTHFに溶解した後、0.4mlのTHF中のBurgess試薬溶液(54mg、1.2eq、0.23mmol)を加える。反応物を2時間還流させる。室温に戻した後、反応物を水で加水分解し、エチルエーテルで2回抽出する。水性相を酢酸エチルで数回再抽出する。これらの相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発させて化合物44(50mg、43%)を単離し、該化合物は更なる精製を必要としない。
【0195】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.14 (1H, s, H-24aa), 6.05-6.11 (1H, m, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.67-4.78 (1H, m, H-22), 3.93 (1H, dd, J=10.0 Hz, J=3.5 Hz, H-26<'>), 3.78 (1H, dd, J=10.0 Hz, J=3.5 Hz, H-26<''>), 3.58 (1H, d, J=6.0 Hz, H-30), 3.56 (1H, br. s, H-42), 3.03 (1H, sxt, J=6.5 Hz, H-25), 2.39-2.52 (1H, m, H-17, 20), 2.23 (1H, dd, J=13.5 Hz, J=7.5 Hz, H-15<'>), 2.17 (1H, dq, J=12.5 Hz, J=6.5 Hz, H-4), 2.04-2.06 (1H, m, H-8a), 2.04 (1H, s, H-16b), 1.98-2.02 (1H, m, H-5a, 11<'>), 1.62-1.74 (1H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.55 (1H, ddd, J=15.0 Hz, J=8.9 Hz, J=6.1 Hz, H-11<''>), 1.42-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.2 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<'>), 1.18 (1H, s, H-18), 1.13-1.17 (1H, m, H-7<''>), 1.07 (1H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (1H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.97 (1H, s, H-29), 0.92-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.66 (1H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<''>)
【0196】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.4 (C-16b), 155.6 (C-1), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.7 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 70.4 (C-26), 51.5 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.3 (C-25), 35.1 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-11), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-7), 24.4 (C-6), 22.2 (C-16b), 20.2 (C-29), 18.5 (C-18), 17.6 (C-27), 12.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0197】
実施例45:22,26−ジスルフェート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化91】

プロトコル:2.5eqのBurgess試薬を用いた以前と同一の反応は、化合物44(61mg、53%)に加えて化合物45(21mg、16%)の形成をもたらす。
【0198】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.22 (1H, s, H-24ab), 6.00 (1H, s, H-24aa), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.49 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 5.22-5.28 (1H, m, M06), 3.87 (1H, dd, J=10.0 Hz, J=5.5 Hz, H-26<'>), 3.80 (1H, dd, J=10.0 Hz, J=6.7 Hz, H-26<''>), 3.12 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.44-2.50 (2H, m, H-17, 20), 2.18-2.23 (1H, m, H-15<'>), 2.15-2.18 (1H, m, H-4), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.99-2.03 (2H, m, H-8a, 5a), 1.97-1.99 (1H, m, H-11<'>), 1.63-1.75 (3H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.57 (1H, ddd, J=15.0 Hz, J=9.0 Hz, J=6.0 Hz, H-11<''>), 1.42-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.35 (2H, dd, J=7.0 Hz, J=3.5 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19<'>), 1.19-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.17 (3H, s, H-18), 1.07 (3H, d, J=7.1 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.2 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.91-0.95 (1H, m, H-6<''>), 0.82 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19<''>)
【0199】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-23), 202.2 (C-3), 171.8 (C-16a), 155.6 (C-1), 150.1 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 80.8 (C-16), 77.2 (C-22), 71.7 (C-26), 51.1 (C-17), 48.5 (C-14), 47.7 (C-4), 46.7 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.7 (C-25), 34.3 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-11), 27.7 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.3 (C-7),
【0200】
実施例46:トシラート−ネオボウトメレロン
【化92】

プロトコル:100mg(0.18mmol)のを窒素下で1mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。49μl(0.36mmol、2eq)のトリエチルアミンおよび46mg(0.21mmol、1.2eq)の塩化トシルを加える。反応媒体を24時間撹拌し、酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥する。ロータリーエバポレーター内で濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:7/3〜6/4)。トシラートを収率65%(82mg)で得る。
【0201】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=7.75 (2H, d, J=8.2 Hz, H-26f, 26b), 7.43 (2H, d, J=7.9 Hz, H-26e, 26c), 6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.07 (1H, s, H-24a'), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.85 (1H, s, H-24a"), 5.48 (1H, d, J=1.8 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.05 (1H, dd, J=10.4 Hz, J=6.1 Hz, H-26'), 3.95 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=6.1 Hz, H-26''), 2.97 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.49-2.55 (1H, m, H-20), 2.44 (3H, s, H-26g), 2.27 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.12-2.21 (2H, m, H-4, 15'), 2.08 (3H, s, H-22b), 1.99 (3H, s, H-16b), 1.96-2.05 (3H, m, H-5, 8, 11'), 1.61-1.76 (3H, m, H-6', 12', 12''), 1.52-1.60 (1H, m, H-11''), 1.40-1.49 (1H, m, H-7'), 1.36 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=3.8 Hz, H-15''), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'), 1.16 (3H, s, H-18), 1.13-1.22 (1H, m, H-7''), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.94 (3H, s, H-29), 0.90-0.98 (1H, m, H-6''), 0.80 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0202】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 198.6 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 147.6 (C-24), 146.5 (C-26d), 133.7 (C-26a), 131.1 (C-26e, 26c), 128.9 (C-26f, 26b), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 78.2 (C-22), 76.7 (C-16), 73.9 (C-26), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.2 (C-25), 33.3 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 21.7 (C-26g), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 16.8 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0203】
実施例47:アジド−メチル−ジヒドロ−フラン−ネオボウトメレロン誘導体
【化93】

プロトコル:20mg(0.027mmol)のを窒素下で200μlの無水DMF中で可溶化する。4mg(0.054mmol、2eq)のアジ化ナトリウムを加える。反応媒体を撹拌し、50℃で24時間加熱する。反応媒体を蒸溜水で希釈し、酢酸エチルで抽出(3回)する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:8/2〜4/6)。生成物47を収率18%(3mg)で得る。
【0204】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.33 (1H, s, H-22), 5.18 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.42 (1H, t, J=9.3 Hz, H-26'), 4.21 (1H, d, J=13.7 Hz, H-24a'), 3.82 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=7.3 Hz, H-26''), 3.76 (1H, d, J=13.7 Hz, H-24a''), 3.08 (1H, sxt, J=7.1 Hz, H-25), 2.31 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=6.7 Hz, J=1.5 Hz, H-20), 2.14-2.21 (1H, m, H-4), 2.10 (3H, s, H-22b), 1.96-2.00 (3H, m, H-16b), 1.96-2.11 (5H, m, H-5, 8, 11', 15', 17), 1.62-1.73 (3H, m, H-6', 12', H2''), 1.54-1.62 (1H, m, H-11''), 1.40-1.51 (1H, m, H-7'), 1.34 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=4.4 Hz, H-15''), 1.25 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.17-1.23 (1H, m, H-7''), 1.16 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.92-1.00 (1H, m, H-6''), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'')
【0205】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 171.3 (C-16a), 171.0 (C-22a), 155.5 (C-1), 153.7 (C-23), 128.4 (C-2), 110.5 (C-24), 77.1 (C-26), 75.7 (C-16), 72.5 (C-22), 51.0 (C-17), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 45.9 (C-24a), 45.8 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 40.0 (C-25), 34.6 (C-20), 32.9 (C-10), 32.7 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-19), 27.0 (C-9), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.5 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.8 (C-29), 18.2 (C-27), 17.9 (C-18), 12.9 (C-21), 11.3 (C-28)
【0206】
実施例48:メチル−プロパノン−ジメチル−ジヒドロ−フラン−ネオボウトメレロン誘導体
【化94】

プロトコル:4.8mg(0.008mmol)のを2mlの重水素化ベンゼンに溶解し、室温でp−トルエンスルホン酸と混合する。5時間後、生成物をシリカ上で濾過し、溶媒を蒸発させて3.8mg(89%)の化合物48の単離をもたらす。
を用いて同一の反応を行って、同一の生成物48をもたらす。
【0207】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.95 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.05 (1H, td, J=8.3 Hz, J=6.0 Hz, H-16), 4.41 (1H, dd, J=9.6 Hz, J=9.0 Hz, H-26'), 3.82 (1H, t, J=8.7 Hz, H-26''), 3.39 (1H, dq, J=11.0 Hz, J=7.1 Hz, H-20), 2.91-3.01 (1H, m, H-25), 2.55 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=8.5 Hz, H-17), 2.14-2.21 (1H, m, H-4), 2.04-2.10 (1H, m, H-8), 1.96-2.03 (3H, m, H-5, 11', 15'), 1.91 (3H, d, J=1.5 Hz, H-24a), 1.80 (3H, s, H-16b), 1.71-1.83 (1H, m, H-12'), 1.57-1.70 (3H, m, H-6', 11'', 12''), 1.42-1.51 (1H, m, H-7'), 1.27 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19'), 1.17-1.30 (2H, m, H-7'', 15''), 1.15 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.89-1.00 (1H, m, H-6''), 0.55 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19'')
【0208】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 200.1 (C-22), 170.7 (C-16a), 155.5 (C-1), 147.1 (C-23), 128.5 (C-24), 128.4 (C-2), 75.8 (C-26), 75.3 (C-16), 51.8 (C-17), 48.6 (C-14), 47.6 (C-4), 45.9 (C-13), 44.6 (C-15), 44.3 (C-8), 43.6 (C-25), 43.3 (C-5), 40.7 (C-20), 33.0 (C-10), 32.9 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-9), 27.0 (C-19), 24.1 (C-7), 24.0 (C-6), 21.0 (C-16b), 19.4 (C-29), 18.7 (C-18), 17.5 (C-27), 16.4 (C-21), 11.3 (C-28), 11.1 (C-24a)
【0209】
実施例49:26−クロロ−アセテート−ネオボウトメレロン誘導体
【化95】

プロトコル:60mg(0.1mmol)のを窒素下で1mlの無水テトラヒドロフラン中で可溶化する。20μl(0.11、1.1eq)のトリエチルアミンを加え、反応媒体を0℃に冷却する。10μ1(0.11、1.1eq)の塩化クロロアセチルを一滴ずつ加える。室温で24時間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、蒸溜水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:7/3〜6/4)。環状生成物49およびクロロアセチル生成物49を、各々、収率7%(3mg)および14%(10mg)で得る。
【0210】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.15 (1H, s, H-24a'), 6.00 (1H, s, H-24a"), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=2.4 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.16 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, H-26<'>), 4.13 (2H, s, H-26b), 4.12 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.4 Hz, H-26<''>), 3.05 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.58 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, J=2.4 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.14-2.21 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96-2.07 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.63-1.77 (3H, m, H-6<'>, 12<'>, 12<''>), 1.52-1.61 (1H, m, H-11<''>), 1.37 (1H, dd, J=14.3 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.09 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, M24), 0.88-1.00 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0211】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 198.7 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 168.3 (C-26a), 155.5 (C-1), 148.7 (C-24), 128.4 (C-2), 126.1 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 69.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 42.1 (C-26b), 34.6 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.0 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0212】
実施例50:16−デアセチル−22−デアセチル−ネオボウトメレロン−16,26−23−アセタール
【化96】

プロトコル:密封した試験管内で、101mg(0.178mmol)のを3.2mlのtertブタノールに溶解する。122mg(0.889mmol)の炭酸カリウムの0.8mlの水溶液を加えた後、試験管を密封し、反応物を70℃で3日間放置する。反応媒体を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、様々な生成物を分取TLCで精製し、シクロヘキサン中の20%酢酸エチルの混合物で2回溶出した後、シクロヘキサン中の5%酢酸エチルの混合物で5回溶出する。様々な生成物の中でも、17mg(20%)の化合物50(Rf:0.81;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)を収集する。
【0213】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.96 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.26 (1H, d, J=2.7 Hz, H-24aa), 5.00 (1H, d, J=2.7 Hz, H-24ab), 4.15 (1H, t, J=7.9 Hz, H-26<'>), 4.06 (1H, td, J=7.9 Hz, J=6.4 Hz, H-16), 3.56 (1H, t, J=10.8 Hz, H-22), 3.29 (1H, t, J=8.1 Hz, H-26<''>), 2.78-2.89 (1H, m, H-25), 2.34 (1H, d, J=10.7 Hz, OH-24b), 2.10-2.20 (2H, m, H-4, 8), 1.89-2.00 (3H, m, H-5, 11<'>, 20), 1.53-1.77 (5H, m, H-15<'>, 6<'>, 12<''>, 12<'>, 11<''>), 1.45-1.53 (1H, m, H-7<'>), 1.24-1.34 (2H, m, H-15<''>, 19<'>), 1.16-1.24 (1H, m, H-7<''>), 1.15 (3H, s, H-18), 1.07 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 1.00 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21), 0.94-1.02 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (3H, s, H-29), 0.52 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0214】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 155.4 (C-1), 154.4 (C-24), 128.4 (C-2), 107.1 (C-23), 105.3 (C-24a), 74.1 (C-26), 73.0 (C-22), 71.8 (C-16), 56.2 (C-17), 48.0 (C-14), 47.5 (C-4), 45.7 (C-13), 44.0 (C-15), 43.6 (C-8), 43.2 (C-5), 36.5 (C-25), 33.4 (C-12), 33.1 (C-10), 32.3 (C-20), 28.1 (C-11), 27.5 (C-9), 26.6 (C-19), 24.0 (C-6), 23.9 (C-7), 20.0 (C-18), 19.1 (C-29), 16.9 (C-21), 15.4 (C-27), 11.3 (C-28)
【0215】
実施例51:16−デアセチル−26−メトキシ−ネオボウトメレロン−ヘミアセタール
【化97】

プロトコル:568mg(1.0mmol)のを1mlのTHFに溶解し、これを0℃で50.4mg(2.1eq、2.1mmol)のNaHの1mlのTHF中の懸濁液に加える。室温で15分間撹拌した後、反応媒体を0℃に冷却し、次いでヨードメタン(312μl、5eq、5mmol)を加え、反応物を撹拌下で一晩放置する。TLC(AcOEt/シクロヘキサン溶離液:1/1)で分析して、出発生成物が完全に消失した後、反応物を4mlの2N塩酸で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、チオスルフェート溶液、水、次いでブラインで連続して洗浄する。635mgの粗反応生成物を収集し、これをシリカゲル上で精製し、100/0〜40/60シクロヘキサン/酢酸エチル勾配で溶出する。他の生成物の中でも、80mg(15%)の化合物51(Rf:0.76;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)を収集する。
【0216】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.96 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.91 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.52 (1H, s, H-24aa), 5.16 (1H, s, H-24ab), 4.99 (1H, s, OH-23a), 4.88 (1H, d, J=11.3 Hz, H-22), 4.49 (1H, td, J=7.9 Hz, J=6.4 Hz, H-16), 3.46 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=4.6 Hz, H-26<'>), 3.28 (3H, s, H-26a), 3.03 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=7.9 Hz, H-26<''>), 2.51-2.63 (1H, m, H-25), 2.09-2.27 (2H, m, H-4, 8), 2.02 (3H, s, H-22b), 1.97 (2H, s, H-5, 11<'>), 1.79-1.88 (3H, m, H-17, 20, 15<'>), 1.55-1.75 (4H, m, H-6<'>, 11<''>, 12<''>, 12<'>), 1.48-1.55 (1H, m, H-7<'>), 1.41-1.48 (1H, m, H-15<''>), 1.29 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.19-1.27 (1H, m, H-7<''>), 1.07 (3H, d, J=7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.94-1.05 (1H, m, H-6<''>), 0.91 (3H, s, H-29), 0.78 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.54 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0217】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 171.2 (C-22a), 155.4 (C-1), 154.7 (C-24), 128.5 (C-2), 113.0 (C-24a), 99.9 (C-23), 81.8 (C-26), 81.4 (C-22), 71.3 (C-16), 59.4 (C-26a), 56.8 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 45.8 (C-13), 44.1 (C-8), 43.7 (C-15), 43.3 (C-5), 35.7 (C-25), 33.3 (C-12), 33.1 (C-10), 30.8 (C-20), 28.1 (C-11), 27.4 (C-9), 26.9 (C-19), 24.1 (C-7, 6), 21.1 (C-22b), 19.9 (C-18), 19.1 (C-29), 17.4 (C-27), 15.7 (C-21), 11.3 (C-28)
【0218】
実施例52:26−TBDMS−ネオボウトメレロン
【化98】

プロトコル:200mg(0.352mmol)の化合物を3mlのDCMに溶解した後、6.5eq(2.29mmol、157mg)のイミダゾールを加える。反応物を0℃に冷却し、この温度で、TBDMSOTf(3eq、1.05mmol、0.241ml)の6mlのDCM溶液を加える。反応物を撹拌下にて0℃で2時間放置する。次いで、反応物を重炭酸ナトリウムで加水分解し、10mlのDCMで3回抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、207mgの粗反応生成物を収集する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、100/0〜80/20シクロヘキサン/酢酸エチル勾配で溶出する。141mg(59%)の生成物52(Rf:0.32;80/20シクロヘキサン/酢酸エチル)を得る。
【0219】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.05 (1H, s, H-24a'), 5.90 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24a"), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.52 (1H, d, J=2.4 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 3.68 (1H, dd, J=9.9 Hz, J=5.6 Hz, H-26<'>), 3.47 (1H, dd, J=9.9 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 2.77 (1H, sxt, J=6.6 Hz, H-25), 2.58 (1H, dqd, J=10.7 Hz, J=6.7 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.15-2.20 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96-2.06 (3H, m, 5, 8, H-11<'>), 1.62-1.76 (3H, m, H-6<'>, 12<'>, 12<''>), 1.51-1.61 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.48 (1H, m, H-7<'>), 1.36 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.3 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.91-0.99 (1H, m, H-6<''>), 0.88 (9H, s, H-4', 5', 6'), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>), 0.04 (3H, s, H-1'), 0.03 (3H, s, H-2')
【0220】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 199.3 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 150.0 (C-24), 128.4 (C-2), 125.0 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 67.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 38.1 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 30.7, 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 26.3 (C-4', 5', 6'), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.9 (C-3'), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28), -5.1 (C-1'), -5.1 (C-2')
【0221】
実施例53:26−TBDMS−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化99】

プロトコル:400mg(0.760mmol)のを6mlのDCMで溶解した後、6.5eq(4.94mmol、336mg)のイミダゾールを加える。反応物を0℃に冷却し、この温度で、TBDMSOTf(3eq、2.27mmol、0.520ml)の12mlのDCM溶液を加える。反応物を、出発生成物が消失する迄(約1時間)、撹拌下にて0℃で放置する。次いで反応物を重炭酸ナトリウムで加水分解し、10mlのDCMで3回抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、750mgの粗反応生成物を収集する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、100/0〜80/20シクロヘキサン/酢酸エチル勾配で溶出する。430mg(88%)の生成物53(Rf:0.32;80/20シクロヘキサン/酢酸エチル)を得る。
【0222】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.93 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H-24a'), 5.99 (1H, s, H-24a"), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.3 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.70 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.8 Hz, H-22), 3.70 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=5.5 Hz, H-26<'>), 3.53 (1H, d, J=6.1 Hz, OH-22), 3.49 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=6.7 Hz, H-26<''>), 2.84 (1H, sxt, J=6.5 Hz, H-25), 2.37-2.51 (2H, m, H-17, 20), 2.22 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=7.9 Hz, H-15<'>), 2.15-2.21 (1H, m, H-4), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.95-2.08 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.59-1.75 (3H, m, H-6<'>, 12<'>, 12<''>), 1.50-1.58 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.23 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.18-1.27 (1H, m, H-7<''>), 1.17 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.91-0.99 (1H, m, H-6<''>), 0.88 (9H, s, H-6', 5', 4'), 0.64 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>), 0.04 (3H, s, H-1'), 0.03 (3H, s, H-2')
【0223】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=205.3 (C-3), 202.4, 171.2 (C-16a), 155.6 (C-1), 148.8 (C-24), 128.4 (C-2), 126.8 (C-24a), 77.2 (C-16), 75.8 (C-22), 67.6 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 37.8 (C-25), 36.4 (C-20), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 26.3 (C-4', 5', 6'), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.9 (C-3'), 18.5 (C-18), 17.1 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28), -5.1 (C-1'), -5.1 (C-2')
【0224】
実施例54:22−デアセチル−ネオボウトメレロン−(26−TBDMS)22−N−Boc−グリシネート
【化100】

プロトコル:100mgの化合物53を3mlのDCMに溶解した後、2.5ml(1.6eq)の0.1M DCC溶液を加え、続いて触媒量のDMAP(2mg、0.1eq)、最後に41mg(1.5eq)のN−Boc−Gly−OHを加える。反応物を撹拌下にて室温で4時間放置する。反応媒体をCelite(登録商標)上で濾過し、生成物54(Rf:0.43;70/30シクロヘキサン/酢酸エチル)をシリカゲル上で精製する(溶離液:100/0〜70/30シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)。
【0225】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.06 (1H, s, H-24aa), 5.92 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.58 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 3.93 (1H, dd, J=17.7 Hz, J=6.4 Hz, H-22b<'>), 3.82 (1H, dd, J=17.7 Hz, J=6.1 Hz, H-22b<''>), 3.68 (1H, dd, J=10.1 Hz, J=5.5 Hz, H-26<'>), 3.47 (1H, dd, J=9.9 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 2.78 (1H, sxt, J=6.6 Hz, H-25), 2.54-2.66 (1H, m, H-20), 2.30 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.15-2.23 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96-2.09 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.63-1.74 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.53-1.63 (1H, m, H-11<''>), 1.41 (9H, s, H-22f, 22g, 22h), 1.35-1.45 (1H, m, H-7<'>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14-1.20 (1H, m, H-6<''>), 1.05 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91-0.96 (1H, m, H-7<''>), 0.88 (9H, s, H-26g, 26f, 26e), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>), 0.04 (3H, s, H-26c), 0.03 (3H, s, H-26b)
【0226】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.3 (C-3), 198.7 (C-23), 171.3 (C-22a), 171.2 (C-16a), 156.9 (C-22d), 155.5 (C-1), 149.8 (C-24), 128.4 (C-2), 125.3 (C-24a), 80.0 (C-22e), 78.9 (C-22), 76.7 (C-16), 67.3 (C-26), 51.2 (C-17), 47.6 (C-4), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 38.1 (C-25), 33.6 (C-20), 33.0 (C-12), 28.6 (C-22h, 22g, 22f), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 26.3 (C-26g, 26f, 26e), 24.2 (C-6), 24.2 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.9 (C-26d), 18.2 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28), -5.1 (C-26c), -5.1 (C-26b)
【0227】
実施例55:22−デアセチル−ネオボウトメレロン 22−N−Boc−グリシネート
【化101】

プロトコル:118mgの化合物54(0.148mmol)を0.25mlのTHFに溶解する。0.32mlのピリジンを加えた後、1.1mlのHFのピリジン溶液を3回加える。反応物を撹拌下にて室温で21時間放置する。反応媒体を2mlの酢酸エチルで希釈した後、媒体を重炭酸ナトリウム溶液でpH=7に中和する。様々な相を分離し、有機相を硫酸銅溶液で洗浄し、水、次いでブラインで数回濯ぐ。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、84mgの粗反応生成物を収集する。
【0228】
生成物をシリカゲルカラム上で精製し、70/30〜40/60シクロヘキサン/酢酸エチル勾配で溶出する。44.5mg(51%)の生成物(Rf:0.24;60/40シクロヘキサン/酢酸エチル)を得る。
【0229】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.93 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 6.05 (1H, s, H-24ab), 5.91 (2H, s, H-24aa), 5.90 (1H, d, J=10.0 Hz, H-2), 5.59 (1H, d, J=2.0 Hz, H-22), 5.07 (1H, td, J=7.4 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.94 (1H, dd, J=7.0 Hz, J=2.6 Hz, H-22b<'>), 3.82 (1H, dd, J=7.0 Hz, J=2.5 Hz, H-22b<''>), 3.53 (1H, ddd, J=12.0 Hz, J=6.0 Hz, H-26<'>), 3.39 (1H, ddd, J=12.0 Hz, J=6.0 Hz, H-26<''>), 2.78 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.68-2.73 (1H, m, H-17), 2.59-2.67 (1H, m, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, H-15<'>), 2.12-2.21 (6H, m, H-11<'>, 22c, 4, 37), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.02 (1H, m, H-5a), 1.62-1.76 (3H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.52-1.62 (1H, m, H-11<''>), 1.42-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.41 (9H, s, H-22f, 22f, 22f), 1.33-1.36 (1H, m, H-15<''>), 1.23-1.26 (1H, m, H-19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.03 (4H, d, J=4.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=3.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<''>)
【0230】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 199.1 (C-23), 171.4 (C-22a), 171.3 (C-16a), 156.8 (C-22d), 155.5 (C-1), 150.2 (C-24), 128.4 (C-2), 124.9 (C-24a), 80.1 (C-22e), 79.0 (C-22), 76.7 (C-16), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 37.9 (C-25), 33.5 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-10), 28.6 (C-40, 46, 22f), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 27.2 (C-9), 24.2 (C-7), 24.2 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0231】
実施例56:ネオボウトメレロン 26−N−Boc−グリシネート
【化102】

プロトコル:100mg(0.18mmol)のを1mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。40mg(0.21mmol、1.2eq)のEDC、37mg(0.21mmol、1.2eq)のN−Boc−グリシンおよび2mg(0.017mmol、0.1eq)のDMAPを連続して加える。室温で18時間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈する。有機相を4% HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:6/4)。白色固体を収率85%(80mg)で得る。
【0232】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H-24aa), 5.98 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.57 (1H, t, J=6.0 Hz, H-26c), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.11 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.7 Hz, H-26<'>), 4.01-4.07 (1H, m, H-26<''>), 3.72 (2H, d, J=6.4 Hz, H-26b), 3.02 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.58 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=6.7 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.14-2.22 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.97 (4H, s, H-5, 8, 11<'>), 1.62-1.76 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.51-1.60 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.48 (1H, m, H-7<'>), 1.41 (9H, s, H-26h, 26g, 26f), 1.37 (1H, dd, J=14.3 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.16-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.93 (1H, qd, J=12.8 Hz, J=4.0 Hz, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0233】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 198.8 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.4 (C-26a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 68.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 43.0 (C-26b), 34.7 (C-25), 33.4 (C-20), 32.9 (C-10, 12), 28.6 (C-26h, 26g, 26f), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0234】
実施例57:ネオボウトメレロン 26−N−グリシネート
【化103】

プロトコル:29mg(0.04mmol、1eq)の56を0℃で600μlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。30μl(0.4mmol、10eq)のトリフルオロ酢酸を加え、反応媒体を0℃で撹拌する。30分後、30μl(0.4mmol、10eq)のトリフルオロ酢酸を加え、反応媒体を室温で20時間撹拌する。次いで、反応媒体をロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物を水中に取り上げる。次いで、水性相を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化する。次いで、水性相を酢酸エチルで5回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:DCM/MeOH:95/5)。白色固体57を収率24%(6.6mg)で得る。
【0235】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24aa), 5.97 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.52 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.10 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.99-4.16 (2H, m, H-26), 3.25-3.31 (2H, m, H-26b), 3.00 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.52-2.66 (1H, m, H-20), 2.29 (1H, dd, J=10.9 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.12-2.22 (2H, m, H-15<'>, 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (4H, s, H-11<''>, 16b), 1.95-1.98 (2H, m, H-8a, 5a), 1.63-1.74 (3H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.52-1.62 (1H, m, H-11<''>), 1.40-1.49 (1H, m, H-7<''>), 1.37 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=4.1 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.21-1.23 (1H, m, H-7<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (4H, s, H-29), 0.90-0.93 (1H, m, H-6<''>), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0236】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 198.9 (C-23), 175.3 (C-26a), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 125.8 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 68.0 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 44.7 (C-26b), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 32.9 (C-10, 12), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0237】
実施例58:22−デアセチル−ネオボウトメレロン 26−N−Boc−グリシネート
【化104】

プロトコル1:例えば56と同一の反応を、1mlの無水ジクロロメタン中の36mgのEDC(0.19mmol、1eq)、33mgのN−Boc−グリシン(0.19mmol、1eq)および2mgのDMAP(cat.)を用いて、100mgの化合物(0.19mmol)に関して行う。シリカゲル上で精製した後(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:6/4〜5/5)、生成物を収率51%で得る。
【0238】
プロトコル2:化合物58は、化合物55からも得ることができる。TBAFのTHF溶液を55のTHF溶液に加え、反応媒体を撹拌下で3時間放置する。
【0239】
基質の完全な変換後(TLC:AcOEt/シクロヘキサン:6/4で追跡して)、反応媒体をエーテルで希釈した後、水、次いでブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、化合物58を収集し、次いでシリカゲル上で70/30〜40/60シクロヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて精製する。
【0240】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.19 (1H, s, H-24aa), 6.06 (1H, d, J=0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.56 (1H, t, J=5.2 Hz, NH-26c), 5.20 (1H, td, J=7.4 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=1.5 Hz, H-22), 4.07-4.19 (2H, m, H-26<''>, 26<'>), 3.72 (2H, d, J=6.4 Hz, H-26b), 3.53 (1H, d, J=6.1 Hz, OH-30), 3.06 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.38-2.50 (2H, m, H-20, 17), 2.22 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=7.9 Hz, H-15<'>), 2.15-2.21 (1H, m, H-4), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.95-2.09 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.60-1.75 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.50-1.59 (1H, m, H-11<''>), 1.42-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.40 (9H, s, H-26h, 26g, 26f), 1.34-1.41 (1H, m, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.15-1.25 (1H, m, H-7<''>), 1.10 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.89-0.99 (1H, m, H-6<''>), 0.64 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0241】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=204.9 (C-23), 202.4 (C-3), 171.4 (C-26a), 171.3 (C-16a), 157.0 (C-26d), 155.6 (C-1), 147.7 (C-24), 128.4 (C-2), 127.7 (C-24a), 80.0 (C-26e), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 68.5 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 43.0 (C-26b), 36.4 (C-20), 34.6 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.6 (C-26h, 26g, 26f), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7), 24.3 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.1 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0242】
実施例59:22−デアセチル−ネオボウトメレロン 22,26−ビス(N−Boc−グリシネート)
【化105】

プロトコル:200mg(0.38mmol)のを18mlの無水DCM中で可溶化する。次いで、401mg(2.01mmol、5.5eq)のEDC、333mg(1.91mmol、5.0eq)のN−Boc−グリシンおよび23mg(0.19mmol、0.5eq)のDMAPを加える。室温で1週間後、反応媒体を酢酸エチルで希釈する。有機相を4% HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。混合物を分取HPLCで精製し(SunFire(商標)カラム、250×30;10pm;流速:25ml/分)、6/4シクロヘキサン/AcOEt混合物で溶出する。153mg(48%)の化合物59および94mg(36%)の化合物58を得る。
【0243】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.15 (1H, s, H-24aa), 6.01 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.59 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.07 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.37 (1H, s, H-26c), 4.32 (1H, d, J=5.8 Hz, H-22c), 4.07-4.12 (2H, m, H-26<''>, 26<'>), 3.95 (1H, dd, J=17.7 Hz, J=6.4 Hz, H-22b<'>), 3.82 (1H, dd, J=17.7 Hz, J=6.1 Hz, H-22b<''>), 3.70-3.75 (2H, m, H-26b<''>, 26b<'>), 3.04 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.62 (1H, dtd, J=13.8 Hz, J=6.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.14-2.21 (5H, m, H-15<'>, 4), 2.04 (3H, s, H-16b), 2.01 (1H, dd, J=9.6 Hz, J=3.8 Hz, H-11<'>, 5a, 8a), 1.64-1.81 (3H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.51-1.62 (1H, m, H-11<''>), 1.43-1.48 (1H, m, H-7<'>), 1.41 (18H, s, H-22f, 22f, 22f, 26f, 26f, 26f), 1.34-1.39 (2H, m, H-15<''>), 1.26-1.29 (1H, m, H-7<''>), 1.25 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, d, J=1.2 Hz, H-18), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.92-0.96 (1H, m, H-6<''>), 0.84 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0244】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 198.2 (C-23), 171.5 (C-22a), 171.4 (C-26a), 171.2 (C-16a), 157.0 (C-26d), 156.9 (C-22d), 155.5 (C-1), 148.8 (C-24), 128.4 (C-2), 126.3 (C-24a), 80.0 (C-22e), 80.0 (C-26e), 78.9 (C-22), 76.8 (C-16), 68.6 (C-26), 51.1 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 43.0 (C-26b), 34.5 (C-25), 33.7 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.6 (C-26f, 26f, 26f), 28.6 (C-22f, 22f, 22f), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 27.2 (C-9), 24.2 (C-7), 24.2 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.0 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0245】
実施例60:22−デアセチル−ネオボウトメレロン 22−(N−Bocグリシネート)−26−アセチル
【化106】

プロトコル:66mg(0.118mmol)の化合物17を2mlのDCMに溶解する。次いで、1.8ml(1.6eq)の0.1M DCC溶液を加え、続いて触媒量のDMAP(2mg、0.1eq)、最後に31mg(1.5eq、0.176mmol)のN−Boc−Gly−OHを加える。反応物を撹拌下にて室温で3時間放置する。反応媒体をCelite(登録商標)上で濾過し、生成物をシリカゲル上で精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt 勾配:90/10〜50/50)。44mg(52%)の生成物60(Rf:0.64;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)を得る。
【0246】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24aa), 5.97 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.62 (1H, br. s., H-22c), 5.59 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.04 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=6.4 Hz, H-26<'>), 4.00 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=6.4 Hz, H-26<''>), 3.94 (1H, dd, J=17.7 Hz, J=6.4 Hz, H-22b<'>), 3.82 (1H, dd, J=17.7 Hz, J=6.2 Hz, H-22b<''>), 3.01 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.61 (1H, dtd, J=13.9 Hz, J=6.9 Hz, J=2.2 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.19 (1H, d, J=6.7 Hz, H-4, 15<'>), 2.15 (3H, s, H-26b), 2.04-2.06 (1H, m, H-11<'>), 2.03 (3H, s, H-16b), 2.00 (2H, dd, J=6.9 Hz, J=4.1 Hz, H-8a, 5a), 1.64-1.75 (3H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.52-1.61 (1H, m, H-11<''>), 1.43-1.47 (1H, m, H-7<'>), 1.41 (9H, s, H-22f, 22f, 22f), 1.39-1.39 (1H, m, M30), 1.37 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=4.1 Hz, H-15<''>), 1.27 (1H, d, J=3.7 Hz, H-7<''>), 1.25 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91-0.96 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0247】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 198.4 (C-23), 171.6 (C-26a), 171.4 (C-22a), 171.2 (C-16a), 156.9 (C-22d), 155.5 (C-1), 149.0 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 80.0 (C-22e), 78.8 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 34.9 (C-25), 33.6 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-10), 28.6 (C-22f, 22f, 22f), 28.1 (C-11), 27.5 (C-19), 27.2 (C-9), 24.2 (C-7), 24.2 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0248】
実施例61:22−クロロアセチル−26−アセチル−ネオボウトメレロン
【化107】

プロトコル:64mg(0.113mmol)の化合物17を2mlのDCMに溶解する。次いで、1.8ml(1.6eq)の0.1M DCC溶液を加え、続いて触媒量のDMAP(2mg、0.1eq)、最後に16mg(1.5eq、0.169mmol)のクロロ酢酸を加える。反応物を撹拌下にて室温で1時間放置する。反応媒体をCelite(登録商標)上で濾過し、生成物をシリカゲル上で精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt 勾配:90/10〜50/50)。70mg(97%)の生成物61(Rf:0.75;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)を得る。
【0249】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 6.14 (1H, s, H-24aa), 6.01 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.0 Hz, H-2), 5.59 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.10 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.33 (1H, d, J=15.1 Hz, H-22b<'>), 4.25 (1H, d, J=15.1 Hz, H-22b<''>), 3.99-4.08 (3H, m, H-26<''>, 26<'>), 3.02 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.63 (1H, dtd, J=13.7 Hz, J=7.1 Hz, J=2.3 Hz, H-20), 2.32 (1H, dd, J=11.1 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.17-2.21 (1H, m, H-4), 2.05-2.10 (1H, m, H-11<'>), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.98-2.03 (2H, m, H-5a, 8a), 1.97 (4H, s, H-26b), 1.63-1.75 (4H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.53-1.61 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=13.8 Hz, J=4.2 Hz, H-15<''>), 1.25 (1H, d, J=4.4 Hz, H-19<'>), 1.19-1.21 (1H, m, H-7<''>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.12-1.17 (1H, m, M32), 1.08 (4H, d, J=7.0 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.86 (3H, d, J=6.9 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.4 Hz, H-19<''>)
【0250】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 197.7 (C-23), 171.8 (C-26a), 171.2 (C-16a), 168.2 (C-22a), 155.5 (C-1), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.4 (C-24a), 80.0 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.1 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.1 (C-8), 43.5 (C-5), 42.1 (C-22b), 34.9 (C-25), 34.5 (C-10), 33.6 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.2 (C-7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 19.9 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28)
【0251】
実施例62および63:ネオボウトメレロン 26−Nジメチルグリシネート(62)およびネオボウトメレロン 26−N−ジメチルグリシネート塩酸塩(63)
【化108】

【化109】

プロトコル:3.5ml(0.1mol/l、0.35mmol、2eq)のDCCのジクロロメタン溶液を二口丸底フラスコ内に窒素下で配置する。36mg(0.35mmol、2eq)のジメチルグリシンおよび2mg(0.018mmol、0.1eq)のDMAPを加える。最後に100mg(0.18mmol)のを加える。反応媒体を室温で24時間撹拌する。次いで、反応媒体を濾過し、濾液を蒸溜水で洗浄し、NaSO上で乾燥する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt:3/7)、半透明油の形態のアミン62を収率23%で得る。3mlの0.1M HCLを26mgのジメチルアミン63に加え、反応媒体を室温で1時間撹拌する。次いで、反応媒体を凍結乾燥して塩酸塩63(100%)を得る。
【0252】
実施例62:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24aa), 5.97 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.00-4.15 (2H, m, H-26<''>, 26<'>), 3.10 (2H, s, H-26b), 3.02 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.58 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=7.0 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.3 Hz, H-17), 2.26 (6H, s, H-26e, 26d), 2.13-2.22 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.95-2.06 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.63-1.77 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.52-1.60 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.37 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=3.8 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.07 (3H, d, J=7.3 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89-0.99 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0253】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.5 (C-26a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 125.8 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 67.7 (C-26), 60.7 (C-26b), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.3 (C-26d, 26e), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.6, 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0254】
実施例63:
【0255】
1H NMR (500MHz, D2O) δ=7.19 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.40 (1H, br. s., H-24aa), 6.28 (1H, s, H-24ab), 5.94-6.06 (1H, m, J=5.5 Hz, H-2), 5.67 (1H, br. s., H-22), 5.08 (1H, br. s., H-16), 4.36 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=5.6 Hz, H-26<'>), 4.23 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.9 Hz, H-26<''>), 4.11 (1H, d, J=17.1 Hz, H-26b<'>), 4.05 (1H, d, J=17.4 Hz, H-26b<''>), 3.09-3.21 (1H, m, H-25), 2.67 (1H, br. s., H-20), 2.29-2.42 (2H, m, H-4, 17), 2.21 (3H, s, H-22b), 2.18-2.28 (1H, m, H-15<'>), 2.15 (3H, s, H-16b), 1.95-2.12 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.71 (3H, br. s., H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.64 (1H, br. s., H-11<''>), 1.40-1.54 (2H, m, H-7<'>, 15<''>), 1.37 (1H, br. s., H-19<'>), 1.19 (3H, br. s., H-18), 1.15-1.27 (1H, m, H-7<''>), 1.12 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.91-1.00 (1H, m, H-6<''>), 0.95 (3H, br. s., H-29), 0.88 (3H, d, J=6.4 Hz, H-21), 0.64 (1H, br. s., H-19<''>)
【0256】
13C NMR (126MHz, D2O) δ=174.8 (C-16a, 22a), 167.3 (C-26a), 160.6 (C-1), 147.9 (C-24), 129.2 (C-24a), 127.4 (C-2), 79.4 (C-22), 78.2 (C-16), 70.8 (C-26), 58.0 (C-26b), 51.1 (C-17), 48.2 (C-14), 47.4 (C-4), 46.7 (C-13), 46.1 (C-15), 44.7 (C-26e, 26d), 44.2 (C-8), 42.8 (C-5), 33.7 (C-20), 33.4 (C-10), 33.3 (C-25), 32.6 (C-12), 27.8 (C-11), 27.8 (C-9), 27.2 (C-19), 23.8 (C-6), 23.6 (C-7), 22.3 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.8 (C-29), 17.9 (C-18), 16.7 (C-27), 13.3 (C-21), 11.1 (C-28)
【0257】
実施例64および65:22−デアセチル−ネオボウトメレロン 26−N−ジメチルグリシネート(64)および22−デアセチルネオボウトメレロン 26−N ジメチルグリシネート塩酸塩(65)
【化110】

【化111】

プロトコル:20mg(0.19mmol、1eq)のジメチルグリシンを1mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。80μl(0.58、3eq)のトリエチルアミンおよび69mg(0.21mmol、1.1eq)のTBTUを加え、反応媒体を5分間撹拌する。次いで、100mg(0.19mmol、1eq)のを加える。室温で16時間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を4% HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(溶離液:AcOEt/MeOH:100/0〜95/5)。白色固体64を収率57%(112mg)で得る。42mg(0.068mmol、1eq)の64を2mlのエタノール中で可溶化し、700μlの0.1M HCl(1eq)を加える。反応媒体を室温で30分間撹拌し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。次いで、水性溶液を凍結乾燥して塩酸塩65(90%)を得る。
【0258】
実施例64:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.18 (1H, s, H-24aa), 6.05 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.4 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, d, J=4.6 Hz, H-22), 4.04-4.15 (2H, m, H-26<'>, 26<">), 3.54 (1H, d, J=5.8 Hz, OH-30), 3.10 (2H, s, H-26b), 3.07 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.37-2.49 (2H, m, H-17, 20), 2.25 (6H, s, H-26d, 26e), 2.16-2.24 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.02 (3H, s, H-16b), 2.02 (3H, s, H-5, 8, 11<'>), 1.60-1.74 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.50-1.59 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=3.7 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14-1.26 (1H, m, H-7<''>), 1.10 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88-0.99 (1H, m, H-6<''>), 0.64 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0259】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.5 (C-26a), 171.2 (C-16a), 155.6 (C-1), 148.0 (C-24), 128.4 (C-2), 127.5 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 67.8 (C-26), 60.7 (C-26b), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6, 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 45.3 (C-26d, 26e), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 34.8 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.3 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0260】
実施例65:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=10.15 (1H, br. s, H-26c), 6.96 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24ab), 6.07 (1H, s, H-24aa), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.12-5.22 (1H, m, H-16), 4.73-4.86 (1H, m, H-30), 4.55-4.66 (1H, m, H-22), 4.19 (2H, m, H-26), 4.07-4.16 (2H, m, H-26b), 3.04 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.81 (6H, s, H-26d, 26e), 2.30-2.41 (2H, m, H-20, 17), 2.08-2.18 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.92-2.01 (2H, m, H-11<'>, 8a), 1.86-1.94 (1H, td, J=12.3 Hz, J=4.2 Hz, H-5a), 1.57-1.64 (3H, m, H-6<'>, 12), 1.51-1.56 (1H, m, H-11<''>), 1.38-1.44 (1H, m, H-7<'>), 1.31 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.25 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.12 (4H, s, H-7<''>, 18), 1.06 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.98 (4H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.92-0.95 (1H, m, H-6<''>), 0.90 (3H, s, H-29), 0.65 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0261】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=203.4 (C-23), 200.6 (C-3), 169.9 (C-16a), 166.0 (C-26a), 154.7 (C-1), 146.9 (C-24), 127.3 (C-2), 125.2 (C-24a), 75.3 (C-16), 74.2 (C-22), 68.5 (C-26), 56.1 (C-26b), 49.5 (C-17), 47.0 (C-14), 46.1 (C-4), 45.3 (C-15), 45.2 (C-13), 43.3 (C-26e, 26d), 43.3 (C-8), 42.0 (C-5), 34.3 (C-20), 32.6 (C-25), 31.8 (C-12), 31.6 (C-10), 26.7 (C-11), 26.2 (C-19), 25.9 (C-9), 22.8 (C-6, 7), 21.4 (C-16b), 19.1 (C-29), 17.6 (C-18), 16.5 (C-27), 11.7 (C-21), 10.8 (C-28)
【0262】
実施例66および67:26−デアセチル−ネオボウトメレロン 26−N−ジエチル−β−アラニネート(66)および26−デアセチル−ネオボウトメレロン 26−アクリレート(67)
【化112】

【化113】

プロトコル:化合物(200mg、0.38mmol)を2mlのDCMに溶解した後、ジエチル−β−アラニン塩酸塩(138mg、2eq、0.76mmol)、TBTU(254mg、2.1eq、0.82mmol)およびトリエチルアミン(0.21ml、4eq、1.52mmol)のDCM溶液を加える。反応物を撹拌下にて室温で一晩放置する。反応物を水で加水分解し、有機相を3%炭酸カリウム溶液で3回洗浄した後、水で3回洗浄する。次いで、この同じ有機相を5%クエン酸溶液で4回洗浄し、得られた水性相を一緒にし、飽和炭酸ナトリウム溶液で再び塩基性化する。この水性相の生成物を酢酸エチルで再抽出し、得られた有機相を水、次いでブラインで洗浄する。このようにして、215mgの粗反応生成物を収集した後、シリカゲル上で濾過する。溶媒の蒸発後に得られた残留物を分取クロマトグラフィーで再精製して(溶離液:AcOEt/NEt3:90/10)、90mgの生成物66および36mgの化合物67を得る。
【0263】
実施例66
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.93 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24aa), 5.99 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24ab), 5.90 (1H, s, H-31, 2), 5.24 (1H, ddd, J=7.3 Hz, J=1.8 Hz, J=1.5 Hz, H-32aa), 5.20 (1H, td, J=7.4 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 5.12 (1H, qd, J=15.5 Hz, J=1.5 Hz, H-32ab), 4.71 (1H, dd, J=5.5 Hz, J=1.5 Hz, H-22), 3.93 (1H, dd, J=5.4 Hz, J=1.4 Hz, H-30), 3.51-3.52 (1H, m, H-38), 3.51 (1H, dd, J=9.4 Hz, J=6.4 Hz, H-26<'>), 3.33 (1H, dd, J=9.3 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 2.97 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.38-2.50 (1H, m, H-17, 20), 2.23 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=7.8 Hz, H-15<'>), 2.15-2.20 (1H, m, H-4), 2.03-2.09 (1H, m, H-8a, 11<'>), 2.03 (2H, s, H-16b), 1.96-2.02 (2H, m, H-5a), 1.61-1.74 (2H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.55 (1H, ddd, J=14.9 Hz, J=8.6 Hz, J=6.2 Hz, H-11<''>), 1.42-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=4.2 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<'>), 1.19-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (2H, s, H-18), 1.08 (1H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (2H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.97 (2H, s, H-29), 0.91-0.96 (1H, m, H-6<''>), 0.65 (1H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<''>)
【0264】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.2 (C-24), 136.4 (C-31), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 116.7 (C-32), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.7 (C-26), 72.4 (C-30), 51.5 (C-17), 48.3 (C-14), 47.8 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.2 (C-25), 35.8 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-11), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.7 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0265】
実施例67
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.93 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24aa), 5.99 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24ab), 5.90 (1H, s, H-31, 2), 5.24 (1H, ddd, J=7.3 Hz, J=1.8 Hz, J=1.5 Hz, H-32aa), 5.20 (1H, td, J=7.4 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 5.12 (1H, qd, J=15.5 Hz, J=1.5 Hz, H-32ab), 4.71 (1H, dd, J=5.5 Hz, J=1.5 Hz, H-22), 3.93 (1H, dd, J=5.4 Hz, J=1.4 Hz, H-30), 3.51-3.52 (1H, m, H-38), 3.51 (1H, dd, J=9.4 Hz, J=6.4 Hz, H-26<'>), 3.33 (1H, dd, J=9.3 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 2.97 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.38-2.50 (1H, m, H-17, 20), 2.23 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=7.8 Hz, H-15<'>), 2.15-2.20 (1H, m, H-4), 2.03-2.09 (1H, m, H-8a, 11<'>), 2.03 (2H, s, H-16b), 1.96-2.02 (2H, m, H-5a), 1.61-1.74 (2H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.55 (1H, ddd, J=14.9 Hz, J=8.6 Hz, J=6.2 Hz, H-11<''>), 1.42-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=4.2 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<'>), 1.19-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (2H, s, H-18), 1.08 (1H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (2H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.97 (2H, s, H-29), 0.91-0.96 (1H, m, H-6<''>), 0.65 (1H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<''>)
【0266】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.2 (C-24), 136.4 (C-31), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 116.7 (C-32), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.7 (C-26), 72.4 (C-30), 51.5 (C-17), 48.3 (C-14), 47.8 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.2 (C-25), 35.8 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-11), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.7 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0267】
実施例68および69:26−スクシネート−ネオボウトメレロン(68)および26−スクシネート−ネオボウトメレロン N−メチルグルタミン塩(69)
【化114】

【化115】

プロトコル:100mg(0.18mmol)のを3.5mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。75mgの無水コハク酸(0.70mmol、4eq)および86mgのDMAP(0.70mmol、4eq)を加える。室温で1時間撹拌した後、反応を終結させる。酢酸エチルで希釈後、有機相を4% HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機相をMgSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH:100/0〜95/5)により精製した後、RP−18 HPLC(勾配:HO/CHCN:90/10〜0/100)で精製する。白色固体68を収率95%(112mg)で得る。94mg(0.14mmol、1eq)の68を5mlのエタノールに溶解する。27mg(0.14mmol、1eq)のN−メチル−D−グルカミンを2mlの水に溶解し、以前調製した溶液に加える。反応媒体を10分間撹拌し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物を5mlの水中に取り上げ、45μmフィルター上で濾過し、凍結乾燥して100mgの69(83%)を得る。
【0268】
実施例68:
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H-24aa), 5.97 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 3.98-4.12 (2H, m, H-26<''>, 26<'>), 3.00 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.59 (1H, dqd, J=11.0 Hz, J=6.7 Hz, J=2.1 Hz, H-20), 2.48-2.55 (4H, m, H-26c<''>, 26c<'>, 26b<''>, 26b<'>), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.13-2.23 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.96-2.07 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.62-1.76 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.52-1.61 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.37 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.14-1.24 (1H, m, H-7<''>), 1.07 (3H, d, J=7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (1H, qd, J=12.8 Hz, J=4.0 Hz, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0269】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 174.0 (C-26d), 173.1 (C-26a), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 125.9 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 67.9 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.8 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 29.8 (C-26b), 29.2 (C-26c), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0270】
実施例69:
1H NMR (500MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ=6.99 (1H, d, J=9.5 Hz, H-1), 6.26 (1H, br. s., H-24aa), 6.18 (1H, br. s., H-24ab), 5.94 (1H, d, J=9.5 Hz, H-2), 5.63 (1H, br. s., H-22), 5.08 (1H, d, J=4.0 Hz, H-16), 4.03-4.17 (3H, m, H-26, 5'), 3.79-3.84 (2H, m, H-1'<'>, 4'), 3.73-3.78 (1H, m, H-3'), 3.62-3.67 (2H, m, H-1'<''>, 2'), 3.18 (1H, dd, J=12.8 Hz, J=3.4 Hz, H-6'<''>), 3.12 (1H, dd, J=12.8 Hz, J=9.5 Hz, H-6'<'>), 3.06 (1H, q, J=6.6 Hz, H-25), 2.72 (3H, s, H-8'), 2.56-2.65 (1H, m, H-20), 2.53 (2H, t, J=6.9 Hz, H-26c), 2.42 (2H, t, J=6.7 Hz, H-26b), 2.25-2.34 (1H, m, H-17), 2.19-2.25 (1H, m, H-15<''>, 4), 2.17 (3H, s, H-22b), 2.13 (3H, s, H-16b), 1.89-2.06 (3H, m, H-8a, 5a, 11<'>), 1.61-1.76 (3H, m, H-12, 6<'>), 1.52-1.60 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.33-1.41 (1H, m, H-15<'>), 1.23-1.30 (1H, m, H-19<'>), 1.19-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.16 (3H, br. s., H-18), 1.10 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, d, J=5.8 Hz, H-28), 0.92 (3H, br. s., H-29), 0.86 (3H, d, J=5.2 Hz, H-21), 0.56 (1H, br. s., H-19<''>)
【0271】
13C NMR (126MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ=203.9 (C-3), 199.3 (C-23), 180.5 (C-26d), 175.5 (C-26a), 172.8 (C-22a), 172.6 (C-16a), 156.5 (C-1), 147.5 (C-24), 127.3 (C-2), 126.9 (C-24a), 77.8 (C-22), 76.3 (C-16), 70.8 (C-3'), 70.6 (C-2'), 70.5 (C-4'), 68.3 (C-5'), 67.7 (C-26), 62.6 (C-1'), 51.1 (C-6'), 50.1 (C-17), 47.2 (C-14), 46.6 (C-4), 45.7 (C-15, 13), 43.6 (C-8), 42.1 (C-5), 33.2 (C-25), 33.0 (C-8'), 32.4 (C-20), 32.1 (C-12), 31.9 (C-26b), 30.5 (C-26c), 27.1 (C-11), 26.4 (C-19), 23.0 (C-6, 7), 21.3 (C-16b), 20.1 (C-22b), 19.1 (C-29), 17.3 (C-18), 16.2 (C-27), 12.5 (C-21), 10.5 (C-28)
【0272】
実施例70、71および72:22,26−ビス−スクシネート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン(70)、26−スクシネート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン(71)および26−スクシネート−22−デアセチル−ネオボウトメレロン N−メチルグルカミン塩(72)
【化116】

【化117】

【化118】

プロトコル:100mg(0.19mmol)のを3.5mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。21mgの無水コハク酸(0.21mmol、1.1eq)および35mgのDMAP(0.29mmol、1.5eq)を加える。室温で20時間撹拌した後、反応を終結させる。有機相を4% HCl溶液で洗浄した後、酢酸エチルで3回抽出する。次いで、一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をNaSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物をRP−18 HPLC(勾配:HO/CHCN:90/10〜30/70)により精製する。71および70を、各々半透明フィルムおよび白色固体の形態で、収率66%(78mg)および11%(14mg)で得る。76mg(0.12mmol、1eq)の71を5mlの絶対エタノールに溶解する。24mg(0.12mmol、1eq)のN−メチル−D−グルカミンを2mlの水に溶解し、以前調製した溶液に加える。反応媒体を10分間撹拌し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物を5mlの水中に取り上げ、45mフィルター上で濾過し、凍結乾燥して100mgの72(99%)を得る。
【0273】
実施例70:
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.95 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.13 (1H, s, H-24aa), 5.97 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.57 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.05 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.07 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=6.8 Hz, H-26<'>), 4.03 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=6.3 Hz, H-26<''>), 3.00 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.66 (1H, s, H-20), 2.55-2.64 (4H, m, H-22c, 22b), 2.48-2.55 (4H, m, H-26b, 26c), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.12-2.22 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.97-2.03 (2H, m, H-11<'>, 5a, 8a), 1.63-1.76 (3H, m, H-6<'>, 12), 1.56 (1H, qd, J=8.6 Hz, J=6.2 Hz, H-11<''>), 1.41-1.48 (1H, m, H-7<'>), 1.36 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=4.1 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.20-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89-0.93 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0274】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.5 (C-3), 198.7 (C-23), 174.2 (C-26d), 174.1 (C-22d), 173.2 (C-26a), 173.0 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C-16), 68.0 (C-26), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6(C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.8 (C-25), 33.5 (C-20), 32.9 (C-10, 12), 32.9, 29.9 (C-26b), 29.8 (C-22b), 29.3 (C-22c), 29.3 (C-26c), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0275】
実施例71:
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.19 (1H, s, H-24aa), 6.05 (1H, s, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.20 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.72 (1H, d, J=1.5 Hz, H-22), 4.10 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=6.5 Hz, H-26<'>), 4.07 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=6.4 Hz, H-26<''>), 3.06 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.48-2.56 (4H, m, H-26c, 26b), 2.39-2.47 (3H, m, H-20, 17), 2.13-2.26 (7H, m, H-15<'>, 4), 2.04 (4H, s, H-16b), 1.96-2.03 (3H, m, H-11<'>, 8a, 5a), 1.63-1.71 (3H, m, H-6<'>, 12), 1.54 (1H, qd, J=8.3 Hz, J=6.6 Hz, H-11<''>), 1.42-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.3 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.19-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.89-0.95 (1H, m, H-6<''>), 0.64 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0276】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=204.8 (C-23), 202.3 (C-3), 173.9 (C-26d), 173.1 (C-26a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 147.7 (C-24), 128.3 (C-2), 127.5 (C-24a), 77.2 (C-16), 75.7 (C-22), 68.0 (C-26), 51.3 (C-17), 48.2 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-15), 46.6 (C-13), 45.2 (C-8), 43.5 (C-5), 36.4 (C-20), 34.6 (C-25), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 29.7 (C-26b), 29.2 (C-26c), 28.0 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.2 (C-6, 7), 22.0 (C-16b), 20.0, 18.4 (C-18), 17.1 (C-27), 12.2 (C-21), 11.2 (C-28)
【0277】
実施例72:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.07 (1H, s, H-24aa), 6.00 (1H, s, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.09-5.19 (1H, m, H-16), 4.61 (1H, s, H-22), 4.02 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.5 Hz, H-26<'>), 3.98 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.5 Hz, H-26<''>), 3.68-3.73 (1H, m, H-5'), 3.63 (1H, dd, J=5.2 Hz, J=1.5 Hz, H-4'), 3.58 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=3.4 Hz, H-1'<'>), 3.45-3.50 (1H, m, H-2'), 3.34-3.41 (1H, m, H-1'<''>), 2.95 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.62-2.71 (2H, m, H-6'), 2.41-2.48 (2H, m, H-26c), 2.34-2.40 (3H, m, H-17, 26b), 2.33 (3H, s, H-8'), 2.07-2.16 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.94-2.00 (2H, m, H-8a, 11<'>), 1.89 (2H, s, H-5a), 1.49-1.64 (4H, m, H-12, 6<'>, 11<''>), 1.36-1.45 (1H, m, H-7<'>), 1.29 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=4.5 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.14-1.19 (1H, m, H-7<''>), 1.11 (3H, s, H-18), 1.03 (2H, d, J=7.3 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.91-0.95 (1H, m, H-6<''>), 0.89 (3H, s, H-29), 0.64 (2H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0278】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=203.5 (C-23), 200.7 (C-3), 173.9 (C-26d), 172.3 (C-26a), 170.0 (C-16a), 154.9 (C-1), 147.3 (C-24), 127.3 (C-2), 125.1 (C-24a), 75.3 (C-16), 74.2 (C-22), 71.2 (C-2'), 70.4 (C-3'), 70.3 (C-4'), 70.2 (C-5'), 66.7 (C-26), 63.7 (C-1'), 52.2 (C-6'), 49.6 (C-17), 47.0 (C-14), 46.2 (C-4), 45.5 (C-13), 45.2 (C-15), 43.4 (C-8), 42.1 (C-5), 35.1 (C-8'), 34.3 (C-20), 33.3 (C-25), 31.8 (C-12), 31.6 (C-10), 29.6 (C-26b), 29.3 (C-26c), 26.7 (C-11), 26.3 (C-19), 26.0 (C-9), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.5 (C-16b), 19.2 (C-29), 17.7 (C-18), 16.7 (C-27), 11.8 (C-21), 10.8 (C-28)
【0279】
実施例73および74:22−デアセチル−22−スクシネート−26−アセチル−ネオボウトメレロン(73)および22−デアセチル−22−スクシネート−26−アセチル−ネオボウトメレロン N−メチルグルカミン塩(74)
【化119】

【化120】

プロトコル:59mg(0.104mmol)の17を2mlの無水ジクロロメタン中で可溶化する。42mgの無水コハク酸(0.418mmol、4eq)および50mgのDMAP(0.418mmol、4eq)を加える。室温で90時間撹拌した後、反応を終結させる。有機相を4% HCl溶液で洗浄した後、酢酸エチルで3回抽出する。次いで、一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をNaSO上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH:95/5)およびRP−18 HPLC(勾配:HO/CHCN:90/10〜0/100)により精製して、54mgのコハク酸73(78%)を得る。35mg(0.12mmol、1eq)の73を5mlの絶対エタノールに溶解する。10mg(0.05mmol、1eq)のN−メチル−D−グルカミンを2mlの水に溶解し、以前調製した溶液に加える。反応媒体を10分間撹拌し、ロータリーエバポレーター内で濃縮する。残留物を5mlの水中に取り上げ、45mフィルター上で濾過し、凍結乾燥して42mgの74(95%)を得る。
【0280】
実施例73:
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.11 (1H, s, H-24ab), 5.95 (1H, s, 24aa), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.56 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 4.03 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.0 Hz, H-26<'>), 4.01 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=6.4 Hz, H-26<''>), 3.00 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.64-2.71 (1H, m, 20), 2.54-2.64 (4H, m, H-22b, H-22c), 2.28 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.14-2.21 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.97-2.02 (3H, m, H-11<'>, 5a, 8a), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.63-1.76 (3H, m, H-6<'>, 12), 1.56 (1H, qd, J=8.7 Hz, J=6.2 Hz, H-11<''>), 1.44 (1H, s, H-7<'>), 1.36 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=4.1 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, M25), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0281】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.3 (C-3), 198.9 (C-23), 174.2 (C-22d), 173.0 (C-22a), 171.6 (C-26a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.0 (C-24), 128.4 (C-2), 125.7 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-10), 32.9 (C-12), 29.9 (C-22b), 29.5 (C-22c), 28.1 (C-11), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0282】
実施例74:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.05 (2H, s, H-24ab, 24aa), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.48 (1H, d, J=1.5 Hz, H-22), 4.97-5.07 (1H, m, H-16), 3.94-4.04 (2H, m, H-26), 3.66-3.71 (1H, m, H-5'), 3.64 (1H, d, J=4.9 Hz, H-4'), 3.59 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=3.5 Hz, H-1'<'>), 3.45-3.50 (1H, m, H-2'), 3.33-3.43 (2H, m, H-3', 1'<''>), 2.94 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.56-2.68 (3H, m, H-22c, 6'), 2.42-2.48 (3H, m, H-20, 22b), 2.31 (3H, s, H-8'), 2.24 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.07-2.18 (2H, m, H-15<'>, 4), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.98 (3H, s, H-26b), 1.94-1.97 (2H, m, H-11<'>, 8a), 1.90 (2H, td, J=12.4 Hz, J=4.3 Hz, H-5a), 1.50-1.71 (4H, m, H-12, 6<'>, 11<''>), 1.35-1.45 (1H, m, H-7<'>), 1.26-1.33 (1H, dd, J=13.8 Hz, 4.2 Hz, H-15<''>), 1.23 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.14-1.17 (1H, m, H-7<''>), 1.13 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.90 (3H, s, H-29), 0.83-0.89 (1H, m, M30), 0.81 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0283】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=200.6 (C-3), 197.2 (C-23), 173.4 (C-22d), 171.9 (C-22a), 170.1 (C-26a), 169.7 (C-16a), 154.7 (C-1), 147.4 (C-24), 127.3 (C-2), 124.9 (C-24a), 76.5 (C-22), 75.2 (C-16), 71.2 (C-2'), 70.5 (C-4', 3'), 70.4 (C-5'), 66.4 (C-26), 63.7 (C-1'), 52.4 (C-6'), 49.6 (C-17), 46.9 (C-14), 46.1 (C-4), 45.4 (C-13, 15), 43.3 (C-8), 42.0 (C-5), 35.4 (C-8'), 33.5 (C-25), 31.9 (C-20), 31.6 (C-12), 31.6 (C-10), 29.2 (C-22b, 22c), 26.6 (C-9), 26.3 (C-11), 25.9 (C-19), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.4 (C-16b), 20.6 (C-26b), 19.0 (C-29), 17.4 (C-18), 16.6 (C-27), 12.3 (C-21), 10.8 (C-28)
【0284】
実施例75:22,26−ビス(トリメチルシリルエトキシメチル)−(26−デアセチル−ネオボウトメレロン)
【化121】

プロトコル:化合物(50mg、0.095mmol)を0.5mlのDCMに溶解した後、0.37mlのヒューニッヒ塩基(270mg、22eq、2.09mmol)を加え、反応媒体を0℃の氷浴内で冷却する。次いで、0.25mlのトリメチルシリルエトキシメタンクロリド(237mg、15eq、1.42mmol)を加え、反応物を室温に戻させる。8時間の反応後、一保護化合物(Rf:0.80;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)とビス−保護75(Rf:0.88;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)との混合物が観察され;一晩のみ経過した後、反応媒体中に化合物75が存在する。反応物を塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。147mgの粗反応生成物を収集した後、シリカゲルカラム上で精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt 勾配:100/0〜90/10)。71mg(94%)の生成物75を得る。
【0285】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.93 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 5.95 (1H, s, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=10.0 Hz, H-2), 5.82 (1H, d, J=0.5 Hz, H-24aa), 5.23 (1H, td, J=7.2 Hz, J=4.5 Hz, H-16), 4.67 (1H, d, J=7.2 Hz, H-22a<'>), 4.59 (1H, d, J=6.5 Hz, H-26a<'>), 4.58 (1H, d, J=6.5 Hz, H-26a<''>), 4.42 (1H, d, J=7.2 Hz, H-22a<''>), 3.64-3.73 (1H, m, H-22b<'>), 3.51-3.61 (4H, m, H-26<'>, 26b<''>, 26b<'>, 22b<''>), 3.39-3.45 (1H, m, H-26<''>), 2.93 (1H, sxt, J=6.6 Hz, H-25), 2.38-2.47 (2H, m, H-20), 2.17-2.22 (2H, m, H-15<'>), 2.13-2.16 (1H, m, H-4), 2.02-2.05 (1H, m, H-8a, 11<'>), 2.01 (4H, s, H-16b), 1.96-1.99 (1H, m, H-5a), 1.62-1.73 (3H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.50-1.59 (1H, m, H-11<''>), 1.44-1.48 (1H, m, H-7<'>), 1.33-1.40 (1H, m, H-15<''>), 1.21-1.25 (1H, m, H-19<'>), 1.18-1.21 (1H, m, H-7<''>), 1.17 (3H, s, H-18), 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, M27), 0.96 (3H, s, H-29), 0.87-0.93 (5H, m, H-22c<''>, 22c<'>, 26c<''>, 26c<'>, 6<''>), 0.77-0.81 (3H, m, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<''>), 0.01 (19H, s, H-22e, 22e, 22e, 26e, 26e, 26e)
【0286】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.9 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 151.5 (C-24), 128.4 (C-2), 123.8 (C-24a), 95.6 (C-26a), 95.2 (C-22a), 80.7 (C-22), 76.5 (C-16), 72.0 (C-26), 66.8 (C-26b), 65.7 (C-22b), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-15), 46.8 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 35.8 (C-25), 34.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.8 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.2 (C-16b), 20.5 (C-29), 18.8 (C-26c), 18.7 (C-22c), 18.3 (C-18), 17.8 (C-27), 12.9 (C-21), 11.3 (C-28), -1.2 (C-22e, 22e, 22e), -1.3 (C-26e, 26e, 26e)
【0287】
実施例76:26−トリメチルシリルエトキシメチル−ネオボウトメレロン
【化122】

プロトコル:以前と同一のプロトコルを使用するが、化合物から化合物76を得る。
【0288】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.04 (1H, s, H-24aa), 5.88-5.92 (2H, m, H-2, 24ab), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 4.57-4.61 (2H, m, H-26a<''>, 26a<'>), 3.53-3.61 (4H, m, H-26b<''>, 26b<'>, 26<'>), 3.42 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=6.7 Hz, H-26<''>), 2.92 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.60 (1H, dtd, J=13.8 Hz, J=6.9 Hz, J=2.2 Hz, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.3 Hz, H-17), 2.18 (2H, dd, J=13.0 Hz, J=6.6 Hz, H-4, 15<'>), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.02-2.03 (3H, m, H-16b), 1.96-2.02 (3H, m, H-11<'>, 8a, 5a), 1.64-1.73 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.53-1.60 (1H, m, H-11<''>), 1.40-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.36 (1H, dd, J=14.3 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.23-1.26 (1H, m, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.04-1.07 (3H, m, H-27), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.93-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.90 (2H, dd, J=8.9 Hz, J=7.6 Hz, H-26c<''>, 26c<'>), 0.86 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J19<''>,16=4.6 Hz, H-19<''>), 0.01 (9H, s, H-26e, 26e, 26e)
【0289】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 199.2 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 150.4 (C-24), 128.5 (C-2), 124.6 (C-24a), 95.7 (C-26a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 71.9 (C-26), 65.8 (C-26b), 51.4 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.9 (C-25), 33.1 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.3 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.7 (C-26c), 18.3 (C-18), 17.8 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28), -1.2 (C-26e, 26e, 26e)
【0290】
実施例77:
【化123】

プロトコル:化合物(60mg、0.106mmol)を2mlのDCMに溶解した後、1mlの1M水素化ジイソブチルアンモニウム溶液を加える。変換が完了した後、反応物をメタノールで中和し、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。シリカ上で粗精製した後、16位および22位にて脱アセチル化され、3位および23位にて還元された生成物に対応する4つのジアステレオ異性体の22mgの混合物を収集する(m/z=488、Rf=0.36、0.25、0.19、0.11;20/80シクロヘキサン/酢酸エチル)。この混合物を室温で6mlのDCM中に完全に取り上げ、65mgの酸化マンガンを加える。反応物を室温で放置する。初期生成物の消失後、酸化マンガンを炭酸ナトリウム上に吸着させ、Celite(登録商標)上で濾過する。シリカゲルクロマトグラフィー後、9mgの化合物77(23%、2ステップで)を収集する。
【0291】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.96 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 5.92 (1H, d, J=10.0 Hz, H-2), 5.05 (1H, td, J=8.0 Hz, J=5.0 Hz, H-16), 2.63 (1H, qd, J=7.5 Hz, J=1.0 Hz, H-20), 2.45-2.48 (1H, m, H-17), 2.18-2.22 (1H, m, H-4), 2.01-2.06 (1H, m, H-11<'>, 15<'>), 1.96-2.01 (1H, m, H-8a), 1.90-1.92 (1H, m, H-5a), 1.58-1.76 (5H, m, H-11<''>, 12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.45-1.57 (2H, m, H-7<'>, 15<''>), 1.30-1.32 (1H, m, H-19<'>), 1.25-1.28 (4H, m, H-21), 1.18-1.24 (1H, m, H-7<''>), 1.00-1.04 (6H, m, H-29, 28), 0.88-0.91 (3H, m, H-18), 0.49-0.53 (1H, m, H-19<''>)
【0292】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.2 (C-3), 182.2 (C-22), 155.1 (C-1), 128.6 (C-2), 83.9 (C-16), 66.3, 56.2 (C-17), 50.7 (C-14), 47.4 (C-4), 45.8 (C-13), 43.2 (C-15), 42.9 (C-5, 8), 37.5 (C-20), 33.2 (C-10), 31.0 (C-12), 27.8 (C-11), 27.4 (C-9), 26.0 (C-19), 23.8 (C-6), 23.6 (C-7), 19.0 (C-29), 18.7 (C-18), 18.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0293】
実施例78:26−アリル−ネオボウトメレロンエーテル
【化124】

プロトコル:化合物(284mg、0.5mmol)を0℃で2mlのDCMに溶解した後、170μlの2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(143mg、1.5eq、0.75mmol)を加える。反応をアルミニウム箔で光から保護した後、141mgの銀トリフラート(1.21eq、0.55mmol)、次いで臭化アリル(52 73mg、1.2eq、0.6mmol)を加える。反応物を室温に戻させ、撹拌下で4時間放置する。反応物を1N塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水、次いでブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。混合物をシリカゲル上で精製し、107mgの化合物78(35%;Rf:0.87;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)および116mgの未反応化合物をもたらす。
【0294】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.93 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.02 (1H, s, H-24ab), 5.85-5.93 (3H, m, H-2, 31, 24aa), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.24 (1H, ddd, J=17.4 Hz, J=1.8 Hz, J=1.5 Hz, H-32aa), 5.13 (1H, ddd, J=15.0 Hz, J=2.0 Hz, J=1.5 Hz, H-32ab), 5.10 (1H, td, J=7.7 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 3.93 (2H, dq, J=5.5 Hz, J=1.3 Hz, H-30<''>, 30<'>), 3.45-3.47 (1H, m, M26), 3.48 (1H, dd, J=9.5 Hz, J=6.5 Hz, H-26<'>), 3.32 (1H, dd, J=9.3 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 2.92 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.59 (1H, qdd, J=11.0 Hz, J=6.9 Hz, J=2.3 Hz, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.17 (2H, dd, J=13.0 Hz, J=6.9 Hz, H-15<'>), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03-2.06 (2H, m, H-11<'>, 8a), 2.00 (1H, d, J=4.6 Hz, H-5a), 2.02 (5H, s, H-16b), 1.63-1.76 (4H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.57 (1H, ddd, J=15.0 Hz, J=8.9 Hz, J=6.1 Hz, H-11<''>), 1.44-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.36 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=3.5 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.20-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.95 (4H, s, H-29), 0.91-0.93 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (4H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0295】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.3 (C-3), 199.3 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.4 (C-1), 150.3 (C-24), 136.4 (C-31), 128.5 (C-2), 124.8 (C-24a), 116.8 (C-32), 78.4 (C-22), 76.6 (C-16), 74.3 (C-26), 72.4 (C-30), 51.4 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.3 (C-25), 33.1 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.1 (C-29), 18.3 (C-18), 17.7 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0296】
実施例79:26−アリル−22−デアセチル−ネオボウトメレロン
【化125】

プロトコル:化合物(263mg、0.5mmol)を2.5mlのDCMに溶解した後、135mgの硫酸マグネシウム(1.1eq、0.55mmol)を加える。反応をアルミニウム箔で光から保護した後、340mgの酸化銀(3eq、1.5mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、臭化アリル(650μl、907mg、15eq、7.5mmol)を加える。変換が完了する迄、反応物を撹拌下で放置する。反応物を1N塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水、次いでブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。混合物をシリカゲル上で精製し、220mgの化合物79(78%;Rf:0.78;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)をもたらす。
【0297】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.93 (1H, d, J=10.0 Hz, H-1), 6.10 (1H, s, H-24aa), 5.99 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24ab), 5.90 (1H, s, H-31, 2), 5.24 (1H, ddd, J=7.3 Hz, J=1.8 Hz, J=1.5 Hz, H-32aa), 5.20 (1H, td, J=7.4 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 5.12 (1H, qd, J=15.5 Hz, J=1.5 Hz, H-32ab), 4.71 (1H, dd, J=5.5 Hz, J=1.5 Hz, H-22), 3.93 (1H, dd, J=5.4 Hz, J=1.4 Hz, H-30), 3.51-3.52 (1H, m, H-38), 3.51 (1H, dd, J=9.4 Hz, J=6.4 Hz, H-26<'>), 3.33 (1H, dd, J=9.3 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 2.97 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.38-2.50 (1H, m, H-17, 20), 2.23 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=7.8 Hz, H-15<'>), 2.15-2.20 (1H, m, H-4), 2.03-2.09 (1H, m, H-8a, 11<'>), 2.03 (2H, s, H-16b), 1.96-2.02 (2H, m, H-5a), 1.61-1.74 (2H, m, H-12<''>, 12<'>, 6<'>), 1.55 (1H, ddd, J=14.9 Hz, J=8.6 Hz, J=6.2 Hz, H-11<''>), 1.42-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.2 Hz, J=4.2 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<'>), 1.19-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.18 (2H, s, H-18), 1.08 (1H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (2H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.97 (2H, s, H-29), 0.91-0.96 (1H, m, H-6<''>), 0.65 (1H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.5 Hz, H-19<''>)
【0298】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 149.2 (C-24), 136.4 (C-31), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 116.7 (C-32), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.7 (C-26), 72.4 (C-30), 51.5 (C-17), 48.3 (C-14), 47.8 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.2 (C-25), 35.8 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-11), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.7 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0299】
実施例80:1,2−ジヒドロキシ−26−sn1−グリセリルエーテル−ネオボウトメレロン
【化126】

プロトコル:化合物78(38mg、0.063mmol)を1.5mlのtert−ブタノール/水混合物(9/1)に溶解し、ここに17.5mg(1.1eq、0.069mmol)のN−メチルモルホリンオキシドおよび1μl(0.05eq、0.003mmol)の四酸化オスミウムのtert−ブタノール溶液を加える。反応を亜硫酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液、水、次いでブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗反応生成物(42mg)をシリカゲル上で精製して(溶離液:AcOEt勾配/シクロヘキサン:70/30〜90/10)、化合物80(38%)および他のポリヒドロキシル化化合物を提供する。
【0300】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.05 (1H, d, J=1.2 Hz, H-24ab), 5.91 (1H, s, H-24aa), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 4.20-4.27 (1H, m, H-1), 3.74-3.79 (1H, m, H-2), 3.70 (1H, d, J=4.9 Hz, H-1a), 3.66 (1H, dt, J=6.0 Hz, J=4.7 Hz, H-34), 3.46-3.52 (1H, m, H-33<'>, 26<'>), 3.39-3.44 (2H, m, H-35<''>, 35<'>, 26<''>), 3.32-3.39 (1H, m, H-33<''>), 3.02 (1H, d, J=2.1 Hz, H-2a), 2.92 (1H, d, J=5.5 Hz, H-34a), 2.69 (1H, t, J=6.0 Hz, H-35a), 2.59 (1H, dtd, J=13.9 Hz, J=6.9 Hz, J=2.2 Hz, H-20), 2.32-2.38 (1H, m, H-25), 2.28-2.34 (1H, m, H-4, 8a), 2.29 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.23-2.26 (1H, m, H-11<'>), 2.23-2.28 (1H, m, M30), 2.20 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=7.8 Hz, H-15<'>), 2.09 (2H, s, H-22b), 2.03-2.09 (1H, m, H-5a), 2.03 (1H, d, J=0.6 Hz, H-16b), 1.66-1.81 (2H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.40-1.46 (2H, m, H-11<''>), 1.36 (2H, dd, J=13.8 Hz, J=4.3 Hz, H-15<''>), 1.30-1.34 (1H, m, H-7<'>), 1.27 (1H, s, M34), 1.22 (2H, s, H-18), 1.08-1.19 (3H, m, H-7<''>), 1.05 (5H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.99-1.02 (1H, m, H-29), 0.98 (5H, d, J=6.4 Hz, H-28), 0.88-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.86 (2H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.81 (2H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 0.57 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0301】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=212.6 (C-3), 199.3 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 150.3 (C-24), 124.9 (C-24a), 78.5 (C-22), 78.0 (C-1), 77.9 (C-2), 76.9 (C-16), 75.6 (C-35), 75.5 (C-35), 73.4 (C-33), 73.4 (C-33), 71.7 (C-34), 71.7 (C-34), 64.5 (C-26), 51.5 (C-17), 48.1 (C-14), 48.0 (C-4), 48.0 (C-4), 47.6 (C-15), 46.9 (C-13), 40.3 (C-5), 35.8 (C-25), 35.8 (C-8), 33.2 (C-20), 33.2 (C-12), 32.1 (C-10), 27.4 (C-19), 26.8 (C-11), 26.1 (C-7), 25.7 (C-6), 25.0 (C-9), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.6 (C-29), 19.2 (C-18), 17.6 (C-27), 13.3 (C-21), 10.7 (C-28)
【0302】
実施例81:26−アセトキシメチル−(22−デアセチル−ネオボウトメレロン)エーテル
【化127】

プロトコル:50mg(0.095mmol)の化合物を、0.33ml(20eq、1.9mmol)のヒューニッヒ塩基を有する0.5mlのDCMに溶解する。反応媒体を0℃に冷却し、この温度で0.095ml(10eq、0.95mmol)のブロモ酢酸メチルを加える。1時間後、氷浴を除去し、撹拌を一晩継続する。反応媒体を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗反応生成物(66mg)をシリカゲル上で精製する(溶離液:シクロヘキサン/AcOEt 勾配:80/20〜30/70)。33mg(59%)の生成物81(Rf:0.75;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)および21mg(42%)の化合物を得る。
【0303】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.93 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.14 (1H, s, H-24ab), 6.00 (1H, d, J=0.9 Hz, H-24aa), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.20-5.23 (1H, m, H-16), 5.19-5.21 (1H, m, H-30<'>), 5.18 (1H, s, H-30<''>), 4.72 (2H, dd, J=5.8 Hz, J=1.5 Hz, H-22), 3.71 (1H, dd, J=9.8 Hz, J=6.4 Hz, H-26<'>), 3.55 (1H, dd, J=9.6 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 3.51 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=0.6 Hz, H-38), 2.98 (1H, sxt, J=6.6 Hz, H-25), 2.43 (2H, d, J=6.4 Hz, H-17, 20), 2.22 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=7.9 Hz, H-15<'>), 2.18 (1H, dd, J=12.8 Hz, J=6.7 Hz, H-4), 2.03 (4H, s, H-30b), 2.02 (2H, s, H-16b), 2.01 (1H, br. s., H-11<'>), 1.96-1.98 (16H, m, H-8a, 5a), 1.63-1.72 (27H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.55 (1H, ddd, J=13.9 Hz, J=8.9 Hz, J=6.0 Hz, H-11<''>), 1.46 (1H, dtd, J=10.1 Hz, J=6.7 Hz, J=4.0 Hz, H-7<'>), 1.38 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.3 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19-1.22 (1H, m, H-7<''>), 1.19-1.19 (1H, m, M08), 1.18 (3H, s, H-18), 1.06 (2H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91-0.95 (1H, m, H-6<''>), 0.65 (3H, d, J=6.1 Hz, H-21), 0.57 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0304】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=205.2 (C-3), 202.4 (C-23), 171.4 (C-30a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-1), 148.6 (C-24), 128.4 (C-2), 127.0 (C-24a), 89.9 (C-30), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.4 (C-26), 51.5 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.7 (C-5), 36.4 (C-25), 35.5 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-11), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 21.3 (C-30b), 20.2 (C-29), 18.5 (C-18), 17.5 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0305】
実施例82:ネオボウトメレロン 26−(2,3,4,6−テトラアセチル−グルコシレート)
【化128】

ステップ1:パーアセチル−ブドウ糖の合成
【化129】

5g(25.2mmol)のブドウ糖(α/β混合物:3/1)を、酢酸ナトリウムの存在下、無水酢酸に溶解する。反応混合物を撹拌下にて100℃で2時間放置する。反応媒体を酢酸エチルで希釈した後、濾過する。次いで、濾液を水、重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、240mgの粗反応生成物を収集する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、80/20シクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。7.27gの生成物を収率74%で収集する(Rf:0.60;50/50シクロヘキサン/酢酸エチル)。
【0306】
ステップ2:2,3,4,6−テトラアセチル−ブドウ糖の合成
【化130】

3.5g(8.97mmol)のパーアセチル−ブドウ糖を10mlのDMFに溶解した後、1.07g(1.61mmol、0.18eq)の酢酸ヒドラジンを加える。混合物を50℃で20分間加熱した後、混合物が室温に戻った後に酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を水、重炭酸ナトリウム溶液、水、15%塩化リチウム水溶液、水、最後にブラインで連続して洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、240mgの粗反応生成物を収集する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、50/50シクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出する。2.57gの生成物を収集する(82%;Rf:0.20;60/40シクロヘキサン/酢酸エチル)。
【0307】
ステップ3:(1−トリクロロアセトイミデート)−(2,3,4,6−テトラアセチル)−ブドウ糖の合成
【化131】

2.57g(7.39mmol)の2,3,4,6−テトラアセチル−ブドウ糖を10mlのDCMに溶解した後、7.5ml(75mmol)のトリクロロアセトニトリルおよび107μl(10%)のDBUを連続して加える。反応混合物を撹拌下にて0℃で2時間放置する。溶媒の蒸発後、混合物をシリカゲルカラム上で60/40〜40/60シクロヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて精製する。2.36g(65%)の(1−トリクロロアセトイミデート)(2,3,4,6−テトラアセチル)−ブドウ糖を得る(Rf:0.50;60/40シクロヘキサン/酢酸エチル)。
【0308】
ステップ4:ネオボウトメレロン 26−(2,3,4,6テトラアセチル−グルコシレート)の合成
500mg(0.88mmol)のおよび650mgの(1−トリクロロアセトイミデート)−(2,3,4,6−テトラアセチル)−ブドウ糖(1.5eq、1.32mmol)を10mlのアセトニトリルに溶解する。次いで、触媒量のトリメチルシリルトリフラート(20%、0.088mmol、32μl)を加え、反応物を撹拌下で一晩放置する。反応媒体を酢酸エチルで希釈した後、焼結ガラス上で濾過する。濾液を水、次いでブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、1.174gの粗反応生成物を収集する。生成物をシリカゲルカラム上で精製し、60/40〜50/50シクロヘキサン/酢酸エチル勾配で溶出する。他の生成物の中でも、65.7mgのネオボウトメレロン 26−(2,3,4,6−テトラアセチル−グルコシレート)を収集する。
【0309】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.14 (1H, s, H-24aa), 5.95 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.60 (1H, d, J=5.2 Hz, H-1'), 5.52 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.06 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 5.02 (1H, t, J=2.1 Hz, H-3'), 4.83 (1H, ddt, J=9.5 Hz, J=2.1 Hz, J=1.1 Hz, H-4'), 4.29 (1H, ddd, J=5.1 Hz, J=2.8 Hz, J=0.9 Hz, H-2'), 4.13 (1H, dd, J=12.5 Hz, J=3.1 Hz, H-6'<'>), 4.09 (1H, dd, J=12.5 Hz, J=5.5 Hz, H-6'<''>), 3.88 (1H, ddd, J=8.9 Hz, J=4.9 Hz, J=2.7 Hz, H-5'), 3.38-3.51 (2H, m, H-26<''>, 26<'>), 2.91 (1H, sxt, J=6.4 Hz, H-25), 2.51-2.63 (1H, m, H-20), 2.30 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.15-2.23 (2H, m, H-4, 15<'>), 1.95-2.11 (18H, m, H-5, 8, 8', 10', 12', 16b, 22b, 11<'>), 1.64 (3H, s, H-26b), 1.61-1.75 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.51-1.60 (1H, m, H-11<''>), 1.40-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.37 (1H, dd, J=14.3 Hz, J=4.9 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.16-1.21 (1H, m, H-7<''>), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88-0.97 (1H, m, H-6<''>), 0.83 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0310】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.4 (C-3), 198.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.5 (C-7'), 171.3 (C-16a), 170.8 (C-9'), 170.4 (C-11'), 155.5 (C-1), 150.0 (C-24), 128.4 (C-2), 125.6 (C-24a), 122.2 (C-26a), 97.7 (C-1'), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 73.4 (C-2'), 70.7 (C-3'), 69.0 (C-4'), 68.0 (C-26), 67.8 (C-5'), 64.2 (C-6'), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.8 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.2 (C-12'), 21.1 (C-10'), 21.1 (C-8'), 21.0, 21.0 (C-26b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.6 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)
【0311】
実施例83:ネオボウトメレロンテトラBocスペルミンアセテート
【化132】

【0312】
ステップ1:トリBocスペルミンエチルアセテートの合成
【化133】

2.6mlのトリエチルアミン(18.4mmol、2.5eq)を3.96gのトリBocスペルミン(7.3mmol、1eq)の100mlのアセトニトリル溶液に加える。次いで、この溶液に0.81mlのブロモ酢酸エチル(7.3mmol、1eq)を撹拌下で急速に加える。室温で5時間撹拌した後、反応媒体を飽和NaCl溶液(100ml)中に放出し、酢酸エチルで抽出する(2×100ml)。有機相を乾燥した後、濾過し、蒸発させ、得られた残留物をSiO上のフラッシュクロマトグラフィーで精製する(純粋なヘプタンから純粋なCHClへの勾配、次いで90/10 CHCl/MeOHで溶出)。2.77gの無色油を得(収率=64%;TLC Rf=0.57;90/10 CHCl/MeOH)、1.05gの出発トリBocスペルミンを回収する(調整された収率=87%)。
【0313】
ステップ2:テトラBocスペルミンエチルアセテートの合成
【化134】

1mlのトリエチルアミン(6.8mmol、1.2eq)を、ステップ1で得られた3.35gの中間体(5.7mmol、1eq)の60mlのTHF溶液に室温で加える。次いで、撹拌下で1.36gのBocO(6.2mmol、1.1eq)の溶液を加え、混合物を撹拌下で2時間放置する。次いで、反応媒体を水(300ml)中に放出し、酢酸エチル(3×200ml)で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた後、SiO上のフラッシュクロマトグラフにかけて(純粋なヘプタンから純粋な酢酸エチルへの勾配により溶出)、2.52gの無色油(収率=64%;TLC Rf:0.43;SiO 50/50ヘプタン/AcOEt)を提供する。
【0314】
ステップ3:テトラBocスペルミン酢酸の合成
【化135】

ステップ2で得られた中間体エステル(2.52g、3.6mmol、1eq)を撹拌下にて50mlのEtOH/HO混合物および5.5mlの1Nのソーダ溶液中で3時間加熱還流した後、氷水(300ml)中に放出し、1N HCl(5.6ml)で酸性化する。CHClで抽出し、NaSO上で乾燥し、濾過し、蒸発させた後、反応媒体をSiO上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する(純粋なヘプタンから純粋なCHClへの溶出勾配、次いで90/10 CHCl/MeOH)。2.27gのテトラBocスペルミン酢酸を無色油(収率=94%;TLC Rf.:0.4;SiO 90/10 CHCl/MeOH)の形態で得る。
【0315】
ステップ4:ネオボウトメレロンテトラBocスペルミンアセテートの合成
【化136】

THF中の化合物、ステップ3で得た化合物、およびトリフェニルホスフィンを含有する溶液に、DIADを室温で一滴ずつ加える。30分後、反応が完了する(SiO TLC:30/70ヘプタン/AcOEtで分析して)。反応媒体をシリカ上に負荷した後、フラッシュクロマトグラフにかけて(溶出勾配:100%ヘプタン〜60/40ヘプタン/AcOEt)、520mgの不純な生成物を得る。精製を、Waters 5pm C8−XBridge(商標)カラム上の逆相分取HPLC(λ:220nm;50/50CHCN/HO勾配;DMSO中で注入した生成物)で補う。純粋な関心画分を蒸発させてアセトニトリルを排除した後、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、有機相を減圧下で蒸発させて250mgの透明な無色油を収率47%で与える。
【0316】
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.74 (1H, br. s., NH-16'), 6.09 (2H, s, H-24a), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.45 (1H, s, H-22), 5.02 (1H, td, J=7.5 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.05-4.17 (1H, m, H-26<'>), 3.97-4.04 (1H, m, H-26<''>), 3.81-3.96 (2H, m, H-2'<''>, 2'<'>), 3.02-3.22 (10H, m, H-4', 6', 8', 11', 13'), 2.95 (1H, dt, J=14.5 Hz, J=7.1 Hz, H-25), 2.87 (2H, q, J=6.5 Hz, H-15'), 2.22 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07-2.16 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.05 (3H, s, H-16b), 1.93-2.01 (2H, m, H-8, 11<'>), 1.89 (1H, td, J=12.4 Hz, J=4.1 Hz, H-5), 1.47-1.71 (8H, m, H-5', 14', 6<'>, 11<''>, 12<''>, 12<'>), 1.26-1.44 (42H, m, H-7<'>, 9', 10', 15<''>, 19', 20', 21', 24', 25', 26', 29', 30', 31', 34', 35', 36'), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.13 (4H, s, H-7<''>, 18), 1.03 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.89 (4H, s, H-6<''>, 29), 0.79 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.57 (1H, br. s., H-19<''>)
【0317】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=200.7 (C-3), 197.1, 197.0, 170.2 (C-22a), 170.2 (C-22a), 170.0 (C-1'), 169.9 (C-16a), 169.7 (C-1'), 155.6 (C-32'), 154.8 (C-1), 154.6 (C-17', 22', 27'), 154.5 (C-17', 22', 27'), 147.1 (C-24), 127.3 (C-2), 125.4 (C-24a), 125.3 (C-24a), 79.2 (C-18', 23', 28', 33'), 79.1 (C-18', 23', 28', 33'), 78.3 (C-18', 28', 23', 33'), 77.5 (C-18', 23', 28', 33'), 76.7 (C-22), 75.2 (C-16), 67.2 (C-26), 67.1 (C-26), 49.7 (C-17), 48.9 (C-2'), 48.6 (C-6', 8', 11', 13'), 47.0 (C-14), 46.5 (C-6', 8', 11', 13'), 46.2 (C-4), 46.0 (C-6', 8', 11', 13'), 45.5 (C-15), 45.4 (C-4'), 44.4 (C-6', 8', 11', 13'), 43.5 (C-8), 42.1 (C-5), 37.6 (C-15'), 33.3 (C-25), 33.1 (C-25), 32.0 (C-20), 31.7 (C-12), 31.6, 28.9 (C-5', 9', 10', 14'), 28.3, 28.1, 28.0, 27.8, 26.7 (C-11), 26.5 (C-5', 9', 10', 14'), 26.0 (C-19), 25.7 (C-9', 10', 14'), 25.1 (C-5'), 23.0 (C-6), 22.9 (C-7), 21.5 (C-16b), 20.5 (C-22b), 19.2 (C-29), 17.6 (C-18), 16.6 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C-28)
【0318】
実施例84:ネオボウトメレロンスペルミンアセテート四塩酸塩
【化137】

【化138】

プロトコル:中間体83を4M HClのジオキサン溶液中で、撹拌下にて室温で3時間放置する。得られた白色沈殿(160mg)を濾過した後、イソプロピルエーテルで濯ぐ。
【0319】
生成物をWaters 5μm C8−XBridge(商標)カラム上の逆相分取HPLC(λ:220nm;80%/20% 5mM HCl/CHCN〜65%/35% 5mM HCl/CHCN勾配)により精製する。分析HPLCで監視した後、関心画分を減圧下で蒸発させてアセトニトリルを排除し、次いで凍結乾燥して、20mgの期待生成物をその四塩酸塩形態(白色粉末)で与える。
【0320】
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=9.53 (1H, br. s., NH-3'), 9.21 (2H, br. s., NH-12', 7'), 8.11 (2H, br. s., H-16'), 6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.18 (1H, s, H-24aa), 6.14 (1H, s, H-24ab), 5.90 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.46 (1H, d, J=1.8 Hz, H-22), 5.03 (1H, td, J=7.4 Hz, J=4.7 Hz, H-16), 4.19 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=6.4 Hz, H-26<'>), 4.13 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=7.0 Hz, H-26<''>), 3.96 (2H, br. s., H-2'<''>, 2'<'>), 3.00-3.14 (3H, m, H-4', 25), 2.98 (4H, br. s., H-6', 13'), 2.89 (6H, br. s., H-8', 11', 15'), 2.47-2.52 (1H, m, H-20), 2.23 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.3 Hz, H-17), 2.11 (3H, s, H-22b), 2.04-2.16 (4H, m, H-15<'>, 4, 5'), 2.07 (3H, s, H-16b), 1.98 (4H, m, H-11<'>, 8, 14'), 1.89 (1H, td, J=12.4 Hz, J=4.4 Hz, H-5), 1.67-1.78 (4H, m, H-10', 9'), 1.50-1.67 (4H, m, H-6<'>, 11<''>, 12<''>, 12<'>), 1.34-1.45 (1H, m, H-7<'>), 1.31 (1H, dd, J=13.9 Hz, J=4.1 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.13 (3H, s, H-18), 1.17 (1H, d, J=3.1 Hz, H-7<''>), 1.06 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.90 (3H, s, H-29), 0.86-0.95 (1H, m, H-6<''>), 0.80 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.0 Hz, H-19<''>)
【0321】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=200.7 (C-3), 197.1 (C-23), 170.4 (C-22a), 170.0 (C-16a), 154.9 (C-1), 146.8 (C-24), 127.3 (C-2), 125.6 (C-24a), 76.7 (C-22), 75.2 (C-16), 68.2 (C-26), 49.7 (C-17), 47.0 (C-14), 46.6 (C-2'), 46.2 (C-4), 46.0 (C-11'), 45.9 (C-8'), 45.5 (C-13), 45.4 (C-15), 44.0 (C-4'), 43.8 (C-6', 13'), 43.4 (C-8), 42.1 (C-5), 36.2 (C-15'), 32.6 (C-25), 32.1 (C-20), 31.7 (C-12), 31.6 (C-10), 26.7 (C-11), 26.4 (C-19), 25.9 (C-9), 23.6 (C-14'), 23.0 (C-7), 22.8 (C-6), 22.6 (C-10'), 22.6 (C-9'), 22.1 (C-5'), 21.6 (C-16b), 20.6 (C-22b), 19.2 (C-29), 17.6 (C-18), 16.5 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C-28)
【0322】
実施例85:トリクロロアセトアミドジヒドロフランネオボウトメレロン誘導体
【化139】

【0323】
ステップ1
【化140】

試薬の混合物にナトリウムを加え、接触させた状態で室温で4時間放置する。反応媒体をイソプロピルエーテル中に取り上げ、飽和NaCl溶液で洗浄し、デカントし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。Kugelrohr装置内で蒸溜する(TEb:5mmHgで100℃)。無色透明の液体を得る。
【0324】
ステップ2:トリクロロアセトアミドジヒドロフランネオボウトメレロン誘導体の合成
【化141】

と、ステップ1で得られた化合物とのヘプタン/CHCl混合物中の溶液に、1滴のトリフル酸を室温で加える。撹拌下で接触させた状態で10分間放置した後、反応媒体をNaHCO溶液中に放出し、デカントし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。100%ヘプタン〜100%イソプロピルエーテル勾配を用いて、シリカ上で15分間フラッシュクロマトグラフィーを行う。関心画分を蒸発させて白色泡状体を得る。
【0325】
1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ=7.37 (1H, br. s., NH-24b), 6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, H-2), 5.37 (1H, s, H-22), 5.24 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.34 (1H, dd, J=9.5 Hz, J=8.9 Hz, H-26<'>), 4.24 (1H, dd, J=14.8 Hz, J=4.7 Hz, H-24a<'>), 3.94 (1H, dd, J=14.6 Hz, J=6.1 Hz, H-24a<''>), 3.82 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=6.4 Hz, H-26<''>), 3.00 (1H, sxt, J=7.2 Hz, H-25), 2.29-2.40 (1H, m, H-20), 2.15-2.21 (2H, m, H-15<'>, 4), 2.08 (3H, s, H-22b), 1.97 (3H, s, H-16b), 1.95-2.12 (4H, m, H-11<'>, 5, 17, 8), 1.62-1.73 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.54-1.62 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.34 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.25 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.16 (3H, s, H-18), 1.13-1.23 (1H, m, H-7<''>), 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.91-0.99 (1H, m, H-6<''>), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0326】
13C NMR (126MHz, アセトニトリル-d3) δ=202.3 (C-3), 171.4 (C-22a), 171.4 (C-16a), 162.6 (C-24c), 155.5 (C-1), 151.7 (C-23), 128.4 (C-2), 111.8 (C-24), 76.9 (C-26), 75.7 (C-16), 72.4 (C-22), 51.1 (C-17), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 45.8 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.7 (C-25), 36.2 (C-24a), 34.5 (C-20), 32.9 (C-10), 32.7 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.6 (C-16b), 21.3 (C-22b), 19.8 (C-29), 18.5 (C-27), 17.9 (C-18), 13.1 (C-21), 11.3 (C-28)
【0327】
実施例86:O−ベンゾイル N−メチルヒドロキシルアミンメチルジヒドロフランネオボウトメレロン
【化142】

【化143】

プロトコル:反応混合物を撹拌下にて60℃で1時間放置した後、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。デカントした後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、有機相を減圧下で蒸発させる。生成物を最初、35〜70μmシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、100%ヘプタン〜100%イソプロピルエーテル勾配を用いて精製する。関心画分を蒸発させて、45mgの生成物を白色粉末の形態で与える。
【0328】
次いで、生成物を15〜40μmシリカ上の定組成フラッシュクロマトグラフィーにより、80/20シクロヘキサン/酢酸エチルを用いて再精製する。関心画分を蒸発させて、28mgを得る。
【0329】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=7.90 (2H, d, J=7.3 Hz, H-24j, 24f), 7.61 (1H, t, J=7.6 Hz, H-24h), 7.48 (2H, dd, J=8.2 Hz, J=7.3 Hz, H-24g, 24i), 6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.31 (1H, s, H-22), 5.14 (1H, td, J=7.8 Hz, J=4.6 Hz, H-16), 4.23 (1H, t, J=9.2 Hz, H-26<'>), 3.89 (1H, d, J=13.4 Hz, H-24a<'>), 3.75 (1H, dd, J=8.7 Hz, J=6.6 Hz, H-26<''>), 3.60 (1H, d, J=13.4 Hz, H-24a<''>), 3.15 (1H, sxt, J=7.0 Hz, H-25), 2.81 (3H, s, H-24k), 2.27-2.38 (1H, m, H-20), 2.17 (1H, dq, J=13.0 Hz, J=6.7 Hz, H-4), 2.12 (3H, s, H-22b), 1.99 (3H, s, H-16b), 1.96-2.11 (5H, m, H-5, 8, 11<'>, 15<'>, 17), 1.62-1.70 (3H, m, H-6<'>, 12<''>, 12<'>), 1.52-1.61 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.49 (1H, m, H-7<'>), 1.29-1.36 (1H, m, H-15<''>), 1.25 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.15-1.21 (1H, m, H-7<''>), 1.14 (3H, s, H-18), 1.11 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.90-0.95 (1H, m, H-6<''>), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0330】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.3 (C-3), 171.3 (C-16a), 171.1 (C-22a), 165.7 (C-24d), 155.5 (C-1), 134.1 (C-24h), 130.7 (C-24e), 130.1 (C-24f, 24j), 129.6 (C-24g, 24i), 128.4 (C-2), 76.7 (C-26), 75.8 (C-16), 72.5 (C-22), 55.1 (C-24a), 50.8 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-24k), 46.7 (C-13), 46.0 (C-15), 44.8 (C-8), 43.5 (C-5), 40.2 (C-25), 34.8 (C-20), 32.9 (C-10), 32.7 (C-12), 28.0 (C-11), 27.3 (C-19), 27.3 (C-9), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.4 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.3 (C-27), 18.0 (C-18), 13.1 (C-21), 11.3 (C-28)
【0331】
実施例87:メチルプロパノンメチルクロロメチルテトラヒドロフラン−ネオボウトメレロン誘導体
【化144】

【化145】

プロトコル:試薬の混合物を撹拌下にて室温で1時間接触状態で放置する。反応媒体をNaHCO溶液中に放出し、酢酸エチルで抽出し、デカントし、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、100%ヘプタン〜100%イソプロピルエーテル勾配を用いて予備精製して、5.5mgを泡状体の形態で得る。
【0332】
生成物を分取HPLCにより、LiChrospher(登録商標) 100 RP−18カラムを用いて精製する(5μm;10×250mm;λ:270nm;流速:6ml/分;100%アセトニトリル中で注入;移動相:20/80 HO/CHCN)。分析HPLCで監視した後、生成物に関連した純粋な画分を減圧下で蒸発させる(1.6mg)。
【0333】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.95 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.04 (1H, td, J=8.1 Hz, J=5.5 Hz, H-16), 4.29 (1H, d, J=7.0 Hz, H-23), 3.99 (1H, dd, J=8.4 Hz, J=5.6 Hz, H-26<'>), 3.64-3.74 (2H, m, H-24a<'>, 24a<''>), 3.62 (1H, dd, J=8.2 Hz, J=4.3 Hz, H-26<''>), 3.35 (1H, dq, J=10.9 Hz, J=7.2 Hz, H-20), 2.36-2.64 (3H, m, H-17, 25, 24), 2.14-2.21 (1H, m, H-4), 1.95-2.13 (4H, m, H-5, 8, 11<'>, 15<'>), 1.91 (3H, s, H-16b), 1.71-1.82 (1H, m, H-12<'>), 1.56-1.70 (3H, m, H-6<'>, 11<''>, 12<''>), 1.41-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.26 (2H, d, J=4.6 Hz, H-7<''>, 19<'>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.15 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-27), 1.01 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.98-1.05 (1H, m, H-6<''>), 0.97 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0334】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=215.1 (C-22), 202.3 (C-3), 170.9 (C-16a), 155.5 (C-1), 128.4 (C-2), 84.3 (C-23), 76.1 (C-26), 76.1 (C-16), 51.0 (C-17), 49.2 (C-24), 47.6 (C-4), 45.7 (C-15), 44.5 (C-8), 44.2 (C-24a), 43.4 (C-5), 41.1 (C-20), 36.6 (C-25), 33.0 (C-12), 28.0 (C-11), 27.1 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.7 (C-16b), 19.6 (C-29), 18.5 (C-18), 16.6 (C-21), 12.4 (C-27), 11.3 (C-28)
【0335】
実施例88:ネオボウトメレロンレゾルシノール誘導体
【化146】

【化147】

プロトコル:トルエン中の出発物質の反応混合物を、15分間還流させる。トルエンの蒸発後、得られた残留物を35〜75μmシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、100%イソプロピルエーテル溶出を用いて予備精製して、16mgの白色固体を与える。
【0336】
生成物を分取HPLCによりLiChrospher(登録商標) 100 RP−18カラム上で精製する(5μm;25×250mm;λ:200nm;流速:30ml/分;100%アセトニトリル中で注入;移動相:40分間にわたる35/65〜10/90 HO/CHCN勾配)。分析HPLCで監視した後、生成物に関連した純粋な画分を減圧下で蒸発させる(4.9mg)。
【0337】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.90 (1H, d, J=7.9 Hz, H-24c), 6.84 (1H, br. s., OH-24e), 6.34 (1H, dd, J=7.9 Hz, J=2.4 Hz, H-24d), 6.21 (1H, d, J=2.4 Hz, H-24f), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.26 (1H, td, J=7.9 Hz, J=4.7 Hz, H-16), 5.03 (1H, s, H-22), 3.99 (1H, t, J=8.1 Hz, H-26<'>), 3.35 (1H, dd, J=9.2 Hz, J=8.2 Hz, H-26<''>), 2.68-2.82 (2H, m, H-20, 24a<'>), 2.59 (1H, dd, J=16.3 Hz, J=1.7 Hz, H-24a<''>), 2.11-2.22 (1H, m, H-4), 2.00 (3H, s, H-22b), 1.95-2.07 (4H, m, H-5, 8, 11<'>, 15<'>), 1.90-1.96 (1H, m, H-24), 1.89 (1H, dd, J=11.4 Hz, J=7.8 Hz, H-17), 1.77-1.85 (1H, m, H-25), 1.68-1.74 (2H, m, H-12<''>, 12<'>), 1.61-1.68 (1H, m, H-6<'>), 1.54-1.62 (1H, m, H-11<''>), 1.37-1.47 (1H, m, H-7<'>), 1.40 (3H, s, H-16b), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.22-1.29 (1H, m, H-15<''>), 1.18 (3H, s, H-18), 1.18 (3H, d, J=7.6 Hz, H-21), 1.11-1.21 (1H, m, H-7<''>), 1.01 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J=6.4 Hz, H-27), 0.93 (1H, qd, J=13.0 Hz, J=4.1 Hz, H-6<''>), 0.86 (3H, s, H-29), 0.56 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>)
【0338】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 172.2 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.7 (C-24e), 155.6 (C-1), 154.8 (C-24g), 130.9 (C-24c), 128.4 (C-2), 113.1 (C-24b), 110.0 (C-23), 109.5 (C-24d), 104.3 (C-24f), 75.7 (C-16), 75.4 (C-26), 74.7 (C-22), 52.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-24), 46.7 (C-13), 45.9 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 34.9 (C-25), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 31.2 (C-20), 28.1 (C-11), 27.3 (C-9), 27.2 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.0 (C-22b), 20.7 (C-16b), 19.9 (C-29), 17.9 (C-18), 15.3 (C-27), 14.1 (C-21), 11.2 (C-28)
【0339】
実施例89:26−ホスフェート−ネオボウトメレロン
【化148】

プロトコル、EtNおよびTHFの0℃の溶液に、0℃でPOClを一滴ずつ加え、この温度にて接触状態で2時間放置する。1N HClを加え、撹拌下で1時間放置する。AcOEtで2回抽出し、デカントし、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、白色泡状体(150mg)を得る。
【0340】
生成物をWaters 5μm C8−XBridge(商標)カラム上の分取HPLC(30×250mm、λ:220nm、流速:40ml/分;100%DMSO中で注入;移動相:80%/20%〜50%/50% 5mM HCl/CHCN勾配)により精製する。生成物に関連した純粋な画分を減圧下で蒸発させてアセトニトリルを排除した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて85mgの白色結晶化生成物を純度98.6%でもたらす。
【0341】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24aa), 5.99 (1H, s, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=1.8 Hz, H-22), 5.09 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.4 Hz, H-16), 3.97-4.04 (1H, m, H-26<'>), 3.80-3.94 (1H, m, H-26<''>), 3.00 (1H, sxt, J=6.8 Hz, H-25), 2.54-2.65 (1H, m, H-20), 2.29 (1H, dd, J=11.0 Hz, J=7.6 Hz, H-17), 2.12-2.22 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98-2.07 (1H, m, H-8, 11<'>), 1.94-1.97 (1H, m, H-5), 1.63-1.76 (3H, m, H-7<'>, 12<''>, 12<'>), 1.51-1.61 (1H, m, H-11<''>), 1.40-1.49 (1H, m, H-6<'>), 1.36 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.0 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15-1.23 (1H, m, H-6<''>), 1.08 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.93 (1H, qd, J=12.5 Hz, J=3.7 Hz, H-7<''>), 0.86 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0342】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 199.0 (C-23), 171.8 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.6 (C-24), 128.4 (C-2), 125.9 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 70.1 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.3 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.0 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0343】
実施例90:26−ホスフェート−ネオボウトメレロン N−メチルグルタミン塩
【化149】

【化150】

プロトコル:化合物89をエタノールに溶解した後、2eqのNMGの水溶液を加える。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、5mlのHO中に取り上げ、0.45mフィルター上で濾過する。得られた溶液を凍結および凍結乾燥して、55mgの白色固体(HPLCによる純度:98.60)を与える。NMR分析は、およそ2.5eqのNMGの存在を示す。
【0344】
1H NMR (500MHz, D2O) δ=7.22 (1H, d, J=9.8 Hz, H-1), 6.29 (1H, s, H-24aa), 6.22 (1H, s, H-24ab), 6.02 (1H, d, J=9.8 Hz, H-2), 5.74 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.02-5.12 (1H, m, H-16), 4.06 (2H, ddd, J=9.2 Hz, J=5.3 Hz, J=3.5 Hz, H-5'), 3.78-3.88 (5H, m, H-2', 26<'>, 1'<'>), 3.73-3.78 (2H, m, H-3'), 3.67-3.71 (1H, m, H-26<''>), 3.61-3.68 (4H, m, H-4', 1'<''>), 3.12 (2H, dd, J=12.8 Hz, J=3.4 Hz, H-6'<'>), 3.06 (2H, dd, J=12.8 Hz, J=9.5 Hz, H-6'<''>), 2.93 (1H, sxt, J=6.9 Hz, H-25), 2.67-2.74 (1H, m, H-20), 2.68 (6H, s, H-8'), 2.26-2.41 (2H, m, H-4, 17), 2.21 (3H, s, H-22b), 2.19-2.26 (1H, m, H-15<'>), 2.17 (3H, s, H-16b), 1.97-2.13 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.59-1.78 (4H, m, H-7<'>, 11<''>, 12<''>, 12<'>), 1.41-1.54 (2H, m, H-6<'>, 15<''>), 1.39 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15-1.27 (1H, m, J=6.4 Hz, H-6<''>), 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.92-1.00 (1H, m, H-7<''>), 0.90 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.65 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0345】
13C NMR (126MHz, D2O) δ=208.1 (C-3), 201.7 (C-23), 174.2 (C-16a), 173.8 (C-22a), 160.0 (C-1), 148.0 (C-24), 127.2 (C-24a), 126.2 (C-2), 78.4 (C-22), 77.2 (C-16), 70.8 (C-3'), 70.6 (C-4'), 70.6 (C-2'), 68.6 (C-5'), 67.0 (C-26), 62.6 (C-1'), 51.3 (C-6'), 50.1 (C-17), 47.2 (C-14), 46.3 (C-4), 45.6 (C-13), 45.1 (C-15), 43.0 (C-8), 41.8 (C-5), 34.4 (C-25), 33.2 (C-8'), 32.5 (C-20), 32.4 (C-10), 31.5 (C-12), 26.8 (C-9), 26.8 (C-11), 26.1 (C-19), 22.7 (C-7), 22.5 (C-6), 21.3 (C-16b), 19.9 (C-22b), 18.7 (C-29), 16.7 (C-18), 16.5 (C-27), 12.2 (C-21), 10.0 (C-28)
【0346】
実施例91:ネオボウトメレロン26−ホスホノアセテート
【化151】

プロトコル:化合物(250mg、0.44mmol)をホスホノ酢酸(185mg、1.32mmol、3eq)の存在下、40mlのアセトニトリル中で可溶化する。DCC(272mg、1.32mmol、3eq)を加え、反応媒体を撹拌下にて室温で放置する。出発生成物が変換し、白色沈殿を濾過した後、アセトニトリルを蒸発させる。生成物をWaters 10μm C8−XBridge(商標)カラム上の分取HPLCで精製する(30×250mm;λ:220nm;流速:40ml/分;移動相:100% 5mM HCl〜50% 5mM HCl/50%アセトニトリル勾配)。関心画分からアセトニトリルを減圧下で蒸発させ、生成物を酢酸エチルで抽出して、76mg(25%)の期待生成物を白色泡状体の形態で得る。
【0347】
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ=6.97 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.12 (1H, s, H-24aa), 6.07 (1H, s, H-24ab), 5.89 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.46 (1H, d, J=1.5 Hz, H-22), 5.02 (1H, td, J=7.6 Hz, J=4.3 Hz, H-16), 4.06 (1H, dd, J=10.4 Hz, J=5.8 Hz, H-26<'>), 3.91 (1H, dd, J=10.7 Hz, J=7.0 Hz, H-26<''>), 2.94 (1H, dq, J=13.2 Hz, J=6.7 Hz, H-25), 2.70 (2H, d, J=21.1 Hz, H-26b), 2.46-2.51 (1H, m, H-20), 2.22 (1H, dd, J=10.8 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.07-2.16 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.05 (3H, s, H-16b), 1.93-2.01 (2H, m, H-11<'>, 8), 1.89 (1H, td, J=12.5 Hz, J=3.7 Hz, H-5), 1.48-1.69 (4H, m, H-6<'>, 11<''>, 12<''>, 12<'>), 1.34-1.44 (1H, m, H-7<'>), 1.30 (1H, dd, J=14.3 Hz, J=3.7 Hz, H-15<''>), 1.24 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<'>), 1.13 (3H, s, H-18), 1.08-1.19 (1H, m, H-7<''>), 1.04 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.90 (3H, s, H-29), 0.84-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.79 (3H, d, J=6.7 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.3 Hz, H-19<''>)
【0348】
13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ=200.7 (C-3), 197.2 (C-23), 170.3 (C-22a), 170.0 (C-16a), 154.9 (C-1), 147.2 (C-24), 127.3 (C-2), 125.4 (C-24a), 76.7 (C-22), 75.1 (C-16), 66.8 (C-26), 49.7 (C-17), 48.6, 47.0 (C-14), 46.2 (C-4), 45.4 (C-15, 13), 43.5 (C-8), 42.1, 36.7 (C-26b), 33.2 (C-25), 31.9 (C-20), 31.7 (C-12), 31.6 (C-10), 26.7 (C-11), 26.5 (C-19), 26.0 (C-9), 23.0 (C-7), 22.9 (C-6), 21.5 (C-16b), 20.5 (C-22b), 19.2 (C-29), 17.6 (C-18), 16.6 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C-28)
【0349】
実施例92:26−(ジエチルホスフェート)−ネオボウトメレロン
【化152】

プロトコル:300mg(0.528mmol)のを5mlのDCMに溶解した後、2.3ml(4eq、2.11mmol)のルチジンを加える。反応物を0℃に冷却した後、塩化ホスホリル(0.89ml、2eq、1.06mmol)を加え、温度を一晩上昇させる。反応物を水で加水分解する。有機相を水、硫酸銅溶液、水およびブラインで連続して洗浄する。生成物をシクロヘキサン混合物中の30%酢酸エチルを用いた3回の溶出、次いでシクロヘキサン混合物中の50%酢酸エチルを用いた3回の溶出を含む分取TLCにより精製する。43mg(11%)の化合物92を収集する(Rf:0.14;60/40シクロヘキサン/酢酸エチル)。
【0350】
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ=6.94 (1H, d, J=10.1 Hz, H-1), 6.15 (1H, s, H-24a'), 6.00 (1H, s, H-24a"), 5.90 (1H, d, J=10.1 Hz, H-2), 5.53 (1H, d, J=2.1 Hz, H-22), 5.08 (1H, dt, J=7.7 Hz, J=3.9 Hz, H-16), 3.96-4.12 (5H, m, H-26a, 26c, 26<'>), 3.89 (1H, dt, J=10.1 Hz, J=6.3 Hz, H-26<''>), 3.01 (1H, sxt, J=6.7 Hz, H-25), 2.54-2.63 (1H, m, H-20), 2.30 (1H, dd, J=11.1 Hz, J=7.5 Hz, H-17), 2.14-2.22 (2H, m, H-4, 15<'>), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96-2.09 (3H, m, H-5, 8, 11<'>), 1.63-1.76 (3H, m, H-6<'>, 12<'>, 12<''>), 1.52-1.62 (1H, m, H-11<''>), 1.41-1.50 (1H, m, H-7<'>), 1.37 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.6 Hz, H-15<''>), 1.27 (6H, td, J=7.0 Hz, J=0.9 Hz, H-26b, 26d), 1.24 (1H, d, J=4.9 Hz, H-19<'>), 1.19 (3H, s, H-18), 1.20 (1H, s, H-7<''>), 1.09 (3H, d, J=7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J=6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88-0.94 (1H, m, H-6<''>), 0.85 (3H, d, J=7.0 Hz, H-21), 0.58 (1H, d, J=4.6 Hz, H-19<''>)
【0351】
13C NMR (126MHz, CD3CN) δ=202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-1), 148.4 (C-24), 128.4 (C-2), 126.1 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 70.6 (C-26), 64.6 (C-26c, 26a), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.2 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-10), 28.1 (C-11), 27.7 (C-19), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 16.9 (C-27), 16.5 (C-26b, 26d), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)
【0352】
2.生物学的結果
以下の記事に記載されているプロトコルに従って、生物学的試験を行った:Ausseil F. et al. J. Biomol Screen. 2007, 2, 6-116およびVandenberghe I. et al. Biochemical Pharmacology 2008, 76, 453-462。
【0353】
新規なプロテアソーム阻害剤化合物を選択するために、このプロテアソームの細胞内での活性を間接的に測定する必要がある。これを目的として、本発明者らは、4Ub−Lucと称されるキメラレポータータンパク質を産生する、ヒト結腸癌細胞ラインから生じる安定な細胞ライン、DLD−1 4Ub−Lucを構築した。このタンパク質は、4−ユビキチン(4Ub)標識とルシフェラーゼ(Luc)との融合物である。この標識は、該標識を支持する全てのタンパク質をプロテアソームに向けて指向させることが可能である。従って、「野生型」非融合Lucタンパク質とは対照的に、4Ub−Lucタンパク質はプロテアソームによって効率的に分解される。DLD−1 4Ub−Luc細胞ラインがプロテアソーム阻害剤で処理された場合、融合タンパク質は遙かに非効率的に分解され、細胞内に蓄積される。この蓄積を、処理された抽出物中の、未処理細胞からの抽出物と比較したルシフェラーゼ活性の増大により検出する。対照は、阻害剤が、安定なDLD−1 RF細胞ラインにより産生される野生型Lucタンパク質の蓄積に対する効果を有さないことを確認することからなる。両方の細胞ラインと、各生成物について、この生成物(または参照)で処理された細胞内と溶媒単独で処理された細胞内とで測定したルシフェラーゼ活性の間の比に対応する誘導因子が、試験生成物(または参照)に関して決定される。
【0354】
次いで、生成物の活性をその相対的な誘導因子により規定し、即ち、その誘導因子(IF%発光)の、参照分子エポキソミシン(IF=100%;下記の表に示すデータ参照)の誘導因子に対する比により定義する。
【0355】
従って、Pierre−Fabreによって確立された試験は、純粋な酵素試験と比較して、細胞に浸透できる生成物のみを検出する利点を有する細胞試験である。
【0356】
手順:
この試験には、二種の細胞ラインを使用する:DLD−1 RFおよびDLD−1 4Ub−Luc。
使用した培地は、以下の通りである:
−MEM
−5%ウシ胎仔血清
−5mlのペニシリン−ストレプトマイシン
−2.5mlのFungizone(登録商標)
−10mlのα−グルタミン
【0357】
1日目:白色96ウェル培養液処理プレート(パーキンエルマー Wnite ViewPlate、製品番号6005181)に、ウェル当たり100μlの1・10c/ml細胞縣濁液を播種する。細胞が接着するように、24時間インキュベートする。下記のダイアグラム1に従って、各プレート上で5個のカラムがDLD−1 4Ub−Lucを播種され、5個の他のカラムがDLD−1 RFを播種されるであろう。
【0358】
2日目:プレートをコットン上で裏返すことにより培養液を除去し、次いで本発明の化合物を、溶媒単独、またはエポキソミシンのような参照化合物と共に用いて処理を行う。各参照化合物は10−7Mの濃度で使用される一方、本発明の化合物は10−6M、7.5・10−7M、5・10−7Mおよび2.5・10−7Mの濃度で8時間の間、試験する。
【0359】
ダイアグラム1:
【表1】

カラムを対とし(実施例2と8、3と9、4と10および5と11)、同一の化合物で処理する。カラム6と7は、カラム6と7のウェルB、C、D、およびEに関しては実験対照、即ち培地中の0.1% DMSOを受容し、ウェルFおよびG内は正の対照(10−7Mエポキソミシン)を受容する。
【0360】
インキュベーション後、プレートをコットン上で裏返してウェルを空にし、50μlのPBSで濯いで、試験したいずれの微量の細胞毒も除去した後、水で1/5に希釈した50μlの5X受動的溶解緩衝液(プロメガ、製品番号E1941)を加える。プレーシェーカーを使用して室温で5〜10分間勢いよく振とうした後、−20℃で凍結する。
【0361】
ルシフェラーゼ活性の測定:
ルシフェラーゼ活性は、Luciferase Assay System 10−Packキット(プロメガ、製品番号E1501)を使用して測定する。
ルシフェラーゼ活性を測定する日にプレートを解凍し、プレートが室温に戻る迄待つ。ルシフェラーゼ活性の最適温度は、20〜25℃である。
【0362】
緩衝液を解凍した後、凍結乾燥基質を収容するボトルに10mlの緩衝液を加えることにより蛍ルシフェラーゼ基質を再構成する。アッセイを開始する前に、溶液が室温になる迄待つ。発光をルミノメーター上で定量化する(プレート下部に白色接着紙を配置した後、ルミノメーター上で読み取る)。
ルミノメーター(Luminoskan、モデルRT):
−注入した容積:100μl
−積分時間(合計時間):15秒
【0363】
得られた結果は、以下の通りである:
【表2】


ダッシュ記号(−)は、化合物が所定の濃度で試験されなかったことを示す。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
【化1】

(式中:

【化2】

は、単結合または二重結合を示し、
−XおよびXは、互いに独立して酸素または硫黄原子、特に酸素原子を表し、
−Rは、酸素原子、硫黄原子またはNOR11またはN−NHCO−NH基を表し、
−Rは、水素原子またはOR12またはSR12基を表し、
−Rは、水素原子、−SO55、−CHOCHCHSiR616263または、−COCHのような−CO−(C〜C)アルキル、または−CO−(C〜C)アルケニル基を表し、前記基は、所望によりハロゲン原子またはCOOHまたはNR5657基で置換され、
−Rは:
・水素原子、
・1〜15個、例えば1〜10個の炭素原子を含み、かつ一つまたはそれ以上の、例えば1〜2個の非連続炭素原子が酸素原子で置き換えられてもよい、飽和または不飽和の線状または分枝状炭化水素鎖であって、所望によりハロゲン原子、=O、−OH、−OSO13、−N、(C〜C)アルコキシ、−ZC(X)R14、−C(X)Z15、−ZC(X)Z−R16、−NH−OR17、=N−OR18、−NNR5354、−OSiR192021、−SiR585960、−OP(O)(OR22)(OR23)、−NR2425、5員または6員の複素環、エポキシド、糖残基およびイノシトール残基から選択される一つまたはそれ以上の基で置換され、前記糖およびイノシトール残基の一つまたはそれ以上のヒドロキシ基が、所望によりアセチル基または−P(O)(OH)で置換されている、炭化水素鎖、
・5員または6員の複素環または10〜15員の多環であって、少なくとも一つの酸素原子を含み、かつ所望により−OH、=O、−NH、−N、=CH、−COOR26、(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルコキシ、および、メチルのような(C〜C)アルキル基から選択される一つまたはそれ以上の基で置換され、前記(C〜C)アルキル基が、所望によりハロゲン原子または−N、−OH、(C〜C)アルコキシ、−NHCOR27または−NR28−OC(O)R29基で置換されている、複素環または多環、
から選択される基を表し、
−RおよびRは、
【化3】

が二重結合を表す場合、各々水素原子を表し、または
およびRは、
【化4】

が単結合を表す場合、各々互いに独立して水素原子、またはOHのようなOR48基を表し、またはRおよびRは、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、水素原子、またはOHのようなOR49基を表し、
−Rは、水素原子を表し、または
およびRは、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共にエポキシド環を形成し、
−Rは、−CO−(C〜C)アルキルまたは−CO−(C〜C)アルケニル基を表し、または
およびRは、一緒になって結合を形成し、または
は、炭素原子22に対してα位に配置された、R基の炭素原子と共に結合を形成し、
−R10は水素原子を表し、または
10およびRは、一緒になって結合を形成し、または
10およびRは、一緒になって結合を形成し、
ここで、
・R11、R26、R28、R30、R31、R36、R37、R41、R42、R43、R48、R49およびR50は、相互に独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、
・R12は、水素原子または(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基、特に水素原子を表し、
・R13およびR55は、互いに独立して−OH、(C〜C)アルコキシ、アリール、−NR3031または(C〜C)アルキルアリール基、または所望により−NR3031基で置換された(C〜C)アルキル基を表し、
・R14は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリール、(C〜C)アルキル−アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、前記基は、所望によりハロゲン原子、−NR32−[(CH)a−NR33[(CH−NR34−(CH−N−R35−R52、−P(O)(OH)または−COOH基から選択される基で置換され、ここでa、bおよびcは、1〜5の整数を表し、dおよびeは各々、0または1を表し、
・R15およびR16は、互いに独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリール、(C〜C)アルキル−アリール、またはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、前記基は、所望によりハロゲン原子、−NR32−[(CHNR33−[(CH−NR34−(CH−N−R35−R52または−OOOH基から選択される基で置換され、ここでa、b、c、dおよびeは、上記に定義した通りであり、
・R17およびR18は、互いに独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、
・R19、R20、R21、R58、R59、R60、R61、R62およびR63は、相互に独立して(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニルまたはアリール基を表し、
・同一のまたは異なる、特に同一のR22およびR23は、水素原子または(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基を表し、前記基は、所望により−OC(O)−(C〜C)アルキル、NR3637および−N383940基で置換され、
またはR22およびR23は、一緒になって、それらを支持する酸素原子およびリン原子と共に、環、特には5員または6員の環を形成し、
・R24およびR25は、互いに独立して水素原子、または、所望によりNR4142基で置換された−CO−(C〜C)アルキル、−CO(C〜C)アルケニル、(C〜C)アルケニル、(C〜C)シクロアルキルまたは(C〜C)アルキル基を表し、または
24およびR25は、一緒になって、それらを支持する窒素原子と共に5員または6員の複素環を形成し、前記複素環は、R24およびR25を支持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ所望により(C〜C)アルキル基で置換され、
・R27は、アリール、(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基を表し、前記基は、所望により一つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換され、
・R29は、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、
・R32、R33、R34、R35、R52、R53、R54、R56およびR57は、相互に独立して水素原子または(C〜C)アルキル、(C〜C)アルケニル、−CO(C〜C)アルキル、−CO−(C〜C)アルケニル、−CO−(C〜C)アルキルまたは−CO−(C〜C)アルケニル基を表し、
・R38、R39およびR40は、相互に独立して(C〜C)アルキルまたは(C〜C)アルケニル基を表し、
・Xは、O、SまたはNR50、特にOを表し、
・Z、Z、ZおよびZは、相互に独立してOまたはNR43を表し、または
15および/またはZ16は、互いに独立して、所望により(C〜C)アルキル基で置換された5員または6員の複素環を表し、前記複素環は、少なくとも一つの窒素原子を含み、該少なくとも一つの窒素原子を介して前記複素環が分子の残りの部分に結合する)。
【請求項2】
が、酸素原子、N−OH、−N−OMe、−N−OBnおよび−N−NHCO−NH基から選択され、特に酸素原子である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、水素原子を表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
およびRが、各々水素原子を表し、
【化5】

が、二重結合を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
およびRが、各々水素原子を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
が、−COCH基のようなCO−(C〜C)アルキル基を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
−Rが、OHまたはOC(O)CH基を表し、R10が、水素原子を表すか、またはRおよびR10が、一緒になって結合を形成する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
以下の式(Ia)または(Ib)を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物:
【化6】

(式中、R、R、R、R、RおよびR10は、請求項1に定義された通りである)。
【請求項9】
が、
【化7】

のような鎖:
【化8】

を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物
(式中、

【化9】

は、単結合または二重結合を表し、
−R44は、水素原子を表し、R45は、OH基を表し、または
44およびR45は、一緒になって、=Oまたは=N−OR48基を形成し、
【化10】

が単結合を表す場合、R46は、水素原子を表し、R47は、水素原子、(C〜C)アルコキシ基、−NH−OR49、または、イミダゾリルのような、窒素原子を介して分子の残りの部分に連結した5員または6員の複素環を表し、または
【化11】

が二重結合を表す場合、R46は存在せず、R97は水素原子を表し、
−Aは、−CHO、−COOH、−CHまたは−CHOCH基を表し、ここで
・Aは、水素原子、ハロゲン原子、−OH、−OSO13、−N、所望により一つまたはそれ以上の−OH基で置換された(C〜C)アルコキシ;(C〜C)アルケノキシ、−OCHOR66、−ZC(X)R14、−ZC(X)Z16、−NHOR17、−OSiR192021、−OP(O)(OR22)(OR23)、−NR2425、5員または6員の複素環または糖残基を表し、前記糖残基の一つまたはそれ以上のヒドロキシ基は、所望によりアセチルまたは−P(O)(OH)基で置換され、
・R48およびR49は、互いに独立して水素原子、(C〜C)アルキル、アリールまたはアリール−(C〜C)アルキル基を表し、
・R66は、所望によりSiR676869基で置換された−CO−((C〜C)アルキル)または(C〜C)アルキル基を表し、
・R67、R68およびR69は、相互に独立して(C〜C)アルキル基を表す)。
【請求項10】
が、星印(*)を付された炭素原子を介して分子の残りの部分に連結された以下の環:
【化12】

環のような
【化13】

を表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物
(式中、

【化14】

は、単結合または二重結合を表し、
−R64は、所望によりハロゲン原子または−N、−OH、(C〜C)アルコキシ、−NHCOR27または−NR28−OC(O)R29基で置換されたメチルのような(C〜C)アルキル基、または=CH基を表し、該=CH基は、
【化15】

が単結合を表す場合にのみ存在し、
−R65は、
【化16】

が二重結合を表す場合、存在せず、またはR51は、
【化17】

が単結合を表す場合、水素原子または(C〜C)アルコキシ基を表し、または
−R64およびR65は、
【化18】

が単結合を表す場合、一緒になって、それらを支持する炭素原子と共に、各々5〜7員を有する1個または2個の縮合、飽和、不飽和または芳香族環を含む環系を形成し、
前記環系は、星印を付された炭素原子に連結された少なくとも一つの酸素原子を含み、かつ所望により、O、SおよびNから選択される一つまたはそれ以上の、特に1個または2個の追加のヘテロ原子を含み、
前記環系は、所望により、=O、−OH、−OOOR26、および所望により−OH基で置換された(C〜C)アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基で置換されている)。
【請求項11】
【化19】












から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
特に癌のような増殖性疾患の治療を意図する薬物としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
少なくとも一種の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも一種の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項14】
抗癌剤のような少なくとも一種の他の活性成分を更に含有する、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
(i)少なくとも一種の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、および
(ii)抗癌剤のような少なくとも一種の他の活性成分
を含む、同時の、別個のまたは連続使用のための組み合わせ製品としての医薬組成物。
【請求項16】
特に癌のような増殖性疾患の治療を意図する薬物としての使用のための、請求項13〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【公表番号】特表2012−527433(P2012−527433A)
【公表日】平成24年11月8日(2012.11.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−511302(P2012−511302)
【出願日】平成22年5月20日(2010.5.20)
【国際出願番号】PCT/EP2010/057006
【国際公開番号】WO2010/133687
【国際公開日】平成22年11月25日(2010.11.25)
【出願人】(500033483)ピエール、ファーブル、メディカマン (73)
【出願人】(594016872)サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、(セーエヌエルエス) (83)
【Fターム(参考)】