抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体、その製造方法、及びこれを含む医薬組成物
式１のトリアゾール誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体は従来の抗真菌剤よりも広域スペクトルの病原菌に対して優れた抗真菌活性を示し、低毒性である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体：
【化１】
式中、
ｎは１または２であり、
Ａは直接結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２を示し、
ＲはＮ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１個〜４個の原子を含む５員〜１０員の単環または二環のヘテロアリール基であって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１つ以上の置換基で置換される。
【請求項２】
前記Ｒが
【化２】
であり、
式中、
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ＤはＣＨまたはＮであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル及びペルフルオロＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはペルフルオロＣ１−６アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
表に示す構造の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【請求項４】
１）式２の化合物を塩基の存在下で式３の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式５の化合物を得る段階；及び、
２）該式５の化合物を式６の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ａの化合物の製造方法：
【化３】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｙ及びＲ１は前記請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項５】
１）式６の化合物を式２の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式８の化合物を得る段階；及び、
２）該式８の化合物を式３の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ａの化合物の製造方法：
【化４】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｙ及びＲ１は請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項６】
１）式１６の化合物を式２の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式１８の化合物を得る段階；及び、
２）該式１８の化合物を式６の化合物と反応させる段階を含む、式１ｂの化合物の製造方法：
【化５】
式中、
ｎは１または２であり、
Ａは直接結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２であり、
Ｄ及びＲ２は請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項７】
１）式１９の化合物を塩基の存在下でヒドロキシルアミンと反応させて式２０の化合物を得る段階；
２）該式２０の化合物をクロロオキソ酢酸エチルと反応させて式２１の化合物を得る段階；及び、
３）該式２１の化合物を式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｃ−１の化合物の製造方法：
【化６】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、または４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【請求項８】
１）式２２の化合物をクロロカルボニルスルフェニルクロリドと反応させて式２３の化合物を得る段階；
２）該式２３の化合物をシアノギ酸エチルと反応させて式２４の化合物を得る段階；及び、
３）該式２４の化合物を式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｃ−２の化合物の製造方法：
【化７】
式中、ｎは１または２であり、Ｒ８は請求項７で定義した通りである。
【請求項９】
１）式２８の化合物を加水分解させて式２９の化合物を得る段階；及び、
２）該式２９の化合物をカップリング剤を用いて式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｄの化合物の製造方法：
【化８】
式中、ｎは１または２であり、Ｒ８は請求項７で定義した通りである。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を活性成分として含む、真菌感染症治療用医薬組成物。
【請求項１】
式１の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体：
【化１】
式中、
ｎは１または２であり、
Ａは直接結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２を示し、
ＲはＮ、Ｏ、及びＳからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１個〜４個の原子を含む５員〜１０員の単環または二環のヘテロアリール基であって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれた１つ以上の置換基で置換される。
【請求項２】
前記Ｒが
【化２】
であり、
式中、
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲ５であり、
ＤはＣＨまたはＮであり、
ＺはＯまたはＳであり、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のシクロアルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−３〜８員のシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、４〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ、４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルＮ−４〜８員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＮ−Ｃ１−６アルキルＮ−ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル及びペルフルオロＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはペルフルオロＣ１−６アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
表に示す構造の化合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【請求項４】
１）式２の化合物を塩基の存在下で式３の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式５の化合物を得る段階；及び、
２）該式５の化合物を式６の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ａの化合物の製造方法：
【化３】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｙ及びＲ１は前記請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項５】
１）式６の化合物を式２の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式８の化合物を得る段階；及び、
２）該式８の化合物を式３の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ａの化合物の製造方法：
【化４】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｙ及びＲ１は請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項６】
１）式１６の化合物を式２の化合物と反応させた後、適宜、保護基を除去して式１８の化合物を得る段階；及び、
２）該式１８の化合物を式６の化合物と反応させる段階を含む、式１ｂの化合物の製造方法：
【化５】
式中、
ｎは１または２であり、
Ａは直接結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２であり、
Ｄ及びＲ２は請求項２で定義した通りであり、
Ｐ１は水素、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｐ２はハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【請求項７】
１）式１９の化合物を塩基の存在下でヒドロキシルアミンと反応させて式２０の化合物を得る段階；
２）該式２０の化合物をクロロオキソ酢酸エチルと反応させて式２１の化合物を得る段階；及び、
３）該式２１の化合物を式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｃ−１の化合物の製造方法：
【化６】
式中、
ｎは１または２であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオキソ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル、３〜８員のシクロアルキル、または４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【請求項８】
１）式２２の化合物をクロロカルボニルスルフェニルクロリドと反応させて式２３の化合物を得る段階；
２）該式２３の化合物をシアノギ酸エチルと反応させて式２４の化合物を得る段階；及び、
３）該式２４の化合物を式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｃ−２の化合物の製造方法：
【化７】
式中、ｎは１または２であり、Ｒ８は請求項７で定義した通りである。
【請求項９】
１）式２８の化合物を加水分解させて式２９の化合物を得る段階；及び、
２）該式２９の化合物をカップリング剤を用いて式８の化合物と反応させる段階、
を含む、式１ｄの化合物の製造方法：
【化８】
式中、ｎは１または２であり、Ｒ８は請求項７で定義した通りである。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を活性成分として含む、真菌感染症治療用医薬組成物。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５２９９８５（Ｐ２０１０−５２９９８５Ａ）
【公表日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１２０７４（Ｐ２０１０−５１２０７４）
【出願日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００３２８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３３２５
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５９４００７７８８）コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー (8)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【出願人】（５０９３４５４１９）ケモン・インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＥＭＯＮ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００３２８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３３２５
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５９４００７７８８）コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー (8)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【出願人】（５０９３４５４１９）ケモン・インコーポレイテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＥＭＯＮ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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