抗真菌組成物
【課題】薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い製品を提供する。
【解決手段】塩酸ブテナフィンと第４級アンモニウム塩、または、塩酸テルビナフィンとイソプロピルメチルフェノールのいずれかの組み合わせを含む抗真菌組成物である。該抗真菌組成物は、さらに、リドカインまたは塩酸リドカインを含むことが好ましく、さらに、グリチルレチン酸またはグリチルリチン酸二カリウムを含むことが好ましく、さらに、エタノールを含むことが好ましい。
【解決手段】塩酸ブテナフィンと第４級アンモニウム塩、または、塩酸テルビナフィンとイソプロピルメチルフェノールのいずれかの組み合わせを含む抗真菌組成物である。該抗真菌組成物は、さらに、リドカインまたは塩酸リドカインを含むことが好ましく、さらに、グリチルレチン酸またはグリチルリチン酸二カリウムを含むことが好ましく、さらに、エタノールを含むことが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリルアミン系、ベンジルアミン系およびモルホリン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つと、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第４級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１つとを有効成分として含む抗真菌組成物に関し、特に白癬菌が皮膚に寄生して発病する表在性真菌症（足白癬、体部白癬、股部白癬など）に対し優れた治療効果を奏する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
表在性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入して増殖するので、抗真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮するための条件としては、薬物自体が強い抗真菌活性を有すること、感染部位への高い親和性を有することが必要である。近年、このような条件を満たすべく、優れた抗真菌活性と角質親和性を合わせ持つアリルアミン系、ベンジルアミン系、モルホリン系抗真菌剤が実用化されている。これら抗真菌剤としては、アモロルフィン、テルビナフィン、ブテナフィンおよびそれらの塩などが知られており、これらはいずれも単独使用で優れた作用を示すものであるが、副作用の軽減、患者のＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）の改善、主薬原末コストの低減などを目的として、より強力な活性を示す抗真菌組成物の開発が望まれている。
【０００３】
従来、アリルアミン系、ベンジルアミン系またはモルホリン系抗真菌剤を有効成分として含む抗真菌組成物として、基剤に塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィンおよびリラナフタートから選ばれる角質親和性の高い抗真菌剤に、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油および１−メントールから選ばれる少なくとも１つを配合した角質貯留型抗真菌組成物（特許文献１参照）、および、ブテナフィン、アモロルフィン、テルビナフィン等の抗真菌剤に、抗ヒスタミン剤、テルペン類化合物および尿素を配合した抗真菌組成物（特許文献２参照）が知られている。
【０００４】
しかし、特許文献１および２の抗真菌組成物はいずれも抗真菌剤の皮膚浸透性を向上させようというものであり、薬物自体の殺菌性を高めることを企図したものではない。
【０００５】
また、ピロールニトリンと、ラノコナゾール、ブテナフィンまたはその塩およびアリルアミン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つとを含む抗真菌組成物が提案されている （特許文献３参照）。これは各単品に比べて強力な抗真菌効果を有し、白癬、渦状癬、黄癬、深在性白癬などの皮膚糸状菌症、皮膚粘膜カンジダ症、深在性カンジダ症などの真菌感染症の治療に有用であり、さらに副作用の軽減や患者のコンプライアンスの改善などの点からも有用であると述べられている。
【０００６】
しかし、この抗真菌組成物は上述した特定抗真菌剤どうしを組みあわせた場合に殺菌活性が相乗的に向上するというものであり、汎用性が低く、コスト低減効果も低いという難点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３０８１７６６号公報、特にその特許請求の範囲の欄
【特許文献２】特開２００２−２８４７０２号公報、特にその特許請求の範囲の欄
【特許文献３】国際公開第ＷＯ ００／６２７７６号パンフレット、特にその特許請求の範囲の欄、および、産業上の利用可能性の欄
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記の点に鑑み、薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い製品を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れた抗真菌剤であるアリルアミン系、ベンジルアミン系およびモルホリン系の抗真菌剤のうちの少なくとも１つに、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第４級アンモニウム塩のうちの少なくとも１つを配合すると、上記薬物の抗真菌活性を格段に向上させることができることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明による抗真菌組成物は、アリルアミン系抗真菌剤、ベンジルアミン系抗真菌剤およびモルホリン系抗真菌剤からなる群より選ばれる少なくとも１つ（以下、 「抗真菌成分」という）と、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第４級アンモニウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１つ（以下、「併用成分」という）とを含むものである。
【００１１】
本発明で用いられるアリルアミン系抗真菌剤の代表例はテルビナフィンまたはその塩であり、ベンジルアミン系抗真菌剤の代表例はブテナフィンまたはその塩であり、モルホリン系抗真菌剤の代表例はアモロルフィンまたはその塩である。塩は塩酸塩のような、薬理上許容できる無機塩であることが好ましい。
【００１２】
本発明による抗真菌組成物中の抗真菌成分の含有割合は、組成物全量中０．００００１〜５重量％、好ましくは０．０００１〜２．５重量％である。抗真菌成分の含有割合が少な過ぎると、十分な抗真菌効果が発揮されず、多すぎると組成物の安全性が懸念される。
【００１３】
本発明において第４級アンモニウム塩とは、カチオン界面活性剤のうち第４級アンモニウム塩に属するものを言い、その好ましい例は塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムである。
【００１４】
本発明による抗真菌組成物中の各併用成分の含有割合は、抗真菌剤１重量部に対し、塩酸クロルヘキシジンの場合、０．００００１〜３０００重量部、好ましくは０．００４０９６〜２０４２．４８４重量部、さらに好ましくは０．０３２６８〜２５５．９３７８重量部であり、第４級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウムの場合、０．００００１〜３０００重量部、好ましくは０．０００１６４〜１６３３．０８７重量部、さらに好ましくは０．００１３７〜２０４．７５０２重量部であり、イソプロピルメチルフェノールの場合、０．００００１〜１０００００重量部、好ましくは０．０１１４６６〜９８０３９．２２重量部、さらに好ましくは０．０９１５０３〜１２２８５．０１重量部である。併用成分が少な過ぎると、併用による好適な効力が減じ、多すぎるとコスト的に不利となる。ただし、併用成分の上記含有割合は、例示的なものであって、本発明を限定するものではない。
【００１５】
本発明による抗真菌組成物には、上記有効成分および併用成分のほかに、保存剤、有機・無機粉末、防腐剤、滑沢剤、キレート剤、香料、溶剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、保湿剤、保型剤など（以下、「添加成分」という）や、抗炎症剤、鎮痒剤、清涼化剤、殺菌剤、収斂剤、血行促進剤、皮膚保護剤、組織修復剤など（以下、「他の有効成分」という）を必要に応じて配合してもよい。
【００１６】
抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ−カンフルが例示される。
【００１７】
鎮痒剤としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキシポリエントキシドデカン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、クロタミトンが例示される。
【００１８】
有機・無機粉末としては、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、マイカ、トウモロコシデンプンが例示される。
【００１９】
本発明による抗真菌組成物は、皮膚疾患の治療に用いられる通常の剤形で用いられる。剤形の例としては、液剤、軟膏剤（油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏）、リニメント剤、ローション剤、散剤、乳化・懸濁剤、チンキ剤、膣坐剤、エアゾール剤などが挙げられ、好ましくは外用剤である。
【００２０】
本発明による抗真菌組成物は、適当な基剤を用いて慣用の方法により上記の剤形に製剤化することができる。
【００２１】
基剤の例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０，４５，５５、セバチン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等の脂肪酸エステル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、マクロゴール等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの高分子、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水など、液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などの噴射剤やフェノール類などが例示され、目的とする剤形に応じて適宜選択される。
【００２２】
製剤の代表的なものは下記のように調製される。
【００２３】
液剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水などの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。
【００２４】
軟膏剤は、ワセリン、白ロウ、パラフィン、植物油、プラスチベース、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。
【００２５】
ゲル剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールなどの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなるゲル状物である。
【００２６】
エアゾール剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水などの基剤に抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合し、得られた混合物をバルブ、アクチュエーターなどを備えた容器に液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などの噴射剤とともに充填してなる。
【００２７】
本発明による抗真菌組成物中の抗真菌成分の投与量は、剤形、有効成分と併用成分の含有量比率、真菌の種類や症状の程度などに応じて選択されるが、０．０１〜１０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／日の範囲である。投与回数は１日に１回でよい。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い製品を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
つぎに、実施例を挙げて本発明の組成物を具体的に説明する。
製剤例１（油脂性軟膏剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
日局 マクロゴール軟膏 適量
全量 １００ｇ
【００３０】
製剤例２（親水性軟膏剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
カルボキシビニルポリマー １．５ｇ
エタノール ４０ｇ
精製水 適量
全量 １００ｇ
【００３１】
製剤例３（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３３】
製剤例４（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３５】
製剤例５（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３７】
製剤例６（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３８】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３９】
製剤例７（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４１】
製剤例８（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４３】
製剤例９（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４５】
製剤例１０（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４７】
製剤例１１（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４８】
製剤例１２（エアゾール剤）
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４９】
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５１】
製剤例１３（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５３】
製剤例１４（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５５】
製剤例１５（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５７】
製剤例１６（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５８】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５９】
製剤例１７（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
リドカイン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６１】
製剤例１８（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６３】
製剤例１９（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６５】
製剤例２０（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
イソプロピルメチルフェノール ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６７】
製剤例２１（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６８】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６９】
製剤例２２（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００７１】
製剤例２３（液剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７２】
製剤例２４（液剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７３】
製剤例２５（液剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７４】
製剤例２６（液剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７５】
製剤例２７（リニメント剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
日局 フェノール・亜鉛華リニメント 適量
全量 １００ｇ
【００７６】
上記成分を混和してリニメント剤を製する。
【００７７】
製剤例２８（散剤）
塩酸アモロルフィン ０．５ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
乾燥硫酸アルミニウムカリウム ６０ｇ
タルク 適量
全量 １００ｇ
【００７８】
上記成分を混和し、粉末状に製する。
【００７９】
性能試験
（１）試験薬剤溶液の調製
原溶液として、
１）塩酸テルビナフィンの４重量％エタノール溶液
２）塩酸ブテナフィンの４重量％エタノール溶液
３）トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェネートの４重量％エタノール溶液
４）塩化ベンザルコニウムの０．１重量％エタノール溶液
５）塩酸クロルヘキシジンの２重量％エタノール溶液
６）イソプロピルメチルフェノールの６重量％エタノール溶液
をそれぞれ用意した。
【００８０】
原溶液１）〜６）の各０．１ｍｌとジメチルスルホキサイド１．９ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加えた。こうして、各原溶液を１００倍に希釈した試験薬剤溶液１）〜６）を調製した。
【００８１】
つぎに、原溶液１）と原溶液４）、原溶液１）と原溶液５）、原溶液１）と原溶液６）の各混合物０．２ｍｌ（各混合物とも前者０．１ｍｌ＋後者０．１ｍｌ）とジメチルスルホキサイド１．８ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加え、下記の試験薬剤溶液７）〜９）を調製した。
【００８２】
原溶液２）と原溶液４）、原溶液２）と原溶液５）、原溶液２）と原溶液６）の各混合物０．２ｍｌ（各混合物とも前者０．１ｍｌ＋後者０．１ｍｌ）とジメチルスルホキサイド１．８ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加え、下記の試験薬剤溶液１０）〜１２）を調製した。
【００８３】
７）塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．００１重量％）
８）塩酸テルビナフィンと塩酸クロルヘキシジンを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０２重量％）
９）塩酸テルビナフィンとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０６重量％）
１０）塩酸ブテナフィンと塩化ベンザルコニウムを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．００１重量％）
１１）塩酸ブテナフィンと塩酸クロルヘキシジンを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０２重量％）
１２）塩酸ブテナフィンとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０６重量％）
比較として、原溶液３）と原溶液６）の各混合物０．２ｍｌ（各混合物とも前者０．１ｍｌ＋後者０．１ｍｌ）とジメチルスルホキサイド１．８ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加え、下記の試験薬剤溶液１３）を調製した。
【００８４】
１３）トリメチルアセチルアンモニウムペンタクロロフェネートとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０６重量％）
【００８５】
（２）使用菌：Ｔｒｉｃｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ
【００８６】
（３）使用培地：Ｓａｂｒａｕｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｒｏｔｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｍｅｄｉｕｍ １３ （ＢＥＣＴＯＮ ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社製）（溶解する精製水量を１／２量にしたもの。）
（４）菌液の調製：菌をサブロー寒天培地「ニッスイ」（日水製薬社製）上で２５℃で５〜１０日間培養した後、日本薬局方 滅菌生理食塩水（大塚製薬社製）にＴｗｅｅｎ８０ （片山化学社製）を０．０５重量％配合した菌懸濁用液にて遊離させ、滅菌済みフィルター（１００μｍ、セルストレイナー：ＦＡＬＣＯＮ社製）で濾過して、菌の懸濁液（菌数１０４〜１０５個／μｌ）を作製した。
【００８７】
（５）試験方法：複数列に並ぶ９６個のウェルを有するマイクロプレートの各ウェルに変法サブロード培地を１００μｌずつ分注しておいた。試験薬剤溶液１）をマイクロプレートの１列目のウェルに１００μｌずつ分注し、よく懸濁させた。１列目のウェル中の懸濁液を２列目のウェルに移し、よく懸濁させた。この操作を３列目、４列目…と、つぎの隣接列の方向へ順次繰り返し、希釈系列を作製した。
【００８８】
各ウェルに菌の懸濁液を５μｌずつ接種し、菌を温度３７℃で４８時間培養し、さらに２５℃で１週間培養を続けた後、目視で残存生菌の有無を判定した。
【００８９】
試験薬剤溶液２）〜１１）についても上記と同様の操作を行った。
【００９０】
こうして液体希釈法によりＭＩＣ（最小発育阻止濃度：μｇ／ｍｌ）を測定した。
【００９１】
（６）抗真菌性の判定
得られたＭＩＣ値に基づいて、下記式によりＦＩＣ（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ） ｉｎｄｅｘを算出した。
【００９２】
ＦＩＣ ｉｎｄｅｘ＝ａ／ａ０＋ｂ／ｂＯ
ａ０＝抗真菌成分単独使用の際のＭＩＣ
ａ＝抗真菌成分と併用成分の組合わせ使用の際の抗真菌成分のＭＩＣ
ｂ０＝併用成分単独使用の際のＭＩＣ
ｂ＝抗真菌成分と併用成分の組合わせ使用の際の併用成分のＭＩＣ
【００９３】
得られたＭＩＣを表１〜４に示し、ＦＩＣ ｉｎｄｅｘを表５に示す。
【００９４】
塩酸アモロルフィンについては、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィンと同じ操作で試験を行った結果、これらと同様の試験結果を示した。
【表１】
【００９５】
【表２】
【００９６】
【表３】
【００９７】
【表４】
【００９８】
【表５】
【００９９】
抗真菌性の判定基準は次の通りである；
ＦＩＣ ｉｎｄｅｘの数値（Ｆｉ）＞２の場合、併用成分は抗真菌成分に対し拮抗的で あり、２≧Ｆｉ＞１では併用成分は抗真菌成分に対し相加作用を示し、１≧Ｆｉでは併用成分は抗真菌成分に対し相乗作用を示す。
【０１００】
表１と表２の比較、表３と表４の比較から、抗真菌成分として塩酸テルビナフィンまたは塩酸ブテナフィンを用い、これに併用成分として塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジンまたはイソプロピルメチルフェノールを配合してなる抗真菌組成物は、抗真菌成分および併用成分の単独使用に比べ強い、互いに阻害し合うことなく、高い抗真菌効果を示すことが分かる。
【０１０１】
また、表５から、上記抗真菌成分に上記併用成分を配合してなる抗真菌組成物は、高い相乗効果を示すことが認められる。
【０１０２】
これに対し、抗真菌成分としてトリメチルアセチルアンモニウムペンタクロロフェネートを用い、これに併用成分としてイソプロピルメチルフェノールを配合してなる抗真菌組成物では、該併用成分が該抗真菌成分に対し拮抗的であることが分かる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリルアミン系、ベンジルアミン系およびモルホリン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つと、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第４級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも１つとを有効成分として含む抗真菌組成物に関し、特に白癬菌が皮膚に寄生して発病する表在性真菌症（足白癬、体部白癬、股部白癬など）に対し優れた治療効果を奏する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
表在性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入して増殖するので、抗真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮するための条件としては、薬物自体が強い抗真菌活性を有すること、感染部位への高い親和性を有することが必要である。近年、このような条件を満たすべく、優れた抗真菌活性と角質親和性を合わせ持つアリルアミン系、ベンジルアミン系、モルホリン系抗真菌剤が実用化されている。これら抗真菌剤としては、アモロルフィン、テルビナフィン、ブテナフィンおよびそれらの塩などが知られており、これらはいずれも単独使用で優れた作用を示すものであるが、副作用の軽減、患者のＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）の改善、主薬原末コストの低減などを目的として、より強力な活性を示す抗真菌組成物の開発が望まれている。
【０００３】
従来、アリルアミン系、ベンジルアミン系またはモルホリン系抗真菌剤を有効成分として含む抗真菌組成物として、基剤に塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィンおよびリラナフタートから選ばれる角質親和性の高い抗真菌剤に、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油および１−メントールから選ばれる少なくとも１つを配合した角質貯留型抗真菌組成物（特許文献１参照）、および、ブテナフィン、アモロルフィン、テルビナフィン等の抗真菌剤に、抗ヒスタミン剤、テルペン類化合物および尿素を配合した抗真菌組成物（特許文献２参照）が知られている。
【０００４】
しかし、特許文献１および２の抗真菌組成物はいずれも抗真菌剤の皮膚浸透性を向上させようというものであり、薬物自体の殺菌性を高めることを企図したものではない。
【０００５】
また、ピロールニトリンと、ラノコナゾール、ブテナフィンまたはその塩およびアリルアミン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも１つとを含む抗真菌組成物が提案されている （特許文献３参照）。これは各単品に比べて強力な抗真菌効果を有し、白癬、渦状癬、黄癬、深在性白癬などの皮膚糸状菌症、皮膚粘膜カンジダ症、深在性カンジダ症などの真菌感染症の治療に有用であり、さらに副作用の軽減や患者のコンプライアンスの改善などの点からも有用であると述べられている。
【０００６】
しかし、この抗真菌組成物は上述した特定抗真菌剤どうしを組みあわせた場合に殺菌活性が相乗的に向上するというものであり、汎用性が低く、コスト低減効果も低いという難点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３０８１７６６号公報、特にその特許請求の範囲の欄
【特許文献２】特開２００２−２８４７０２号公報、特にその特許請求の範囲の欄
【特許文献３】国際公開第ＷＯ ００／６２７７６号パンフレット、特にその特許請求の範囲の欄、および、産業上の利用可能性の欄
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記の点に鑑み、薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い製品を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れた抗真菌剤であるアリルアミン系、ベンジルアミン系およびモルホリン系の抗真菌剤のうちの少なくとも１つに、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第４級アンモニウム塩のうちの少なくとも１つを配合すると、上記薬物の抗真菌活性を格段に向上させることができることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明による抗真菌組成物は、アリルアミン系抗真菌剤、ベンジルアミン系抗真菌剤およびモルホリン系抗真菌剤からなる群より選ばれる少なくとも１つ（以下、 「抗真菌成分」という）と、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第４級アンモニウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１つ（以下、「併用成分」という）とを含むものである。
【００１１】
本発明で用いられるアリルアミン系抗真菌剤の代表例はテルビナフィンまたはその塩であり、ベンジルアミン系抗真菌剤の代表例はブテナフィンまたはその塩であり、モルホリン系抗真菌剤の代表例はアモロルフィンまたはその塩である。塩は塩酸塩のような、薬理上許容できる無機塩であることが好ましい。
【００１２】
本発明による抗真菌組成物中の抗真菌成分の含有割合は、組成物全量中０．００００１〜５重量％、好ましくは０．０００１〜２．５重量％である。抗真菌成分の含有割合が少な過ぎると、十分な抗真菌効果が発揮されず、多すぎると組成物の安全性が懸念される。
【００１３】
本発明において第４級アンモニウム塩とは、カチオン界面活性剤のうち第４級アンモニウム塩に属するものを言い、その好ましい例は塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムである。
【００１４】
本発明による抗真菌組成物中の各併用成分の含有割合は、抗真菌剤１重量部に対し、塩酸クロルヘキシジンの場合、０．００００１〜３０００重量部、好ましくは０．００４０９６〜２０４２．４８４重量部、さらに好ましくは０．０３２６８〜２５５．９３７８重量部であり、第４級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウムの場合、０．００００１〜３０００重量部、好ましくは０．０００１６４〜１６３３．０８７重量部、さらに好ましくは０．００１３７〜２０４．７５０２重量部であり、イソプロピルメチルフェノールの場合、０．００００１〜１０００００重量部、好ましくは０．０１１４６６〜９８０３９．２２重量部、さらに好ましくは０．０９１５０３〜１２２８５．０１重量部である。併用成分が少な過ぎると、併用による好適な効力が減じ、多すぎるとコスト的に不利となる。ただし、併用成分の上記含有割合は、例示的なものであって、本発明を限定するものではない。
【００１５】
本発明による抗真菌組成物には、上記有効成分および併用成分のほかに、保存剤、有機・無機粉末、防腐剤、滑沢剤、キレート剤、香料、溶剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、保湿剤、保型剤など（以下、「添加成分」という）や、抗炎症剤、鎮痒剤、清涼化剤、殺菌剤、収斂剤、血行促進剤、皮膚保護剤、組織修復剤など（以下、「他の有効成分」という）を必要に応じて配合してもよい。
【００１６】
抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ−カンフルが例示される。
【００１７】
鎮痒剤としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキシポリエントキシドデカン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、クロタミトンが例示される。
【００１８】
有機・無機粉末としては、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、マイカ、トウモロコシデンプンが例示される。
【００１９】
本発明による抗真菌組成物は、皮膚疾患の治療に用いられる通常の剤形で用いられる。剤形の例としては、液剤、軟膏剤（油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏）、リニメント剤、ローション剤、散剤、乳化・懸濁剤、チンキ剤、膣坐剤、エアゾール剤などが挙げられ、好ましくは外用剤である。
【００２０】
本発明による抗真菌組成物は、適当な基剤を用いて慣用の方法により上記の剤形に製剤化することができる。
【００２１】
基剤の例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０，４５，５５、セバチン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等の脂肪酸エステル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、マクロゴール等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの高分子、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水など、液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などの噴射剤やフェノール類などが例示され、目的とする剤形に応じて適宜選択される。
【００２２】
製剤の代表的なものは下記のように調製される。
【００２３】
液剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水などの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。
【００２４】
軟膏剤は、ワセリン、白ロウ、パラフィン、植物油、プラスチベース、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。
【００２５】
ゲル剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールなどの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなるゲル状物である。
【００２６】
エアゾール剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水などの基剤に抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合し、得られた混合物をバルブ、アクチュエーターなどを備えた容器に液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などの噴射剤とともに充填してなる。
【００２７】
本発明による抗真菌組成物中の抗真菌成分の投与量は、剤形、有効成分と併用成分の含有量比率、真菌の種類や症状の程度などに応じて選択されるが、０．０１〜１０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／日の範囲である。投与回数は１日に１回でよい。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い製品を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
つぎに、実施例を挙げて本発明の組成物を具体的に説明する。
製剤例１（油脂性軟膏剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
日局 マクロゴール軟膏 適量
全量 １００ｇ
【００３０】
製剤例２（親水性軟膏剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
カルボキシビニルポリマー １．５ｇ
エタノール ４０ｇ
精製水 適量
全量 １００ｇ
【００３１】
製剤例３（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３３】
製剤例４（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３５】
製剤例５（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３７】
製剤例６（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００３８】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００３９】
製剤例７（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４１】
製剤例８（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４３】
製剤例９（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４５】
製剤例１０（エアゾール剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４７】
製剤例１１（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００４８】
製剤例１２（エアゾール剤）
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００４９】
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５１】
製剤例１３（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５３】
製剤例１４（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５５】
製剤例１５（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５７】
製剤例１６（エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００５８】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００５９】
製剤例１７（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
リドカイン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６１】
製剤例１８（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６２】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６３】
製剤例１９（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
リドカイン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６４】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６５】
製剤例２０（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
イソプロピルメチルフェノール ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６６】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６７】
製剤例２１（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００６８】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００６９】
製剤例２２（エアゾール剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７０】
原液と噴射剤（ＬＰＧ）を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
【００７１】
製剤例２３（液剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７２】
製剤例２４（液剤）
塩酸テルビナフィン １ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
リドカイン ２．５ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７３】
製剤例２５（液剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７４】
製剤例２６（液剤）
塩酸アモロルフィン ０．５５７５ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
酸化亜鉛 １０ｇ
タルク ２０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ２０ｇ
エタノール 適量
全量 １００ｇ
【００７５】
製剤例２７（リニメント剤）
塩酸ブテナフィン １ｇ
イソプロピルメチルフェノール ３ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
日局 フェノール・亜鉛華リニメント 適量
全量 １００ｇ
【００７６】
上記成分を混和してリニメント剤を製する。
【００７７】
製剤例２８（散剤）
塩酸アモロルフィン ０．５ｇ
塩酸クロルヘキシジン １ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン ２ｇ
グリチルレチン酸 １ｇ
乾燥硫酸アルミニウムカリウム ６０ｇ
タルク 適量
全量 １００ｇ
【００７８】
上記成分を混和し、粉末状に製する。
【００７９】
性能試験
（１）試験薬剤溶液の調製
原溶液として、
１）塩酸テルビナフィンの４重量％エタノール溶液
２）塩酸ブテナフィンの４重量％エタノール溶液
３）トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェネートの４重量％エタノール溶液
４）塩化ベンザルコニウムの０．１重量％エタノール溶液
５）塩酸クロルヘキシジンの２重量％エタノール溶液
６）イソプロピルメチルフェノールの６重量％エタノール溶液
をそれぞれ用意した。
【００８０】
原溶液１）〜６）の各０．１ｍｌとジメチルスルホキサイド１．９ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加えた。こうして、各原溶液を１００倍に希釈した試験薬剤溶液１）〜６）を調製した。
【００８１】
つぎに、原溶液１）と原溶液４）、原溶液１）と原溶液５）、原溶液１）と原溶液６）の各混合物０．２ｍｌ（各混合物とも前者０．１ｍｌ＋後者０．１ｍｌ）とジメチルスルホキサイド１．８ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加え、下記の試験薬剤溶液７）〜９）を調製した。
【００８２】
原溶液２）と原溶液４）、原溶液２）と原溶液５）、原溶液２）と原溶液６）の各混合物０．２ｍｌ（各混合物とも前者０．１ｍｌ＋後者０．１ｍｌ）とジメチルスルホキサイド１．８ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加え、下記の試験薬剤溶液１０）〜１２）を調製した。
【００８３】
７）塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．００１重量％）
８）塩酸テルビナフィンと塩酸クロルヘキシジンを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０２重量％）
９）塩酸テルビナフィンとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０６重量％）
１０）塩酸ブテナフィンと塩化ベンザルコニウムを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．００１重量％）
１１）塩酸ブテナフィンと塩酸クロルヘキシジンを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０２重量％）
１２）塩酸ブテナフィンとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０６重量％）
比較として、原溶液３）と原溶液６）の各混合物０．２ｍｌ（各混合物とも前者０．１ｍｌ＋後者０．１ｍｌ）とジメチルスルホキサイド１．８ｍｌとを蒸留水８ｍｌに加え、下記の試験薬剤溶液１３）を調製した。
【００８４】
１３）トリメチルアセチルアンモニウムペンタクロロフェネートとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液（最終薬物濃度は前者０．０４重量％＋後者０．０６重量％）
【００８５】
（２）使用菌：Ｔｒｉｃｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ
【００８６】
（３）使用培地：Ｓａｂｒａｕｄ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｒｏｔｈ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｍｅｄｉｕｍ １３ （ＢＥＣＴＯＮ ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社製）（溶解する精製水量を１／２量にしたもの。）
（４）菌液の調製：菌をサブロー寒天培地「ニッスイ」（日水製薬社製）上で２５℃で５〜１０日間培養した後、日本薬局方 滅菌生理食塩水（大塚製薬社製）にＴｗｅｅｎ８０ （片山化学社製）を０．０５重量％配合した菌懸濁用液にて遊離させ、滅菌済みフィルター（１００μｍ、セルストレイナー：ＦＡＬＣＯＮ社製）で濾過して、菌の懸濁液（菌数１０４〜１０５個／μｌ）を作製した。
【００８７】
（５）試験方法：複数列に並ぶ９６個のウェルを有するマイクロプレートの各ウェルに変法サブロード培地を１００μｌずつ分注しておいた。試験薬剤溶液１）をマイクロプレートの１列目のウェルに１００μｌずつ分注し、よく懸濁させた。１列目のウェル中の懸濁液を２列目のウェルに移し、よく懸濁させた。この操作を３列目、４列目…と、つぎの隣接列の方向へ順次繰り返し、希釈系列を作製した。
【００８８】
各ウェルに菌の懸濁液を５μｌずつ接種し、菌を温度３７℃で４８時間培養し、さらに２５℃で１週間培養を続けた後、目視で残存生菌の有無を判定した。
【００８９】
試験薬剤溶液２）〜１１）についても上記と同様の操作を行った。
【００９０】
こうして液体希釈法によりＭＩＣ（最小発育阻止濃度：μｇ／ｍｌ）を測定した。
【００９１】
（６）抗真菌性の判定
得られたＭＩＣ値に基づいて、下記式によりＦＩＣ（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ） ｉｎｄｅｘを算出した。
【００９２】
ＦＩＣ ｉｎｄｅｘ＝ａ／ａ０＋ｂ／ｂＯ
ａ０＝抗真菌成分単独使用の際のＭＩＣ
ａ＝抗真菌成分と併用成分の組合わせ使用の際の抗真菌成分のＭＩＣ
ｂ０＝併用成分単独使用の際のＭＩＣ
ｂ＝抗真菌成分と併用成分の組合わせ使用の際の併用成分のＭＩＣ
【００９３】
得られたＭＩＣを表１〜４に示し、ＦＩＣ ｉｎｄｅｘを表５に示す。
【００９４】
塩酸アモロルフィンについては、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィンと同じ操作で試験を行った結果、これらと同様の試験結果を示した。
【表１】
【００９５】
【表２】
【００９６】
【表３】
【００９７】
【表４】
【００９８】
【表５】
【００９９】
抗真菌性の判定基準は次の通りである；
ＦＩＣ ｉｎｄｅｘの数値（Ｆｉ）＞２の場合、併用成分は抗真菌成分に対し拮抗的で あり、２≧Ｆｉ＞１では併用成分は抗真菌成分に対し相加作用を示し、１≧Ｆｉでは併用成分は抗真菌成分に対し相乗作用を示す。
【０１００】
表１と表２の比較、表３と表４の比較から、抗真菌成分として塩酸テルビナフィンまたは塩酸ブテナフィンを用い、これに併用成分として塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジンまたはイソプロピルメチルフェノールを配合してなる抗真菌組成物は、抗真菌成分および併用成分の単独使用に比べ強い、互いに阻害し合うことなく、高い抗真菌効果を示すことが分かる。
【０１０１】
また、表５から、上記抗真菌成分に上記併用成分を配合してなる抗真菌組成物は、高い相乗効果を示すことが認められる。
【０１０２】
これに対し、抗真菌成分としてトリメチルアセチルアンモニウムペンタクロロフェネートを用い、これに併用成分としてイソプロピルメチルフェノールを配合してなる抗真菌組成物では、該併用成分が該抗真菌成分に対し拮抗的であることが分かる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ブテナフィンと第４級アンモニウム塩、または
塩酸テルビナフィンとイソプロピルメチルフェノール
のいずれかの組み合わせを含む抗真菌組成物。
【請求項２】
さらに、リドカインまたは塩酸リドカインを含む請求項１記載の抗真菌組成物。
【請求項３】
さらに、グリチルレチン酸またはグリチルリチン酸二カリウムを
含む請求項１または２記載の抗真菌組成物。
【請求項４】
さらに、エタノールを含む請求項１〜３のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【請求項１】
塩酸ブテナフィンと第４級アンモニウム塩、または
塩酸テルビナフィンとイソプロピルメチルフェノール
のいずれかの組み合わせを含む抗真菌組成物。
【請求項２】
さらに、リドカインまたは塩酸リドカインを含む請求項１記載の抗真菌組成物。
【請求項３】
さらに、グリチルレチン酸またはグリチルリチン酸二カリウムを
含む請求項１または２記載の抗真菌組成物。
【請求項４】
さらに、エタノールを含む請求項１〜３のいずれかに記載の抗真菌組成物。
【公開番号】特開２０１２−６２３２３（Ｐ２０１２−６２３２３Ａ）
【公開日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２７７２５９（Ｐ２０１１−２７７２５９）
【出願日】平成２３年１２月１９日（２０１１．１２．１９）
【分割の表示】特願２００６−１５６３１７（Ｐ２００６−１５６３１７）の分割
【原出願日】平成１５年９月３０日（２００３．９．３０）
【出願人】（０００１８６５８８）小林製薬株式会社 (518)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１２月１９日（２０１１．１２．１９）
【分割の表示】特願２００６−１５６３１７（Ｐ２００６−１５６３１７）の分割
【原出願日】平成１５年９月３０日（２００３．９．３０）
【出願人】（０００１８６５８８）小林製薬株式会社 (518)
【Ｆターム（参考）】
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