説明

抗糖尿病化合物としてのオキサジアゾール・ベータ・カルボリン誘導体

構造式Ｉのベータ−カルボリン誘導体は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストであって、２型真性糖尿病の、および、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、および高血圧を含めた、しばしばこの病気に関連する疾患の治療で有用である。該化合物は、鬱病および不安の治療でも有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型真性糖尿病の、および高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、および高血圧を含めた、しばしばこの病気に関連する疾患の治療で有用な、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストである、置換されたベータ−カルボリン誘導体に関する。該化合物は鬱病および不安の治療においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子に由来し、絶食状態における、または経口グルコース耐性テストの間におけるグルコースの投与後の、血漿中グルコースの上昇したレベル（高血糖症）によって特徴付けられる病気である。糖尿病には、２つの一般的に認識された形がある。１型糖尿病、またはインスリン−依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース資化を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く生産しない。２型糖尿病またはインスリン−非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、膵臓中の島細胞によってインスリンは生産されている。２型糖尿病を有する患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織を含めた、主なインスリン−感受性組織においてグルコースおよび脂質の代謝を刺激するにおいてインスリンの効果に対して抵抗を有する。これらの患者は、しばしば、インスリンの正常なレベルを有しており、高インスリン血症（上昇した血漿中インスリンレベル）を有し得る、というのは、彼らは、増大した量のインスリンを分泌することによって、インスリンの低下した有効性を補っているからである（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ２９−３１，２０００）。膵臓島内のベータ細胞は、最初に、インスリン出力を増加させることによってインスリン抵抗性を補う。インスリン抵抗性は、減少した数のインスリン受容体によって主として引き起こされるのではなく、むしろ、未だ完全には理解されていないインスリン受容体結合後欠陥によって引き起こされる。インスリンに対する応答性のこの欠如の結果、筋肉中でのグルコースの摂取、酸化および貯蔵の不十分なインスリン−媒介活性化、および脂肪細胞中の脂肪分解の、および肝臓におけるグルコースの生産および分泌の不適切なインスリン−媒介抑制をもたらす。結局は、インスリン抵抗性を適切に補うことはできないために、患者は糖尿病になり得る。ヒトにおいては、ベータ細胞塊中での不十分な増加（または現実の減少）による２型糖尿病の開始は、見掛け上、非−糖尿病インスリン抵抗性個体に対する増大したベータ細胞アポトーシスによるものである（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５２：１０２−１１０，２００３）。
【０００３】
糖尿病に伴って起こる執拗なまたは制御されない高血糖症は、増大したおよび未熟な罹患率および死亡率に関連する。しばしば、異常なグルコースホメオスタシスは、肥満、高血圧、および脂質、リポ蛋白質およびアポリポ蛋白質の代謝の改変、ならびに他の代謝および血流力学病に直接的に、および間接的の双方で関連する。２型真性糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心臓病、卒中、末梢血管病、高血圧、腎症、神経障害および網膜障害を含めた、マクロ血管およびミクロ血管合併症の有意に増大した危険性を有する。従って、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満、および高血圧の効果的な治療的制御は、真性糖尿病の臨床的な管理および処置において臨界的に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者は、しばしば、一緒にして症候群Ｘまたは代謝症候群といういくつかの兆候を呈する。１つの広く用いられる定義によれば、代謝症候群を有する患者は、５つの兆候の以下の群：（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低レベルの高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高い血圧、および（５）もし患者が糖尿病でもあれば、２型糖尿病の特徴的な範囲内にあろう上昇した絶食グルコースから選択される３以上の兆候を有すると特徴付けられる。これらの兆候の各々は、成人における高い血中コレステロールの検出、評価および処置に関する国内コレステロール教育プログラム専門家パネルの第三報告書（成人処置パネルＩＩＩ、またはＡＴＰ ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ公表番号０１−３６７０において臨床的に定義されている。代謝症候群の患者は、彼らが明白な真性糖尿病を有するかまたは発症するかに拘わらず、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心臓病のような、２型糖尿病に伴って起こるマクロ血管およびミクロ血管合併症を発症する増大した危険を有する。
【０００５】
２型糖尿病に対していくつかの利用可能な治療があり、その各々が、それ自体の制限および可能な危険性を有する。身体の運動、およびカロリーのダイエット的摂取の低下は、しばしば、糖尿病の状態を劇的に改善し、２型糖尿病の、およびインスリン抵抗性に関する前糖尿病疾患の通常の推奨される最前線の治療である。この治療に関するコンプライアンスは、一般に、よく確立された二次的なライフスタイルおよび過剰な食物の消費のため、特に、大量の脂肪および炭水化物を含有する食物のため非常に貧弱である。薬理学的治療は、病理生理学の３つの領域：（１）肝臓グルコース生産（ビグアニド）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インスリン分泌（スルホニル尿素）；
（４）インクレチン・ホルモン・ミメティックス（エキセナチドおよびルラグリシドのような、ＧＬＰ−１誘導体およびアナログ）；および（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）にかなり焦点を当ててきた。
【０００６】
ビグアニドは、２型糖尿病を治療するのに広く用いられている薬物のクラスに属する。フェンフォルミンおよびメトフォルミンは２つの最良な公知のビグアニドであり、高血糖症のいくらかの修正を引き起こさない。ビグアニドは、肝臓グルコース生産を阻害することによって主として作用し、およびインスリン感受性を中程度に改善するともされている。ビグアニドは、単療法として用いることができ、または低血糖症の危険性を増大させることなく、インスリンまたはインスリン分泌促進剤のような、他の抗−糖尿病薬物と組み合わせて用いることができる。しかしながら、フェンフォルミンおよびメトフォルミンは乳酸アシドーシス、嘔吐／吐気および下痢を誘導しかねない。メトフォルミンは、フェンフォルミンよりも副作用のより低い危険性を有し、２型糖尿病の治療のために広く処方されている。
【０００７】
グルタゾン（例えば、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖症および２型糖尿病の他の兆候を軽減することができる化合物のクラスである。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストは、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織でインスリン感受性を実質的に増加させ、その結果、低血糖症の発生なくして、上昇した血漿中グルコースレベルの部分的または完全な修正をもたらす。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、グリタゾンで治療されているヒト患者で観察される改善されたインスリン感性化の原因であるとされている。新しいＰＰＡＲアゴニストが現在は開発されている。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタサブタイプの１つ以上のアゴニストである。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは、血漿中グルコースおよびヘモグロビンＡ１Ｃを低下されるにおいて中程度に有効である。現在市販されている化合物は、脂質代謝をかなり改善するのではなく、現実には、脂質プロフィールに対してネガティブな効果を有し得る。かくして、ＰＰＡＲ化合物は糖尿病療法において重要な前進を表す。
【０００８】
もう１つの広く用いられている薬物治療は、スルフォニル尿素のようなインスリン分泌促進剤（例えば、トルブタミド、グリピジド、およびグリメピリド）の投与を含む。これらの薬物は、膵臓β−細胞を刺激して、より多くのインスリンを分泌させることによって、インスリンの血漿中レベルを増加させる。膵臓β−細胞におけるインスリンの分泌はグルコース、および代謝、神経およびホルモンシグナルのアレイによる厳格な調節下にある。グルコースはその代謝を通じてインスリンの生産および分泌を刺激して、ＡＴＰおよび他のシグナリング分子を生じさせ、他方、他の細胞該シグナルは、原形質膜上に存在するＧＰＣＲを通じてインスリン分泌の増強剤または阻害剤として作用する。スルフォニル尿素および関連インスリン分泌促進剤は、β−細胞中のＡＴＰ−依存性Ｋ＋チャネルをブロックすることによって作用し、これは、インスリン放出の刺激に伴って、細胞の脱分極、および電圧−依存性Ｃａ２＋チャネルの開口を引き起こす。このメカニズムは非−グルコース依存性であり、よって、インスリンの分泌は周囲のグルコースレベルに拘わらず起こり得る。これは、たとえグルコースレベルが低くてもインスリン分泌を引き起こすことができ、その結果、低血糖症がもたらされ、これは重症な場合には致命的となり得る。インスリン分泌促進剤の投与は、従って、注意深く制御されなければならない。インスリン分泌促進剤は、しばしば、２型糖尿病に対する最前線の薬物治療として用いられる。
【０００９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、およびアログリプチン）は、食物の消費に応答してインスリン分泌を増加させる新しい経路を提供する。グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）のレベルは、摂食およびグルカゴンがインスリンの生産を刺激した後に、存在するグルコースの増加に応答して増大する。多くの細胞の表面に存在するセリンプロテアーゼ酵素ＤＤＰ−４はＧＬＰ−１を分解する。ＤＤＰ−４阻害剤はＧＬＰ−１の分解を低下させ、かくして、その作用を増強させ、摂食を通じてのグルコースの増大に応答してのより大きなインスリン生産を可能とする。
【００１０】
グルコース−依存性インスリン分泌によって制御される膵臓島−ベースのインスリン分泌に対する更新された焦点があった。このアプローチは、β−細胞の機能の安定化および回復に対する潜在能力を有する。この点において、本出願は、食事を食べたことに起因するグルコースの上昇に応答してインスリン分泌を増加させるための手段としての、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）のアンタゴニストである化合物を特許請求する。これらの化合物は、ベータ細胞塊および島機能の評価のために、イメージング用のリガンド（例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）として用いてもよい。β−細胞塊の減少は、特定の患者に関して経時的に決定することができる。
【００１１】
米国特許第６，５８６，４４５号は、糖尿病を含めた、多数の病気を治療するためのソマトスタチン受容体アンタゴニストおよびナトリウムチャネルブロッカーとしてのβ−カルボリン誘導体を開示する。関連する例は、Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００，２００１に提供された化合物に基づくイミダゾリルテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体である。米国特許第６，８６１，４３０号は、鬱病、不安、および二極障害の治療のためのＳＳＴＲ３アンタゴニストとしてのβ−カルボリン誘導体を開始する。ＰＣＴ出願国際公開第２００９／０１１８３６号は、糖尿病の治療のためのＳＳＴＲ３アンタゴニストとしてのβ−カルボリン誘導体を開示する。選択的ＳＳＴＲ３アンタゴニストであるデカヒドロイソキノリン誘導体は、Ｂａｎｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ １４：３４６９−３４７７，２００３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６，５８６，４４５号
【特許文献２】米国特許第６，８６１，４３０号
【特許文献３】国際公開第２００９／０１１８３６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ２９−３１，２０００
【非特許文献２】Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５２：１０２−１１０，２００３
【非特許文献３】Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００，２００１
【非特許文献４】Ｂａｎｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ １４：３４６９−３４７７，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は構造式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩に向けられる。
【００１５】
【化１】

これらの二環β−カルボリン誘導体はＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして効果的である。従って、それらは、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のような、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に対して応答する障害の治療、制御または予防で有用である。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、それを必要とする対象において、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に応答する障害、病気または疾患を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、および代謝障害を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、鬱病および不安を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００２０】
本発明は、当該疾患を治療するのに有用なことが知られているもう１つの剤の治療上有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、当該疾患を治療するのに有用であることが公知であるもう１つの剤の治療上有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによって、２型糖尿病を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００２２】
本発明は、当該疾患を治療するのに有用であることが公知であるもう１つの剤の治療上有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００２３】
本発明は、当該疾患を治療するのに有用であることが公知であるもう１つの剤の治療上有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによって、脂質障害を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００２４】
本発明は、当該疾患を治療するのに有用であることが公知であるもう１つの剤の治療上有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによって、代謝症候群を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【００２５】
本発明は、当該疾患を治療するのに有用であることが公知であるもう１つの剤の治療上有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによって、鬱病および不安を治療し、制御し、または予防する方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有用なβ−カルボリン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２７】
【化２】

［式中、
Ｒ１は：
（１）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（４）−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここに、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか、あるいはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ２は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、および
（４）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここに、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか、あるいはＲｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ３は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換されたＣ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−８アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して：
（１）水素、および
（２）ピリジン
からなる群から選択され、
ここに、ピリジンは置換されていないか、あるいはＲｉから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、ただし、Ｒ５およびＲ６の一方はピリジンであって、および他方は水素であり；
Ｒ７は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換されたＣ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して：
（１）水素、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）−ＯＣＨＦ２、および
（６）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換されたＣ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＣ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）ハロゲン
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（８）−ＮＲｃＲｄ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１１）オキソ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＯＣＦ３、および
（２０）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
からなる群から選択され、
ここに、ＲｃおよびＲｄが水素でない場合、各ＲｃおよびＲｄは置換されていないか、あるいはＲｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
各Ｒｅは、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
からなる群から選択され、
ここに、Ｒｅが水素でない場合、各Ｒｅは置換されていないか、あるいはＲｈから選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒｆは：
（１）ハロゲン、および
（２）置換されていないか、あるいは１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、および
（８）−ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、および
（８）−ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒｉは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、および
（１９）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；および
ｍは０、１または２である］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩によって記載される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は多数の実施態様を有し、それを以下にまとめる。本発明は式Ｉの化合物を含み、これは、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩＩの化合物を含む。本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、および式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。式Ｉの化合物は、２型糖尿病、高血糖症、肥満、および２型糖尿病に関連する脂質障害の治療で有用である。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか、あるいはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている。この実施態様のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換され、ここにおいて、シクロアルキルは、−ＯＲｅから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換され、ここにおいて、シクロアルキルは、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基と置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、また、シクロアルキルは−ＯＲｅから独立して選択される１の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、また、ここにおいて、シクロアルキルは、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換され、また、ここにおいて、シクロアルキルは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００３０】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルであって、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２の置換基で置換される群、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルであり、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２の置換基で置換されるもの、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００３１】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００３２】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、ここにおいてシクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンが−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、ここにおいて、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００３３】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換され、また、ここにおいて、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンが、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００３４】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００３５】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンは−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００３６】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００３７】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンはＲａから独立して選択される１の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、Ｒａから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００３８】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、−ＯＨおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００３９】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンは−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−から独立して選択される１の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００４０】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいてアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキルとシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２の置換基で置換される；またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００４１】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３からなる群から選択され、ここにおいて、アルキルは置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３からなる群から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３である。
【００４２】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２の置換基で置換されている、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００４３】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここにおいて、シクロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、シクロブチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサンから選択され、ここにおいて、シクロブチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択され、ここにおいて、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１はシクロブチルまたはシクロヘキシルである。
【００４４】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここにおいて、シクロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換され、また、シクロアルキルは、−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される１の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、シクロブチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサンから選択され、ここにおいて、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換され、シクロブチル、シクロヘキシルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される１の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択され、ここにおいて、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、ここにおいて、シクロブチルおよびシクロヘキシルは、−ＯＨおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される１の置換基で置換される。
【００４５】
この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキルであり、ここにおいて、シクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１はテトラヒドロピランとテトラヒドロフランから選択され、ここにおいて、テトラヒドロピランとテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００４６】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００４７】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００４８】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００４９】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルである。この実施態様のクラスでは、Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ（ＣＨ３）２−からなる群から選択される。
【００５０】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００５１】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ２は−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルであり、ここにおいて、シクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ２は、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、テトラヒドロピランとテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ２はテトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００５２】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３は、水素および−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ３は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ３は−Ｃ１６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキルである。
【００５３】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ４は、水素および−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ４は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルである。
【００５４】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ５およびＲ６は各々、水素およびピリジンからなる群から独立して選択され、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒ５とＲ６のうちの１つがピリジンであり他方が水素である場合には、Ｒｉから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。
【００５５】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ５は、水素およびピリジンからなる群から独立して選択され、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒ５とＲ６のうちの１つがピリジンで他方が水素である場合には、Ｒｉから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ５はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１または２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ５は水素である。
【００５６】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ６は、水素およびピリジンから独立して選択され、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒ５とＲ６のうちの１つがピリジンで他方が水素である場合には、Ｒｉから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ６はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１または２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６は水素である。
【００５７】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ６はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１、２、あるいは３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ６はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１または２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンはＲｉから独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジンであり、ここにおいて、ピリジンはＲｉから独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１、２、または３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ピリジンは、ここにおいて、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１または２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはＲｉから独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはＲｉから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００５８】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはハロゲンから独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはＣ１−６アルキルから独立して選択される１の置換基で置換される。
【００５９】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、フルオロおよび−ＣＨ３から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、フルオロおよび−ＣＨ３から独立して選択される１または２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、フルオロおよび−ＣＨ３から独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはフルオロおよび−ＣＨ３から独立して選択される２の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはフルオロおよび−ＣＨ３の置換基で置換される。この実施例の別の種類では、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、フルオロおよび−ＣＨ３から独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはフルオロおよび−ＣＨ３から独立して選択される１の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンはフルオロで置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは−ＣＨ３で置換される。
【００６０】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ６は、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、および５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル；あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。この実施態様のクラスでは、Ｒ６は５−フルオロ−ピリジン−２−イル、またはその薬学的に許容される塩である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６は５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ７は、水素および−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ７は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ７は−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ７は−Ｃ１−６アルキルである。
【００６２】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ８はそれぞれ、水素、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、および−Ｃ１−１０アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ８はそれぞれ、水素とハロゲンからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ８は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ８はハロゲンである。
【００６３】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ９は、水素およびＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ９は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ９は−Ｃ１−１０アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ９は−Ｃ１−１０アルキルである。
【００６４】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１０とＲ１１は、水素、および−Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ１０とＲ１１は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１０とＲ１１は−Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１０とＲ１１は−Ｃ１−４アルキルである。
【００６５】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１０は、水素および−Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ１０は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１０は−Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１０は−Ｃ１−４アルキルである。
【００６６】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１１は、水素および−Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒ１１は水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキルである。
【００６７】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒａは各々、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立して選択される。この実施態様のクラスでは、Ｒａは各々、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＣＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒａは各々、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒａは各々、−ＯＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒａは−ＯＣ１−６アルキルである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒａは−ハロゲンである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒａは−Ｃ１−６アルキルである。
【００６８】
本発明のもう１つの実施態様において、ＲｃおよびＲｄは各々、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群から独立して選択され、ここにおいて、ＲｃとＲｄが水素でない場合、ＲｃおよびＲｄは各々、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、ＲｃおよびＲｄは各々、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、ＲｃおよびＲｄは各々、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、ＲｃとＲｄは各々水素である。この実施態様の別のクラスでは、ＲｃとＲｄは各々−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、ＲｃとＲｄは各々−Ｃ１−６アルキルである。
【００６９】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｃは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群から独立して選択され、ここにおいて、Ｒｃが水素でない場合、Ｒｃは各々、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒｃは、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｃは、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｃは水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｃは−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｃは−Ｃ１−６アルキルである。
【００７０】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｄは、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群から独立して選択され、ここにおいて、Ｒｄが水素でない場合、Ｒｄは各々、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒｄは、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｄは、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｄは水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｄは−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｄは−Ｃ１−６アルキルである。
【００７１】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｅは各々、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−、およびヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群から独立して選択され、ここにおいて、Ｒｅが水素でない場合、Ｒｅは各々、置換されていないか、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒｅは各々、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｅは各々、水素および−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｅは水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｅは−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｈから選択される１〜３の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｅは−Ｃ１−６アルキルである。
【００７２】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｆは、ハロゲンおよび−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様のクラスでは、Ｒｆは、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＨ３からなる群から選択され、ここにおいて、−ＣＨ３は、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｆは、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＨ３から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｆは、Ｆおよび−ＣＨ３から選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｆはハロゲンである。このクラスのサブクラスでは、ＲｆはＦ、ＢｒおよびＣｌから選択される。このクラスの別のサブクラスでは、ＲｆはＦである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｆは−Ｃ１−１０アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、１〜５のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｆは−Ｃ１−６アルキルである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｆは−ＣＨ３である。
【００７３】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｇは各々、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｌ−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。この実施態様のクラスでは、Ｒｇは各々、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｇはハロゲンである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｇは−Ｃ１−６アルキルである。
【００７４】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｈは各々、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。この実施態様のクラスでは、Ｒｈは各々、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｈはハロゲンである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｈは−Ｃ１−６アルキルである。
【００７５】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｉはそれぞれ、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｃ１−１０アルキルからなる群から独立して選択される。
【００７６】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒｉは各々、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。この実施態様のクラスでは、Ｒｉは各々、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌおよび−ＣＨ３からなる群から独立して選択される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｉは各々、Ｆおよび−ＣＨ３からなる群から独立して選択される。別の実施態様には、Ｒｉは各々、ハロゲンからなる群から独立して選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒｉは、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から独立して選択される。このクラスの別のサブクラスでは、ＲｉはＣｌまたはＦである。このクラスのサブクラスでは、ＲｉはＦである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｉは−Ｃ１−６アルキルである。このクラスのサブクラスでは、Ｒｉは−ＣＨ３である。
【００７７】
本発明のもう１つの実施態様において、ｍは０、１、あるいは２である。この実施態様のクラスでは、ｍは１または２である。この実施態様の別のクラスでは、ｍは０または２である。この実施態様の別のクラスでは、ｍは０または１である。この実施態様の別のクラスでは、ｍは０である。この実施態様の別のクラスでは、ｍは１である。この実施態様の別のクラスでは、ｍは２である。
【００７８】
本発明のもう１つの実施態様において、ｎは０、１、２、３、または４である。この実施態様のクラスでは、ｎは０、１、または２である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは０または１である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは１または２である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは０または２である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは０である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは１である。実施態様この実施態様の別のクラスでは、ｎは２である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは３である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは４である。
【００７９】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が各々水素である式ＩおよびＩＩの化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８０】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒａが−ＯＣ１−６アルキルであり；Ｒｆが−Ｃ１−６アルキルであり；および各Ｒｉが、独立して、ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される式ＩおよびＩＩの化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８１】
本発明のもう１つの実施態様において、式ＩおよびＩＩの化合物が提供され、ここにおいて、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々水素であり；Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１または２の置換基で置換されており；また、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルとシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される；またはそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
【００８２】
本発明のもう１つの実施態様において、式ＩおよびＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が提供され、ここにおいて、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１の置換基で置換されており；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々水素であり；Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１または２の置換基で置換されており；また、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここにおいて、アルキルとシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される置換基で置換される。
【００８３】
本発明のもう１つの実施態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々水素であり；Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、Ｒｉから独立して選択される１または２の置換基で置換され；また、Ｒ２は−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択され、ここにおいて、アルキル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換される群；またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００８４】
本発明のもう１つの実施態様において、式ＩおよびＩＩの化合物が提供され、ここにおいて、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されており；また、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルであり、ここにおいて、アルキルは、置換されていないか、Ｒｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換されるもの、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８５】
本発明のもう１つの実施態様において、式ＩおよびＩＩの化合物が提供され、ここにおいて、Ｒ１は−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換され；また、Ｒ２は−Ｃ１−６アルキルである；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８６】
本発明のもう１つの実施態様において、式ＩおよびＩＩの化合物が提供され、ここにおいて：Ｒ１は、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６はピリジン−２−イルであり、ここにおいて、ピリジンは、置換されていないか、フルオロおよび−ＣＨ３から独立して選択される１または２の置換基で置換されており；Ｒ２は−ＣＨ３である；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８７】
本発明のもう１つの実施態様において、＊でマークされた立体原性炭素原子において示されたＲ立体化学立体配置を有する構造式ＩＩ：
【００８８】
【化３】

の化合物が提供される。
【００８９】
本発明のもう１つの実施態様において、本発明は構造式Ｉａ：
【００９０】
【化４】

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９１】
本発明のもう１つの実施態様において、本発明は構造式Ｉｂ：
【００９２】
【化５】

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９３】
本発明のもう１つの実施態様において、本発明は構造式Ｉｃ：
【００９４】
【化６】

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９５】
本発明のもう１つの実施態様において、本発明は構造式Ｉｄ：
【００９６】
【化７】

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９７】
本発明のもう１つの実施態様において、本発明は構造式Ｉｅ：
【００９８】
【化８】

の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９９】
ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとしての有用な本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は以下のβ−カルボリン：
【０１００】
【化９】




およびその薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
本明細書中で確認されるＳＳＴＲ３は、インスリン分泌に影響し、およびベータ−細胞塊を評価するための標的である。グルコース刺激インスリン分泌は、ＳＳＴＲ３の発現を無くすることによって、およびＳＳＴＲ３選択的アンタゴニストの使用を通じて刺激されることが判明した。インスリンの重要な制約的作用は、血中グルコースレベルを増大させることである。当該特許出願に開示されているように、ＳＳＴＲ３の標的化は、治療的適用、診断的適用および潜在的な治療剤の評価を含めた異なる用途を有する。
【０１０２】
ソマトスタチンは、７回膜貫通（ＴＭ）ドメインＧ蛋白質結合型受容体のファミリーによって媒介される生物学的効果の広いスペクトルムを呈するホルモンである（Ｌａｈｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１，２００４，Ｒｅｉｓｉｎｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ １６：２４７−４４２，１９９５）。ソマトスタチンの主な活性な形態はソマトスタチン−１４およびソマトスタチン−２８である。ソマトスタチン−１４は環状テトラデカペプチドである。ソマトスタチン−２８はソマトスタチン−１４の拡大された形態である。
【０１０３】
ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）は、ソマトスタチンに応答する、５つのうちの３つの、関連するＧ−蛋白質受容体サブタイプである。他の受容体はソマトスタチンサブタイプ受容体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチンサブタイプ受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチンサブタイプ受容体４（ＳＳＴＲ４）およびソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）である。５つの区別されるサブタイプは、異なる染色体上の分離された別々の遺伝子によってコードされる（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０：１５７−１９８，１９９９）。全ての５つの受容体サブタイプは、低いナノモラー親和性でもって、ソマトスタチン−１４およびソマトスタチン−２８に結合する。ソマトスタチンに対するリガンド結合ドメインは、第二の細胞外ループによる潜在的寄与でもってＴＭｓ ＩＩＩ−ＶＩＩにおける残基からなる。ソマトスタチン受容体は、頻繁には、同一細胞に共存する多数のサブタイプとして多くの組織で広く発現される。
【０１０４】
５つの異なるソマトスタチン受容体は、全て、百日咳−トキシン感受性蛋白質（Ｇαｉ１−３）によってアデニレートシクラーゼの阻害に機能的にカップリングしている（Ｌａｈｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１，２００４）。ペプチド分泌のソマトスタチン−誘導は、主として、細胞内Ｃａ２＋の減少に由来する。
【０１０５】
ソマトスタチンの効果の広いスペクトルの中で、いくつかの生物学的応答が異なる受容体サブタイプ選択性でもって同定されている。これらはＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５によって媒介される成長ホルモン（ＧＨ）分泌、ＳＳＴＲ１およびＳＳＴＲ５によって媒介されるインスリン分泌、ＳＳＴＲ２によって媒介されるグルカゴン分泌、およびＳＳＴＲ２によって媒介される免疫応答を含む（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０：１５７−１９８，１９９９；Ｃｒｉｄｅｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １３：１４２７−１４４１，２００３）。
【０１０６】
異なる生物からの異なるソマトスタチン受容体配列は当該分野で周知である（例えば、Ｒｅｉｓｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ １６：４２７−４４２，１９９５参照）。ヒト、ラット、およびネズミＳＳＴＲ３配列およびコードする核酸配列が配列番号：３（ヒトＳＳＴＲ３ ｃＤＮＡ ｇｉ｜４４８９００５５｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００１０５１．２｜ＣＤＳ ５２６．．１７８２）；配列番号：４（ヒトＳＳＴＲ３ ＡＡ ＧＩ｜４５５７８６１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１０４２．１｜；配列番号：５（マウスＳＳＴＲ３ ｃＤＮＡ ｇｉ｜６６７８０４０｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００９２１８．１｜ＣＤＳ １．．１２８７）；配列番号：６（マウスＳＳＴＲ３ ＡＡ ＧＩ｜６６７８０４１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０３３２４４．１｜）；配列番号：７（ラットＳＳＴＲ３ ｃＤＮＡ ｇｉ｜１９４２４１６７｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿１３３５２２．１｜ＣＤＳ ６５６．．１９４２）；配列番号：８（ラットＳＳＴＲ３ Ａ ｇｉ｜１９４２４１６８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿５９８２０６．１｜）に提供されている。
【０１０７】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ３をコードする核酸を用いて同定することができる。適当なアッセイは、ＳＳＴＲ３への結合についてＳＳＴＲ３アゴニストと競合する化合物の検出、およびＳＳＴＲ３細胞または生理学的関連活性に対する化合物の機能的効果の決定を含む。ＳＳＴＲ３細胞活性は、ｃＡＭＰ阻害、ホスホリパーゼＣの増加、チロシンホスファターゼの増加、内皮酸化窒素シンターゼ（Ｅｎｏｓ）の減少、Ｋ＋チャネルの増加、Ｎａ＋／ｈ＋交換の減少、およびＥＲＫの減少を含む（Ｌａｈｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１，２００４）。機能的活性は、ＳＳＴＲ３を発現する細胞系を用い、１つ以上のＳＳＴＲ３活性に対する化合物の効果を決定して決定することができる（例えば、Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９００−３０００，２００１；Ｈｏｃａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，１９９８）。
【０１０８】
ＳＳＴＲ３結合アッセイは、ソマトスタチンを標識し、ソマトスタチン結合を阻害する化合物の能力を決定することによって行うことができる（Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，２００１；Ｈｏｃａｒｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，１９９８）。化合物の受容体への結合を測定するためのさらなるフォーマットは当該分野で周知である。
【０１０９】
ＳＳＴＲ３阻害についての生理学的に関連する活性はインスリン分泌の刺激である。インスリン分泌の刺激は、イン・ビトロまたはイン・ビボで評価することができる。
【０１１０】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、実験的に、または入手可能な情報に基づいて同定することができる。種々の異なるＳＳＴＲ３アンタゴニストが当該分野で周知である。そのようなアンタゴニストの例はペプチドアンタゴニスト、β−カルボリン誘導体、およびデカヒドロイソキノリン誘導体を含む（Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，２００１，Ｈｏｃａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，１９９８，Ｒｅｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９７：１３９７３−１３９７８，２０００，Ｂａｎｚｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ １４：３４６９−３４７７，２００３，Ｃｒｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １３：１４２７−１４４１，２００３，Ｔｒｏｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，国際公開番号国際公開第０２／０８１４７１号、国際公開日２００２年１０月１７日）。
【０１１１】
アンタゴニストが、ＳＳＴＲ３に結合し（Ｋｉ）およびＳＳＴＲ３活性に影響する（ＩＣ５０）、およびＳＳＴＲ３に選択的に結合し、およびＳＳＴＲ３活性に選択的に影響するそれらの能力に基づいて特徴付けすることができる。好ましいアンタゴニストが、ＳＳＴＲ３に強くかつ選択的に結合し、およびＳＳＴＲ３活性を阻害する。
【０１１２】
ＳＳＴＲ３結合に関する異なる実施態様において、アンタゴニストは６００未満、好ましくは１００未満、より好ましくは５０未満、なおより好ましくは２５未満、なおより好ましくは１０未満のＫｉ（ｎＭ）を有する。Ｋｉは、Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，２００１によって記載されているように測定することができ、および本明細書中に記載されている。
【０１１３】
選択的ＳＳＴＲ３アゴニストは、それがＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５に結合するよりも少なくとも１０倍強くＳＳＴＲ３に結合する。選択的ＳＳＴＲ３結合に関する異なる実施態様において、アゴニストは、１０００よりも大きな、好ましくは２０００ｎＭよりも大きなＫｉでもって、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５の各々に結合し、および／またはそれがＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５に結合するよりも少なくとも４０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、またはより好ましくは少なくとも５００倍大きくＳＳＴＲ３に結合する。
【０１１４】
ＳＳＴＲ３活性に関する異なる実施態様において、アンタゴニストは６００未満、好ましくは１００未満、より好ましくは５０未満、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０（ｎＭ）を有する。ＩＣ５０は、Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，２００１によって記載されているように、ＳＳＴＲ３を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン（１μＭ）によるｃＡＭＰ蓄積のソマトスタチン−１４誘導低下の阻害を測定することによって決定することができる。
【０１１５】
好ましいアンタゴニストは好ましいまたはより好ましいＫｉ、好ましいまたはより好ましいＩＣ５０および好ましいまたはより好ましい選択性を有する。より好ましいアンタゴニストは２５未満のＫｉ（ｎＭ）を有し；ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５と比較して、ＳＳＴＲ３に対して少なくとも１００倍選択的であり；および５０未満のＩＣ５０（ｎＭ）を有する。
【０１１６】
オキサジアゾール環系がＲ２置換基で置換された本発明のβ−カルボリン化合物は、ナトリウム、ならびに他のイオンチャネルに対してかなり低い親和性を有することが判明し、かくして、ＳＳＴＲ３のより選択的アンタゴニストである。この選択性は、本発明の化合物の潜在的な心血管および他の副作用を低下させると予測される。
【０１１７】
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるエーテル側鎖、オキサジアゾール、および置換されたピリジンの組合せは、別の置換基の化合物に対して、ヒトＳＳＴＲ３受容体に対する増大した結合能力（より低いＫｉおよび／またはより低いＩＣ５０）の予期せぬ利点を有する。加えて、Ｒ１が線状または環状エーテルである、あるいはＲ１がエーテルまたはアルコキシ置換基で置換された構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する有意に減少した能力の予期せぬ利点を有する。ｈＥＲＧチャネルブロックに対するこのより低い能力は、ＳＳＴＲ３受容体に対するＭＫ−４９９結合の減少によって証明されるように、トルサデス・ドゥ・プアンテスとして公知である胎児心室不整脈を時々引き起こすことに関連するＱＴ間隔の延長についての潜在能力を低下させる。ｈＥＲＧチャネルブロックおよび心室性不整脈の間の関係の議論については、以下の最近のレビューを参照されたし：Ｍ．Ｒ．Ｂｏｗｌｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．９：９６５−９７０（２００８）；Ａ．Ｌａｇｒｕｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８：１１０２−１１１２（２００８）；Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３５：１０６０−１０６３（２００７）；およびＭ．Ｒｅｃａｎａｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２５：１３３−１６６（２００５）。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＳＳＴＲ３の受容体に関連する活性についてより大きな選択性（＞１０，０００倍選択的）、および潜在的に致命的な不整脈に関するより広い安全率の予期せぬ利点を有する。
【０１１８】
［アルキル」、ならびにアルコキシ、アルカノイルのように接頭辞「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐鎖、またはその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【０１１９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を含有し、かつ直鎖または分岐鎖、またはその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等を含む。
【０１２０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、または直鎖または分岐鎖ま他はその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。
【０１２１】
「シクロアルキル」は単環または二環または架橋された飽和炭素環を意味し、その各々は、３〜１０の炭素原子を有する。該用語は、結合点が非−芳香族部分にあるアリール基に融合した単環も含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。
【０１２２】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環または二環の芳香族環を意味する。該用語は、結合点が芳香族部分にある単環シクロアルキルまたは単環シクロヘテロアルキル基に融合したアリール基も含む。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１、４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分的に芳香族の複素環を意味する。「ヘテロアリール」は、かくして、アリール、シクロアルキル、および芳香族性でない複素環のような他の種類の環に融合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、など挙げられる。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基については、環、および３−１５の原子を含む環システムが１−３環を形成して含まれている。
【０１２４】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環または二環または架橋された飽和環を意味し、該環の各々は、結合点が炭素または窒素であってもよい３〜１０の原子を有する。該用語は、結合点が非−芳香族性部分にある、アリールまたはヘテロアリール基に融合した単環複素環を含む。「シクロヘテロアルキル」の例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈフタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語は、さらに芳香族でない部分的に不飽和の一環の環、例えば、窒素もしくはＮ−置換される−（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換されるウラシル）によって結合される２または４のピリドン誘導体を含む。用語は、さらに、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニルのような架橋された環、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含んでいる。該シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていてもよい。
【０１２５】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１２６】
「オキソ」とは、例えば、（１）カルボニル基である「Ｃ＝（Ｏ）］；（２）スルホキシド基である「Ｓ＝（Ｏ）」；および（３）ピリジル−Ｎ−オキサイドのようなＮ−オキサイド基である「Ｎ＝（Ｏ）」のような、二重結合を介して分子に結合した酸素原子である官能基「＝Ｏ」を意味する。
【０１２７】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒａ）などがいずれかの構成において、または式Ｉにおいて一回を超えて起こる場合、各出現でのその定義はあらゆる他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２８】
本明細書を通じて用いられる標準的な命名方法の下では、指名された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、結合点に向けて隣接する官能性が記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【０１２９】
【化１０】

と同等である。
【０１３０】
本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等は、化学的構造結合性および安定性の周知である原理と合致して選択されるべきことを認識している。
【０１３１】
用語「置換された」は、命名された置換基による置換の多数の程度を含むとみなされるべきである。多数の置換基部位が開示され、または特許請求される場合、置換された化合物は、開示されたまたは特許請求される置換基部位の１つ以上によって、１回または複数回独立して置換され得る。独立して置換されたとは、（２つ以上の）置換基が同一または異なり得ることを意味する。
【０１３２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体：
構造式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体として起こり得る。本発明は、構造式Ｉの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意味する。
【０１３３】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えば、メタノールまたは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶化によって、あるいは光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介してそれらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。
【０１３４】
別法として、一般構造式Ｉの化合物のいずれの立体異性体または異性体の、光学的に純粋な出発物質または公知の絶対立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１３５】
所望により、当該化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。該分離は、ジアステレオ異性体混合物を形成するための、エナンチオマー的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いての、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオ異性体の分離のような、当該分野で周知である方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。本発明のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接的に分離することもでき、その方法は、当該分野で周知である。
【０１３６】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に断りのない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の双方を含めるつもりである。
【０１３７】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、１つ以上の二重結合のシフトが伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することもできる。例えば、ケトンおよびそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明の化合物に含まれる。本発明の化合物内に含まれることが意図される互変異性体の例は以下に示される：
【０１３８】
【化１１】

構造式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを呈することができ、原子の１個以上は、同一の原子番号を有するが、天然に圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体を人工的に豊富化することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変種を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（Ｄとしても示される２Ｈ）を含む。プロチウムは天然に見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、イン・ビボの半減期の増加、または投与の要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、あるいは生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉ内にある同位体的に豊富化された化合物は、当業者に周知である慣用的な技術によって、あるいは適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いてスキームおよび実施例に記載されたのに同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。
【０１３９】
塩：
本明細書中で用いるように、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含み、それらが、遊離化合物に対する前駆体、またはそれらの薬学的に許容される塩として用いられる場合、あるいは他の合成操作においては、薬学的に許容されない塩も含ませるつもりである。
【０１４０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた、薬学的に許容される非−毒性塩基または酸から調製される塩をいう。用語「薬学的に許容される塩」内に含まれる塩基性化合物の塩とは、遊離塩基を適当な有機または酸と反応させることによって一般的には調製される本発明の化合物の非−毒性塩をいう。代表的な本発明の塩基性化合物の塩は、限定されるものではないが、以下の：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（バモ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部位を運ぶ場合、その適当な薬学的に許容される塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基から由来する塩を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非−毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような塩基性イオン−交換樹脂の塩を含む。
【０１４１】
また、本発明の化合物に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基の場合には、メチル、エチル、またはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、またはＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル、およびＯ−アミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを使用することができる。徐放もしくはプロドラッグ処方として用いられる溶解度または加水分解特徴を修飾するための当該分野で公知のエステルおよびアシル基が含まれる。
【０１４２】
構造式Ｉの化合物の、限定されるものではないが、酢酸エチル溶媒和物、特に、水和物を含めた溶媒和物は同様に本発明に含まれる。
【０１４３】
本発明の例示は、実施例および本明細書中に開示された化合物の使用である。
【０１４４】
用途：
本明細書中に記載された化合物は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の優れたかつ選択的なアンタゴニストである。該化合物は、一般的にはアンタゴニストである、ＳＳＴＲ３リガンドによって変調される病気の治療で効果的である。これらの病気の多くを以下にまとめる。
【０１４５】
以下の病気の１つ以上は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の、治療を必要とする患者への投与によって治療することができる。また、式Ｉの化合物は、これらの病気の１つ以上を治療とするための医薬の製造で用いることができる：
（１）非−インスリン依存性真性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）代謝症候群；
（４）肥満；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドが豊富なリポ蛋白質の上昇したレベル）；
（７）混合または糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポＢリポ蛋白質血症；および
（１１）アテローム性動脈硬化症。
【０１４６】
該化合物の使用の１つの実施態様は、治療上有効量を、治療必要とする患者に投与することによる、以下の病気の１つ以上の治療に向けられる。該化合物は、これらの病気の１つ以上の治療で用いられる医薬の製造で用いることができる：
（１）２型糖尿病；
（２）高血糖症；
（３）代謝症候群；
（４）肥満；および
（５）高コレステロール血症。
【０１４７】
該化合物は、糖尿病患者において、および損なわれたグルコース耐性を有する、および／または前糖尿病疾患にある非−糖尿病患者において、グルコースおよび脂質を降下させるのに有効であると予測される。該化合物は、しばしば、糖尿病または前糖尿病患者においてしばしば起こる血清グルコースのレベルの振れを変調することによって、これらの患者でしばしば起こる高インスリン血症を軽減することができる。該化合物は、インスリン抵抗性を治療または低下させるのにも有効であり得る。該化合物は、妊娠性糖尿病を治療または防止するのに有効であり得る。
【０１４８】
本明細書中に記載された化合物、組成物および医薬は、代謝症候群に関連する有害な続発症の危険性を低下させるのに、およびアテローム性動脈硬化症を発症する危険性を低下させ、アテローム性動脈硬化症の開始を遅らせ、および／またはアテローム性動脈硬化症の続発症の危険性を低下させるのにも有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の続発症は、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他を含む。
【０１４９】
高血糖症を制御下に維持することによって、該化合物は、血管再狭窄および糖尿病性網膜障害を遅らせ、または予防するのにも有効であり得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、それらが、１型糖尿病を治療するのに、または２型糖尿病の患者がインスリン療法を必要とするのを妨げるのに有用であるように、β−細胞の機能を改良し、または回復するのにも利用性を有することができる。
【０１５１】
該化合物は、一般に、以下の病気の１つ以上を治療するのに有効であり得る：（１）（非−インスリン依存性真性糖尿病、またはＮＩＤＤＭとしても公知である）２型糖尿病、（２）高血糖症、（３）損なわれたグルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜障害、（１７）代謝症候群、（１８）高い血圧（高血圧）、および（１９）インスリン抵抗性。
【０１５２】
本発明の１つの局面は、治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む、混合または糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、および／または高トリグリセリド血症を治療し、および制御する方法を提供する。該化合物は単独で用いてもよく、あるいは有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、またはＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と共に投与してもよい。該化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクエシドのようなステロールグリコシドおよびエゼチミブのようなアゼチジノン）、（アバシミブのような）ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ、および公開された出願国際公開第２００５／１００２９８号、同第２００６／０１４４１３号、および同第２００６／０１４３５７号に記載されたもの）、ナイアシンおよびナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、および胆汁酸再接種阻害剤のような他の脂質降下薬物と組み合わせて用いてもよい。これらの組合せ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ、および低ＨＤＬからなる群から選択される１つ以上の関連疾患の治療または制御で有効であり得る。
【０１５３】
投与および用量範囲：
投与のいずれの適当な経路も、哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効な用量を供するのに使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻等を使用することができる。投与形態は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、アエロゾル剤等を含む。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与される。
【０１５４】
使用される有効成分の有効な用量は、使用される特定の化合物、投与の態様、治療すべき疾患、および治療すべき疾患の重症度に依存して変化し得る。そのような用量は当業者によって容易に確認され得る。
【０１５５】
式Ｉの化合物がそれに対して示される、真性糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症、あるいは他の病気を治療し、または制御する場合、一般的に満足できる結果は、本発明の化合物を、動物体重キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの日用量にて投与され、好ましくは、単一の日用量として、または１日につき２〜６回の分割容量にて、または徐放形態にて与える場合に得られる。ほとんどの大きな哺乳動物では、合計日用量は約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラムである。７０ｋｇのヒトの成人の場合には、合計日用量は、一般には、約１ミリグラム〜約５００ミリグラムである。特に優れた化合物では、成人ヒトについての用量は０．１ｍｇと低くすることができる。いくつかの場合には、日用量は１ｇｍと高くすることができる。投与計画はこの範囲内に、またはこの範囲の外側でさえ調整して、最適な治療応答を供することができる。
【０１５６】
経口投与は、通常、錠剤またはカプセル剤を用いて行われるであろう。錠剤およびカプセル剤における用量の例は０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、および７５０ｍｇである。他の経口形態は同一または同様な用量を有してもよい。
【０１５７】
医薬組成物：
本発明のもう１つの局面は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体および置き換えられていないまたは他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含めた、薬学的に許容される非−毒性塩基または酸から調製された塩をいう。医薬組成物は、もしプロドラッグが投与されるならば、プロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【０１５８】
いずれかの所与の場合における最も適当な経路は、治療すべきの疾患の性質および重症度に、および有効成分の性質に依存するが、組成物は、経口、直腸、局所、（皮下、筋肉内および静脈内を含めた）非経口、目（眼科）、肺（鼻または頬吸入）、または鼻投与に適した組成物を含む。それらは、便宜には、単位投与形態で存在させることができ、製薬の分野で周知である方法のいずれかによって調製することができる。
【０１５９】
現実的な使用では、式Ｉの化合物は、慣用的な医薬調合技術に従って、医薬担体とよく混合させた有効成分として合わせることができる。担体は、投与に望まれる製剤の形態、例えば、経口または（静脈内を含めた）非経口に依存して、種々の形態を取り得る。経口投与形態として組成物を調製するにおいて、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤のような通常の医薬媒体を、あるいは例えば、散剤、ハードおよびソフトカプセル剤および錠剤のような経口固体製剤の場合には、澱粉、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等のような担体を使用することができ、固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。
【０１６０】
投与のその容易性のため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固体医薬担体が明白に使用される。望まれるならば、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性な化合物のパーセンテージは、もちろん、変化するかもしれず、便宜には、該単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントの間とすることができる。そのような治療的に有用な組成物における活性な化合物の量は、有効な用量が得られるようなものである。活性な化合物は、例えば、液体点剤またはスプレーとして鼻腔内投与することもできる。
【０１６１】
錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは、前記したタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有してもよい。
【０１６２】
いくつかの場合において、投与されるべき化合物または塩の溶解度に応じて、化合物または塩を、置き換えられていない、あるいはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリド、および１つ以上の中鎖脂肪酸のモノおよび／またはジグリセリドを含めた、１つ以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドのような油、トリアセチンのような親油性溶媒、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）、またはこれらの２つ以上の混合物中の溶液として処方するのが有利であろう。界面活性剤（特に、２つ以上の界面活性剤）を含有する液剤は、水との接触に際してエマルジョンまたはミクロエマルジョンを形成するであろう。当該化合物は、ホットメルト押出およびスプレー乾燥のような方法によってアモルファス相としてそれが分散されている水溶性ポリマー中で処方することもでき、そのようなポリマーは、ホモポリマーおよびコポリマーも含めた、酢酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）、およびポリビニルピロリドンを含む。
【０１６３】
種々の他の物質を、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的形態を修飾するために存在させてもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖または双方でコーティングされてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーもしくはオレンジフレーバーのようなフレーバーを含有してもよい。
【０１６４】
式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。これらの活性な化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤、またはヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、および中鎖および長鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドのような界面活性剤の混合物と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤は、グリコール、液状ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を妨げるために保存剤を含有する。
【０１６５】
注射用途に適した医薬形態は、滅菌注射液剤または分散剤の即席製剤用の、滅菌水性液剤もしくは分散剤および滅菌粉末を含む。全ての場合において、該形態は滅菌されていなければならず、かつ容易なシリンジ性が存在する程度に流動的でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
【０１６６】
組合せ療法：
式Ｉの化合物は、それに対して式Ｉの化合物が有用である病気または疾患の治療または緩和でやはり有用であり得る他の薬物と組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬物は、そのために通常用いる経路および量にて、式Ｉの化合物と同時に、または順次に投与してよい。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝症候群、これらの病気に伴う共−病的状態を有する患者の治療においては、１を超える薬物が共通して投与される。本発明の化合物は、通常、これらの疾患のための１つ以上の他の薬物を既に服用している患者に投与することができる。しばしば、該化合物は、患者の血糖レベルが治療に適切に応答していない場合に、メトフォルミン、スルホニル尿素、および／またはＰＰＡＲアゴニストのような１つ以上の抗糖尿病化合物で治療されつつある患者に投与されるであろう。
【０１６７】
式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、式Ｉの化合物および１つ以上の他の薬剤を異なる重複するスケジュールで投与する療法も含む。また、１つ以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合に、本発明の化合物および他の有効成分を、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で用いることができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分を含有するものを含む。
【０１６８】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与でき、かつ別々に、または同一の医薬組成物中で投与できる他の有効成分の例は、限定されるものではないが：
（ａ）グリタゾンおよび非−グリタゾン双方（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８、および国際公開第０２／０８１８８号、同第２００４／０２０４０８号、および同第２００４／０２０４０９号に開示された化合物）を含めた、ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび部分アゴニスト；
（ｂ）メトフォルミンおよびフェンフォルミンのようなビグアニド；
（ｃ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、およびアログリプチンのようなジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｅ）インスリンまたはインスリンミメティックス；
（ｆ）トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、および関連物質のようなスルホニル尿素；
（ｇ）（アカルボーズのような）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸隔離剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシン受容体アゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲαアゴニスト（ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベータフィブレート）、（ｖ）エゼチミルのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アバシミブのような、アシルＣｏＡ：コレステロールアセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）トルセトラピブのようなＣＥＴＰ阻害剤、および（ｖｉｉｉ）プロブコールのようなフェノール性抗酸化剤、のような患者の脂質プロフィールを改良する剤；
（ｉ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール、およびＪＰ−５０１のようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
（ｊ）国際公開第９７／２８１４９号に開示されたもののような、ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹＹ５阻害剤、ＭＣ４Ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト（例えば、リモナバントおよびタラナバント）、およびβ３アドレナリン作動性受容体アゴニストのような抗−肥満化合物；
（ｌ）理想的な胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）アスピリン、非−ステロイド抗−炎症薬物、グルココルチコイド、アズルフィジン、およびシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）選択的阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）エキセンジン（例えば、エキセナチドおよびリルグラチド）のようなＧＬＰ−１アナログおよび誘導体；および
（ｒ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤；
を含む。
【０１６９】
前記組合せは、本発明の化合物と、１つの他の活性な化合物のみならず、２つ以上の他の活性な化合物との組合せを含む。非−限定的例は、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、およびカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）逆アゴニスト／アンタゴニストから選択される２つ以上の活性な化合物との組合せを含む。
【０１７０】
生物学的アッセイ
ソマトスタチンサブタイプ受容体３の生産
ＳＳＴＲ３は、化学合成に関連するもの、および組換え生産に関連するものを含めた、当該分野で周知である技術を用いて生産することができる（例えば、Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｄｅｃｋｅｒ，１９９０；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，１９８７−２００２，およびＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第二版，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９参照）。
【０１７１】
蛋白質を生産するための組換え核酸技術は、蛋白質をコードする組換え遺伝子の細胞への導入、または該遺伝子の生産、および該蛋白質の発現を含む。精製された蛋白質は細胞から得ることができる。別法として、細胞または細胞抽出中での蛋白質の活性を評価することができる。
【０１７２】
組換え遺伝子は、蛋白質発現のための調節エレメントと共に蛋白質をコードする核酸を含有する。組換え遺伝子は、細胞ゲノム中に存在させることができ、あるいは発現ベクターの一部であり得る。
【０１７３】
組換え遺伝子の一部として存在させることができる調節エレメントは、蛋白質をコードする配列と天然に結合したもの、および蛋白質をコードする配列と天然で結合していない外因性調節エレメントを含む。外因性プロモーターのような外因性調節エレメントは、特に、宿主中の組換え遺伝子を発現させるのに、または発現のレベルを増加させるのに有用であり得る。一般に、組換え遺伝子に存在させる調節エレメントは転写プロモーター、リボソーム結合部位、ターミネーター、および置換されていないまたは存在するオペレーターを含む。真核生物細胞におけるプロセッシング用の好ましいエレメントはポリアデニル化シグナルである。
【０１７４】
細胞中での組換え遺伝子の発現は、発現ベクターの使用を介して促進される。好ましくは、発現ベクターは、組換え遺伝子に加えて、宿主中での自律的複製用の複製起点、選択マーカー、限定された数の有用な制限酵素部位、および高コピー数のためのポテンシャルも含有する。発現ベクターの例は、クローニングベクター、修飾されたクローニングベクター、特に設計されたプラスミドおよびウィルスである。
【０１７５】
所望ならば、特定の宿主中の発現はコドン最適化を介して増強することができる。コドン最適化はより好ましいコドンの使用を含む。異なる宿主でのコドン最適化のための技術は当該分野で周知である。
【０１７６】
単離されたマウス島細胞におけるＳＳＴＲ３アンタゴニストによるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の増強；
膵臓ランゲルハウス島は、ＬａｃｙおよびＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙの元来の方法（Ｌａｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ １６：３５−３９，１９６７）の修飾であるコラゲナーゼ消化および不連続フィコールグラジエント分離によって、正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｉｎｅ）の膵臓から摘出した。該島を、ＧＤＩＳアッセイの前に、ＲＰＭＩ １６４０培地（１１ｍＭグルコース）中で一晩培養した。
【０１７７】
ＧＤＩＳを測定するために、島を、まず、（ペトリ皿中の）２ｍＭグルコースを含むクレブス−リンゲル炭酸水素塩（ＫＲＢ）緩衝液中で３０分間プレインキュベートした。該ＫＲＢ培地は１４３．５ｍＭ Ｎａ＋、５．８ｍＭ Ｋ＋、２．５ｍＭ Ｃａ２＋、１．２ｍＭ Ｍｇ２＋、１２４．１ｍＭ Ｃｌ−、１．２ｍＭ ＰＯ４３−、１．２ｍＭ ＳＯ４２＋、２５ｍＭ ＣＯ３２−、２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ｐＨ７．４）を含有する。次いで、島を９６−ウェルプレートに移し（１島／ウェル）、２または１６ｍＭグルコース、およびオクトレオチドおよびＳＳＴ３アンタゴニストのようなテストすべき他の剤を含む２００μｌのＫＲＢ緩衝液中で３７℃にて６０分間インキュベートした。（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：５１３１６−５１３２３，２００３）。インスリンは、市販のキット（ＡＬＰＣＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）を用いるＥＬＩＳＡによってインキュベーション緩衝液のアリコット中で測定した。
【０１７８】
ＳＳＴＲ結合アッセイ：
全ての５つのサブタイプのＳＳＴＲの受容体−リガンド結合アッセイは、従前に報告されているように、９６−ウェルフォーマットでクローン化されたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から単離された膜で行った。（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９５：１０８３６−１０８４１，１９９８，Ｂｉｒｚｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０７：１５９−１６６，２００２）。ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５用の安定な細胞系は、リポフェクタミンを用いて全ての５つのＳＳＴＲについてのＤＮＡで安定にトランスフェクトすることによって発生させた。ネオマイシン−抵抗性クローンを、４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含有する培地中で選択し、および維持した（Ｒｏｈｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８２：７３７−７４０，１９９８）。
【０１７９】
ＳＳＴＲ結合濾過アッセイ：
結合アッセイは、（０．１ｎＭで用いる）ラジオリガンドとしての（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−１４、およびＰａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒアッセイプレートを用いて行った。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（２００μｇ／ｍＬ）、およびアプロチニン（０．５μｇ／ｍＬ）を含む５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．８）からなるものであった。ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜、放射性標識ソマトスタチン、および未標識テスト化合物を本アッセイ緩衝液中に再懸濁または希釈した。未標識テスト化合物を０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭの濃度の範囲にわたって調べた。化合物についてのＫｉ値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆのＢｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２：３０９９−３１０８（１９７３）によって記載されているように決定した。
【０１８０】
ＳＳＴＲ結合シンチレーション近接度アッセイ（ＳＰＡ）：
ＳＳＴＲ３についての受容体−リガンド結合シンチレーション近接度アッセイ（ＳＰＡ）（Ｎ．Ｄ．Ｃｏｏｋ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １（１９９６），ｐｐ．２８７−２９４）は、クローン化ヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から単離した膜で行った。結合アッセイは、ＳＳＴＲ３のためのラジオリガンドとして１２５Ｉ−ＳＳ１４を用いて３８４ウェルフォーマットで行った。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（２００μｇ／ｍＬ）、およびアプロチニン（０．５μｇ／ｍＬ）からなるものであった。ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜をＳＰＡビーズに予め結合させ、アッセイ緩衝液中の未標識テスト化合物および放射性標識ソマトスタチンと共にインキュベートした。室温での５時間後に、ｃｐｍ／ウェルを決定した。テスト化合物を、０．００００１ｎＭ〜１２００ｎＭの濃度の範囲にわたって１０点滴定で調べた。パーセント阻害は、最大達成可能値として、ＤＭＳＯの存在下で結合を用いて各データ点について決定した。結果は４パラメーターフィットを用いてプロットし、最大阻害の５０％を反映する屈曲点をＩＣ５０として報告した。
【０１８１】
本発明の化合物、特に、実施例１〜２２の化合物はＳＳＴＲ３結合アッセイでテストし、表１に示されるように、ＳＳＴＲ３に対して６００ｎＭ〜０．１ｎＭの範囲のＫｉおよび／またはＩＣ５０値を有することが判明し、およびＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５受容体に対して１００ｎＭよりも大きなＫｉおよび／またはＩＣ５０値を有することが判明した。本発明の好ましい化合物は、ＳＳＴＲ３に対して１００ｎＭ〜０．１ｎＭの範囲のＫｉ／ＩＣ５０値、およびＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４、およびＳＳＴＲ５受容体に対して１００ｎＭよりも大きなＫｉ／ＩＣ５０値を有することが判明した。
【０１８２】
ＳＳＴＲ３媒介環状ＡＭＰ生産の阻害剤を評価するための機能アッセイ：
受容体の機能的活性に対する種々の親和性でもってヒトおよびネズミＳＳＴＲ３に結合する化合物の効果は、ＳＳＴＲ３発現ＣＨＯ細胞における、フォルスコリン（ＦＳＫ）単独、またはＦＳＫ＋ＳＳ−１４の存在下でｃＡＭＰ生産を測定することによって評価した。ＦＳＫは、アデニレートシクラーゼを活性化することによってこれらの細胞においてｃＡＭＰ生産を誘導するように作用し、他方、ＳＳ−１４は、ＧＴＰ−結合蛋白質（Ｇαｉ）のアルファサブユニットを介して、ＳＳＴＲ３への結合によるＳＳＴＲ３安定細胞でのｃＡＭＰ生産、およびアデニレートシクラーゼの引き続いての阻害を抑制する。
【０１８３】
当該化合物のアゴニズム活性を測定するために、本発明者らは、ヒトまたはマウスＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を当該化合物と共に１５分間プレインキュベートし、続いて、（当該化合物の継続的存在下で）細胞を３．５μＭ ＦＳＫと共に１時間インキュベートした。インキュベーションの間に生じたｃＡＭＰの量を、製造業者の支持に従い、Ｌａｎｃｅ Ｃａｍｐアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＣＡ）で定量した。本出願に記載した化合物の大部分は、アゴニズム活性を全くまたはほとんど示さない。従って、本発明者らは、各化合物のアゴニズム活性を反映させるために％活性を用いた。％活性化は以下の式で計算した。
【０１８４】
％活性化＝［（ＦＳＫ−未知）／（ＦＳＫ−ＳＳ−１４］×１００
化合物の拮抗作用活性を測定するために、本発明者らは、ヒトまたはマウスＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を化合物と共に１５分間プレインキュベートし、続いて、（化合物の連続的存在下で）細胞を３．５μＭ ＦＳＫ＋１００ｎＭＳＳ−１４の混合物と共にインキュベートした。インキュベーションの間に生じたｃＡＭＰの量は、やはり、Ｌａｎｃｅ ｃＡＭＰアッセイで定量した。各化合物の拮抗作用活性は、％阻害（ＳＳ−１４の作用をブロックするその最大能力）および１００ｎＭのＳＳ−１４の効果を５０％だけ抑制するのに必要なテスト化合物の濃度であるＥＣ５０の値の双方によって反映された。各化合物の％阻害は以下の式を用いて計算した。
【０１８５】
％阻害＝［１−（未知ｃＡＭＰ／ＦＳＫ＋ＳＳ−１４ｃＡＭＰ）］×１００
いくつかの場合において、ヒト血清の２０％を、機能アッセイの拮抗作用モードの間にインキュベーション緩衝液に含ませて、能力の血清シフトを評価した。
【０１８６】
本発明の化合物、特に、実施例１〜２２の化合物は、ＳＳＴＲ３機能性アンタゴニストアッセイでテストし、表１に示されたように、２．５マイクロモラー未満のＥＣ５０値を有することが判明し、および８０％を超える阻害を有することが判明した。本発明の好ましい化合物は、ＳＳＴＲ３アンタゴニストアッセイにおいて０．５マイクロモラー未満のＥＣ５０値、および８０％を超える阻害を有することが判明した。本発明のより好ましい化合物は、ＳＳＴＲ３アンタゴニストアッセイにおいて０．１マイクロモラー未満のＥＣ５０値、および８５％を超える阻害を有することが判明した。
【０１８７】
マウスにおけるグルコース耐性テスト：
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）をケージ当たり１０匹収容し、通常のダイエットげっ歯類固形飼料および水に自由にアクセスさせた。マウスを処理群にランダムに割り当て、４〜６時間絶食させた。ベースライン血中グルコース濃度は、尾傷の血液からグルコメータ−によって決定した。次いで、動物をビヒクル（０．２５％メチルセルロース）またはテスト化合物で経口処理した。血中グルコース濃度は処理（ｔ＝０分）後の設定された時点に測定し、次いで、マウスを、デキストロースで腹腔内（２〜３ｇ／ｋｇ）または経口（３〜５ｋ／ｋｇ）挑戦する。陰性対照としてビヒクル−処理マウスの１つの群をセーラインで挑戦する。血中グルコースレベルを、デキストロース挑戦から２０、４０、６０分後に尾出血から決定する。ｔ＝０〜ｔ＝６０分の血中グルコースエクスカーシンプロフィールを用いて、各処理について曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。各処理についてのパーセント阻害値は、セーライン−挑戦対照に対して正規化されたＡＵＣデータから得られる。同様なアッセイをラットにおいて実施することができる。本発明の化合物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲において経口用量後に活性である。
【０１８８】
以下のスキームおよび実施例で用いる略語：
ａｑ．：水性；ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化−電子スプレー（マススペクトルの用語）；Ａｃ：アセテート；ＡｃＣＮ；アセトニトリル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｕはブチルである；ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；Ｃｅｌｉｔｅ（商標）：珪藻土；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；Ｄ：ジューテリウム；ｄ：日；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロイル）カルボジイミド塩酸塩；ＥＰＡ：エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）；ｅｑ：当量；Ｅｔはエチルである；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈまたはｈｒ：時間；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＰＬｃ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／マススペクトル；ｉｎ ｖａｃｕｏ：減圧下での回転蒸発；ＩＢＸ：２−ヨードソ安息香酸：ｉＰｒＯＨまたはＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド；Ｌ：リットル；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−マススペクトル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド：Ｍ：モラー；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：メチルシアニド；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｇ：ミリグラム；ｍｉｎ：分；ｍｌまたはｍＬ：ミリリットル；ｍｍＯＬ：ミリモル；ＭＰＣＬ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳまたはｍｓ：マススペクトル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ｎ：ノーマル；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラチド；ｎｍ：ナノメートル；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；Ｐｈはフェニルである；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２は二塩化ビス（トリフェニルホスフィニル）パラジウムである；Ｒｔ：保持時間；ｒｔまたはＲＴ：室温；ｓａｔｄ．：飽和した；ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣまたはｔｌｃ：薄層クロマトグラフィー；ＴｏｓｙｌまたはＴｓ：ｐ−トルエンスルホニル；ｐＴＳＡおよびＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸。
【０１８９】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は以下のスキームおよび実施例に示される。出発物質は商業的に入手可能であるか、文献中の公知の方法によって、あるいは示されたように製造される。本発明は、さらに、前記で定義された構造式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを提供する。いくつかの場合において、これまでの反応スキームを行う順序は、反応を促進するために、または望まない反応生成物を回避するために変更してもよい。以下の実施例は説明のみの目的で提供し、開示された発明に対する限定と解釈されるべきではない。全ての温度は、他のことが示されているのでなければ、摂氏℃である。
スキーム１
【０１９０】
【化１２】

本発明の化合物は、Ｌ．Ｐｏｉｔｏｕｔ ｅｔ ｅｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１９９０に記載されたのと同様な方法によって調製し、それはスキーム１に例示されている。置換されたピリジン誘導体ＡをＳｔｉｌｌｅカップリング条件下で反応させて、ビニルエーテル中間体Ａ２が得られ、これをブロモアセチルピリジンＢに変換した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファンＣを炭酸セシウムの存在下でブロモメチルケトンＢと反応させて、ケト−エーテルＤを得た。酢酸アンモニウムとＤとの反応は置換されたイミダゾールＥに対して環化を行う。ｐ−トルエンスルホン酸での処理によって保護基を除去して、アミンＦをビスートシレート塩として得た。ケトンＧは、以下のスキーム２に概説された方法によって調製した。アセチルヒドラジドをオルトギ酸トリメチルと反応させて、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールが得られ、これを引き続いてリチウム化し、エトキシ酢酸エチルと反応させて、ケトンＧを得た。ピクター−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｒ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応を介するケトンＧとＦとの反応により、テトラヒドロ−β−カルボリンがジアステレオマーの混合物として得られ、これを、引き続いて、ＨＰＬＣによって分離して、所望の異性体Ｈを得た。
スキーム２
【０１９１】
【化１３】

注目するケトンはスキーム２に概説された方法によって調製される。アシルヒドラジドをオルトギ酸トリメチルと反応させて、２−置換１，３，４−オキサジアゾールを得る。ブチルリチウムでのリチウム化、引き続いて、エトキシ酢酸エチルとの反応により、エトキシメチル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ケトンＧを得る。
【０１９２】
中間体１
（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシレート
【０１９３】
【化１４】

工程Ａ：２−クロロアセチル−５−フルオロピリジン
２００ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５０．０ｇ、２８４ミリモル）を、室温にて、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、２８４ｍＬ、５６８ミリモル）に２５分間にわたって滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。１５０ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（４３．０ｇ、３１３ミリモル）の溶液を、室温にて、反応混合物に３０分間にわたって滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を、５００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを含む２０００ｇの氷に注いだ。混合物をエーテルに抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を１Ｌの温かいヘキサンに溶解させ、数グラムのシリカゲルで処理して、着色した不純物を除去した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、氷浴中で３０分間冷却した。得られた固体を濾過によって単離して、２−クロロアセチル−５−フルオロピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔｄ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
工程Ｂ：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，９１５；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１９０１；およびＰｏｉｔｏｕｔ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２９９０に記載された手法を用い、２−クロロアセチル−５−フルオロピリジンを２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに変換した。
【０１９５】
ＤＭＦ（７００ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン（１２６ｇ．４１５ミリモルおよび炭酸カリウム（３１．５ｇ、２２８ミリモル）の混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、２−クロロアセチル−５−フルオロピリジン（７２ｇ、４１５ミリモル）を固体として３分間にわたって何回かに分けて加えた。混合物を一晩攪拌した。次いで、反応を水（３Ｌ）に注ぎ、２×２ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、次いで、飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、明るい茶色固体が得られ、これを約１Ｌのエーテル中にトリチュレートし、次いで、氷浴中で冷却した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、風乾して、エステル中間体がクリーム色の固体として得られ、これを引き続いての反応で用いた。
【０１９６】
エステル中間体（１３３ｇ）を、ｐ−キシレン（２Ｌ）中の酢酸アンモニウム（１８６ｇ）と混合した。反応混合物を、ディーン−シュタルクトラップを取り付けて２時間加熱還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、２ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をさらに１．５ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、約１Ｌまで濃縮した。２時間放置した後、得られた生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、風乾して、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをクリーム色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４９分）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（Ｓ，１Ｈ）、１０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．０８−６．９２（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
工程Ｃ：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミン
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、２３７ミリモル）をＣＨ３ＣＮに加え、５分間攪拌した。全容量が１．６Ｌとなるまで、さらにＣＨ３ＣＮを徐々に加え、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４９ｇ、７８３ミリモル）を加えた。混合物を１時間で６０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、風乾して、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１．９２分）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｔｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，４Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９８】
中間体２
（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシレート
【０１９９】
【化１５】

工程Ａ：２−（１−エトキシ−エテニル）−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン
１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロ−６−メチルピリジン（２５ｇ、１３２ミリモル）、１−エトキシビニルトリ−ｌ−ブチルスズ（４８．９ｍｌ、１４５ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（４．６２ｇ、６．５８ミリモル）の混合物を、窒素下で、一晩で１００℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏにて除去した。残渣を（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、同定されなかった不純物と共に、生成物２−（１−エトキシ−エテニル）−５−フルオロ−６−メチル−ピリジンを得た。この生成物を次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｑ，２Ｈ）、２．５３（ｄ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【０２００】
工程Ｂ：２−ブロモアセチル−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の工程Ａから得られた２−（１−エトキシ−エテニル）−５−フルオロ−６−メチル−ピリジン（１５．３ｇ）の溶液を室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（１２．０２ｇ）で処理した。１０分間攪拌した後、反応をｉｎ ｖａｃｕｏにて濃縮した。得られた残渣を、（ヘキサン中の酢酸エチルのグラジエントで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、同定されなかった不純物と共に、２−ブロモアセチル−５−フルオロ−６−メチル−ピリジンを得た。この生成物を次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＣ３）：δ７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，３Ｈ）。
【０２０１】
工程Ｃ：（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンビス−トシレート塩
中間体１の調製、工程ＢおよびＣについて記載された手法に従って、２−ブロモアセチル−５−フルオロ−６−メチル−ピリジンをＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−トリプトファンと反応させて、（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンビス−トシレート塩を得た。
【０２０２】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン（７．８ｇ、２５．６ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．９４８ｇ、１４．１０ミリモル）で処理した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＤＭＦ中の２−ブロモアセチル−５−フルオロ−メチル−ピリジン（７．２４ｇ、２４．３５ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を濾過して、固体を捨てた。濾液を水で処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣を得た。ヘキサン中の５％〜５０％酢酸エチルで溶出することによるＭＰＬＣによって残渣を精製して、エステル中間体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．３８分、７分方法）。
【０２０３】
エステル中間体（１０ｇ）を酢酸アンモニウム（３９．５ｇ、５１３ミリモル）およびｐ−キシレン（２００ｍｌ）で処理し、油浴（１６０℃）中で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸での水性抽出、続いての、水およびブラインでの洗浄、次いでの乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および乾燥により、イミダゾール中間体を得た。中間体１、工程Ｃについて前記した手法を用い、イミダゾール中間体を（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンビス−トシレート塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，４Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．１２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３５分、４分方法）。
【０２０４】
中間体３
エトキシメチル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−４−イルケトン
【０２０５】
【化１６】

工程Ａ：２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
オルトギ酸トリメチル（３９５ｍＬ，３５７７ミリモル）中の酢酸ヒドラジド（５３．０ｇ、７１５ミリモル）の混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３．６１ｇ、７１．５ミリモル）を加えた。混合物を１２５℃の浴中で加熱した。反応を一晩（１６時間）加熱した後、反応を放冷し、約２００ｍＬまで濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％のＮ−ヘキサン／Ｅｔ２Ｏのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）−６５）上で精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．５７（ｓ，３Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｂ：エトキシメチル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルケトン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（５．０ｇ、５９．５ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ２下で、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（２３．７９ｍＬ、５９．５ミリモル）を滴下した。１時間後、エトキシ酢酸エチル（１０．２２ｇ、７７ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を−４０℃まで温め、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を６５ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％のｎ−ヘキサン／Ｅｔ２Ｏのグラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）−４０Ｍ）上で精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２７（ｔ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｑ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）。
【実施例】
【０２０７】
実施例１および２
【０２０８】
【化１７】

ピリジン（５０ｍＬ）中のエトキシメチル５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルケトン（中間体３、５．０ｇ、２９．４ミリモル）の溶液に、（１Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミンジトシレート（中間体２、２０．０ｇ、２９．４ミリモル）およびテトラエトキシシラン（１３．１８ｍＬ、５８．８ミリモル）を加えた。混合物を８０℃の浴中で加熱した。反応を一晩（１２時間）加熱した後、反応を放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。溶媒Ｂが４８：５０：２ Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨであるヘキサン中の０〜１００％の溶媒Ｂのグラジエントを用いる２つのフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）−６５）上で得られた残渣を精製したが、＊位置における異性体の混合物は分離されなかった。次いで、２０％（ｉ−プロパノール＋０．２％ＤＥＡ）を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＳカラム上のＳＦＣによって、＊位置における異性体の混合物を分離して、より速い異性体（異性体Ａ）および遅い異性体（異性体Ｂ）を得た。２０％（ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ）で溶出する分析ＳＦＣ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＳカラムでは、より速い異性体はＲｔ＝３．４４分を有し、より遅い異性体はＲｔ＝４．２５分を有した。
【０２０９】
異性体Ａ、実施例１：ＬＣＭＳ ｍ／ｅ＝４８８．１９、２．５３分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１６（Ｔ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｑ，２Ｈ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．７４（ｍ，７Ｈ）。
【０２１０】
異性体Ｂ、実施例２：ＬＣＭＳ ｍ／ｅ＝４８８．２２、２．５４分；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１７（ｔ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．７６（ｍ，７Ｈ）。
【０２１１】
表１中の実施例でリストした化合物は、中間体１または中間体２いずれかを適当なケトンと反応させることによって、実施例１および２についての手法に従って調製した。実施例３〜２２では、ジアステレオマーの対が得られ、実施例１および２の手法に従って分離した。より活性な異性体についてのデータのみを表１で報告する。
【０２１２】
【表１】






用語「ｎｄ」は決定されなかったことを意味する。
【０２１３】
ＯＤカラムとは、イソプロパノール／ヘプタン溶媒系を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＤカラムをいう。
【０２１４】
ＡＤカラムとは、イソプロパノール／ヘプタン溶媒系を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤカラムをいう。
医薬処方の実施例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施対応として、実施例のいずれかの化合物の５０ｍｇを、十分に微細な粉砕されたラクトースとで処方して、合計量５８０〜５９０ｍｇを供して、サイズＯのハードゼラチンカプセルに充填する。
【０２１５】
本発明の化合物の経口組成物の第２の具体的実施態様として、実施例のいずれかの化合物の１００ｍｇ、マイクロクリスタリンセルロース（１２４ｍｇ）、カルメロースナトリウム（８ｍｇ）、および無水の粉砕されていない二塩基性リン酸カルシウム（１２４ｍｇ）をブレンダー中で徹底的に混合し；次いで、ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）およびフマル酸ステアリルナトリウム（１２ｍｇ）をブレンダーに加え混合し、混合物を直接的圧縮のために回転錠剤プレスに移す。得られた錠剤は置き換えられないか、あるいは味のマスキングのためにＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルム−被覆する。
【０２１６】
当該発明をその特定の実施態様に言及して記載し、説明してきたが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形、修飾および置換をそこでなすことができるのを認識するであろう。例えば、先に記載した好ましい用量の他の有効な用量は、特定の疾患で治療されるヒトの応答性の変動の結果として適用可能であろう。同様に、観察された薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに使用する処方のタイプおよび投与の態様に従って、さらにそれに依存して、変化し得るが、そのような予測される変動または結果の差は、本発明の目的および十指に従って考えられる。従って、本発明は続いての請求の範囲の範囲によってのみ限定され、そのような請求の範囲は合理的に広く解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｒ１は：
（１）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（４）−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここに、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか、あるいはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ２は：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、および
（４）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここに、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか、あるいはＲｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ３は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換されたＣ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−８アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して：
（１）水素、および
（２）ピリジン
からなる群から選択され、
ここに、ピリジンは置換されていないか、あるいはＲｉから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており、ただし、Ｒ５およびＲ６の一方はピリジンであって、および他方は水素であり；
Ｒ７は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換されたＣ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して：
（１）水素、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）−ＯＣＨＦ２、および
（６）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９は：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換されたＣ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して：
（１）水素、および
（２）置換されていないか、または１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＣ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）ハロゲン
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（８）−ＮＲｃＲｄ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１１）オキソ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＣＦ３、
（１９）−ＯＣＦ３、および
（２０）−ＯＣＨＦ２
からなる群から選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
からなる群から選択され、
ここに、ＲｃおよびＲｄが水素でない場合、各ＲｃおよびＲｄは置換されていないか、あるいはＲｇから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
各Ｒｅは、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、および
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−
からなる群から選択され、
ここに、Ｒｅが水素でない場合、各Ｒｅは置換されていないか、あるいはＲｈから選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒｆは：
（１）ハロゲン、および
（２）置換されていないか、あるいは１〜５のフッ素で置換された−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
各Ｒｇは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、および
（８）−ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒｈは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、および
（８）−ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒｉは、独立して：
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、および
（１９）−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
ｎは０、１、２、３または４であり；および
ｍは０、１または２である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が各々水素である請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ８が、独立して：
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が各々水素である請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒａが―ＯＣ１−６アルキルであり；Ｒｆが−Ｃ１−６アルキルであり；および各Ｒｉが独立して：ハロゲンおよび−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６がピリジンであり、ここに、ピリジンは置換されていないか、あるいはＲｉから独立して選択される１、２または３の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６がピリジン−２−イルであり、ここに、ピリジンは置換されていないか、あるいはＲｉから独立して選択される１または２の置換基で置換されている請求項６に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６がピリジン−２−イルであり、ここに、ピリジンは置換されていないか、あるいはＣ１−６アルキルから独立して選択される１まはた２の基で置換されている請求項６に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が：
（１）５−フルオロ−ピリジン−２−イルおよび
（２）５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が：
（１）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（４）−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、ここに、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか、あるいは―Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜２の置換基で置換されている請求項２に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が：
（１）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
（４）シクロブチル、
（５）シクロヘキシル、
（６）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（７）テトラヒドロピラン、および
（８）テトラヒドロフラン
からなる群から選択され、
ここに、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロフランは置換されていないか、あるいはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている請求項２に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここに、アルキルは置換されていないか、あるいはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている請求項１１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
各Ｒ２が、独立して：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここに、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか、あるいはＲｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている請求項２に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が−Ｃ１−６アルキルであり、ここに、アルキルは置換されていないか、あるいはＲｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている請求項２に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が：
（１）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＤ３、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
（４）シクロブチル、
（５）シクロヘキシル、
（６）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
（７）テトラヒドロピランおよび
（８）テトラヒドロフラン
からなる群から選択され、
ここに、アルキル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロピラン、およびテトロヒドロフランは、置換されていないか、あるいはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が各々水素であり；Ｒ６がピリジン−２−イルであり、ここに、ピリジンは置換されていないか、あるいはＲｉから独立して選択される１または２の置換基で置換されており；および
Ｒ２が：
（１）−ＣＨ３、
（２）−Ｃ（ＣＨ３）３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
（５）テトラヒドロピラン、
および
（６）テトラヒドロフラン
からなる群から選択され、
ここに、アルキル、テトラヒドロピランおよびテトロヒドロフランは置換されていないか、あるいはＲｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、ここに、アルキルは置換されていないか、あるいはＲａから独立して選択される１〜３の置換基で置換されており；
Ｒ６がピリジン−２−イルであり、ここに、ピリジンは置換されていないか、あるいはハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されており；Ｒ２が−Ｃ１−６アルキルであり、ここに、アルキルは置換されていないか、あるいはＲｆから独立して選択される１〜３の置換基で置換されている請求項１５に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
＊でマークされた立体原性炭素原子において示されたＲ立体化学立体配置を有する構造式ＩＩ：
【化２】

の請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
【化３】




からなる群から選択される請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
【化４】

からなる群から選択される請求項１８に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
【化５】

からなる群から選択される請求項１８に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
【化６】

からなる群から選択される請求項１８に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする哺乳動物において、ソマトスタチンサブタイプ受容体３の拮抗作用に応答する障害、疾患、または病気を治療するための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
該障害、疾患、または病気が：２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、脂質障害、代謝症候群、および高血圧からなる群から選択される請求項２３に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
それを必要とする哺乳動物において、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群および高血圧を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【公表番号】特表２０１３−５１７２７２（Ｐ２０１３−５１７２７２Ａ）
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４８９９９（Ｐ２０１２−５４８９９９）
【出願日】平成２３年１月１１日（２０１１．１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２０７９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８８０２５
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】

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