抗糖尿病化合物の新規な結晶形態
フェノキシアルキルカルボン酸基に結合された２つのインドール化合物の新規な結晶性形態は、２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症、または代謝症候群の治療に有用な選択的ＰＰＡＲガンマ部分作動薬である。新規な結晶形態は、第１の化合物の結晶性遊離酸二水和物および結晶性遊離酸無水物と、第２の化合物の遊離酸およびナトリウム塩のいくつかの結晶性形態を含む。本発明はまた、これらの新規な結晶形態を含む医薬組成物、この結晶形態およびこの医薬組成物を調製するための方法、ならびに２型糖尿病および他のＰＰＡＲガンマ調節された疾患の治療における結晶形態の使用を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病、ならびに高血糖症、肥満症、異脂肪血症および代謝病を含む、ＰＰＡＲガンマ作動薬により調節される他の疾患の治療用の医薬有効成分として有用な化合物の新規な結晶形態および塩形態に関する。該化合物は選択的ＰＰＡＲガンマ部分作動薬（またＳＰＰＡＲｇＭまたはＳＰＰＡＲＭとして知られている）である。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、依然として深刻な医療問題である。より有効で、副作用の少ない新しい治療が継続して求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ＳＰＰＡＲＭまたはＳＰＰＡＲｇＭとしても知られるＰＰＡＲガンマ部分作動薬として活性な化合物のクラスに属する化合物の新規な結晶形態、水和物、無水物および塩に関する。関連する化合物が、公開ＰＣＴ出願０４／０２０４０９に最初に開示されている。２つの構造的に類似する化合物の結晶形態、水和物、無水物、および／または塩が開示されている。（１）第１の化合物は、（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸（化合物Ｉ）であり、結晶性二水和物および結晶性無水物として開示されている。ここに開示されている結晶性二水和物および結晶性無水物の形態は、精製の容易さ、処理の容易さおよび組成物の安定性など、医薬組成物の調製においての利点である特性を有し、先に開示された（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸の非結晶形態に対して利点を有する。（２）第２の化合物は、（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸（化合物ＩＩ）であり、少なくとも５つの新規な結晶性多形形態を有するナトリウム塩および少なくとも３つの新規な結晶性多形形態を有する遊離酸としてここに開示されている。これらの多形形態の一部は、精製の容易さ、処理の容易さおよび組成物の安定性など、医薬組成物の調製においての利点である特性を有し、先に開示された化合物ＩＩの固体形態に対して利点を有する。
【０００４】
本発明はまた、新規な結晶性多形を含む医薬組成物、これらの多形形態およびこれらの医薬組成物を調製するための方法、２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症および代謝病の治療用にこれらを使用するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）
【０００６】
【化３】
を有する（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸の新規な結晶性二水和物および無水物の多形形態を提供する。
【０００７】
上記構造は、公開ＰＣＴ出願０４／０２０４０９における実施例３として最初に開示された。’４０９特許公開における合成方法を使用して単離された化合物は、非結晶の固体である。発明者らはここに、非結晶化合物Ｉの結晶性二水和物および結晶性無水物を見い出した。これらの結晶化合物は、医薬組成物の調製においてきわめて容易に使用される。結晶性二水和物は、乾燥窒素流中で加温することによって結晶性無水物に容易に転換され、結晶性無水物は、湿窒素気流（ＲＨ＞７０％）中に放置することによって容易に結晶性二水和物に転換して戻る。結晶性二水和物は、非吸湿性である。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態は、検出可能な量の化合物Ｉの結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態を含む原薬を提供する。「原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を意味する。原薬中の結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の量は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法、固体フッ素−１９マジック角回転（ＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体炭素−１３交差偏光マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体フーリエ変換赤外分光法およびラマン分光法などの物理的方法の使用によって定量することができる。この実施形態の第１のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第２のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約１０重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第３のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約２５重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第４のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５０重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第５のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約７５重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第６のクラスにおいて、実質的にすべての化合物Ｉ原薬は、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態であり、すなわち化合物Ｉ原薬は、実質的に純相結晶性無水物形態または純相結晶性二水和物形態である。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲガンマ作動薬が適応される臨床状態の治療もしくは管理のための方法であり、このような治療もしくは管理を必要としている患者に化合物Ｉの結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態の治療有効量、または化合物Ｉの結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の治療有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。このような臨床状態としては、２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症および代謝症候群が挙げられる。「患者」は、ヒトを含む哺乳類である。患者はヒトの患者が最も多い。
【００１０】
本発明はまた、ＰＰＡＲガンマ作動薬が適応される１以上の臨床状態の患者における治療または管理のための医薬の製造において本発明の結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態の使用を提供する。１つの実施形態において、臨床状態は２型糖尿病である。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲガンマ作動薬が適用される１以上の臨床状態の患者の治療または管理において使用する結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態を提供する。この態様の１つの実施形態では、臨床状態は２型糖尿病である。
【００１２】
本発明はまた、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と共に結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）が本発明の結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態の検出可能量を含む、医薬上許容される賦形剤と混合したＡＰＩを含む。第２の実施形態において、医薬組成物は、ＡＰＩが本発明の結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５重量％から約１００重量％を含む、医薬上許容される賦形剤と混合したＡＰＩを含む。この第２の実施形態の１つのクラスにおいて、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約１０重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第２のクラスでは、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約２５重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第３のクラスでは、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５０重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第４のクラスにおいて、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約７５重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第５のクラスにおいて、実質的にすべてのＡＰＩは、化合物Ｉの結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態であり、すなわちＡＰＩは、結晶性無水物形態における実質的に純相化合物Ｉであるかまたは結晶性二水和物形態における実質的に純相化合物Ｉである。
【００１３】
本発明による組成物は、好適には、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレイ、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスもしくは座薬などの単位投与形態にある。この組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下、もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与を対象としたものである。本発明による組成物の処方は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１７版、１９９５年に記載の通り、当該技術分野に知られた方法によって都合良くもたらされる。
【００１４】
投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性および患者の医学的状態；治療する症状の重症度；投与経路；ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含むさまざまな要因によって選択される。通常の技術を有する医者、獣医、または臨床医であれば、この状態の進行を防ぐ、対抗する、もしくは止める、または状態を治療もしくは管理するために必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００１５】
示された効果のために使用される場合、本発明の経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）から約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲である。経口投与のために、組成物は、例えば、遊離酸の形態で測定してＡＰＩ０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００、４００、６００、８００、または１，０００ｍｇを含む錠剤もしくはカプセル、または治療結果を達成するために治療される患者にとって適切であり得るような他の投与形態で提供され得る。医薬は、通常ＡＰＩ約０．５ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくはＡＰＩ約１ｍｇから約２００ｍｇを含む。経静脈的に、最も好ましい投与量は、定速輸液の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の結晶性無水物形態および結晶性二水和物形態は、１日１回投与する１日当たりの総量を１日２回、３回または４回の分割投与量で投与することができる。さらに、本発明の結晶性無水物形態および結晶性二水和物形態は、好適な経鼻投与の媒体の局所の使用を介して鼻孔内形態において、または通常の当業者によく知られた経皮皮膚用パッチ剤のそれらの形態を使用する経皮経路によって投与し得る。経皮送達系の形態において投与するために、投薬量投与は、当然、投与計画を通して間欠的ではなく連続的である。
【００１６】
本発明の方法において、本明細書に詳細に述べる化合物Ｉの結晶性無水物形態および結晶性二水和物形態はＡＰＩを形成することができ、投与の意図した形態、すなわち、経口用の錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され従来の医薬慣行と一致している好適な薬剤希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、集合的に「担体」材料という）と混合して通常投与される。
【００１７】
例えば、錠剤もしくはカプセルの形態での経口投与に対して、活性薬剤成分は、ラクトース、デンプン、サッカロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の医薬上許容される不活性担体と合わせることができる；液体形態における経口投与として、経口ＡＰＩは、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、非毒性、医薬上許容される不活性担体と合わせることができる。さらに、所望もしくは必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然砂糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど天然ゴムおよび合成ゴムが挙げられる。これら投与形態で使用される潤滑剤としては、限定されることなく、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。崩壊剤は、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。使用され得る他の通常使用される添加物としては、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリムなどが挙げられる。
【００１８】
本発明は同様に、下記式ＩＩ
【００１９】
【化４】
を有し、本明細書において化合物ＩＩと称される（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸の新規な多形形態を提供する。
【００２０】
さまざまなレベルの安定性と調製の容易さを有する化合物ＩＩの広範な結晶形態がある。Ｖ型ナトリウム塩およびＣ型遊離酸は再現性をもって調製される。Ｃ型酸は、熱力学的に安定であり、医薬製剤の調製に特に好適である。これは非水和物結晶性化合物である。
【００２１】
これらの結晶形態は、化合物Ｉについて上記で提供されたものと類似の実施形態を有する。
【００２２】
以下の非限定的な実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲または精神を限定するものとして考えられるべきではない。
【００２３】
本明細書における化合物ＩおよびＩＩは、ケト−エノールなどの互変異性体などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）
（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸（化合物Ｉ）の合成
化合物Ｉは下記に示す多段プロセスによって作られる。
【００２５】
ステップ１：ニトロ化
【００２６】
【化５】
【００２７】
容器に酢酸（８．０Ｌ）を入れ、引き続き添加漏斗によって４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（８．００Ｋｇ）を攪拌しながら２０〜３５℃で１５〜２０分かけて入れた。次いで、無水酢酸（１８．０８ｋｇ）を２０〜３５℃で１５〜２０分かけて添加した。この反応混合物を２０〜２５℃で２０〜３０分間攪拌した。９６％硫酸（３２０ｍｌ）を添加漏斗によって２５〜３５℃で５分かけて、引き続き９０％硝酸（２．０８Ｌ）を攪拌しながら別の添加漏斗によって２５〜３５℃で６０分かけて入れた。添加後、反応混合物を２０〜２５℃で０．５〜１時間攪拌した。水（６０Ｌ）を冷却しながら１５〜２５℃で４０〜５０分かけて添加した。３〜４Ｌの水を添加後、固体生成物が徐々に結晶化した。このスラリーを室温で１時間攪拌し、黄色の固体生成物をろ過によって単離した。湿ったケーキを水（３×２０Ｌ）で洗浄し、窒素気流を使用して乾燥し、乾燥生成物３を得た。別法として、反応混合物を冷水に注ぐことによって上述したクエンチを行うことができる。
【００２８】
ステップ２：加水分解
【００２９】
【化６】
【００３０】
攪拌機、温度計プローブ、水冷浴および添加漏斗を備えた容器に、４−トリフルオロメトキシ−２−ニトロアセトアニリド（１１．０Ｋｇ）およびメタノール（４２Ｌ）を攪拌しながら室温で入れた。５ＮＮａＯＨ（１０．４１Ｌ）をスラリーに水浴を用いて２０〜３０℃で５〜１０分かけて添加し、均一な濃い琥珀色の溶液を得た。この反応混合物を２５〜３０℃で１時間かけて攪拌した。反応が終了した後、水（６３Ｌ）を氷水浴を用いて１５〜２５℃で４０〜５０分かけて添加した。水を添加後、このバッチを攪拌機を備えた２００Ｌ容器に移した。このスラリーをろ過前に室温で２〜３時間さらに攪拌した。黄色の固体生成物をろ過によって単離し、湿ったケーキを３：２水／メタノール（２×１２．５Ｌ）で洗浄し、真空吸引を用いて窒素下で乾燥し、２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン４を得た。
【００３１】
ステップ３：メーヤワインアリール化
【００３２】
【化７】
【００３３】
容器に酢酸イソプロペニル（３０Ｌ）を入れ、次いで塩化銅（ＩＩ）（２．９３Ｋｇ）を攪拌しながら１回で１８〜２５℃で入れた。この溶液の温度を４０〜４５℃に調整した。酢酸イソプロペニル（５Ｌ）中アニリン４（４．０５Ｋｇ）の溶液を、この反応混合物に添加漏斗によって１〜２時間かけて添加し、同時に亜硝酸イソブチル（２．８４Ｌ）を別の添加漏斗で、反応温度を４０〜５０℃に保ちながら同じ時間をかけて添加した。
【００３４】
反応混合物を１８〜２２℃に冷却し、トルエン（２１．５Ｌ）で希釈し、１．０ＮＨＣｌ（２１．５Ｌ）を添加して反応を停止した。反応混合物を１５分間攪拌した。有機層を水（２１．５Ｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２１．５Ｌ）、および水（２．５Ｌ）で洗浄した。この有機層を部分真空（最高温度２０℃）下で濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。容量を１０．７５Ｌに調整し、均一な琥珀色の溶液を５〜１０℃に冷却した。ヘプタン（３．６Ｌ）を添加し、混合物を１時間エージングした。ヘプタン（３７Ｌ）を−５℃〜−１０℃の温度を保ちながらゆっくり添加した。このスラリーを−２５〜−２０℃に冷却し、−２５〜−２０℃で１時間エージングし、ろ過した。濃い黄色のケーキをトルエン／ヘプタン（１：６ｖ／ｖ、１１Ｌ）を用いて−２５〜−２０℃で洗浄し、さらにヘプタン（４Ｌ）を用いて−２５〜２０℃で洗浄し、室温、部分真空下、窒素気流で乾燥し、ケトン５を得た。
【００３５】
ステップ４：インドール
【００３６】
【化８】
【００３７】
メタノール（７．６Ｌ）中基質５（２．０Ｋｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（４８４ｇ）のスラリーを１５℃、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で１〜２時間水素添加し、次いで６時間で６５℃に加熱した。反応混合物をソルカフロック（ｓｏｌｃａ−ｆｌｏｃ）でろ過して触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。このバッチを濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。６のトルエン溶液をカップリングステップにあるように使用した。
【００３８】
ステップ５：３−ベンジルオキシヨードベンゼン
【００３９】
【化９】
【００４０】
容器に３−ヨードフェノール（６．８Ｋｇ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（５．１２Ｋｇ）、ＤＭＦ（４０．８Ｌ）および塩化ベンジル（４．３０Ｋｇ）を入れた。得られたスラリーを６８〜７０℃に加熱し、６〜７時間攪拌した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、水（４０．８Ｌ）を同温で攪拌しながら１時間かけて添加した。水を添加後、得られたスラリーを室温で２〜３時間攪拌した。このバッチをろ過し、湿ったケーキを水（３×３５Ｌ）で洗浄し、窒素下、真空吸引を１２〜１６時間して乾燥し、白色の結晶性固体として生成物７を得た。
【００４１】
ステップ６：Ｎ−アリールインドール
【００４２】
【化１０】
【００４３】
トルエン（９．６Ｌ）中インドール６（３．２０Ｋｇ）の溶液に３−ベンジルオキシヨードベンゼン７（４．５７Ｋｇ）、ＣｕＩ（４２１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４０１ｇ）、および炭酸セシウム（９．４Ｋｇ）を添加した。トルエン（６．５Ｌ）を添加した。このスラリーを激しく攪拌しながら１０５〜１１０℃で１２時間エージングし、室温に冷却した。ソルカフロック（１．５Ｋｇ）、次いでトルエン（３０Ｌ）を１８〜２５℃で添加した。次いで、水（３０Ｌ）をよく攪拌しながら３０〜６０分かけて滴下した。この混合物を１８〜２５℃で１〜２時間エージングし、ろ過した。このケーキをトルエン（１０Ｌ）ですすぎ洗いした。トルエンろ液を濃縮し、８の粗溶液を次のステップでそのまま使用した。この反応はまた、固体を懸濁したままに保つようによく混合し（反応器の底から、攪拌または再循環ループ）、まだ残留水分を有する前ステップからのベンジルオキシヨードベンゼンを使用して、２モル％の低い濃度で触媒としてＣｕＣｌ２を使用して有利に行うことができる。空気の排除もまた、有利である。
【００４４】
ステップ７：アシル化／脱ベンジル化
【００４５】
【化１１】
【００４６】
トルエン（２．５８Ｌ）中ベンジルオキシアリールインドール８（２．５８Ｋｇ）の溶液を０℃に冷却し、ヘプタン（１．３Ｌ）中４−メトキシベンゾイルクロライド（１．５８Ｌ）の溶液を１０〜２０分かけて添加した。ジエチルアルミニウムクロライド（１．８Ｍ、１０．８Ｌ）の溶液を０〜５℃で３０分かけて添加した。添加を終了すると直ちに、その反応物を室温まで加温した。水（２．１２Ｌ）中６ＭＨＣｌを３０分かけてゆっくり添加し、反応を止めた。得られたスラリーを室温まで温め、ヘプタン（４９Ｌ）を添加し、混合物を室温で１〜２時間エージングし、次いでろ過した。反応物を冷水とヘプタンとの混合物に添加する逆クエンチを別に使用し得る。一夜窒素気流下で収集した固体を乾燥後、この物質をエタノール（１７．３Ｌ）に溶解し、このスラリーを還流するまで加熱し、水（７．４Ｌ）中３Ｍ塩酸を添加した。この溶液を室温に冷却し、得られたスラリーをろ過し、エタノール中３０％の３Ｍ塩酸で洗浄し、次いで窒素気流下で乾燥し、結晶性アシル化生成物９を得た。生成物をさらに、トルエンから１回の再結晶によって精製する。
【００４７】
ステップ８Ａ：
【００４８】
【化１２】
【００４９】
ステップ８ａ：（Ｓ）２−ヒドロキシ酪酸イソブチル
容器にリン酸二水素カリウム（１．４０Ｋｇ）および水（７０．２Ｌ）を入れ、濃硫酸を添加することによってｐＨを７．５に調整した。ギ酸ナトリウム（１．５４Ｋｇ）、および水（８Ｌ）中２−ケト酪酸カリウム塩（２Ｋｇ）の溶液を添加し、次いでβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（９６．３ｇ）およびギ酸脱水素酵素（３５．５ｇ）を添加した。混合物を３１〜３７℃で攪拌し、水酸化ナトリウムを添加することによって溶液のｐＨを７．４に調整した。ニワトリ心臓酵素溶液（１５０ｍｇ）由来のＬ乳酸脱水素酵素ＶＩＩＩ型を添加し、反応物を攪拌しながら３３〜３８℃で１８時間エージングし、硫酸溶液を使用してｐＨを７．４〜７．６に調節した。別に、この反応をギ酸脱水素酵素ではなくグルコース脱水素酵素を使用して行い、再生されるように化学量論的な還元剤の還元を行うこともできる。
【００５０】
転化が終了した後、イソブチルアルコール（４０Ｌ）および塩化カリウム（５Ｋｇ）、次いで硫酸を添加し、ｐＨを２に調整した。水層をイソブチルアルコール（３×４０Ｌ）で抽出した。混合抽出物を約２０％容量まで濃縮し、濃硫酸（５モル％）を添加し、この溶液を１２時間エージングしてエステル化を完了した。溶液を１０％重炭酸カリウム水溶液（１０Ｌ）で洗浄した。この後処理においてＮ−メチルモルホリンを１０％重炭酸カリウムの代りに使用することができる。層を分離し、有機層を水（１０Ｌ）で洗浄した。分別蒸留カラムを使用した濃縮、および減圧下で溶媒のトルエンへの切り換えによって、トルエン中２５％溶液として粗（Ｓ）２−ヒドロキシ酪酸イソブチルを得た。これをさらなる精製をすることなしに使用した。
【００５１】
ステップ８Ｂ：（Ｓ）イソブチル２−トシルオキシ酪酸
酢酸エチル（１４Ｌ）中（Ｓ）２−ヒドロキシ酪酸イソブチル（２．７２Ｋｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．６Ｋｇ）に２０℃で、酢酸エチル（１０Ｌ）中ＤＡＢＣＯ（２８６ｇ）およびトリエチルアミン（４．７Ｌ）の溶液を２時間かけて添加した。この反応物を２０〜２５℃で４時間エージングした。この混合物を水（１０Ｌ、２Ｌ、および２Ｌ）で３回洗浄し、有機層を濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。（Ｓ）２−イソブチルトシル酪酸の濃縮トルエン溶液をカップリング反応におけるように使用した。別に、アセトニトリルを酢酸エチルの代りに使用することができ、この場合は反応はより速く進む。
【００５２】
ステップ９：アシル化
【００５３】
【化１３】
【００５４】
攪拌機、温度計プローブ、窒素注入口および添加漏斗を備えた５０Ｌの容器に、ＤＭＳＯ（６Ｌ）、（Ｓ）トシルオキシ酪酸２−イソブチル（１．７０Ｋｇ）およびインドールフェノール９（２．０４Ｋｇ）を窒素下、２０℃で入れた。粉末炭酸カリウム（１．８８Ｋｇ）を添加した。ＤＭＳＯ（２Ｌ）を使用し、これらの物質を容器中にすすぎ洗いした。得られたスラリーを２８〜３０℃で２４時間攪拌した。反応が完了したら、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）を添加し、スラリーを１０℃に冷却した。水（１５Ｌ）を添加し、層を室温（２０〜２５℃）でよく混合した。下側の水層を除去した。有機層を０．２Ｍ炭酸水素カリウム（２×５Ｌ）で洗浄した。粗生成物１０を加水分解ステップにおいて精製することなく使用した。
【００５５】
ステップ１０：加水分解
【００５６】
【化１４】
【００５７】
ＭＴＢＥ中エステル１０（８．９８Ｋｇ）の溶液をメタノール（２７Ｌ）で希釈した。１Ｍ水酸化ナトリウム（３０．８Ｌ）を室温で添加した。二相性反応混合物を４０℃で２時間激しく攪拌した。（Ｓ）トシルオキシ酪酸２−イソブチルとのカップリング反応（ステップ９）由来の残留トルエン量に依存して、比較的長い反応時間（４０℃で〜１６時間）が必要とされる。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２２Ｌ）で希釈した。５Ｍ塩酸（２６．８Ｌ）を激しく攪拌しながら添加した。有機層を水（３×２０Ｌ）で洗浄した。有機層をその最初の容量の約１／３に濃縮し、トルエンで洗い流して残存ＭＴＢＥを取り除き、約４０Ｌの全バッチ容量までトルエンで希釈した。この溶液に水（１Ｌ）を激しく攪拌しながら添加した。二相性混合物を室温（１８〜２３℃）で数分間エージングし、化合物Ｉ二水和物の種を用いて結晶種を入れた（実施例４）。このスラリーを室温（１８〜２３℃）で５時間激しく攪拌した。ヘプタン（５１．５Ｌ）を攪拌しながら室温で２〜４時間かけて添加した。このバッチをろ過し、湿ったケーキを１：１トルエン／ヘプタン（１５Ｌ）、引き続きヘプタン（１５Ｌ）で洗浄し、乾燥窒素下で４０〜５０℃で乾燥し、白色の結晶性固体として化合物Ｉの遊離酸無水物を得た。上記で得られた固体無水物を湿った窒素（相対湿度＞７０％、不凝縮）の気流下に置くことによって、結晶性二水和物に水和する。
【００５８】
（実施例２）
化合物Ｉの結晶性無水物および二水和物の調製
化合物Ｉの水和物と無水物は容易に相互転換する。実施例１由来の化合物Ｉ二水和物、または遊離酸としての他の供給源由来の粗もしくは純化合物Ｉ二水和物は、結晶性無水物にすることができるとともに、以下のように結晶性二水和物に転換して戻すことができる。化合物Ｉ（７．５７Ｋｇアッセイ、１４．４モル）を十分に乾燥したトルエンに溶解し、３０．３Ｌの全容量（４．０Ｌトルエン溶液／化合物ＩのＫｇ）を有する溶液とする。
【００５９】
水（１．０３Ｌ；１．０３Ｋｇ；５７．４モル；４．００当量）をこの溶液に激しく攪拌しながら添加する。この二相性混合物を室温（１８〜２３℃）で数分間エージングし、次いで、化合物Ｉ二水和物の種（６７ｇ、０．１２モル、０．００８３当量）を用いて結晶種を入れる。このバッチは結晶種を入れた後、濁る。固体が徐々に析出し、濃いスラリーを得る。このスラリーを、上清の平衡（トルエン中６０〜８０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉ）に達するまで室温（１８〜２３℃）で激しく攪拌する。
【００６０】
次いで、ヘプタン（５１．５Ｌ；３５．２ｋｇ）を攪拌しながら室温で２〜４時間かけて添加する。得られた混合物を、上清の平衡（通常７ｍｇ／ｍｌ未満の化合物Ｉ）に達するまで室温で攪拌する。
【００６１】
このバッチを室温でろ過する。湿ったケーキを１：１トルエン／ヘプタン洗浄液（１５．１Ｌ）、次いでヘプタン洗浄液（１５．１Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥窒素下で約４０〜５０℃で乾燥し、白色の結晶性固体として化合物Ｉの遊離酸無水物を得る。
【００６２】
この固体を湿った窒素気流（相対湿度＞７０％、不凝縮）下で結晶性二水和物に再水和する。この手順による固体化合物Ｉ二水和物の通常の収量は７．９Ｋｇ（１４．０モル、９７％収率）で、＞９９アッセイ％化学純度および＞９９．８％ｅｅ．を有する。
【００６３】
（実施例２Ａ）
化合物ＩＩ二水和物を精製するための代りの手順を以下に示す。スケールは、１２０ｇｍの二水和物である。
【００６４】
二水和物（１２０ｇ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ；５４０ｍＬ）を晶析装置に入れる。この混合物を３８〜４０℃に加熱し、二水和物を溶解する。脱イオン水（２７３ｍＬ）を約１０分かけて添加し、このバッチを３３．６ｖ％水とする。バッチ温度を３８〜４０℃に調整する。次いで、１２０ｇの、６０／４０ｖ／ｖ脱イオン水／ＩＰＡ媒体ミルド種スラリー（５０ｍｇ二水和物／ｇスラリー）を添加する。これにより６ｇの二水和物（５％）、７４．８ｍＬの脱イオン水、および４９．９ｍＬのＩＰＡとなり、バッチは３７．１ｖ％水を含む。
【００６５】
次いで、３０ｇの、６０／４０ｖ／ｖ脱イオン水／ＩＰＡを次のフラッシュとして添加する。バッチは、現在３７．９ｖ％水を含む。種晶床を３８〜４０℃で１時間エージングする。次いで、バッチの温度を３８〜４０℃に維持しながら、脱イオン水（５３７ｍＬ）を２回に等分にして、第１回分を６時間かけて、第２回分を９時間かけて添加する。これによりバッチは、６０／４０ｖ／ｖ脱イオン水／ＩＰＡとなる。
【００６６】
このバッチを１５〜２０℃に１．５時間かけて徐々に冷却し、次いで、これをエージングし、ろ過する。ケーキを４８０ｍＬの脱イオン水で２回洗浄する。次いで、湿ったろ過ケーキを４０℃のジャケット温度で湿った空気中で乾燥する。
【００６７】
（実施例３）
化合物Ｉの結晶性無水物の調製
結晶性無水物を、実施例１および２に記載のように乾燥窒素下で、結晶性二水和物を４０〜５０℃に加温することによって作製する。
【００６８】
（実施例４）
化合物Ｉ二水和物の種結晶の調製
化合物Ｉ（７．６ｇ）の粗酸形態をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、水（１．０ｍＬ）で処理する。得られた２相混合物を室温で２時間激しく攪拌する。この混合物を５℃で２日間放置する。界面にある少量の結晶をろ過し、より大きなバッチの化合物Ｉ二水和物のための種結晶として使用する。
【００６９】
無水物および二水和物のキャラクタライゼイション
Ｘ線粉末回折調査は、分子構造、結晶化度および多形を特徴付けするために広範に使用されている。この二水和物および無水物のＸ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えたフィリップス分析用Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ Ｘ線回折システムで作成された。線源として、ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕＬＦＦ Ｘ線管Ｋ−Ａｌｐｈａ放射を使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを室温で記録した（ＣｕＫα放射、２°〜４０°（２θ）、０．０１６７°のステップ、ステップ当たり５．０８秒）。
【００７０】
図１は、化合物Ｉの二水和物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。二水和物は、１６．８°、１９．６°および５．７°２θのピークによって特徴付けられる。二水和物はさらに、２２．４°、７．７°および１５．２°２θのピークで特徴付けられることができる。これは、さらに、２４．６°、１１．２°および２２．８°２θのピークで特徴付けられることができる。
【００７１】
図６は、化合物Ｉの無水物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。この無水物は、１８．１°、１１．９°および９．１°２θのピークによって特徴付けられる。無水物はさらに、１４．３°、１６．４°および２３．７°２θのピークによって特徴付けられることができる。これはさらに、５．９°、１３．８°および２０．５°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【００７２】
結晶形態はまた、パーキンエルマーモデルＴＧＡ７装置を使用してＴＧＡ曲線を作成する熱重量分析によって特徴付けた。実験は、窒素気流下で、１０℃／分の加熱速度で行った。重量／温度データを装置によって自動的に収集した。結果の分析を装置ソフトウェア内のデルタＹ関数を選択するとともに、減量がその間で計算される温度を選択することによって行った。減量を分解／蒸発の開始まで報告する。
【００７３】
図２は、窒素気流下、１０℃／分の加熱速度での化合物Ｉ二水和物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。２１℃と５５℃との間で、６．２５％の減量が生じる。この減量は、化合物Ｉの二水和物から２モルの水が失われるとして予測される重量変化と一致する（理論的減量は６．４％）。
【００７４】
二水和物の水含量をまた、カールフィッシャー滴定によって測定した。二水和物の水含量は、６．４％の理論的水含量に対して、６．６％として測定された。
【００７５】
図７は、窒素気流下、１０℃／分の加熱速度での化合物Ｉ無水物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。２０．９℃〜１００．１℃の範囲の０．３％の減量は、化合物が無水であることを示す。
【００７６】
図３は、化合物Ｉの無水物の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。これはＴＡインスツルメントＤＳＣ２９１０示差走査熱量計を使用して得た。試料を窒素気流下、１０℃／分の加熱速度で密閉パンの中で加熱した。データはこのシステムソフトウェアに含まれるＤＳＣ分析プログラムを使用して分析した。溶融吸熱は、吸熱が観察される範囲の温度の上方と下方のベースライン温度点間を積分した。記録されたデータは、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。
【００７７】
図８は、化合物Ｉの無水物の特徴的示差走査熱量測定曲線を示す。ＤＳＣ曲線は、以下の条件下でＴＡインスツルメントＱ１０００示差走査熱量計を使用して得た。（１）試料を最初３℃／分で６０℃まで加熱した。（２）試料を１０℃／分で５℃まで冷却した後、６０℃で３０分間等温的に保持した。（３）次いで、調整運転を６０秒ごとに１℃の変調および窒素気流下３℃／分の線形加熱速度で１２０℃まで行った。試料は密閉パンの中で加熱した。
【００７８】
上記のＸ線粉末回折パターンに加えて、化合物Ｉの結晶性二水和物形態をさらに、固体炭素−１３および固体フッ素−１９核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴付けた。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを使用するブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＳＸ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで得た。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、可変増幅交差分極を備えた（プロトン／炭素−１３）交差分極マジック角回転を利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転し、全１，７７７スキャンを７秒のリサイクル遅れで収集した。ＦＴを行う前に、２０Ｈｚの線幅拡大をスペクトルに対して適用した。化学シフトをグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）を二次基準として使用するＴＭＳスケールで記録する。
【００７９】
固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４ｍｍ ＣＲＡＭＰＳプローブを使用するブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＳＸ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで得た。ＮＭＲスペクトルは、単純パルス獲得パルスプログラムを利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転し、２秒のリサイクル遅れで全１２８スキャンを収集した。ベスペルエンドキャップ（ｖｅｓｐｅｌ ｅｎｄｃａｐ）を、フッ素のバックグラウンドを最少化するために利用した。ＦＴを行う前に、５０Ｈｚの線幅拡大をスペクトルに対して適用した。化学シフトを、−１２２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフトに割り当てられる外部二次基準としてポリ（テトラフルオロエチレン）（テフロン（登録商標））を使用して記録する。
【００８０】
図４は、化合物Ｉの二水和物形態のための固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。二水和物形態は、１１．１、５６．２、１９０．７ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示した。二水和物形態のさらなる特徴は、１３．９、７８．３、および１７４．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルである。二水和物形態は、さらにもっと１６４．１、および１５７．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルによって特徴付けられる。
【００８１】
図５は、化合物Ｉの二水和物形態の固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。二水和物形態は、−５６．０ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的シグナルを示した。
【００８２】
図９は、化合物Ｉの無水物形態の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。無水物形態は、１０．３、５４．１、および１９２．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的シグナルを示した。無水物形態のさらなる特徴は、１１．９、７６．３、１７１．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルであった。無水物形態はさらにもっと、１６３．０および１５９．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルによって特徴付けられる。
【００８３】
図１０は、化合物Ｉの無水物形態の固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。無水物形態は、−５５．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的シグナルを示した。
【００８４】
本発明の結晶性化合物Ｉの二水和物形態および結晶性化合物Ｉの無水物形態はそれぞれ、上記Ｘ線粉末回折、フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲ、炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲ、およびＤＳＣ物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約５％の純相を有する。１つの実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約１０％である。第２の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約２５％である。第３の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約５０％である。第４の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約７５％である。第５の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約９０％である。第６の実施形態において、結晶性化合物Ｉは、上記固体の物理特性を有する、実質的に純相の二水和物または無水物である。「純相」の用語によって、本発明に記載された固体物理方法によって測定された化合物Ｉの別の特徴ある結晶性多形もしくは非結晶形態に関する化合物Ｉ無水物形態もしくは二水和物形態の固体純度を意味する。
【００８５】
（実施例５）
（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸（化合物ＩＩ）の合成
ステップ１〜４は、実施例１のステップ１〜４と同じである。
【００８６】
ステップ５
【００８７】
【化１５】
【００８８】
ヘプタン（９．０Ｌ）中のクロトン酸メチル（３．００Ｋｇ）の溶液を窒素下、２５〜３５℃で２０〜３０分かけて臭素（１．５５Ｌ）で処理した。反応混合物を３０℃で１時間攪拌した。アセトニトリル（１８Ｌ）を添加し、引き続き粉末炭酸カリウム（６．０８Ｋｇ）を１回で添加した。反応物スラリーを６０℃で１時間加温するとともに攪拌し、次いで、還流（７４℃のバッチ温度）まで加熱した。ヘプタン／アセトニトリルアゼオトロープ（沸点６９℃）を、溶媒１５Ｌの除去をもって、蒸留除去した。アセトニトリル（ＡＣＮ、６Ｌ）を常圧蒸留中に添加した。蒸留が完了したら、スラリーを８０℃で３〜４時間エージングし、脱臭化水素反応を完了した。反応が完了したら、スラリーを２０℃に冷却し、ろ過した。ケーキをアセトニトリル（２×６Ｌ）で洗浄した。生成物５〜７の溶液を、アルキル化反応においてさらに精製することなく使用した。
【００８９】
ステップ６
【００９０】
【化１６】
【００９１】
アセトニトリル中のメチル２−ブロモブタ−２−エノエート５−７（２０．９Ｋｇ）および３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００Ｋｇ）の溶液を、粉末炭酸カリウム（６．５４Ｋｇ）で処理し、このスラリーを８０〜８２℃に１時間かけて加温した。スラリーを８０〜８２℃で２時間エージングした。アセトニトリル（１０Ｌ）を、常圧で２時間かけて蒸留除去した。反応混合物を５０℃に冷却し、トルエン（２０Ｌ）を添加した。このスラリーを減圧下、３０〜４０℃で濃縮し、全２５Ｌの留出物を除去した。トルエン（１０Ｌ）を添加し、スラリーを１５℃に冷却した。水（２０Ｌ）を添加し、相をよく混合した。水（７．５Ｌ）および５０％ｗ／ｖ水酸化カリウム水溶液（５．３１Ｌ）を添加した。２相混合物を攪拌し、３５℃に５〜１０時間加温した。混合物を２０℃に冷却し、層を分離させた。下層（水層）を５０Ｌの反応容器に入れ、１５℃に冷却した。濃塩酸（２．２５Ｌ）を添加し、ｐＨを８〜９に調整した。ＩＰＡＣ（２５Ｌ）を添加し、ｐＨを濃塩酸（２．２５Ｌ）で１．５（＋／−０．２）に調整した。下側の水層を除去した。有機相を水（２×３．０Ｌ）で洗浄した。
【００９２】
不飽和酸のＩＰＡＣ溶液を減圧下、２０〜３０℃で濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。容量を約３０Ｌに調整した。スラリーを２０℃で３０分間エージングし、ろ過した。ケーキをトルエン（２０Ｌ）で洗浄し、窒素気流下、ろ過漏斗上で一夜乾燥し、結晶性生成物５−８を得た。
【００９３】
ステップ７
【００９４】
【化１７】
【００９５】
不飽和酸５−８（３．９２２Ｋｇ）、トリエチルアミン（２．６３Ｌ）およびメタノール（１３．４Ｌ）を１０ガロンのオートクレーブに入れた。メタノール（１Ｌ）を使用して移入を完了した。メタノール（８００ｍＬ）中（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２（７６．４ｇ）のスラリーを、窒素下、１Ｌのステンレス鋼のボンベによって添加した。このバッチを１００ｐｓｉ水素、２０℃で２０時間水素添加した。バッチを５ミクロンのインラインフィルターを通してろ過し、濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。水（８Ｌ）および５ＭＮａＯＨ水溶液（４Ｌ）を添加し、相を分離させ、有機相を水（４Ｌ）で洗浄した。混合した水層をＤａｒｃｏ Ｇ−６０炭素（４００ｇ）を用いて６０℃で１時間処理した。濃塩酸水溶液（３００ｍＬ）を添加して混合物のｐＨをｐＨ７に調整し、混合物を一夜（１６時間）２２℃まで冷却した。ソルカフロック（２００ｇ）を添加し、混合物をソルカフロックを介してろ過し、水（４Ｌ）で洗浄した。
【００９６】
ろ液を１０℃に冷却し、冷却によって１３〜１８℃の温度を維持しながら濃塩酸（３．７Ｌ）でｐＨ＝１に酸性化した。この混合物をＩＰＡｃ（２０Ｌ）で抽出した。このＩＰＡｃ抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）（２×４Ｌ）で洗浄し、生成物をヘプタン−ＩＰＡｃの３：１混合物から結晶化した。結晶性生成物５−９を窒素気流下で乾燥した。
【００９７】
ステップ８
【００９８】
【化１８】
【００９９】
飽和酸（３．２６５Ｋｇ）、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（５８ｇ）およびメタノール（４５．７Ｌ）を６０℃に１４〜１８時間加熱した。トリエチルアミン（８６ｍＬ）を添加し、混合物を約１０Ｌに濃縮した。この混合物の溶媒を酢酸イソプロピルに切り換え、生成物５−１０を次のステップにおいて精製することなく使用した。
【０１００】
ステップ９
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
ＩＰＡＣ（１０Ｌ）中メチルエステル（３．４３３Ｋｇ）の粗溶液にＤＭＦ（７．６５Ｌ）を添加し、混合物を−１５℃に冷却した。塩化チオニル（２．０Ｋｇ）を均一な淡い琥珀色の混合物に４５分かけて添加した。混合物を２０℃に３０分かけて加温し、２０℃で９０分間エージングした。混合物を０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（７．６５Ｌ）を添加した。水（１５．３Ｌ）を攪拌しながら５分かけて添加した。水相を除き、有機相を水（２×１５Ｌ）で洗浄した。有機相を約４Ｌに濃縮し、生成物５−１１溶液をさらに精製することなく使用した。
【０１０３】
ステップ１０
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
０℃のトルエン（９Ｌ）中ステップ４、実施例１のインドール生成物６（１．９８Ｋｇ）の溶液にトルエン（６．１Ｌ）中１．８ＭＥｔ２ＡｌＣｌを１〜２時間かけて添加した。得られた溶液を０℃で６０分間攪拌した。ｎ−ヘプタン（３Ｌ）中の溶液としてｐ−クロロベンゾイルクロライド（１．９３Ｋｇ）を１〜２時間かけて添加し、反応物を１２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノール（１．８Ｌ）を１時間かけて添加した。この反応物スラリーを１時間エージングした。ｎ−ヘプタン（１７Ｌ）を添加し、得られたスラリーを１時間エージングし、ろ過し、収集した沈殿物を追加のｎ−ヘプタン（２２Ｌ）で洗浄した。
【０１０６】
赤色のケーキをすべての固体が溶解するまで還流下でメタノール（６１Ｌ）中でスラリー化した。水（１５Ｌ）を生成物の結晶化を誘導するために滴下漏斗によって１時間かけて添加した。得られたスラリーを室温に冷却し、生成物５−１２をろ過によって単離し、窒素気流下で乾燥した。
【０１０７】
ステップ１１
【０１０８】
【化２１】
【０１０９】
ＤＭＦ（５．７０Ｌ）中アシルインドール５−１２（２．５２Ｋｇ）、ベンジルクロライド５−１１（１．７６Ｋｇ）、粉末炭酸カリウム（１．９２Ｋｇ）、およびｎＢｕ４ＮＩ（２６３ｇ）のスラリーを３５℃で２２時間攪拌した。この混合物を２０℃に冷却し、次いでＭＴＢＥ（４Ｌ）および酢酸（４２８ｇ）を添加した。次いで、ＭＴＢＥ（１７．４Ｌ）および水（１４Ｌ）を添加し、水相を除去し、廃棄した。有機相を水（２１Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ中生成物１３の溶液を精製することなく使用した。
【０１１０】
ステップ１２
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
メタノール（１１．２Ｌ）をＭＴＢＥ中インドールメチルエステル５−１３（３．７１Ｋｇ）の粗溶液に添加した。１．０ＮＮａＯＨ（１３．２５Ｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を窒素下、４０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、５．０ＮＨＣｌ（２．９１Ｌ）を激しく攪拌しながら５〜１０分かけて添加した。有機層を３０〜３５℃で水（３×９Ｌ）を用いて洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、溶媒をトルエン（約２４Ｌ）に切り換えた。ヘプタン（２４Ｌ）を３０分かけて添加し、得られたスラリーを室温で１２〜１４時間かけて攪拌した。生成物をろ過によって単離し、湿ったケーキを１：２トルエン／ヘプタン（１２Ｌ）、次いでヘプタン（８Ｌ）で洗浄した。結晶性生成物化合物ＩＩを窒素下、室温で乾燥した。
【０１１３】
（実施例６）
化合物ＩＩの遊離酸（４ｇ）をＩＰＡ（６０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水酸化ナトリウム（１．４６ｍＬ）を添加し、このスラリーを５５℃に加温し、均一な溶液を得る。溶液を５０℃に冷却し、１時間エージングして薄いスラリーを得る。スラリーを室温で一夜冷却する。スラリーをろ過し、真空中、４０℃で一夜乾燥し、細かい結晶性針状物として化合物ＩＩのナトリウム塩（３．６ｇ）を得る。
【０１１４】
化合物ＩＩの結晶形態
遊離酸としての化合物ＩＩは、少なくとも３つの多形結晶形態を有し、Ａ型、Ｂ型およびＣ型という。ナトリウム塩は、少なくとも５つの多形結晶形態を有し、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型という。実施例５に記載の合成はＣ型の遊離酸を生じ、これは好ましい遊離酸結晶塩形態である。実施例６に記載の合成はＶ型のナトリウム塩を生じ、これは好ましいナトリウム塩形態である。
【０１１５】
Ａ型をＩＰＡ中の化合物ＩＩのナトリウム塩の酸性化によって調製する。Ｖ型以外の化合物ＩＩのナトリウム塩は、さまざまな溶媒にナトリウム塩を懸濁させることによって得る：ＩＰＡ中の懸濁液からのＩ型およびＩＩＩ型；α，α，α−トリフルオロトルエン中の懸濁液からのＩＩ型；およびＴＨＦ、ＡｃＯＥｔおよびＡＣＮからのＩＶ型。Ｖ型のナトリウム塩を最も容易に得る。Ｃ型の遊離酸は、最も熱力学的に安定な酸形態であるようにみえる。
【０１１６】
（実施例７）
Ｂ型およびＣ型の遊離酸
Ｂ型遊離酸は、１００．４℃および１１３．１℃で発熱を示すＤＳＣ曲線（図１２）を有する結晶性（図１１）であり、脱水およびＣ型への転換に起因し得、引き続きＣ型の溶融が生じる（図１５にみられる）。遊離酸（図３）の１モルにとって１．５モルの水に相当する４．７％の減量（図１３）がある。図１１は、結晶性Ｂ型の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。結晶性Ｂ型は、さらに１７．７°、２２．１°および１８．３°２θのピークによって特徴付けられる。結晶性Ｂ型はさらに、１１．２°、２０．１°および５°２θのピークによって特徴付けられることができる。これはさらに、５．８°、１０．２°および２５．５°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【０１１７】
Ｃ型遊離酸は、図１４のＸＲＰＤによって示されるように結晶性である。Ｃ型遊離酸は、図１５のＤＳＣにおいて示されるように１７１．８℃の溶融開始温度、１７２．８℃でのピーク、および１０７．２Ｊ／ｇの融解熱を有する。Ｃ型遊離酸のＴＧＡは、図１６の曲線によって示されるように０．１％未満の最少の減量を示す。図１４は、結晶性Ｃ型遊離酸の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。結晶性Ｃ型遊離酸は、２１．６°、１７°および１６．３°２θのピークによって特徴付けられる。結晶性Ｃ型遊離酸はさらに、１３．６°、５．５°、７．９°２θのピークによって特徴付けられることができる。結晶性Ｃ型遊離酸はさらに、１８．４°、２０．８°および２０．１°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【０１１８】
（実施例８）
Ｖ型ナトリウム塩
Ｖ型ナトリウム塩をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧによって分析した。これは結晶性である（図１７）。ＤＳＣは２２９℃の開始および２３５℃のピークを有する融点、ならびに２５５℃の開始および２５８．６℃のピークを有する二次吸熱を示す（図１８）。ＴＧＡ（図１９）は、２５４℃まで０．２％の最少の減量を示す。図１７は、Ｖ型結晶性ナトリウム塩の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。Ｖ型結晶性ナトリウム塩は、２０°、１９．７°および２４．４°２θのピークによって特徴付けられる。Ｖ型結晶性ナトリウム塩はさらに、１９°、２１．８°および２０．９°２θのピークによって特徴付けられることができる。Ｖ型結晶性ナトリム塩はさらに、１１．４°、１５°および１６．１°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【０１１９】
結晶形態の比較
図２０は、同じスケールで化合物ＩＩのナトリウム塩の全５つの結晶形態（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１２０】
図２１は、同じスケールで化合物ＩＩの遊離酸の全３つの結晶形状（Ａ、Ｂ、およびＣ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１２１】
両方の図において、化合物ＩＩのナトリウム塩と遊離酸との結晶形態は、独特のＸＲＰＤパターンを有することがわかる。
【０１２２】
（実施例９）
実施例１の合成手順の化合物４の化合物６への転換はまた、以下の手順によって行うことができる。
【０１２３】
【化２３】
【０１２４】
メーヤワイン反応およびケタール化
酢酸イソプロペニル（２２ｍＬ）中ニトロアニリン４（２２．２１ｇ）の溶液およびｉＢｕＯＮＯ（９４％、１３．７１ｇ）の溶液を４０〜５０℃に維持し、酢酸イソプロペニル２００ｍＬ中のＣｕＣｌ２（２．０１ｇ）の懸濁液にそれぞれ別の添加漏斗からほぼ同じ速度（±１０％）で１時間かけて添加する。この混合物を４０〜５０℃で１時間エージングし、２５℃に冷却する。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１ＭＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄する；大分部の銅は、この２回の少量の水性洗浄中に濃縮され、次いで水（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を５０ｍＬに濃縮し、一定容量で２００Ｔｏｒｒで１００ｍＬのトルエンを使用して溶媒をトルエンに切り換える。次いで、混合物を、一定容量で２００Ｔｏｒｒで１５０ｍＬのエタノールを使用して溶媒をエタノールに切り換える。５０ｍＬエタノール中ニトロケトン５を含む溶液をエチレングリコール（９．３１ｇ）、（ＥｔＯ）３ＣＨ（２１．０３ｇ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０．５０ｇ）と混合し、溶液を４５℃に１６時間または８０℃に１〜２時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。ニトロケトン５の転化をＨＰＬＣにより監視した。
【０１２５】
水素添加
トリエチルアミン（０．２８ｇ）を前ステップの粗ニトロアリールケタールの溶液に添加し（ｐＨは、ｐＨ紙を使用して測定して、＜２から＞５に変化した）、得られた混合物を耐圧瓶の中に置いた。ラネーニッケル（２２．２ｇの湿ったスラリー）を添加し、混合物を４０ｐｓｉｇおよび２５〜７０℃（発熱性）で２時間水素添加した。混合物をＤａｒｃｏ Ｇ６０（１．１ｇ）で２５〜４０℃で２０分間処理し、次いでソルカフロックを介してろ過し、パッドをエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。
【０１２６】
加水分解／環化
水２５．９ｍＬ中クエン酸（２７．３ｇ）の溶液を前ステップからの粗生成物の溶液に添加した。この混合物を６時間エージングして、８０℃で約９５％の転化を達成した。次いで混合物を２０℃に冷却し、ｐＨが５になるまで十分量の５０％ＮａＯＨを入れた。このバッチを２００Ｔｏｒｒで約５０ｍｌに濃縮し、次いで溶媒をトルエンに切り換え、留出物からエタノールを除去した。トルエン溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶媒を常圧で水に切り換えた。所望のインドール生成物６は揮発性であり、トルエンが除去される際、留出物中に出始める。インドールは水に不溶であり、約８３℃の融点を有する。蒸留の継続時、蒸気はトルエン／水混合物中に散布され、トルエン層中のインドールを補足するかまたは固体インドール（融点約８３℃）がコンデンサーを詰まらせないように約８５℃で凝縮させる。トルエンが除去された後、大部分のインドールは依然として蒸留容器中に残存し、蒸気蒸留（スチームストリッピング）を行うように水で蒸留して除き続けた。全てのインドールが留出物受けのトルエン層中に収集されるまで、水を蒸留物からリサイクして蒸留容器に戻す。水約６５ｍｌをインドール１ｇ当たり蒸留する。
【０１２７】
（医薬組成物の実施例）
化合物Ｉの結晶性二水和物形態は、以下のように製剤することができる。化合物Ｉの１００ｍｇ投与形態は、結晶性二水和物とアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（フィラー）、ラクトース（フィラー）、クロスカルメロースナトリウム（錠剤崩壊成分）、ラウリル硫酸ナトリム（界面活性剤）、およびステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）とをローラーで固めて作製される顆粒形状の化合物Ｉ二水和物１０７ｍｇから構成される。次いで、顆粒をゼラチンカプセルの中へ充填するかまたは錠剤に成形する。好ましくは、錠剤を濃色の不透明のフィルムでコートする。
【０１２８】
化合物ＩＩの１００ｍｇ投与形態は、上記と同じ手順を使用してＣ型結晶の１００ｍｇを処方することによって作製する。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】化合物Ｉの結晶性二水和物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】化合物Ｉの結晶性二水和物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図３】化合物Ｉの結晶性二水和物の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図４】化合物Ｉの結晶性二水和物形態の特徴的固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】化合物Ｉの結晶性二水和物形態の特徴的固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図６】化合物Ｉの結晶性無水物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図７】化合物Ｉの結晶性無水物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図８】化合物Ｉの結晶性無水物の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図９】化合物Ｉの結晶性無水物形態の特徴的固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】化合物Ｉの結晶性無水物形態の特徴的固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１１】化合物ＩＩのＢ型遊離酸の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１２】化合物ＩＩのＢ型遊離酸の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図１３】化合物ＩＩのＢ型遊離酸の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図１４】化合物ＩＩのＣ型遊離酸の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１５】化合物ＩＩのＣ型遊離酸の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図１６】化合物ＩＩのＣ型遊離酸の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図１７】化合物ＩＩのＶ型ナトリウム塩の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１８】化合物ＩＩのＶ型ナトリウム塩の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図１９】化合物ＩＩのＶ型ナトリウム塩の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図２０】同じスケールの化合物ＩＩのナトリウム塩の全５つの結晶形態のＸ線粉末回折パターンであり、それらが異なり、明確に区別できることを示す図である。
【図２１】同じスケールの化合物ＩＩの遊離酸の全３つの結晶形態のＸ線粉末回折パターンであり、それらが異なり、明確に区別できることを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病、ならびに高血糖症、肥満症、異脂肪血症および代謝病を含む、ＰＰＡＲガンマ作動薬により調節される他の疾患の治療用の医薬有効成分として有用な化合物の新規な結晶形態および塩形態に関する。該化合物は選択的ＰＰＡＲガンマ部分作動薬（またＳＰＰＡＲｇＭまたはＳＰＰＡＲＭとして知られている）である。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、依然として深刻な医療問題である。より有効で、副作用の少ない新しい治療が継続して求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ＳＰＰＡＲＭまたはＳＰＰＡＲｇＭとしても知られるＰＰＡＲガンマ部分作動薬として活性な化合物のクラスに属する化合物の新規な結晶形態、水和物、無水物および塩に関する。関連する化合物が、公開ＰＣＴ出願０４／０２０４０９に最初に開示されている。２つの構造的に類似する化合物の結晶形態、水和物、無水物、および／または塩が開示されている。（１）第１の化合物は、（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸（化合物Ｉ）であり、結晶性二水和物および結晶性無水物として開示されている。ここに開示されている結晶性二水和物および結晶性無水物の形態は、精製の容易さ、処理の容易さおよび組成物の安定性など、医薬組成物の調製においての利点である特性を有し、先に開示された（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸の非結晶形態に対して利点を有する。（２）第２の化合物は、（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸（化合物ＩＩ）であり、少なくとも５つの新規な結晶性多形形態を有するナトリウム塩および少なくとも３つの新規な結晶性多形形態を有する遊離酸としてここに開示されている。これらの多形形態の一部は、精製の容易さ、処理の容易さおよび組成物の安定性など、医薬組成物の調製においての利点である特性を有し、先に開示された化合物ＩＩの固体形態に対して利点を有する。
【０００４】
本発明はまた、新規な結晶性多形を含む医薬組成物、これらの多形形態およびこれらの医薬組成物を調製するための方法、２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症および代謝病の治療用にこれらを使用するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、構造式Ｉ（化合物Ｉ）
【０００６】
【化３】
を有する（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸の新規な結晶性二水和物および無水物の多形形態を提供する。
【０００７】
上記構造は、公開ＰＣＴ出願０４／０２０４０９における実施例３として最初に開示された。’４０９特許公開における合成方法を使用して単離された化合物は、非結晶の固体である。発明者らはここに、非結晶化合物Ｉの結晶性二水和物および結晶性無水物を見い出した。これらの結晶化合物は、医薬組成物の調製においてきわめて容易に使用される。結晶性二水和物は、乾燥窒素流中で加温することによって結晶性無水物に容易に転換され、結晶性無水物は、湿窒素気流（ＲＨ＞７０％）中に放置することによって容易に結晶性二水和物に転換して戻る。結晶性二水和物は、非吸湿性である。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態は、検出可能な量の化合物Ｉの結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態を含む原薬を提供する。「原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）を意味する。原薬中の結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の量は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法、固体フッ素−１９マジック角回転（ＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体炭素−１３交差偏光マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴分光法、固体フーリエ変換赤外分光法およびラマン分光法などの物理的方法の使用によって定量することができる。この実施形態の第１のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第２のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約１０重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第３のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約２５重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第４のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５０重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第５のクラスにおいて、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約７５重量％から約１００重量％が原薬中に存在する。この実施形態の第６のクラスにおいて、実質的にすべての化合物Ｉ原薬は、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態であり、すなわち化合物Ｉ原薬は、実質的に純相結晶性無水物形態または純相結晶性二水和物形態である。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲガンマ作動薬が適応される臨床状態の治療もしくは管理のための方法であり、このような治療もしくは管理を必要としている患者に化合物Ｉの結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態の治療有効量、または化合物Ｉの結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の治療有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。このような臨床状態としては、２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症および代謝症候群が挙げられる。「患者」は、ヒトを含む哺乳類である。患者はヒトの患者が最も多い。
【００１０】
本発明はまた、ＰＰＡＲガンマ作動薬が適応される１以上の臨床状態の患者における治療または管理のための医薬の製造において本発明の結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態の使用を提供する。１つの実施形態において、臨床状態は２型糖尿病である。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲガンマ作動薬が適用される１以上の臨床状態の患者の治療または管理において使用する結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態を提供する。この態様の１つの実施形態では、臨床状態は２型糖尿病である。
【００１２】
本発明はまた、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と共に結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）が本発明の結晶性無水物形態もしくは結晶性二水和物形態の検出可能量を含む、医薬上許容される賦形剤と混合したＡＰＩを含む。第２の実施形態において、医薬組成物は、ＡＰＩが本発明の結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５重量％から約１００重量％を含む、医薬上許容される賦形剤と混合したＡＰＩを含む。この第２の実施形態の１つのクラスにおいて、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約１０重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第２のクラスでは、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約２５重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第３のクラスでは、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約５０重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第４のクラスにおいて、このような組成物中のＡＰＩは、結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態の約７５重量％から約１００重量％を含む。この実施形態の第５のクラスにおいて、実質的にすべてのＡＰＩは、化合物Ｉの結晶性無水物形態または結晶性二水和物形態であり、すなわちＡＰＩは、結晶性無水物形態における実質的に純相化合物Ｉであるかまたは結晶性二水和物形態における実質的に純相化合物Ｉである。
【００１３】
本発明による組成物は、好適には、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレイ、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスもしくは座薬などの単位投与形態にある。この組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下、もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与を対象としたものである。本発明による組成物の処方は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１７版、１９９５年に記載の通り、当該技術分野に知られた方法によって都合良くもたらされる。
【００１４】
投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性および患者の医学的状態；治療する症状の重症度；投与経路；ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含むさまざまな要因によって選択される。通常の技術を有する医者、獣医、または臨床医であれば、この状態の進行を防ぐ、対抗する、もしくは止める、または状態を治療もしくは管理するために必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００１５】
示された効果のために使用される場合、本発明の経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）から約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲である。経口投与のために、組成物は、例えば、遊離酸の形態で測定してＡＰＩ０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００、４００、６００、８００、または１，０００ｍｇを含む錠剤もしくはカプセル、または治療結果を達成するために治療される患者にとって適切であり得るような他の投与形態で提供され得る。医薬は、通常ＡＰＩ約０．５ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくはＡＰＩ約１ｍｇから約２００ｍｇを含む。経静脈的に、最も好ましい投与量は、定速輸液の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の結晶性無水物形態および結晶性二水和物形態は、１日１回投与する１日当たりの総量を１日２回、３回または４回の分割投与量で投与することができる。さらに、本発明の結晶性無水物形態および結晶性二水和物形態は、好適な経鼻投与の媒体の局所の使用を介して鼻孔内形態において、または通常の当業者によく知られた経皮皮膚用パッチ剤のそれらの形態を使用する経皮経路によって投与し得る。経皮送達系の形態において投与するために、投薬量投与は、当然、投与計画を通して間欠的ではなく連続的である。
【００１６】
本発明の方法において、本明細書に詳細に述べる化合物Ｉの結晶性無水物形態および結晶性二水和物形態はＡＰＩを形成することができ、投与の意図した形態、すなわち、経口用の錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され従来の医薬慣行と一致している好適な薬剤希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、集合的に「担体」材料という）と混合して通常投与される。
【００１７】
例えば、錠剤もしくはカプセルの形態での経口投与に対して、活性薬剤成分は、ラクトース、デンプン、サッカロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の医薬上許容される不活性担体と合わせることができる；液体形態における経口投与として、経口ＡＰＩは、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、非毒性、医薬上許容される不活性担体と合わせることができる。さらに、所望もしくは必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に含むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然砂糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど天然ゴムおよび合成ゴムが挙げられる。これら投与形態で使用される潤滑剤としては、限定されることなく、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。崩壊剤は、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。使用され得る他の通常使用される添加物としては、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリムなどが挙げられる。
【００１８】
本発明は同様に、下記式ＩＩ
【００１９】
【化４】
を有し、本明細書において化合物ＩＩと称される（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸の新規な多形形態を提供する。
【００２０】
さまざまなレベルの安定性と調製の容易さを有する化合物ＩＩの広範な結晶形態がある。Ｖ型ナトリウム塩およびＣ型遊離酸は再現性をもって調製される。Ｃ型酸は、熱力学的に安定であり、医薬製剤の調製に特に好適である。これは非水和物結晶性化合物である。
【００２１】
これらの結晶形態は、化合物Ｉについて上記で提供されたものと類似の実施形態を有する。
【００２２】
以下の非限定的な実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲または精神を限定するものとして考えられるべきではない。
【００２３】
本明細書における化合物ＩおよびＩＩは、ケト−エノールなどの互変異性体などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）
（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸（化合物Ｉ）の合成
化合物Ｉは下記に示す多段プロセスによって作られる。
【００２５】
ステップ１：ニトロ化
【００２６】
【化５】
【００２７】
容器に酢酸（８．０Ｌ）を入れ、引き続き添加漏斗によって４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（８．００Ｋｇ）を攪拌しながら２０〜３５℃で１５〜２０分かけて入れた。次いで、無水酢酸（１８．０８ｋｇ）を２０〜３５℃で１５〜２０分かけて添加した。この反応混合物を２０〜２５℃で２０〜３０分間攪拌した。９６％硫酸（３２０ｍｌ）を添加漏斗によって２５〜３５℃で５分かけて、引き続き９０％硝酸（２．０８Ｌ）を攪拌しながら別の添加漏斗によって２５〜３５℃で６０分かけて入れた。添加後、反応混合物を２０〜２５℃で０．５〜１時間攪拌した。水（６０Ｌ）を冷却しながら１５〜２５℃で４０〜５０分かけて添加した。３〜４Ｌの水を添加後、固体生成物が徐々に結晶化した。このスラリーを室温で１時間攪拌し、黄色の固体生成物をろ過によって単離した。湿ったケーキを水（３×２０Ｌ）で洗浄し、窒素気流を使用して乾燥し、乾燥生成物３を得た。別法として、反応混合物を冷水に注ぐことによって上述したクエンチを行うことができる。
【００２８】
ステップ２：加水分解
【００２９】
【化６】
【００３０】
攪拌機、温度計プローブ、水冷浴および添加漏斗を備えた容器に、４−トリフルオロメトキシ−２−ニトロアセトアニリド（１１．０Ｋｇ）およびメタノール（４２Ｌ）を攪拌しながら室温で入れた。５ＮＮａＯＨ（１０．４１Ｌ）をスラリーに水浴を用いて２０〜３０℃で５〜１０分かけて添加し、均一な濃い琥珀色の溶液を得た。この反応混合物を２５〜３０℃で１時間かけて攪拌した。反応が終了した後、水（６３Ｌ）を氷水浴を用いて１５〜２５℃で４０〜５０分かけて添加した。水を添加後、このバッチを攪拌機を備えた２００Ｌ容器に移した。このスラリーをろ過前に室温で２〜３時間さらに攪拌した。黄色の固体生成物をろ過によって単離し、湿ったケーキを３：２水／メタノール（２×１２．５Ｌ）で洗浄し、真空吸引を用いて窒素下で乾燥し、２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン４を得た。
【００３１】
ステップ３：メーヤワインアリール化
【００３２】
【化７】
【００３３】
容器に酢酸イソプロペニル（３０Ｌ）を入れ、次いで塩化銅（ＩＩ）（２．９３Ｋｇ）を攪拌しながら１回で１８〜２５℃で入れた。この溶液の温度を４０〜４５℃に調整した。酢酸イソプロペニル（５Ｌ）中アニリン４（４．０５Ｋｇ）の溶液を、この反応混合物に添加漏斗によって１〜２時間かけて添加し、同時に亜硝酸イソブチル（２．８４Ｌ）を別の添加漏斗で、反応温度を４０〜５０℃に保ちながら同じ時間をかけて添加した。
【００３４】
反応混合物を１８〜２２℃に冷却し、トルエン（２１．５Ｌ）で希釈し、１．０ＮＨＣｌ（２１．５Ｌ）を添加して反応を停止した。反応混合物を１５分間攪拌した。有機層を水（２１．５Ｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２１．５Ｌ）、および水（２．５Ｌ）で洗浄した。この有機層を部分真空（最高温度２０℃）下で濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。容量を１０．７５Ｌに調整し、均一な琥珀色の溶液を５〜１０℃に冷却した。ヘプタン（３．６Ｌ）を添加し、混合物を１時間エージングした。ヘプタン（３７Ｌ）を−５℃〜−１０℃の温度を保ちながらゆっくり添加した。このスラリーを−２５〜−２０℃に冷却し、−２５〜−２０℃で１時間エージングし、ろ過した。濃い黄色のケーキをトルエン／ヘプタン（１：６ｖ／ｖ、１１Ｌ）を用いて−２５〜−２０℃で洗浄し、さらにヘプタン（４Ｌ）を用いて−２５〜２０℃で洗浄し、室温、部分真空下、窒素気流で乾燥し、ケトン５を得た。
【００３５】
ステップ４：インドール
【００３６】
【化８】
【００３７】
メタノール（７．６Ｌ）中基質５（２．０Ｋｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（４８４ｇ）のスラリーを１５℃、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で１〜２時間水素添加し、次いで６時間で６５℃に加熱した。反応混合物をソルカフロック（ｓｏｌｃａ−ｆｌｏｃ）でろ過して触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。このバッチを濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。６のトルエン溶液をカップリングステップにあるように使用した。
【００３８】
ステップ５：３−ベンジルオキシヨードベンゼン
【００３９】
【化９】
【００４０】
容器に３−ヨードフェノール（６．８Ｋｇ）、粉末Ｋ２ＣＯ３（５．１２Ｋｇ）、ＤＭＦ（４０．８Ｌ）および塩化ベンジル（４．３０Ｋｇ）を入れた。得られたスラリーを６８〜７０℃に加熱し、６〜７時間攪拌した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、水（４０．８Ｌ）を同温で攪拌しながら１時間かけて添加した。水を添加後、得られたスラリーを室温で２〜３時間攪拌した。このバッチをろ過し、湿ったケーキを水（３×３５Ｌ）で洗浄し、窒素下、真空吸引を１２〜１６時間して乾燥し、白色の結晶性固体として生成物７を得た。
【００４１】
ステップ６：Ｎ−アリールインドール
【００４２】
【化１０】
【００４３】
トルエン（９．６Ｌ）中インドール６（３．２０Ｋｇ）の溶液に３−ベンジルオキシヨードベンゼン７（４．５７Ｋｇ）、ＣｕＩ（４２１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４０１ｇ）、および炭酸セシウム（９．４Ｋｇ）を添加した。トルエン（６．５Ｌ）を添加した。このスラリーを激しく攪拌しながら１０５〜１１０℃で１２時間エージングし、室温に冷却した。ソルカフロック（１．５Ｋｇ）、次いでトルエン（３０Ｌ）を１８〜２５℃で添加した。次いで、水（３０Ｌ）をよく攪拌しながら３０〜６０分かけて滴下した。この混合物を１８〜２５℃で１〜２時間エージングし、ろ過した。このケーキをトルエン（１０Ｌ）ですすぎ洗いした。トルエンろ液を濃縮し、８の粗溶液を次のステップでそのまま使用した。この反応はまた、固体を懸濁したままに保つようによく混合し（反応器の底から、攪拌または再循環ループ）、まだ残留水分を有する前ステップからのベンジルオキシヨードベンゼンを使用して、２モル％の低い濃度で触媒としてＣｕＣｌ２を使用して有利に行うことができる。空気の排除もまた、有利である。
【００４４】
ステップ７：アシル化／脱ベンジル化
【００４５】
【化１１】
【００４６】
トルエン（２．５８Ｌ）中ベンジルオキシアリールインドール８（２．５８Ｋｇ）の溶液を０℃に冷却し、ヘプタン（１．３Ｌ）中４−メトキシベンゾイルクロライド（１．５８Ｌ）の溶液を１０〜２０分かけて添加した。ジエチルアルミニウムクロライド（１．８Ｍ、１０．８Ｌ）の溶液を０〜５℃で３０分かけて添加した。添加を終了すると直ちに、その反応物を室温まで加温した。水（２．１２Ｌ）中６ＭＨＣｌを３０分かけてゆっくり添加し、反応を止めた。得られたスラリーを室温まで温め、ヘプタン（４９Ｌ）を添加し、混合物を室温で１〜２時間エージングし、次いでろ過した。反応物を冷水とヘプタンとの混合物に添加する逆クエンチを別に使用し得る。一夜窒素気流下で収集した固体を乾燥後、この物質をエタノール（１７．３Ｌ）に溶解し、このスラリーを還流するまで加熱し、水（７．４Ｌ）中３Ｍ塩酸を添加した。この溶液を室温に冷却し、得られたスラリーをろ過し、エタノール中３０％の３Ｍ塩酸で洗浄し、次いで窒素気流下で乾燥し、結晶性アシル化生成物９を得た。生成物をさらに、トルエンから１回の再結晶によって精製する。
【００４７】
ステップ８Ａ：
【００４８】
【化１２】
【００４９】
ステップ８ａ：（Ｓ）２−ヒドロキシ酪酸イソブチル
容器にリン酸二水素カリウム（１．４０Ｋｇ）および水（７０．２Ｌ）を入れ、濃硫酸を添加することによってｐＨを７．５に調整した。ギ酸ナトリウム（１．５４Ｋｇ）、および水（８Ｌ）中２−ケト酪酸カリウム塩（２Ｋｇ）の溶液を添加し、次いでβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（９６．３ｇ）およびギ酸脱水素酵素（３５．５ｇ）を添加した。混合物を３１〜３７℃で攪拌し、水酸化ナトリウムを添加することによって溶液のｐＨを７．４に調整した。ニワトリ心臓酵素溶液（１５０ｍｇ）由来のＬ乳酸脱水素酵素ＶＩＩＩ型を添加し、反応物を攪拌しながら３３〜３８℃で１８時間エージングし、硫酸溶液を使用してｐＨを７．４〜７．６に調節した。別に、この反応をギ酸脱水素酵素ではなくグルコース脱水素酵素を使用して行い、再生されるように化学量論的な還元剤の還元を行うこともできる。
【００５０】
転化が終了した後、イソブチルアルコール（４０Ｌ）および塩化カリウム（５Ｋｇ）、次いで硫酸を添加し、ｐＨを２に調整した。水層をイソブチルアルコール（３×４０Ｌ）で抽出した。混合抽出物を約２０％容量まで濃縮し、濃硫酸（５モル％）を添加し、この溶液を１２時間エージングしてエステル化を完了した。溶液を１０％重炭酸カリウム水溶液（１０Ｌ）で洗浄した。この後処理においてＮ−メチルモルホリンを１０％重炭酸カリウムの代りに使用することができる。層を分離し、有機層を水（１０Ｌ）で洗浄した。分別蒸留カラムを使用した濃縮、および減圧下で溶媒のトルエンへの切り換えによって、トルエン中２５％溶液として粗（Ｓ）２−ヒドロキシ酪酸イソブチルを得た。これをさらなる精製をすることなしに使用した。
【００５１】
ステップ８Ｂ：（Ｓ）イソブチル２−トシルオキシ酪酸
酢酸エチル（１４Ｌ）中（Ｓ）２−ヒドロキシ酪酸イソブチル（２．７２Ｋｇ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．６Ｋｇ）に２０℃で、酢酸エチル（１０Ｌ）中ＤＡＢＣＯ（２８６ｇ）およびトリエチルアミン（４．７Ｌ）の溶液を２時間かけて添加した。この反応物を２０〜２５℃で４時間エージングした。この混合物を水（１０Ｌ、２Ｌ、および２Ｌ）で３回洗浄し、有機層を濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。（Ｓ）２−イソブチルトシル酪酸の濃縮トルエン溶液をカップリング反応におけるように使用した。別に、アセトニトリルを酢酸エチルの代りに使用することができ、この場合は反応はより速く進む。
【００５２】
ステップ９：アシル化
【００５３】
【化１３】
【００５４】
攪拌機、温度計プローブ、窒素注入口および添加漏斗を備えた５０Ｌの容器に、ＤＭＳＯ（６Ｌ）、（Ｓ）トシルオキシ酪酸２−イソブチル（１．７０Ｋｇ）およびインドールフェノール９（２．０４Ｋｇ）を窒素下、２０℃で入れた。粉末炭酸カリウム（１．８８Ｋｇ）を添加した。ＤＭＳＯ（２Ｌ）を使用し、これらの物質を容器中にすすぎ洗いした。得られたスラリーを２８〜３０℃で２４時間攪拌した。反応が完了したら、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）を添加し、スラリーを１０℃に冷却した。水（１５Ｌ）を添加し、層を室温（２０〜２５℃）でよく混合した。下側の水層を除去した。有機層を０．２Ｍ炭酸水素カリウム（２×５Ｌ）で洗浄した。粗生成物１０を加水分解ステップにおいて精製することなく使用した。
【００５５】
ステップ１０：加水分解
【００５６】
【化１４】
【００５７】
ＭＴＢＥ中エステル１０（８．９８Ｋｇ）の溶液をメタノール（２７Ｌ）で希釈した。１Ｍ水酸化ナトリウム（３０．８Ｌ）を室温で添加した。二相性反応混合物を４０℃で２時間激しく攪拌した。（Ｓ）トシルオキシ酪酸２−イソブチルとのカップリング反応（ステップ９）由来の残留トルエン量に依存して、比較的長い反応時間（４０℃で〜１６時間）が必要とされる。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２２Ｌ）で希釈した。５Ｍ塩酸（２６．８Ｌ）を激しく攪拌しながら添加した。有機層を水（３×２０Ｌ）で洗浄した。有機層をその最初の容量の約１／３に濃縮し、トルエンで洗い流して残存ＭＴＢＥを取り除き、約４０Ｌの全バッチ容量までトルエンで希釈した。この溶液に水（１Ｌ）を激しく攪拌しながら添加した。二相性混合物を室温（１８〜２３℃）で数分間エージングし、化合物Ｉ二水和物の種を用いて結晶種を入れた（実施例４）。このスラリーを室温（１８〜２３℃）で５時間激しく攪拌した。ヘプタン（５１．５Ｌ）を攪拌しながら室温で２〜４時間かけて添加した。このバッチをろ過し、湿ったケーキを１：１トルエン／ヘプタン（１５Ｌ）、引き続きヘプタン（１５Ｌ）で洗浄し、乾燥窒素下で４０〜５０℃で乾燥し、白色の結晶性固体として化合物Ｉの遊離酸無水物を得た。上記で得られた固体無水物を湿った窒素（相対湿度＞７０％、不凝縮）の気流下に置くことによって、結晶性二水和物に水和する。
【００５８】
（実施例２）
化合物Ｉの結晶性無水物および二水和物の調製
化合物Ｉの水和物と無水物は容易に相互転換する。実施例１由来の化合物Ｉ二水和物、または遊離酸としての他の供給源由来の粗もしくは純化合物Ｉ二水和物は、結晶性無水物にすることができるとともに、以下のように結晶性二水和物に転換して戻すことができる。化合物Ｉ（７．５７Ｋｇアッセイ、１４．４モル）を十分に乾燥したトルエンに溶解し、３０．３Ｌの全容量（４．０Ｌトルエン溶液／化合物ＩのＫｇ）を有する溶液とする。
【００５９】
水（１．０３Ｌ；１．０３Ｋｇ；５７．４モル；４．００当量）をこの溶液に激しく攪拌しながら添加する。この二相性混合物を室温（１８〜２３℃）で数分間エージングし、次いで、化合物Ｉ二水和物の種（６７ｇ、０．１２モル、０．００８３当量）を用いて結晶種を入れる。このバッチは結晶種を入れた後、濁る。固体が徐々に析出し、濃いスラリーを得る。このスラリーを、上清の平衡（トルエン中６０〜８０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉ）に達するまで室温（１８〜２３℃）で激しく攪拌する。
【００６０】
次いで、ヘプタン（５１．５Ｌ；３５．２ｋｇ）を攪拌しながら室温で２〜４時間かけて添加する。得られた混合物を、上清の平衡（通常７ｍｇ／ｍｌ未満の化合物Ｉ）に達するまで室温で攪拌する。
【００６１】
このバッチを室温でろ過する。湿ったケーキを１：１トルエン／ヘプタン洗浄液（１５．１Ｌ）、次いでヘプタン洗浄液（１５．１Ｌ）で洗浄し、次いで乾燥窒素下で約４０〜５０℃で乾燥し、白色の結晶性固体として化合物Ｉの遊離酸無水物を得る。
【００６２】
この固体を湿った窒素気流（相対湿度＞７０％、不凝縮）下で結晶性二水和物に再水和する。この手順による固体化合物Ｉ二水和物の通常の収量は７．９Ｋｇ（１４．０モル、９７％収率）で、＞９９アッセイ％化学純度および＞９９．８％ｅｅ．を有する。
【００６３】
（実施例２Ａ）
化合物ＩＩ二水和物を精製するための代りの手順を以下に示す。スケールは、１２０ｇｍの二水和物である。
【００６４】
二水和物（１２０ｇ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ；５４０ｍＬ）を晶析装置に入れる。この混合物を３８〜４０℃に加熱し、二水和物を溶解する。脱イオン水（２７３ｍＬ）を約１０分かけて添加し、このバッチを３３．６ｖ％水とする。バッチ温度を３８〜４０℃に調整する。次いで、１２０ｇの、６０／４０ｖ／ｖ脱イオン水／ＩＰＡ媒体ミルド種スラリー（５０ｍｇ二水和物／ｇスラリー）を添加する。これにより６ｇの二水和物（５％）、７４．８ｍＬの脱イオン水、および４９．９ｍＬのＩＰＡとなり、バッチは３７．１ｖ％水を含む。
【００６５】
次いで、３０ｇの、６０／４０ｖ／ｖ脱イオン水／ＩＰＡを次のフラッシュとして添加する。バッチは、現在３７．９ｖ％水を含む。種晶床を３８〜４０℃で１時間エージングする。次いで、バッチの温度を３８〜４０℃に維持しながら、脱イオン水（５３７ｍＬ）を２回に等分にして、第１回分を６時間かけて、第２回分を９時間かけて添加する。これによりバッチは、６０／４０ｖ／ｖ脱イオン水／ＩＰＡとなる。
【００６６】
このバッチを１５〜２０℃に１．５時間かけて徐々に冷却し、次いで、これをエージングし、ろ過する。ケーキを４８０ｍＬの脱イオン水で２回洗浄する。次いで、湿ったろ過ケーキを４０℃のジャケット温度で湿った空気中で乾燥する。
【００６７】
（実施例３）
化合物Ｉの結晶性無水物の調製
結晶性無水物を、実施例１および２に記載のように乾燥窒素下で、結晶性二水和物を４０〜５０℃に加温することによって作製する。
【００６８】
（実施例４）
化合物Ｉ二水和物の種結晶の調製
化合物Ｉ（７．６ｇ）の粗酸形態をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、水（１．０ｍＬ）で処理する。得られた２相混合物を室温で２時間激しく攪拌する。この混合物を５℃で２日間放置する。界面にある少量の結晶をろ過し、より大きなバッチの化合物Ｉ二水和物のための種結晶として使用する。
【００６９】
無水物および二水和物のキャラクタライゼイション
Ｘ線粉末回折調査は、分子構造、結晶化度および多形を特徴付けするために広範に使用されている。この二水和物および無水物のＸ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えたフィリップス分析用Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ Ｘ線回折システムで作成された。線源として、ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕＬＦＦ Ｘ線管Ｋ−Ａｌｐｈａ放射を使用した。Ｘ線粉末回折スペクトルを室温で記録した（ＣｕＫα放射、２°〜４０°（２θ）、０．０１６７°のステップ、ステップ当たり５．０８秒）。
【００７０】
図１は、化合物Ｉの二水和物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。二水和物は、１６．８°、１９．６°および５．７°２θのピークによって特徴付けられる。二水和物はさらに、２２．４°、７．７°および１５．２°２θのピークで特徴付けられることができる。これは、さらに、２４．６°、１１．２°および２２．８°２θのピークで特徴付けられることができる。
【００７１】
図６は、化合物Ｉの無水物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。この無水物は、１８．１°、１１．９°および９．１°２θのピークによって特徴付けられる。無水物はさらに、１４．３°、１６．４°および２３．７°２θのピークによって特徴付けられることができる。これはさらに、５．９°、１３．８°および２０．５°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【００７２】
結晶形態はまた、パーキンエルマーモデルＴＧＡ７装置を使用してＴＧＡ曲線を作成する熱重量分析によって特徴付けた。実験は、窒素気流下で、１０℃／分の加熱速度で行った。重量／温度データを装置によって自動的に収集した。結果の分析を装置ソフトウェア内のデルタＹ関数を選択するとともに、減量がその間で計算される温度を選択することによって行った。減量を分解／蒸発の開始まで報告する。
【００７３】
図２は、窒素気流下、１０℃／分の加熱速度での化合物Ｉ二水和物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。２１℃と５５℃との間で、６．２５％の減量が生じる。この減量は、化合物Ｉの二水和物から２モルの水が失われるとして予測される重量変化と一致する（理論的減量は６．４％）。
【００７４】
二水和物の水含量をまた、カールフィッシャー滴定によって測定した。二水和物の水含量は、６．４％の理論的水含量に対して、６．６％として測定された。
【００７５】
図７は、窒素気流下、１０℃／分の加熱速度での化合物Ｉ無水物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す。２０．９℃〜１００．１℃の範囲の０．３％の減量は、化合物が無水であることを示す。
【００７６】
図３は、化合物Ｉの無水物の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。これはＴＡインスツルメントＤＳＣ２９１０示差走査熱量計を使用して得た。試料を窒素気流下、１０℃／分の加熱速度で密閉パンの中で加熱した。データはこのシステムソフトウェアに含まれるＤＳＣ分析プログラムを使用して分析した。溶融吸熱は、吸熱が観察される範囲の温度の上方と下方のベースライン温度点間を積分した。記録されたデータは、開始温度、ピーク温度およびエンタルピーである。
【００７７】
図８は、化合物Ｉの無水物の特徴的示差走査熱量測定曲線を示す。ＤＳＣ曲線は、以下の条件下でＴＡインスツルメントＱ１０００示差走査熱量計を使用して得た。（１）試料を最初３℃／分で６０℃まで加熱した。（２）試料を１０℃／分で５℃まで冷却した後、６０℃で３０分間等温的に保持した。（３）次いで、調整運転を６０秒ごとに１℃の変調および窒素気流下３℃／分の線形加熱速度で１２０℃まで行った。試料は密閉パンの中で加熱した。
【００７８】
上記のＸ線粉末回折パターンに加えて、化合物Ｉの結晶性二水和物形態をさらに、固体炭素−１３および固体フッ素−１９核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴付けた。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを使用するブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＳＸ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで得た。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、可変増幅交差分極を備えた（プロトン／炭素−１３）交差分極マジック角回転を利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転し、全１，７７７スキャンを７秒のリサイクル遅れで収集した。ＦＴを行う前に、２０Ｈｚの線幅拡大をスペクトルに対して適用した。化学シフトをグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐ．ｐ．ｍ．）を二次基準として使用するＴＭＳスケールで記録する。
【００７９】
固体フッ素−１９ＮＭＲスペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４ｍｍ ＣＲＡＭＰＳプローブを使用するブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＳＸ４００ＷＢ ＮＭＲシステムで得た。ＮＭＲスペクトルは、単純パルス獲得パルスプログラムを利用した。試料を１５．０ｋＨｚで回転し、２秒のリサイクル遅れで全１２８スキャンを収集した。ベスペルエンドキャップ（ｖｅｓｐｅｌ ｅｎｄｃａｐ）を、フッ素のバックグラウンドを最少化するために利用した。ＦＴを行う前に、５０Ｈｚの線幅拡大をスペクトルに対して適用した。化学シフトを、−１２２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフトに割り当てられる外部二次基準としてポリ（テトラフルオロエチレン）（テフロン（登録商標））を使用して記録する。
【００８０】
図４は、化合物Ｉの二水和物形態のための固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。二水和物形態は、１１．１、５６．２、１９０．７ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的なシグナルを示した。二水和物形態のさらなる特徴は、１３．９、７８．３、および１７４．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルである。二水和物形態は、さらにもっと１６４．１、および１５７．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルによって特徴付けられる。
【００８１】
図５は、化合物Ｉの二水和物形態の固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。二水和物形態は、−５６．０ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的シグナルを示した。
【００８２】
図９は、化合物Ｉの無水物形態の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。無水物形態は、１０．３、５４．１、および１９２．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的シグナルを示した。無水物形態のさらなる特徴は、１１．９、７６．３、１７１．２ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルであった。無水物形態はさらにもっと、１６３．０および１５９．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有するシグナルによって特徴付けられる。
【００８３】
図１０は、化合物Ｉの無水物形態の固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す。無水物形態は、−５５．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する特徴的シグナルを示した。
【００８４】
本発明の結晶性化合物Ｉの二水和物形態および結晶性化合物Ｉの無水物形態はそれぞれ、上記Ｘ線粉末回折、フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲ、炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲ、およびＤＳＣ物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約５％の純相を有する。１つの実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約１０％である。第２の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約２５％である。第３の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約５０％である。第４の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約７５％である。第５の実施形態において、純相は、上記固体の物理特性を有する、二水和物または無水物の少なくとも約９０％である。第６の実施形態において、結晶性化合物Ｉは、上記固体の物理特性を有する、実質的に純相の二水和物または無水物である。「純相」の用語によって、本発明に記載された固体物理方法によって測定された化合物Ｉの別の特徴ある結晶性多形もしくは非結晶形態に関する化合物Ｉ無水物形態もしくは二水和物形態の固体純度を意味する。
【００８５】
（実施例５）
（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸（化合物ＩＩ）の合成
ステップ１〜４は、実施例１のステップ１〜４と同じである。
【００８６】
ステップ５
【００８７】
【化１５】
【００８８】
ヘプタン（９．０Ｌ）中のクロトン酸メチル（３．００Ｋｇ）の溶液を窒素下、２５〜３５℃で２０〜３０分かけて臭素（１．５５Ｌ）で処理した。反応混合物を３０℃で１時間攪拌した。アセトニトリル（１８Ｌ）を添加し、引き続き粉末炭酸カリウム（６．０８Ｋｇ）を１回で添加した。反応物スラリーを６０℃で１時間加温するとともに攪拌し、次いで、還流（７４℃のバッチ温度）まで加熱した。ヘプタン／アセトニトリルアゼオトロープ（沸点６９℃）を、溶媒１５Ｌの除去をもって、蒸留除去した。アセトニトリル（ＡＣＮ、６Ｌ）を常圧蒸留中に添加した。蒸留が完了したら、スラリーを８０℃で３〜４時間エージングし、脱臭化水素反応を完了した。反応が完了したら、スラリーを２０℃に冷却し、ろ過した。ケーキをアセトニトリル（２×６Ｌ）で洗浄した。生成物５〜７の溶液を、アルキル化反応においてさらに精製することなく使用した。
【００８９】
ステップ６
【００９０】
【化１６】
【００９１】
アセトニトリル中のメチル２−ブロモブタ−２−エノエート５−７（２０．９Ｋｇ）および３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００Ｋｇ）の溶液を、粉末炭酸カリウム（６．５４Ｋｇ）で処理し、このスラリーを８０〜８２℃に１時間かけて加温した。スラリーを８０〜８２℃で２時間エージングした。アセトニトリル（１０Ｌ）を、常圧で２時間かけて蒸留除去した。反応混合物を５０℃に冷却し、トルエン（２０Ｌ）を添加した。このスラリーを減圧下、３０〜４０℃で濃縮し、全２５Ｌの留出物を除去した。トルエン（１０Ｌ）を添加し、スラリーを１５℃に冷却した。水（２０Ｌ）を添加し、相をよく混合した。水（７．５Ｌ）および５０％ｗ／ｖ水酸化カリウム水溶液（５．３１Ｌ）を添加した。２相混合物を攪拌し、３５℃に５〜１０時間加温した。混合物を２０℃に冷却し、層を分離させた。下層（水層）を５０Ｌの反応容器に入れ、１５℃に冷却した。濃塩酸（２．２５Ｌ）を添加し、ｐＨを８〜９に調整した。ＩＰＡＣ（２５Ｌ）を添加し、ｐＨを濃塩酸（２．２５Ｌ）で１．５（＋／−０．２）に調整した。下側の水層を除去した。有機相を水（２×３．０Ｌ）で洗浄した。
【００９２】
不飽和酸のＩＰＡＣ溶液を減圧下、２０〜３０℃で濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。容量を約３０Ｌに調整した。スラリーを２０℃で３０分間エージングし、ろ過した。ケーキをトルエン（２０Ｌ）で洗浄し、窒素気流下、ろ過漏斗上で一夜乾燥し、結晶性生成物５−８を得た。
【００９３】
ステップ７
【００９４】
【化１７】
【００９５】
不飽和酸５−８（３．９２２Ｋｇ）、トリエチルアミン（２．６３Ｌ）およびメタノール（１３．４Ｌ）を１０ガロンのオートクレーブに入れた。メタノール（１Ｌ）を使用して移入を完了した。メタノール（８００ｍＬ）中（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２（７６．４ｇ）のスラリーを、窒素下、１Ｌのステンレス鋼のボンベによって添加した。このバッチを１００ｐｓｉ水素、２０℃で２０時間水素添加した。バッチを５ミクロンのインラインフィルターを通してろ過し、濃縮し、溶媒をトルエンに切り換えた。水（８Ｌ）および５ＭＮａＯＨ水溶液（４Ｌ）を添加し、相を分離させ、有機相を水（４Ｌ）で洗浄した。混合した水層をＤａｒｃｏ Ｇ−６０炭素（４００ｇ）を用いて６０℃で１時間処理した。濃塩酸水溶液（３００ｍＬ）を添加して混合物のｐＨをｐＨ７に調整し、混合物を一夜（１６時間）２２℃まで冷却した。ソルカフロック（２００ｇ）を添加し、混合物をソルカフロックを介してろ過し、水（４Ｌ）で洗浄した。
【００９６】
ろ液を１０℃に冷却し、冷却によって１３〜１８℃の温度を維持しながら濃塩酸（３．７Ｌ）でｐＨ＝１に酸性化した。この混合物をＩＰＡｃ（２０Ｌ）で抽出した。このＩＰＡｃ抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）（２×４Ｌ）で洗浄し、生成物をヘプタン−ＩＰＡｃの３：１混合物から結晶化した。結晶性生成物５−９を窒素気流下で乾燥した。
【００９７】
ステップ８
【００９８】
【化１８】
【００９９】
飽和酸（３．２６５Ｋｇ）、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（５８ｇ）およびメタノール（４５．７Ｌ）を６０℃に１４〜１８時間加熱した。トリエチルアミン（８６ｍＬ）を添加し、混合物を約１０Ｌに濃縮した。この混合物の溶媒を酢酸イソプロピルに切り換え、生成物５−１０を次のステップにおいて精製することなく使用した。
【０１００】
ステップ９
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
ＩＰＡＣ（１０Ｌ）中メチルエステル（３．４３３Ｋｇ）の粗溶液にＤＭＦ（７．６５Ｌ）を添加し、混合物を−１５℃に冷却した。塩化チオニル（２．０Ｋｇ）を均一な淡い琥珀色の混合物に４５分かけて添加した。混合物を２０℃に３０分かけて加温し、２０℃で９０分間エージングした。混合物を０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（７．６５Ｌ）を添加した。水（１５．３Ｌ）を攪拌しながら５分かけて添加した。水相を除き、有機相を水（２×１５Ｌ）で洗浄した。有機相を約４Ｌに濃縮し、生成物５−１１溶液をさらに精製することなく使用した。
【０１０３】
ステップ１０
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
０℃のトルエン（９Ｌ）中ステップ４、実施例１のインドール生成物６（１．９８Ｋｇ）の溶液にトルエン（６．１Ｌ）中１．８ＭＥｔ２ＡｌＣｌを１〜２時間かけて添加した。得られた溶液を０℃で６０分間攪拌した。ｎ−ヘプタン（３Ｌ）中の溶液としてｐ−クロロベンゾイルクロライド（１．９３Ｋｇ）を１〜２時間かけて添加し、反応物を１２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノール（１．８Ｌ）を１時間かけて添加した。この反応物スラリーを１時間エージングした。ｎ−ヘプタン（１７Ｌ）を添加し、得られたスラリーを１時間エージングし、ろ過し、収集した沈殿物を追加のｎ−ヘプタン（２２Ｌ）で洗浄した。
【０１０６】
赤色のケーキをすべての固体が溶解するまで還流下でメタノール（６１Ｌ）中でスラリー化した。水（１５Ｌ）を生成物の結晶化を誘導するために滴下漏斗によって１時間かけて添加した。得られたスラリーを室温に冷却し、生成物５−１２をろ過によって単離し、窒素気流下で乾燥した。
【０１０７】
ステップ１１
【０１０８】
【化２１】
【０１０９】
ＤＭＦ（５．７０Ｌ）中アシルインドール５−１２（２．５２Ｋｇ）、ベンジルクロライド５−１１（１．７６Ｋｇ）、粉末炭酸カリウム（１．９２Ｋｇ）、およびｎＢｕ４ＮＩ（２６３ｇ）のスラリーを３５℃で２２時間攪拌した。この混合物を２０℃に冷却し、次いでＭＴＢＥ（４Ｌ）および酢酸（４２８ｇ）を添加した。次いで、ＭＴＢＥ（１７．４Ｌ）および水（１４Ｌ）を添加し、水相を除去し、廃棄した。有機相を水（２１Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ中生成物１３の溶液を精製することなく使用した。
【０１１０】
ステップ１２
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
メタノール（１１．２Ｌ）をＭＴＢＥ中インドールメチルエステル５−１３（３．７１Ｋｇ）の粗溶液に添加した。１．０ＮＮａＯＨ（１３．２５Ｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を窒素下、４０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、５．０ＮＨＣｌ（２．９１Ｌ）を激しく攪拌しながら５〜１０分かけて添加した。有機層を３０〜３５℃で水（３×９Ｌ）を用いて洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、溶媒をトルエン（約２４Ｌ）に切り換えた。ヘプタン（２４Ｌ）を３０分かけて添加し、得られたスラリーを室温で１２〜１４時間かけて攪拌した。生成物をろ過によって単離し、湿ったケーキを１：２トルエン／ヘプタン（１２Ｌ）、次いでヘプタン（８Ｌ）で洗浄した。結晶性生成物化合物ＩＩを窒素下、室温で乾燥した。
【０１１３】
（実施例６）
化合物ＩＩの遊離酸（４ｇ）をＩＰＡ（６０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水酸化ナトリウム（１．４６ｍＬ）を添加し、このスラリーを５５℃に加温し、均一な溶液を得る。溶液を５０℃に冷却し、１時間エージングして薄いスラリーを得る。スラリーを室温で一夜冷却する。スラリーをろ過し、真空中、４０℃で一夜乾燥し、細かい結晶性針状物として化合物ＩＩのナトリウム塩（３．６ｇ）を得る。
【０１１４】
化合物ＩＩの結晶形態
遊離酸としての化合物ＩＩは、少なくとも３つの多形結晶形態を有し、Ａ型、Ｂ型およびＣ型という。ナトリウム塩は、少なくとも５つの多形結晶形態を有し、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型という。実施例５に記載の合成はＣ型の遊離酸を生じ、これは好ましい遊離酸結晶塩形態である。実施例６に記載の合成はＶ型のナトリウム塩を生じ、これは好ましいナトリウム塩形態である。
【０１１５】
Ａ型をＩＰＡ中の化合物ＩＩのナトリウム塩の酸性化によって調製する。Ｖ型以外の化合物ＩＩのナトリウム塩は、さまざまな溶媒にナトリウム塩を懸濁させることによって得る：ＩＰＡ中の懸濁液からのＩ型およびＩＩＩ型；α，α，α−トリフルオロトルエン中の懸濁液からのＩＩ型；およびＴＨＦ、ＡｃＯＥｔおよびＡＣＮからのＩＶ型。Ｖ型のナトリウム塩を最も容易に得る。Ｃ型の遊離酸は、最も熱力学的に安定な酸形態であるようにみえる。
【０１１６】
（実施例７）
Ｂ型およびＣ型の遊離酸
Ｂ型遊離酸は、１００．４℃および１１３．１℃で発熱を示すＤＳＣ曲線（図１２）を有する結晶性（図１１）であり、脱水およびＣ型への転換に起因し得、引き続きＣ型の溶融が生じる（図１５にみられる）。遊離酸（図３）の１モルにとって１．５モルの水に相当する４．７％の減量（図１３）がある。図１１は、結晶性Ｂ型の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。結晶性Ｂ型は、さらに１７．７°、２２．１°および１８．３°２θのピークによって特徴付けられる。結晶性Ｂ型はさらに、１１．２°、２０．１°および５°２θのピークによって特徴付けられることができる。これはさらに、５．８°、１０．２°および２５．５°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【０１１７】
Ｃ型遊離酸は、図１４のＸＲＰＤによって示されるように結晶性である。Ｃ型遊離酸は、図１５のＤＳＣにおいて示されるように１７１．８℃の溶融開始温度、１７２．８℃でのピーク、および１０７．２Ｊ／ｇの融解熱を有する。Ｃ型遊離酸のＴＧＡは、図１６の曲線によって示されるように０．１％未満の最少の減量を示す。図１４は、結晶性Ｃ型遊離酸の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。結晶性Ｃ型遊離酸は、２１．６°、１７°および１６．３°２θのピークによって特徴付けられる。結晶性Ｃ型遊離酸はさらに、１３．６°、５．５°、７．９°２θのピークによって特徴付けられることができる。結晶性Ｃ型遊離酸はさらに、１８．４°、２０．８°および２０．１°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【０１１８】
（実施例８）
Ｖ型ナトリウム塩
Ｖ型ナトリウム塩をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧによって分析した。これは結晶性である（図１７）。ＤＳＣは２２９℃の開始および２３５℃のピークを有する融点、ならびに２５５℃の開始および２５８．６℃のピークを有する二次吸熱を示す（図１８）。ＴＧＡ（図１９）は、２５４℃まで０．２％の最少の減量を示す。図１７は、Ｖ型結晶性ナトリウム塩の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す。Ｖ型結晶性ナトリウム塩は、２０°、１９．７°および２４．４°２θのピークによって特徴付けられる。Ｖ型結晶性ナトリウム塩はさらに、１９°、２１．８°および２０．９°２θのピークによって特徴付けられることができる。Ｖ型結晶性ナトリム塩はさらに、１１．４°、１５°および１６．１°２θのピークによって特徴付けられることができる。
【０１１９】
結晶形態の比較
図２０は、同じスケールで化合物ＩＩのナトリウム塩の全５つの結晶形態（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１２０】
図２１は、同じスケールで化合物ＩＩの遊離酸の全３つの結晶形状（Ａ、Ｂ、およびＣ）のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１２１】
両方の図において、化合物ＩＩのナトリウム塩と遊離酸との結晶形態は、独特のＸＲＰＤパターンを有することがわかる。
【０１２２】
（実施例９）
実施例１の合成手順の化合物４の化合物６への転換はまた、以下の手順によって行うことができる。
【０１２３】
【化２３】
【０１２４】
メーヤワイン反応およびケタール化
酢酸イソプロペニル（２２ｍＬ）中ニトロアニリン４（２２．２１ｇ）の溶液およびｉＢｕＯＮＯ（９４％、１３．７１ｇ）の溶液を４０〜５０℃に維持し、酢酸イソプロペニル２００ｍＬ中のＣｕＣｌ２（２．０１ｇ）の懸濁液にそれぞれ別の添加漏斗からほぼ同じ速度（±１０％）で１時間かけて添加する。この混合物を４０〜５０℃で１時間エージングし、２５℃に冷却する。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１ＭＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄する；大分部の銅は、この２回の少量の水性洗浄中に濃縮され、次いで水（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を５０ｍＬに濃縮し、一定容量で２００Ｔｏｒｒで１００ｍＬのトルエンを使用して溶媒をトルエンに切り換える。次いで、混合物を、一定容量で２００Ｔｏｒｒで１５０ｍＬのエタノールを使用して溶媒をエタノールに切り換える。５０ｍＬエタノール中ニトロケトン５を含む溶液をエチレングリコール（９．３１ｇ）、（ＥｔＯ）３ＣＨ（２１．０３ｇ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０．５０ｇ）と混合し、溶液を４５℃に１６時間または８０℃に１〜２時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。ニトロケトン５の転化をＨＰＬＣにより監視した。
【０１２５】
水素添加
トリエチルアミン（０．２８ｇ）を前ステップの粗ニトロアリールケタールの溶液に添加し（ｐＨは、ｐＨ紙を使用して測定して、＜２から＞５に変化した）、得られた混合物を耐圧瓶の中に置いた。ラネーニッケル（２２．２ｇの湿ったスラリー）を添加し、混合物を４０ｐｓｉｇおよび２５〜７０℃（発熱性）で２時間水素添加した。混合物をＤａｒｃｏ Ｇ６０（１．１ｇ）で２５〜４０℃で２０分間処理し、次いでソルカフロックを介してろ過し、パッドをエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。
【０１２６】
加水分解／環化
水２５．９ｍＬ中クエン酸（２７．３ｇ）の溶液を前ステップからの粗生成物の溶液に添加した。この混合物を６時間エージングして、８０℃で約９５％の転化を達成した。次いで混合物を２０℃に冷却し、ｐＨが５になるまで十分量の５０％ＮａＯＨを入れた。このバッチを２００Ｔｏｒｒで約５０ｍｌに濃縮し、次いで溶媒をトルエンに切り換え、留出物からエタノールを除去した。トルエン溶液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで溶媒を常圧で水に切り換えた。所望のインドール生成物６は揮発性であり、トルエンが除去される際、留出物中に出始める。インドールは水に不溶であり、約８３℃の融点を有する。蒸留の継続時、蒸気はトルエン／水混合物中に散布され、トルエン層中のインドールを補足するかまたは固体インドール（融点約８３℃）がコンデンサーを詰まらせないように約８５℃で凝縮させる。トルエンが除去された後、大部分のインドールは依然として蒸留容器中に残存し、蒸気蒸留（スチームストリッピング）を行うように水で蒸留して除き続けた。全てのインドールが留出物受けのトルエン層中に収集されるまで、水を蒸留物からリサイクして蒸留容器に戻す。水約６５ｍｌをインドール１ｇ当たり蒸留する。
【０１２７】
（医薬組成物の実施例）
化合物Ｉの結晶性二水和物形態は、以下のように製剤することができる。化合物Ｉの１００ｍｇ投与形態は、結晶性二水和物とアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（フィラー）、ラクトース（フィラー）、クロスカルメロースナトリウム（錠剤崩壊成分）、ラウリル硫酸ナトリム（界面活性剤）、およびステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）とをローラーで固めて作製される顆粒形状の化合物Ｉ二水和物１０７ｍｇから構成される。次いで、顆粒をゼラチンカプセルの中へ充填するかまたは錠剤に成形する。好ましくは、錠剤を濃色の不透明のフィルムでコートする。
【０１２８】
化合物ＩＩの１００ｍｇ投与形態は、上記と同じ手順を使用してＣ型結晶の１００ｍｇを処方することによって作製する。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】化合物Ｉの結晶性二水和物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】化合物Ｉの結晶性二水和物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図３】化合物Ｉの結晶性二水和物の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図４】化合物Ｉの結晶性二水和物形態の特徴的固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】化合物Ｉの結晶性二水和物形態の特徴的固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図６】化合物Ｉの結晶性無水物の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図７】化合物Ｉの結晶性無水物の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図８】化合物Ｉの結晶性無水物の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図９】化合物Ｉの結晶性無水物形態の特徴的固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】化合物Ｉの結晶性無水物形態の特徴的固体フッ素−１９ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１１】化合物ＩＩのＢ型遊離酸の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１２】化合物ＩＩのＢ型遊離酸の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図１３】化合物ＩＩのＢ型遊離酸の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図１４】化合物ＩＩのＣ型遊離酸の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１５】化合物ＩＩのＣ型遊離酸の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図１６】化合物ＩＩのＣ型遊離酸の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図１７】化合物ＩＩのＶ型ナトリウム塩の特徴的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１８】化合物ＩＩのＶ型ナトリウム塩の特徴的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す図である。
【図１９】化合物ＩＩのＶ型ナトリウム塩の特徴的熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図である。
【図２０】同じスケールの化合物ＩＩのナトリウム塩の全５つの結晶形態のＸ線粉末回折パターンであり、それらが異なり、明確に区別できることを示す図である。
【図２１】同じスケールの化合物ＩＩの遊離酸の全３つの結晶形態のＸ線粉末回折パターンであり、それらが異なり、明確に区別できることを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉは、構造式Ｉ
【化１】
を有する（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸であり、結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、化合物ＩＩは構造式ＩＩ
【化２】
を有する（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸であり、結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、化合物Ｉおよび化合物ＩＩからなる群から選択される化合物。
【請求項２】
結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする請求項１の化合物Ｉ。
【請求項３】
結晶性遊離酸二水和物であることを特徴とする請求項２の化合物Ｉ。
【請求項４】
結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする請求項２の化合物Ｉ。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターン、固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性遊離酸二水和物であることを特徴とする請求項３の化合物Ｉ。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折パターン、固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする請求項４の化合物Ｉ。
【請求項７】
１６．８°、１９．６°、５．７°、２２．４°、７．７°、１５．２°、２４．６°、１１．２°および２２．８°２θのＸＲＰＤピークを特徴とする請求項３の化合物Ｉ。
【請求項８】
１１．１、５６．２、１９０．７、１３．９、７８．３、１７４．２、１６４．１および１５７．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークを特徴とする請求項３の化合物Ｉ。
【請求項９】
１８．１°、１１．９°、９．１°、１４．３°、１６．４°、２３．７°、５．９°、１３．８°、２０．５°２θのＸＲＰＤピークを特徴とする請求項４の化合物Ｉ。
【請求項１０】
１０．３、５４．１、１９２．２、１１．９、７６．３、１７１．２、１６３．０および１５９．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する固体状態炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークを特徴とする請求項４の化合物Ｉ。
【請求項１１】
結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１の化合物ＩＩ。
【請求項１２】
結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１１の化合物ＩＩ。
【請求項１３】
結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１１の化合物ＩＩ。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１２の化合物ＩＩ。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１３の化合物ＩＩ。
【請求項１６】
１７．７°、２２．１°、１８．３°、１１．２°、２０．１°、５°、５．８°、１０．２°および２５．５°２θのＸＲＰＤピークによるＢ型結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１４の化合物ＩＩ。
【請求項１７】
２１．６°、１７°、１６．３°、１３．６°、５．５°、７．９°、１８．４°、２０．８°および２０．１°２θのＸＲＰＤピークによるＣ型結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１４の化合物ＩＩ。
【請求項１８】
２０°、１９．７°、２４．４°、１９°、２１．８°、２０．９°、１１．４°、１５°および１６．１°２θのＸＲＰＤピークによるＶ型結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１５の化合物ＩＩ。
【請求項１９】
図２１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とし、Ａ型、Ｂ型およびＣ型、またはその混合物から選択される結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１２の化合物ＩＩ。
【請求項２０】
図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とし、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型、またはその混合物から選択される結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１３の化合物ＩＩ。
【請求項２１】
化合物Ｉが結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、および化合物ＩＩが結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、１種以上の医薬上許容される担体または賦形剤と共に請求項１の化合物Ｉまたは化合物ＩＩを含む医薬組成物。
【請求項２２】
化合物Ｉが、結晶性遊離酸二水和物であることを特徴とする化合物Ｉを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物Ｉが、結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする化合物Ｉを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物ＩＩが、Ｃ型結晶性遊離酸であることを特徴とする化合物ＩＩを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物ＩＩが、Ｖ型結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする化合物ＩＩを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２６】
治療を必要とする患者の２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症、または代謝症候群を治療する方法であり、請求項１の結晶性化合物Ｉまたは結晶性化合物ＩＩの治療有効量を患者に投与することを含み、化合物Ｉが、結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、および化合物ＩＩが、結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、方法。
【請求項２７】
ヒトまたは哺乳類患者の２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症、または代謝症候群の治療用の医薬の製造における活性成分としての請求項１の結晶性化合物Ｉまたは結晶性化合物ＩＩの使用であり、結晶性化合物Ｉが、結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、および化合物ＩＩが、結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、使用。
【請求項１】
化合物Ｉは、構造式Ｉ
【化１】
を有する（２Ｒ）−２−{３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ}ブタン酸であり、結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、化合物ＩＩは構造式ＩＩ
【化２】
を有する（２Ｒ）−２−{３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ}酪酸であり、結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、化合物Ｉおよび化合物ＩＩからなる群から選択される化合物。
【請求項２】
結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする請求項１の化合物Ｉ。
【請求項３】
結晶性遊離酸二水和物であることを特徴とする請求項２の化合物Ｉ。
【請求項４】
結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする請求項２の化合物Ｉ。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターン、固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性遊離酸二水和物であることを特徴とする請求項３の化合物Ｉ。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折パターン、固体フッ素−１９ＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする請求項４の化合物Ｉ。
【請求項７】
１６．８°、１９．６°、５．７°、２２．４°、７．７°、１５．２°、２４．６°、１１．２°および２２．８°２θのＸＲＰＤピークを特徴とする請求項３の化合物Ｉ。
【請求項８】
１１．１、５６．２、１９０．７、１３．９、７８．３、１７４．２、１６４．１および１５７．６ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークを特徴とする請求項３の化合物Ｉ。
【請求項９】
１８．１°、１１．９°、９．１°、１４．３°、１６．４°、２３．７°、５．９°、１３．８°、２０．５°２θのＸＲＰＤピークを特徴とする請求項４の化合物Ｉ。
【請求項１０】
１０．３、５４．１、１９２．２、１１．９、７６．３、１７１．２、１６３．０および１５９．３ｐ．ｐ．ｍ．の化学シフト値を有する固体状態炭素−１３ＣＰＭＡＳ ＮＭＲスペクトルにおけるピークを特徴とする請求項４の化合物Ｉ。
【請求項１１】
結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１の化合物ＩＩ。
【請求項１２】
結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１１の化合物ＩＩ。
【請求項１３】
結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１１の化合物ＩＩ。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１２の化合物ＩＩ。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、および熱重量分析（ＴＧＡ）曲線から選択される１以上のスペクトル特性を有する結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１３の化合物ＩＩ。
【請求項１６】
１７．７°、２２．１°、１８．３°、１１．２°、２０．１°、５°、５．８°、１０．２°および２５．５°２θのＸＲＰＤピークによるＢ型結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１４の化合物ＩＩ。
【請求項１７】
２１．６°、１７°、１６．３°、１３．６°、５．５°、７．９°、１８．４°、２０．８°および２０．１°２θのＸＲＰＤピークによるＣ型結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１４の化合物ＩＩ。
【請求項１８】
２０°、１９．７°、２４．４°、１９°、２１．８°、２０．９°、１１．４°、１５°および１６．１°２θのＸＲＰＤピークによるＶ型結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１５の化合物ＩＩ。
【請求項１９】
図２１に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とし、Ａ型、Ｂ型およびＣ型、またはその混合物から選択される結晶性遊離酸であることを特徴とする請求項１２の化合物ＩＩ。
【請求項２０】
図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とし、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型、またはその混合物から選択される結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１３の化合物ＩＩ。
【請求項２１】
化合物Ｉが結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、および化合物ＩＩが結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、１種以上の医薬上許容される担体または賦形剤と共に請求項１の化合物Ｉまたは化合物ＩＩを含む医薬組成物。
【請求項２２】
化合物Ｉが、結晶性遊離酸二水和物であることを特徴とする化合物Ｉを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物Ｉが、結晶性遊離酸無水物であることを特徴とする化合物Ｉを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物ＩＩが、Ｃ型結晶性遊離酸であることを特徴とする化合物ＩＩを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物ＩＩが、Ｖ型結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする化合物ＩＩを含む請求項２１の医薬組成物。
【請求項２６】
治療を必要とする患者の２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症、または代謝症候群を治療する方法であり、請求項１の結晶性化合物Ｉまたは結晶性化合物ＩＩの治療有効量を患者に投与することを含み、化合物Ｉが、結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、および化合物ＩＩが、結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、方法。
【請求項２７】
ヒトまたは哺乳類患者の２型糖尿病、高血糖症、肥満症、異脂肪血症、または代謝症候群の治療用の医薬の製造における活性成分としての請求項１の結晶性化合物Ｉまたは結晶性化合物ＩＩの使用であり、結晶性化合物Ｉが、結晶性遊離酸二水和物または結晶性遊離酸無水物であることを特徴とし、および化合物ＩＩが、結晶性遊離酸または結晶性ナトリウム塩であることを特徴とする、使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公表番号】特表２００８−５３３０３３（Ｐ２００８−５３３０３３Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５００９３４（Ｐ２００８−５００９３４）
【出願日】平成１８年３月１０日（２００６．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００８４７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９９０７７
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１０日（２００６．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００８４７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９９０７７
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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