抗糖尿病性オキサゾリジンジオン及びチアゾリジンジオン
ピリジニルオキシフェニル及びピリジニルオキシベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン及びチアゾリジン−２，４−ジオンは、ＰＰＡＲガンマの作動物質又は部分作動物質であり、ＩＩ型糖尿病の徴候である高血糖、並びに２型糖尿病に付随することが多い異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び肥満の治療及び制御に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に２型真性糖尿病、並びに肥満及び脂質障害を含めて、この疾患に付随することが多い症状の治療において、治療用化合物として有用である、薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを含めた、ピリジニルオキシフェニル及びピリジニルオキシベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン及びチアゾリジン−２，４−ジオンに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因から生じる疾患であり、絶食状態における、又は経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後における、高血しょうグルコース濃度（高血糖）を特徴とする。一般に認知されている糖尿病の形態には２つある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど、又は全く、産生しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インスリンは体内で相変わらず産生される。２型糖尿病患者は、高インスリン血症（高い血しょうインスリン濃度）を有することが多いが、これらの患者は、インスリン抵抗性を有する。これは、主要なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に対して抵抗性を有することを意味する。インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体の数が減少するためではなく、まだ完全には解明されていないポストインスリン受容体結合の欠陥に起因する。インスリンに対する応答性が欠如すると、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解のインスリンによる抑制が不適当になり、肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリンによる抑制が不適当になる。インスリン抵抗性ではあるが、糖尿病性ではない患者は、より多量のインスリンを分泌することによってインスリン抵抗性を補う。その結果、血しょうグルコース濃度は上昇し得るが、空腹時血しょうグルコースに基づく、２型糖尿病の判定基準を満たすほどには上昇しない。
【０００３】
糖尿病と同時に生じる、持続的高血糖、又は放置されている高血糖は、高い早発罹患率及び死亡率と関連がある。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、さらには他の代謝病及び血行力学的疾患と直接的にも間接的にも関連することが多い。２型真性糖尿病患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症のリスクがかなり高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧の治療による調節が、真性糖尿病の臨床管理及び治療に極めて重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者は、Ｘ症候群又は代謝症候群と総称される幾つかの症候を有することが多い。広範に用いられている一定義によれば、代謝症候群患者は、以下の５つの症候群、すなわち、（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）患者が糖尿病性でもある場合には、２型糖尿病に特徴的な範囲であり得る高い空腹時グルコース、から選択される３つ以上の症候を有すると特徴づけられる。これらの症候の各々は、最近刊行されたＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ、すなわちＡＴＰ ＩＩＩ）， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， ２００１， ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０１−３６７０に臨床的に定義されている。代謝症候群患者は、顕性真性糖尿病を有していても、有さなくても、又は発症していても、発症していなくても、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患など、２型糖尿病と同時に生じる上記大血管及び微小血管の合併症を発症するリスクが高い。
【０００５】
２型糖尿病には幾つかの利用可能な治療法があるが、それぞれ制約、及び起こり得るリスクがある。運動、及び食餌によるカロリー摂取の減少は、糖尿病性症状を劇的に改善することが多く、２型糖尿病に最適な第一選択治療である。この治療のコンプライアンスは、座位の生活様式、及び特に多量の脂肪を含む食品の過剰摂食が定着しているので、極めて低い。広範に用いられている薬物療法は、インスリン分泌促進物質であるメグリチナイド又はスルホニル尿素（例えばトルブタミド又はグリピジド）を投与するものである。これらの薬物は、すい臓β細胞を刺激して、より多量のインスリンを分泌させることによって、血しょうインスリン濃度を増加させる。これらの薬物は、単体で使用されることが多く、又は２型糖尿病の第一選択薬物療法として使用されることが多いが、２型糖尿病に処方される他の薬物と併用することもできる。スルホニル尿素又はメグリチナイドの投与が無効になったときには、極めてインスリン抵抗性の組織さえも刺激するのに十分なほどインスリン濃度が高くなるように、体内のインスリン量をインスリン注射によって補充することができる。しかし、インスリン及び／又はインスリン分泌促進物質の投与によって、血しょうグルコースが危険なほど低濃度になる恐れがあり、更に高い血しょうインスリン濃度のために、高レベルのインスリン抵抗性が最終的に生じる恐れがある。
【０００６】
ビグアナイドは、２型糖尿病治療に広く用いられている別のクラスの薬物である。最もよく知られている２種類のビグアナイドは、フェンホルミン及びメトホルミンであり、高血糖をある程度補正する。ビグアナイドは、低血糖症のリスクを増大させずに、単独療法として使用することができ、又はインスリン、インスリン分泌促進物質などの他の抗糖尿病薬と併用することができる。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を惹起する恐れがある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、２型糖尿病の治療に広範に処方される。
【０００７】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖、及び２型糖尿病の他の症候を改善し得るより新しいクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を起こさずに、高血しょうグルコース濃度をある程度又は完全に改善する。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作動物質である。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンによって認められるインスリン増感（ｓｅｎｓｉｔｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を向上させると考えられる。新しいＰＰＡＲ作動物質が、２型糖尿病及び／又は異脂肪血症の治療用に開発されつつある。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプの１種類以上の作動物質である。ＰＰＡＲアルファとＰＰＡＲガンマの両方のサブタイプの作動物質である化合物（ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動物質）は、高血糖を抑制し、脂質代謝も改善するので有望である。
【０００８】
現在市販されているＰＰＡＲ作動物質は、グリタゾンであり、幾つかの欠点がある。トログリタゾンは、最初に市販されたグリタゾンであるが、肝毒性のために最終的に市場から撤収された。現在市販されているＰＰＡＲ作動物質の別の弱点は、２型糖尿病のための単独療法がわずかな効力（約２０％の平均血しょうグルコース減少、及び約９．０％から約８．０％のヘモグロビンＡ１Ｃ低下）しか示さないことである。現行の化合物は、脂質代謝も大きくは改善せず、実際には、脂質プロファイルに対して負の効果を有し得る。これらの欠点は、類似の作用機序によって機能する、より優れた２型糖尿病用インスリン抵抗性改善薬を開発する刺激になった。
【０００９】
最近、ＰＰＡＲガンマ拮抗物質又はＰＰＡＲガンマ部分作動物質である化合物が報告された。国際公開第０１／３０３４３号は、肥満及び２型糖尿病の治療に有用であるＰＰＡＲガンマ部分作動物質／拮抗物質である特定の化合物を記載している。国際公開第０２／０８１８８号、同２００４／０２０４０９号及び同２００４／０２０４０８号は、インドール誘導体であり、２型糖尿病の治療において有用であり、体重及び心臓重量の増加に関して副作用の少ない、ＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質を開示している。国際公開第２００５／０７０９０５号は、ＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質である、フェノキシフェニル及びフェノキシベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン及びチアゾリジン−２，４−ジオンを開示している。ＰＰＡＲ部分ガンマ作動物質は、選択的ＰＰＡＲ調節物質（ＳＰＰＡＲＭ）と称されることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本明細書に記載の化合物のクラスは、インビトロで一般にＰＰＡＲγ作動物質又は部分作動物質である強力なＰＰＡＲリガンドの新しいクラスである。これらの化合物は、ＰＰＡＲγ拮抗物質でもあり得る。一部の化合物は、ＰＰＡＲγ活性に加えて、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδ活性も有し得る。これらの化合物は、２型糖尿病、高血糖及びインスリン抵抗性を含めて、ＰＰＡＲによって変調される疾患の治療に有用である。
【００１１】
これらの化合物は、混合又は糖尿病性異脂肪血症、ＬＤＬ−Ｃ及び／又は非ＨＤＬ−Ｃの上昇によって顕在化し得る孤立性高コレステロール血症、高アポＢリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒａｐｏＢｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、トリグリセリド−リッチ−リポタンパク質の増加、及び低ＨＤＬコレステロール濃度を含めて、１種類以上の脂質障害の治療にも有用であり得る。これらの化合物は、肥満の治療又は改善にも有用であり得る。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症性症状、乾せん及び多嚢胞性卵巣症候群の治療又は改善にも有用であり得る。これらの化合物は、他のＰＰＡＲ媒介性疾患、障害及び症状の治療にも有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを対象とする。
【００１３】
【化１１】
【００１４】
式Ｉの化合物において、
基Ｊ、Ｋ及びＬの１個はＮであり、基Ｊ、Ｋ及びＬの他の２個はＣ（Ｒ５）であり、
ＡはＯ又はＳであり、
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ３は、
【００１５】
【化１２】
からなる群から選択され、
Ｙは、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｄ及びＺは、Ｃ（Ｒ７）及びＮからなる群から各々独立に選択され、
Ｂは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ２−Ｃ５アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基は１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
ｍは０−４の整数であり、
ｎは０−５の整数であり、
ｑは０−２の整数である。
【００１６】
上記定義及びそれに続く定義において、基Ｊ、Ｋ又はＬの１個はＮであり、他の２個のＪ、Ｋ及びＬ基はＣ（Ｒ５）である。ここで、Ｎ及びＣ（Ｒ５）は、Ｊ、Ｋ及びＬを含むピリジン環の窒素及び一置換炭素である。Ｎ及びＣ（Ｒ５）は、＝Ｎ−及び＝Ｃ（Ｒ５）−と記述することもできる。基Ｄ及びＺは各々独立にＣ（Ｒ７）又はＮであり、その各々は、上記芳香環の窒素又は一置換炭素であり、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−と記述することもできる。
【００１７】
上記定義及びそれに続く定義においては、アルキル基は、別段の記載がない限り、線状でも、分枝状でもよい。
【００１８】
これらの化合物は、耐糖能障害を有する、及び／又は前糖尿病性症状にある、糖尿病患者及び非糖尿病患者において、グルコース、脂質及びインスリンを低下させるのに有効であると予想される。これらの化合物は、ヒト及び他のほ乳動物の患者におけるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、具体的には、高血糖の治療、並びに高脂血症、異脂肪血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症性症状、他のＰＰＡＲ媒介性疾患、障害及び症状を含めて、ＮＩＤＤＭに付随する症状の治療に効果的であると予想される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、以下に要約する多数の実施形態を有する。これらの実施形態は、化合物、薬剤として許容されるこれらの化合物の塩、及びこれらの化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物を含む。これらの実施形態は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、並びに２型糖尿病及びインスリン抵抗性に付随する異脂肪血症の治療に特に有用な諸特性を有する。
【００２０】
本発明の一実施形態は、
Ｘが、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基の任意のアルキル又はシクロアルキル基は、１−３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
ｍが０及び１から選択される整数であり、
ｎが０−３の整数である、
式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、以下の基を有し、他の基は、上で定義されている。
【００２２】
ＡはＯであり、
Ｘは、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であって、好ましくはＣＨ３であり、
各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３からなる群から独立に選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ６は、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５からなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
ｍは０であり、
ｎは０−２の整数であって、好ましくはｌ−２である。
【００２３】
式Ｉの化合物の他の実施形態においては、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、他の基は上記の通りである。多数の好ましい実施形態においては、Ｒ１はＣＨ３である。
【００２４】
多数の好ましい実施形態においては、ＡはＯである。他の基は上記の通りである。
【００２５】
他の好ましい実施形態においては、ＡはＳである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３であり、ｑが０、１又は２であり、ｎが０、１又は２である、式Ｉの化合物を含む。これらの実施形態のサブグループにおいては、ｎは１又は２である。他の基は上記の通りである。
【００２７】
本発明の多数の上記化合物においては、Ｘは結合である。
【００２８】
本発明の多数の上記化合物においては、ＸはＣＨ２である。
【００２９】
上で定義した有用な化合物亜群は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から選択されるＲ２基を有し、ｍは１である。他の有用である化合物亜群においては、ｍは０である。
【００３０】
上で定義した化合物の好ましい実施形態においては、Ｒ６は、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５から選択される。多数の好ましい化合物及び化合物群においては、Ｒ６はｎ−Ｃ３Ｈ７である。
【００３１】
好ましいＲ５基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。多数の好ましい実施形態においては、１個のＲ５基はＨであり、他のＲ５基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。多数の好ましい実施形態においては、Ｒ５はＨである。
【００３２】
オキサゾリジンジオン及びチアゾリジンジオン環の５位における両方の鏡像異性体（すなわちＲとＳ）は、活性なＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質であり、本発明の化合物である。Ｒ鏡像異性体の方が一般に活性が高い。
【００３３】
具体的化合物の構造、及び該化合物を製造する合成方法を実施例で開示する。本発明の具体例の構造を、化合物の薬剤として許容される塩を含めて、下記表１に開示する。
【００３４】
【表１】
【００３５】
本発明の化合物は、化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物に使用することができる。本発明の化合物は、１種類以上の他の活性な薬剤成分を含む薬剤組成物に使用することができる。本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩が唯一の活性成分である薬剤組成物に使用することもできる。
【００３６】
本発明の化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、ヒト又は他のほ乳動物の患者における、２型真性糖尿病の治療用医薬品の製造に使用することができる。
【００３７】
本明細書で定義する化合物は、以下の方法に従って疾患の治療に使用することができ、以下に示さない他の疾患の治療に使用することができる。
【００３８】
（１）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療方法、
（２）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、高血糖を治療又は管理する方法、
（３）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、代謝症候群を治療又は管理する方法、
（４）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、肥満を治療又は管理する方法、
（５）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、高コレステロール血症を治療又は管理する方法、
（６）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、高トリグリセリド血症を治療又は管理する方法、
（７）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、混合又は糖尿病性異脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含めて、１種類以上の脂質障害を治療又は管理する方法、
（８）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、代謝症候群に付随する有害な続発症のリスクを低減する方法、
（９）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト若しくは他のほ乳動物の患者における、又はアテローム性動脈硬化症若しくはアテローム性動脈硬化症の続発症を発症するリスクがあるヒト若しくは他のほ乳動物の患者における、アテローム性動脈硬化症を治療する方法、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを低減する方法、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法、及び／又はアテローム性動脈硬化症の続発症のリスクを低減する方法。アテローム性動脈硬化症の続発症としては、例えば、アンギナ、は行、心臓発作、脳卒中などが挙げられる。
【００３９】
本化合物は、治療を要する患者に治療有効量を投与することによって、以下の疾患の治療に特に有用である。
【００４０】
（１）２型糖尿病、具体的には高血糖、
（２）代謝症候群、
（３）肥満、
（４）高コレステロール血症。
【００４１】
定義
「Ａｃ」はアセチル、すなわち、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４２】
「アルキル」とは、炭素鎖を特に定義しない限り、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ、アルカノイルなどの接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基も、炭素鎖を特に定義しない限り、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００４４】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキル」とは、別段の記載がない限り、各々３から１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式飽和炭素環を意味する。この用語は、アリール基と縮合した単環も含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００４６】
「アリール」（及び「アリーレン」）とは、構造中の置換基又は基を記述するのに使用するときには、すべての環が芳香族であり、炭素環原子のみを含む、単環式、二環式又は三環式化合物を意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキル又は複素環と縮合したアリール基も意味し得る。「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、完全又は部分飽和単環式、二環式又は三環式環構造であって、前記環の各々は３から１０原子を有する。アリール置換基の例は、フェニル及びナフチルである。シクロアルキルと縮合したアリール環としては、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。複素環式基と縮合したアリールの例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンが挙げられる。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルである。フェニルは、一般に最も好ましいアリール基である。
【００４７】
「ヘテロアリール」（及びヘテロアリーレン）とは、（ＳＯ及びＳＯ２を含めて）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、単環式、二環式又は三環式芳香環を意味し、各環は、５から６個の原子を含む。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、（Ｓオキシド及びジオキシドを含めた）ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００４９】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００５０】
薬剤組成物などの「組成物」という用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含む生成物を包含し、任意の２種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００５１】
置換基「テトラゾール」とは、２Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００５２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のかかる全異性体を包含するものとする。
【００５３】
本明細書に記載する化合物の一部はオレフィン二重結合を含むことができ、特に指定しない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５４】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を含むことができ、互変異性体と称される。例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトンとそのエノール形である。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５５】
１個以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当分野で周知の方法によって、ジアステレオ異性体、鏡像異性体などに分離することができる。
【００５６】
或いは、鏡像異性体、及びキラル中心を有する他の化合物は、光学的に純粋な出発材料、及び／又は立体配置が既知の試薬を用いて、立体特異的合成によって、合成することができる。
【００５７】
塩
「薬剤として許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体の塩は、２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形でもあり得る。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性であるときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５９】
本明細書において使用する、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むことを理解されたい。
【００６０】
代謝産物−プロドラッグ
代謝産物自体が本発明の範囲内である、治療上有効な代謝産物も、本発明の化合物である。患者に投与したときに、又は患者に投与した後で、特許請求の範囲の化合物に転化される化合物である、プロドラッグも本発明の化合物である。
【００６１】
効用
本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプの１種類以上、特にＰＰＡＲγに対して、作動、部分作動又は拮抗活性を有する強力なリガンドである。一部の化合物は、ＰＰＡＲγサブタイプと同様に、ＰＰＡＲαサブタイプの作動物質、部分作動物質又は拮抗物質でもあり得、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズムを生じ得る。（一般にさほど好ましくない）一部の化合物は、ＰＰＡＲδリガンドでもあり得、ＰＰＡＲγ活性に加えてＰＰＡＲδ活性も有し得る。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えばγ）又はＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例えばα／γ）の１種類以上のリガンドによって媒介される、疾患、障害又は症状の治療又は制御に有用である。
【００６２】
本発明の一態様は、２型糖尿病など、ＰＰＡＲガンマ作動物質又は部分作動物質の投与によって媒介され得る疾患を治療及び制御する方法を提供する。本発明の一態様は、治療を要するほ乳動物又はヒト患者において、式Ｉの化合物の治療有効量をかかるほ乳動物に投与することを含む、かかる疾患、障害又は症状を治療及び制御する方法を提供する。本発明の化合物は、（１）（インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られる）２型糖尿病、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性大腸症候群、（１６）クローン病及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１７）他の炎症性症状、（１８）すい炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾せん、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の障害を含めて、ただしこれらだけに限定されない、多数のＰＰＡＲ媒介性疾患及び症状の治療又は管理に有用であり得る。本発明の化合物は、高血圧、腫よう性症状、脂肪細胞腫よう、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌腫、前立腺癌並びに胃癌、乳癌、ぼうこう癌及び結腸癌を含めた他の癌、血管新生、骨粗しょう症、アルツハイマー病の治療にも有用であり得る。
【００６３】
本発明の化合物は、骨粗しょう症の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、骨粗しょう症患者、又は骨粗しょう症を発症するリスクがある患者において、骨密度の減少を遅延させる、又は停止させることによって、骨粗しょう症を治療することができ、又は骨粗しょう症を発症するリスクを低下させることができる。本発明の化合物は、骨量が既に減少し始めた患者において、骨量の減少を逆転させることもできる。
【００６４】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物の治療有効量をかかる治療を要する患者に投与することを含む、混合若しくは糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症を治療及び制御する方法を提供する。本化合物は、単体で使用することができ、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特にロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と一緒に投与することができる。本化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクェシドなどのステロールグリコシド、及びエゼチマイブなどのアゼチジノン）、（アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などの）ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸捕捉剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤などの他の脂質低下薬と併用することもできる。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される、１つ以上の関連症状の治療又は管理にも有効であり得る。
【００６５】
本発明の別の態様は、治療を要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することによって、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性症状を治療する方法を提供する。本発明によって治療することができる更に別の炎症性疾患としては、痛風、リウマチ様関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、ぜん息、ＡＲＤＳ、乾せん、血管炎、虚血／再潅流傷害、凍そう、関連疾患などが挙げられる。
【００６６】
投与及び用量範囲
ほ乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。式Ｉの化合物は、経口投与することが好ましい。
【００６７】
使用する活性成分の有効投与量は、使用する具体的な化合物、投与形式、治療する症状、及び治療する症状の重症度に応じて変わり得る。当業者は、かかる投与量を容易に確認することができる。
【００６８】
真性糖尿病、及び／又は高血糖、又は高トリグリセリド血症、又は式Ｉの化合物が必要である他の疾患を治療又は管理するときには、本発明の化合物を約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量で、好ましくは１日１回、１日２回から６回、又は徐放形式で、投与すると一般に満足のいく結果が得られる。大部分の大型ほ乳動物では、１日の総用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、１日の総用量は、一般に約１ミリグラムから約５００ミリグラムである。特に強力な化合物では、成人に対する投与量が０．１ｍｇと低い場合もある。投与計画は、この範囲で、さらにはこの範囲外でも、調節して、最適な治療反応を得ることができる。
【００６９】
経口投与は、通常、錠剤を用いて実施することができる。錠剤の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇである。他の経口剤形も同じ投与量を有し得る（例えばカプセル剤）。
【００７０】
薬剤組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容される塩を活性成分として含み、薬剤として許容される担体を含み、他の治療成分を含んでいてもよい。「薬剤として許容される塩」という用語は、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。薬剤組成物は、プロドラッグ、又はプロドラッグを投与する場合には、薬剤として許容されるその塩も含み得る。
【００７１】
組成物としては、経口、直腸、局所、（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口、眼球（眼）、肺（鼻又は口からの吸入）又は経鼻投与に適切な組成物が挙げられるが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、治療する症状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に応じて決まる。組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００７２】
実用においては、式Ｉの化合物を活性成分として、従来の薬剤配合技術に従って、薬剤担体と十分混合して、組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口又は（静脈内を含めた）非経口投与に望ましい剤形に応じて多種多様な形態をとり得る。経口用組成物を調製する際には、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤、液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の薬剤媒体のいずれかを使用することができ、例えば、散剤、硬及び軟カプセル剤、錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。経口固体製剤は、液体製剤よりも好ましい。
【００７３】
錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なので、最も有利な経口投与単位剤形であり、その場合には、固体薬剤担体が使用されることは明白である。所望であれば、標準の水系又は非水系技術によって錠剤を被覆することができる。かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の割合は当然変動し得るものであり、好都合には、単位重量の約２パーセントから約６０パーセントであり得る。治療上有用であるかかる組成物中の活性化合物量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又は噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
【００７４】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味剤も含むこともできる。投与単位剤形がカプセル剤であるときには、単位剤形は、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【００７５】
種々の他の材料が、剤皮として、又は投与単位の物理的形態を改変するために、存在し得る。例えば、錠剤をシェラック、糖又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクランボ、オレンジ風味などの香味剤を含むことができる。
【００７６】
式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤が適切に混合された水中で調製することができる。分散液剤は、グリセリン中で、液状ポリエチレングリコール中で、オイル中のそれらの混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【００７７】
注射用に適切な剤形としては、無菌水溶液剤又は分散液剤、及び無菌注射液又は分散液を即座に調製するための無菌散剤などが挙げられる。いずれの場合においても、剤形は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流体でなければならない。剤形は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌、真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、及び植物油を含む、溶媒又は分散媒とすることができる。
【００７８】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善にやはり有用であり得る他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して、投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含む。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分とを各々単体で使用するときよりも低用量で使用できると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００７９】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に、又は同じ薬剤組成物として、投与することができる、他の活性成分の例としては、以下のものが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００８０】
（ａ）グリタゾンと非グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８の両方を含めた、他のＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質、
（ｂ）メトホルミン、フェンホルミンなどのビグアナイド、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣物、
（ｆ）トルブタミド、グリピジドなどのスルホニル尿素又は関連材料、
（ｇ）（アカルボースなどの）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体などのＰＰＡＲα作動物質（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、（ｖ）例えばエゼチマイブなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤など、患者の脂質プロファイルを改善する薬剤、
（ｉ）ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、テサグリタザル、ファルグリタザル、ＪＴ−５０１などのＰＰＡＲα／γ二重作動物質、
（ｊ）ＧＷ−５０１５１６、国際公開第９７／２８１４９号に開示のものなどのＰＰＡＲδ作動物質、
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、サビトラミン（ｓｕｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒ作動物質、カンナビノイド１（ＣＢ−１）拮抗物質／逆作動物質、β３アドレナリン受容体作動物質などの抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤などの炎症性症状用薬剤、
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、及び
（ｑ）エキセンディン、例えばエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）などのＧＬＰ−１類似体。
【００８１】
上記組合せは、本発明の化合物と、１種類の他の活性化合物との組合せだけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。非限定的例としては、式Ｉの化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、他のＰＰＡＲ作動物質、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物との組合せが挙げられる。
【００８２】
バイオアッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組み換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαの調製の場合：ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαは、Ｅ．コリ（Ｅ． ｃｏｌｉ．）中でｇｓｔ融合タンパク質として発現された。ＰＰＡＲγ２用の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα用の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含むＥ．コリを増殖させ、誘導し、遠心分離によって収集した。再懸濁させたペレットをフレンチプレスによって破砕し、破片を１２，０００×ｇで遠心分離して除去した。組み換えヒトＰＰＡＲ受容体を、グルタチオンセファロースを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。カラムにかけ、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶出させた。グリセリン（１０％）を添加して受容体を安定化し、一定分量を−８０℃で保存した。
【００８３】
ＰＰＡＲγと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒ等（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９９）， ２７４： ６７１８−６７２５に記載のように、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジン及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイを最終体積１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆チャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【００８４】
ＰＰＡＲδと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒ等（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．１９９９ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４： ６７１８−６７２５）に記載のように、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３、（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、国際公開第９７／２８１３７号実施例２０である。）アッセイを最終体積１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆チャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【００８５】
ＰＰＡＲαと結合させるために、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３、（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３は、（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、国際公開第９７／２８１３７号実施例６２である。）アッセイを最終体積１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆チャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【００８６】
Ｂ）Ｇａｌ−４ ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
キメラ受容体発現構築体のｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接して酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによって調製した。レポーター構築体のｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを、ＧＡＬ４応答エレメントの５コピーをヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に挿入することによって作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺは、サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にあるガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。ＣＯＳ−１細胞を、９６ウェル細胞培養プレート中で、１０％チャコール精製（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃａｌａｂａｓａｓ、ＣＡ）、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に１２×１０３細胞／ウェルで、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で蒔いた。２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて製造者の指示に従って形質移入を実施した。手短に述べると、各ウェルの形質移入混合物は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ０．４８μｌ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇ、及びトランス活性化効率の内部標準としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ ０．０００２μｇを含んだ。細胞を形質移入混合物中で１０％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で５時間インキュベートした。次いで、細胞を、５％チャコール精製ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含む新しい高グルコースＤＭＥＭ中で約４８時間インキュベートした。化合物はＤＭＳＯに可溶化されるので、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと一緒にインキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であった。この濃度は、トランス活性化活性に影響を及ぼさないことが判明した。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を製造者の指示に従って用いて細胞溶解物を製造した。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いてＭＬ３０００照度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）によって求めた。βガラクトシダーゼ活性をβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて求めた。
【００８７】
ロシグリタゾンなどの完全ＰＰＡＲ作動物質と最大トランス活性化活性を比較することによってアゴニズムを求めた。一般に、トランス活性化の最大刺激が、完全作動物質を用いて認められる効果の５０％未満である場合には、化合物は部分作動物質と呼ばれる。トランス活性化の最大刺激が、完全作動物質を用いて認められる効果の５０％を超える場合には、化合物は完全作動物質と呼ばれる。本発明の化合物は、１ｎＭから３０００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有する。
【００８８】
Ｃ）インビボ試験
オスのｄｂ／ｄｂマウス（１０−１１週齢Ｃ５７Ｂ１／ＫＦＪ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を５匹／おりで飼育し、粉末のＰｕｒｉｎａげっ歯類固形飼料及び水を自由に摂れるようにする。マウス及びその食物を２日ごとに計量し、ビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±示した用量の試験化合物を胃管栄養法によって毎日与える。薬物懸濁液を毎日調製する。血しょうグルコース及びトリグリセリド濃度を試験期間中３−５日間隔で尾部から採血した血液から求める。グルコース及びトリグリセリドの測定を、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１自動分析器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）によって、等張食塩溶液で１：６（ｖ／ｖ）希釈されたヘパリン処置血しょうを用いて実施する。やせたマウスは、同様に維持された同齢のヘテロ接合体マウスである。
実施例
以下の実施例は、本発明の認識及び理解をより深めるように本発明を説明するためのものである。実施例は、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。
【００８９】
以下のスキームによって、明確に開示されていない化合物、又はその合成が十分に記述されていない化合物を当業者が製造することのできる方法を更に教示する。出発材料を公知の手順によって調製し、又は説明の通りに調製する。一部の出発材料は、商業的に入手することもできる。
【００９０】
【化１３】
【００９１】
適切には、α置換フェニル酢酸塩又はその同族体Ｉをヒドロキシピリジンとカップリングさせると、ピリジニルオキシアリール誘導体ＩＩが生成する。次いで、化合物ＩＩのα置換エステル部分を１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（ＯＺＤ）又は１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＴＺＤ）環に転化すると、所望の化合物ＩＩＩが生成する。
【００９２】
中間体１
【００９３】
【化１４】
【００９４】
段階１． １−ブロモ−３−（２−プロペニル）ベンゼンの調製
ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６．４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に添加した。生成したオレンジ色の懸濁液を３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。３−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分後、反応混合物を２５℃に加温し、酢酸（１．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３：７、１００ｍＬ）を用いてすりつぶし、短いシリカゲルカラムに通してろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６２（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ １Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９５】
段階２． （２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−プロパンジオールの調製
段階１から得られた１−ブロモ−３−（２−プロペニル）ベンゼン（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＡＤ−ｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ、２１．０ｇ）の混合物のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）溶液を４℃で１６時間激しく撹拌した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を固体Ｎａ２ＳＯ３（５．０ｇ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。水溶液を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し、短いシリカゲル経路に通してろ過した。溶媒を除去して、本質的に純粋な標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
段階３． メチル（２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロパノアートの調製
段階２から得られたジオール（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％Ｐｔ（１．５ｇ）を０．１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４緩衝剤（３００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃で加熱し、空気を６時間通気した。熱い反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキを、５％酢酸を含む酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水系ろ液を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を７：１（ｖ／ｖ）ベンゼン−メタノール（７５ｍＬ）に溶解させ、ガスの発生が終わるまでトリメチルシリルジアゾメタン（１．Ｍヘプタン溶液）で処理した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：３（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ２８１．０（Ｍ＋Ｎａ−１）、２４１．０（Ｍ−１８）。
【００９７】
中間体２
【００９８】
【化１５】
【００９９】
段階１． エチル（Ｅ）−２−エチル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロペノアートの調製
３−ベンジルオキシベンズアルヒデド（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と（１−カルボエトキシエチレン）トリフェニルホスホラン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を７：３酢酸エチル：ヘキサンを用いてすりつぶし、短いシリカゲル経路を通してろ過した。ろ液から溶媒を除去して、標記生成物を得た。
【０１００】
段階２． エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアートの調製
段階１から得られた生成物（５．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＡＤ−ｍｉｘ−α（Ａｌｄｒｉｃｈ、２８．０ｇ）の混合物を１：１ ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合した。生成した混合物を４℃で２日間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した。溶媒を除去して、標記化合物を得た。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０２】
段階３． エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアート ２，３−カルボナートの調製
段階２から得られた生成物（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（６．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を短いシリカゲルカラムに通してろ過した。ろ過ケーキを３：７酢酸エチル：ヘキサンで洗浄して、標記環式カルボナートを得た。
【０１０３】
段階４． エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアートの調製
段階３から得られた生成物（７．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）と一緒に水素（１ａｔｍ）下で１６時間撹拌した。触媒除去後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって、３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて分離して、中間体２を得た。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．０、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ２４７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０５】
中間体３
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
−７５℃に冷却した、中間体２（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とエチルジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリフリック酸無水物（１．７７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。−７５℃で３０分間撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をエーテルにとり、短いシリカゲル経路に通してろ過して、中間体３を得た。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．６９（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．５、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ３７９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１０９】
中間体４
６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−オール
【０１１０】
【化１７】
【０１１１】
段階１． ２，６−ジクロロニコチン酸メチルの調製
２，６−ジクロロニコチン酸（５２ｇ、０．２７ｍｏｌ）のベンゼン：ＭｅＯＨ（７：１、１．０Ｌ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（１Ｍヘプタン溶液）をガスの発生が終わり、黄色が残るまで滴下した（約３２０ｍＬ、１．２当量）。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、生成物を白色固体として得た。
【０１１２】
段階２． ２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ニコチン酸メチルの調製
段階１から得られた生成物（５４ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ｐ−クロロフェノール（３１．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０１．４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の混合物の無水ＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液を、２５℃で約２時間、又は出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ）が５％未満になるまで、撹拌した。次いで、反応混合物を水（２．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物を得た。
【０１１３】
段階３． ６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルニコチン酸メチルの調製
−３０℃に冷却した、段階２から得られた生成物（７３．０ｇ、０．２４５ｍｏｌ）とＦｅ（ａｃａｃ）３（４．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液に、反応温度を−３０℃未満に維持しながら、塩化ｎ−プロピルマグネシウム（２Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２４５ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）溶液を４５分間添加した。暗色反応混合物を更に１５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１．５Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、塩水（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサン、次いで１５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物をオイルとして得た。
【０１１４】
段階４． ［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］メタノールの調製
−７５℃に冷却した、段階３から得られた生成物（４８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１．０Ｍトルエン溶液、３１４ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）を４５分間添加した。−７５℃で更に３０分後、反応混合物を１Ｎ塩酸氷冷溶液（１．５Ｌ）に注ぎ、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩水で洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物をオイルとして得た。
【０１１５】
段階５． 調製６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルニコチンアルデヒド
段階４から得られた生成物（３０．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１９．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（５５ｇ）の混合物のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を水浴で２０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、短いシリカゲル経路を通してろ過した。溶媒を除去して、標記生成物を淡黄色オイルとして得た。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ２７６．１（Ｍ＋＋１）。
【０１１７】
段階６． ６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−オール。
【０１１８】
段階５から得られたアルデヒド（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、５．０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した不均一混合物を撹拌し、２時間加熱還流し、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。２５℃で３０分間撹拌後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって、ヘキサンと酢酸エチルの８：２混合物で溶出させて分離して、標記フェノールを固体として得た。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ） ２６４．２（ＭＨ＋）
【実施例１】
【０１２０】
（５Ｒ）−５−（３−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１２１】
【化１８】
【０１２２】
段階１． エチル（２Ｒ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピル−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオナートの調製
中間体３（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、中間体４（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジ（ｔ−ブチル）（２−ビフェニル）ホスフィン（１７９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びリン酸（ｐｈｏｐｈａｔｅ）カリウム（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３０ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２下で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、短いシリカゲル経路を通してろ過して、粗製標記生成物を得た。これを次の段階に直接使用した。
【０１２３】
段階２． （２Ｒ）−［３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパミドの調製
段階１から得られた粗生成物のメタノール（３５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和させた。溶液を密封容器中で５５℃で２日間維持し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって、まず３：７酢酸エチル：ヘキサンで、次いで１００％酢酸エチルで溶出させて分離した。酢酸エチル画分を濃縮して、標記化合物を得た。
【０１２４】
段階３． （５Ｒ）−５−（３−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの調製
段階２から得られたアミド（２．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（３０ｍＬ）に溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を連続添加した。生成した反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、氷水に注いだ。混合水溶液を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１％酢酸を含む３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７０（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ） ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ） ６．７７（ｍ、１Ｈ） ６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ） ３．１７（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ） ３．０９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ） ２．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ） ４６７．２（ＭＨ＋）
【実施例２】
【０１２５】
（５Ｒ）−５−（３−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１２６】
【化１９】
【０１２７】
標記化合物を、実施例１の場合と同じ手順に従って、段階１の中間体３の代わりに中間体１を用いて調製した。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．００（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ） ７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ） ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ） ６．７７（ｍ、１Ｈ） ６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ） ２．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ） １．９４（ｓ、３Ｈ） １．６７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ） ４５３．１（ＭＨ＋）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に２型真性糖尿病、並びに肥満及び脂質障害を含めて、この疾患に付随することが多い症状の治療において、治療用化合物として有用である、薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを含めた、ピリジニルオキシフェニル及びピリジニルオキシベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン及びチアゾリジン−２，４−ジオンに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因から生じる疾患であり、絶食状態における、又は経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後における、高血しょうグルコース濃度（高血糖）を特徴とする。一般に認知されている糖尿病の形態には２つある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど、又は全く、産生しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インスリンは体内で相変わらず産生される。２型糖尿病患者は、高インスリン血症（高い血しょうインスリン濃度）を有することが多いが、これらの患者は、インスリン抵抗性を有する。これは、主要なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に対して抵抗性を有することを意味する。インスリン抵抗性は、主としてインスリン受容体の数が減少するためではなく、まだ完全には解明されていないポストインスリン受容体結合の欠陥に起因する。インスリンに対する応答性が欠如すると、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解のインスリンによる抑制が不適当になり、肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリンによる抑制が不適当になる。インスリン抵抗性ではあるが、糖尿病性ではない患者は、より多量のインスリンを分泌することによってインスリン抵抗性を補う。その結果、血しょうグルコース濃度は上昇し得るが、空腹時血しょうグルコースに基づく、２型糖尿病の判定基準を満たすほどには上昇しない。
【０００３】
糖尿病と同時に生じる、持続的高血糖、又は放置されている高血糖は、高い早発罹患率及び死亡率と関連がある。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、さらには他の代謝病及び血行力学的疾患と直接的にも間接的にも関連することが多い。２型真性糖尿病患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含めて、大血管及び微小血管の合併症のリスクがかなり高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧の治療による調節が、真性糖尿病の臨床管理及び治療に極めて重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者は、Ｘ症候群又は代謝症候群と総称される幾つかの症候を有することが多い。広範に用いられている一定義によれば、代謝症候群患者は、以下の５つの症候群、すなわち、（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）患者が糖尿病性でもある場合には、２型糖尿病に特徴的な範囲であり得る高い空腹時グルコース、から選択される３つ以上の症候を有すると特徴づけられる。これらの症候の各々は、最近刊行されたＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ、すなわちＡＴＰ ＩＩＩ）， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， ２００１， ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ０１−３６７０に臨床的に定義されている。代謝症候群患者は、顕性真性糖尿病を有していても、有さなくても、又は発症していても、発症していなくても、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患など、２型糖尿病と同時に生じる上記大血管及び微小血管の合併症を発症するリスクが高い。
【０００５】
２型糖尿病には幾つかの利用可能な治療法があるが、それぞれ制約、及び起こり得るリスクがある。運動、及び食餌によるカロリー摂取の減少は、糖尿病性症状を劇的に改善することが多く、２型糖尿病に最適な第一選択治療である。この治療のコンプライアンスは、座位の生活様式、及び特に多量の脂肪を含む食品の過剰摂食が定着しているので、極めて低い。広範に用いられている薬物療法は、インスリン分泌促進物質であるメグリチナイド又はスルホニル尿素（例えばトルブタミド又はグリピジド）を投与するものである。これらの薬物は、すい臓β細胞を刺激して、より多量のインスリンを分泌させることによって、血しょうインスリン濃度を増加させる。これらの薬物は、単体で使用されることが多く、又は２型糖尿病の第一選択薬物療法として使用されることが多いが、２型糖尿病に処方される他の薬物と併用することもできる。スルホニル尿素又はメグリチナイドの投与が無効になったときには、極めてインスリン抵抗性の組織さえも刺激するのに十分なほどインスリン濃度が高くなるように、体内のインスリン量をインスリン注射によって補充することができる。しかし、インスリン及び／又はインスリン分泌促進物質の投与によって、血しょうグルコースが危険なほど低濃度になる恐れがあり、更に高い血しょうインスリン濃度のために、高レベルのインスリン抵抗性が最終的に生じる恐れがある。
【０００６】
ビグアナイドは、２型糖尿病治療に広く用いられている別のクラスの薬物である。最もよく知られている２種類のビグアナイドは、フェンホルミン及びメトホルミンであり、高血糖をある程度補正する。ビグアナイドは、低血糖症のリスクを増大させずに、単独療法として使用することができ、又はインスリン、インスリン分泌促進物質などの他の抗糖尿病薬と併用することができる。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を惹起する恐れがある。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、２型糖尿病の治療に広範に処方される。
【０００７】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖、及び２型糖尿病の他の症候を改善し得るより新しいクラスの化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を起こさずに、高血しょうグルコース濃度をある程度又は完全に改善する。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作動物質である。ＰＰＡＲガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンによって認められるインスリン増感（ｓｅｎｓｉｔｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を向上させると考えられる。新しいＰＰＡＲ作動物質が、２型糖尿病及び／又は異脂肪血症の治療用に開発されつつある。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプの１種類以上の作動物質である。ＰＰＡＲアルファとＰＰＡＲガンマの両方のサブタイプの作動物質である化合物（ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動物質）は、高血糖を抑制し、脂質代謝も改善するので有望である。
【０００８】
現在市販されているＰＰＡＲ作動物質は、グリタゾンであり、幾つかの欠点がある。トログリタゾンは、最初に市販されたグリタゾンであるが、肝毒性のために最終的に市場から撤収された。現在市販されているＰＰＡＲ作動物質の別の弱点は、２型糖尿病のための単独療法がわずかな効力（約２０％の平均血しょうグルコース減少、及び約９．０％から約８．０％のヘモグロビンＡ１Ｃ低下）しか示さないことである。現行の化合物は、脂質代謝も大きくは改善せず、実際には、脂質プロファイルに対して負の効果を有し得る。これらの欠点は、類似の作用機序によって機能する、より優れた２型糖尿病用インスリン抵抗性改善薬を開発する刺激になった。
【０００９】
最近、ＰＰＡＲガンマ拮抗物質又はＰＰＡＲガンマ部分作動物質である化合物が報告された。国際公開第０１／３０３４３号は、肥満及び２型糖尿病の治療に有用であるＰＰＡＲガンマ部分作動物質／拮抗物質である特定の化合物を記載している。国際公開第０２／０８１８８号、同２００４／０２０４０９号及び同２００４／０２０４０８号は、インドール誘導体であり、２型糖尿病の治療において有用であり、体重及び心臓重量の増加に関して副作用の少ない、ＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質を開示している。国際公開第２００５／０７０９０５号は、ＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質である、フェノキシフェニル及びフェノキシベンジルオキサゾリジン−２，４−ジオン及びチアゾリジン−２，４−ジオンを開示している。ＰＰＡＲ部分ガンマ作動物質は、選択的ＰＰＡＲ調節物質（ＳＰＰＡＲＭ）と称されることが多い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本明細書に記載の化合物のクラスは、インビトロで一般にＰＰＡＲγ作動物質又は部分作動物質である強力なＰＰＡＲリガンドの新しいクラスである。これらの化合物は、ＰＰＡＲγ拮抗物質でもあり得る。一部の化合物は、ＰＰＡＲγ活性に加えて、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδ活性も有し得る。これらの化合物は、２型糖尿病、高血糖及びインスリン抵抗性を含めて、ＰＰＡＲによって変調される疾患の治療に有用である。
【００１１】
これらの化合物は、混合又は糖尿病性異脂肪血症、ＬＤＬ−Ｃ及び／又は非ＨＤＬ−Ｃの上昇によって顕在化し得る孤立性高コレステロール血症、高アポＢリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒａｐｏＢｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、トリグリセリド−リッチ−リポタンパク質の増加、及び低ＨＤＬコレステロール濃度を含めて、１種類以上の脂質障害の治療にも有用であり得る。これらの化合物は、肥満の治療又は改善にも有用であり得る。これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症性症状、乾せん及び多嚢胞性卵巣症候群の治療又は改善にも有用であり得る。これらの化合物は、他のＰＰＡＲ媒介性疾患、障害及び症状の治療にも有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを対象とする。
【００１３】
【化１１】
【００１４】
式Ｉの化合物において、
基Ｊ、Ｋ及びＬの１個はＮであり、基Ｊ、Ｋ及びＬの他の２個はＣ（Ｒ５）であり、
ＡはＯ又はＳであり、
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ３は、
【００１５】
【化１２】
からなる群から選択され、
Ｙは、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｄ及びＺは、Ｃ（Ｒ７）及びＮからなる群から各々独立に選択され、
Ｂは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ２−Ｃ５アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基は１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
ｍは０−４の整数であり、
ｎは０−５の整数であり、
ｑは０−２の整数である。
【００１６】
上記定義及びそれに続く定義において、基Ｊ、Ｋ又はＬの１個はＮであり、他の２個のＪ、Ｋ及びＬ基はＣ（Ｒ５）である。ここで、Ｎ及びＣ（Ｒ５）は、Ｊ、Ｋ及びＬを含むピリジン環の窒素及び一置換炭素である。Ｎ及びＣ（Ｒ５）は、＝Ｎ−及び＝Ｃ（Ｒ５）−と記述することもできる。基Ｄ及びＺは各々独立にＣ（Ｒ７）又はＮであり、その各々は、上記芳香環の窒素又は一置換炭素であり、＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−と記述することもできる。
【００１７】
上記定義及びそれに続く定義においては、アルキル基は、別段の記載がない限り、線状でも、分枝状でもよい。
【００１８】
これらの化合物は、耐糖能障害を有する、及び／又は前糖尿病性症状にある、糖尿病患者及び非糖尿病患者において、グルコース、脂質及びインスリンを低下させるのに有効であると予想される。これらの化合物は、ヒト及び他のほ乳動物の患者におけるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、具体的には、高血糖の治療、並びに高脂血症、異脂肪血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症性症状、他のＰＰＡＲ媒介性疾患、障害及び症状を含めて、ＮＩＤＤＭに付随する症状の治療に効果的であると予想される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、以下に要約する多数の実施形態を有する。これらの実施形態は、化合物、薬剤として許容されるこれらの化合物の塩、及びこれらの化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物を含む。これらの実施形態は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、並びに２型糖尿病及びインスリン抵抗性に付随する異脂肪血症の治療に特に有用な諸特性を有する。
【００２０】
本発明の一実施形態は、
Ｘが、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基の任意のアルキル又はシクロアルキル基は、１−３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
ｍが０及び１から選択される整数であり、
ｎが０−３の整数である、
式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、以下の基を有し、他の基は、上で定義されている。
【００２２】
ＡはＯであり、
Ｘは、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３であって、好ましくはＣＨ３であり、
各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３からなる群から独立に選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ６は、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５からなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
ｍは０であり、
ｎは０−２の整数であって、好ましくはｌ−２である。
【００２３】
式Ｉの化合物の他の実施形態においては、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、他の基は上記の通りである。多数の好ましい実施形態においては、Ｒ１はＣＨ３である。
【００２４】
多数の好ましい実施形態においては、ＡはＯである。他の基は上記の通りである。
【００２５】
他の好ましい実施形態においては、ＡはＳである。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３又は−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３であり、ｑが０、１又は２であり、ｎが０、１又は２である、式Ｉの化合物を含む。これらの実施形態のサブグループにおいては、ｎは１又は２である。他の基は上記の通りである。
【００２７】
本発明の多数の上記化合物においては、Ｘは結合である。
【００２８】
本発明の多数の上記化合物においては、ＸはＣＨ２である。
【００２９】
上で定義した有用な化合物亜群は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から選択されるＲ２基を有し、ｍは１である。他の有用である化合物亜群においては、ｍは０である。
【００３０】
上で定義した化合物の好ましい実施形態においては、Ｒ６は、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５から選択される。多数の好ましい化合物及び化合物群においては、Ｒ６はｎ−Ｃ３Ｈ７である。
【００３１】
好ましいＲ５基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。多数の好ましい実施形態においては、１個のＲ５基はＨであり、他のＲ５基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。多数の好ましい実施形態においては、Ｒ５はＨである。
【００３２】
オキサゾリジンジオン及びチアゾリジンジオン環の５位における両方の鏡像異性体（すなわちＲとＳ）は、活性なＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質であり、本発明の化合物である。Ｒ鏡像異性体の方が一般に活性が高い。
【００３３】
具体的化合物の構造、及び該化合物を製造する合成方法を実施例で開示する。本発明の具体例の構造を、化合物の薬剤として許容される塩を含めて、下記表１に開示する。
【００３４】
【表１】
【００３５】
本発明の化合物は、化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物に使用することができる。本発明の化合物は、１種類以上の他の活性な薬剤成分を含む薬剤組成物に使用することができる。本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩が唯一の活性成分である薬剤組成物に使用することもできる。
【００３６】
本発明の化合物、及び薬剤として許容されるその塩は、ヒト又は他のほ乳動物の患者における、２型真性糖尿病の治療用医薬品の製造に使用することができる。
【００３７】
本明細書で定義する化合物は、以下の方法に従って疾患の治療に使用することができ、以下に示さない他の疾患の治療に使用することができる。
【００３８】
（１）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療方法、
（２）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、高血糖を治療又は管理する方法、
（３）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、代謝症候群を治療又は管理する方法、
（４）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、肥満を治療又は管理する方法、
（５）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、高コレステロール血症を治療又は管理する方法、
（６）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、高トリグリセリド血症を治療又は管理する方法、
（７）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、混合又は糖尿病性異脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症を含めて、１種類以上の脂質障害を治療又は管理する方法、
（８）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト又は他のほ乳動物の患者における、代謝症候群に付随する有害な続発症のリスクを低減する方法、
（９）式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、かかる治療を要するヒト若しくは他のほ乳動物の患者における、又はアテローム性動脈硬化症若しくはアテローム性動脈硬化症の続発症を発症するリスクがあるヒト若しくは他のほ乳動物の患者における、アテローム性動脈硬化症を治療する方法、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを低減する方法、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる方法、及び／又はアテローム性動脈硬化症の続発症のリスクを低減する方法。アテローム性動脈硬化症の続発症としては、例えば、アンギナ、は行、心臓発作、脳卒中などが挙げられる。
【００３９】
本化合物は、治療を要する患者に治療有効量を投与することによって、以下の疾患の治療に特に有用である。
【００４０】
（１）２型糖尿病、具体的には高血糖、
（２）代謝症候群、
（３）肥満、
（４）高コレステロール血症。
【００４１】
定義
「Ａｃ」はアセチル、すなわち、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４２】
「アルキル」とは、炭素鎖を特に定義しない限り、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ、アルカノイルなどの接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基も、炭素鎖を特に定義しない限り、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００４４】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、線状でも、分枝状でも、これらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキル」とは、別段の記載がない限り、各々３から１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式飽和炭素環を意味する。この用語は、アリール基と縮合した単環も含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００４６】
「アリール」（及び「アリーレン」）とは、構造中の置換基又は基を記述するのに使用するときには、すべての環が芳香族であり、炭素環原子のみを含む、単環式、二環式又は三環式化合物を意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキル又は複素環と縮合したアリール基も意味し得る。「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、完全又は部分飽和単環式、二環式又は三環式環構造であって、前記環の各々は３から１０原子を有する。アリール置換基の例は、フェニル及びナフチルである。シクロアルキルと縮合したアリール環としては、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。複素環式基と縮合したアリールの例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンが挙げられる。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルである。フェニルは、一般に最も好ましいアリール基である。
【００４７】
「ヘテロアリール」（及びヘテロアリーレン）とは、（ＳＯ及びＳＯ２を含めて）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、単環式、二環式又は三環式芳香環を意味し、各環は、５から６個の原子を含む。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、（Ｓオキシド及びジオキシドを含めた）ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００４９】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００５０】
薬剤組成物などの「組成物」という用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含む生成物を包含し、任意の２種類以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００５１】
置換基「テトラゾール」とは、２Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
【００５２】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のかかる全異性体を包含するものとする。
【００５３】
本明細書に記載する化合物の一部はオレフィン二重結合を含むことができ、特に指定しない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５４】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を含むことができ、互変異性体と称される。例は、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトンとそのエノール形である。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５５】
１個以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当分野で周知の方法によって、ジアステレオ異性体、鏡像異性体などに分離することができる。
【００５６】
或いは、鏡像異性体、及びキラル中心を有する他の化合物は、光学的に純粋な出発材料、及び／又は立体配置が既知の試薬を用いて、立体特異的合成によって、合成することができる。
【００５７】
塩
「薬剤として許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体の塩は、２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形でもあり得る。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性であるときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５９】
本明細書において使用する、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むことを理解されたい。
【００６０】
代謝産物−プロドラッグ
代謝産物自体が本発明の範囲内である、治療上有効な代謝産物も、本発明の化合物である。患者に投与したときに、又は患者に投与した後で、特許請求の範囲の化合物に転化される化合物である、プロドラッグも本発明の化合物である。
【００６１】
効用
本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプの１種類以上、特にＰＰＡＲγに対して、作動、部分作動又は拮抗活性を有する強力なリガンドである。一部の化合物は、ＰＰＡＲγサブタイプと同様に、ＰＰＡＲαサブタイプの作動物質、部分作動物質又は拮抗物質でもあり得、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズムを生じ得る。（一般にさほど好ましくない）一部の化合物は、ＰＰＡＲδリガンドでもあり得、ＰＰＡＲγ活性に加えてＰＰＡＲδ活性も有し得る。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えばγ）又はＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例えばα／γ）の１種類以上のリガンドによって媒介される、疾患、障害又は症状の治療又は制御に有用である。
【００６２】
本発明の一態様は、２型糖尿病など、ＰＰＡＲガンマ作動物質又は部分作動物質の投与によって媒介され得る疾患を治療及び制御する方法を提供する。本発明の一態様は、治療を要するほ乳動物又はヒト患者において、式Ｉの化合物の治療有効量をかかるほ乳動物に投与することを含む、かかる疾患、障害又は症状を治療及び制御する方法を提供する。本発明の化合物は、（１）（インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られる）２型糖尿病、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性大腸症候群、（１６）クローン病及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１７）他の炎症性症状、（１８）すい炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾せん、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の障害を含めて、ただしこれらだけに限定されない、多数のＰＰＡＲ媒介性疾患及び症状の治療又は管理に有用であり得る。本発明の化合物は、高血圧、腫よう性症状、脂肪細胞腫よう、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌腫、前立腺癌並びに胃癌、乳癌、ぼうこう癌及び結腸癌を含めた他の癌、血管新生、骨粗しょう症、アルツハイマー病の治療にも有用であり得る。
【００６３】
本発明の化合物は、骨粗しょう症の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、骨粗しょう症患者、又は骨粗しょう症を発症するリスクがある患者において、骨密度の減少を遅延させる、又は停止させることによって、骨粗しょう症を治療することができ、又は骨粗しょう症を発症するリスクを低下させることができる。本発明の化合物は、骨量が既に減少し始めた患者において、骨量の減少を逆転させることもできる。
【００６４】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物の治療有効量をかかる治療を要する患者に投与することを含む、混合若しくは糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症を治療及び制御する方法を提供する。本化合物は、単体で使用することができ、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特にロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と一緒に投与することができる。本化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクェシドなどのステロールグリコシド、及びエゼチマイブなどのアゼチジノン）、（アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などの）ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸捕捉剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤などの他の脂質低下薬と併用することもできる。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される、１つ以上の関連症状の治療又は管理にも有効であり得る。
【００６５】
本発明の別の態様は、治療を要する患者に本発明の化合物の有効量を投与することによって、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰よう性大腸炎を含めた炎症性症状を治療する方法を提供する。本発明によって治療することができる更に別の炎症性疾患としては、痛風、リウマチ様関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、ぜん息、ＡＲＤＳ、乾せん、血管炎、虚血／再潅流傷害、凍そう、関連疾患などが挙げられる。
【００６６】
投与及び用量範囲
ほ乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。式Ｉの化合物は、経口投与することが好ましい。
【００６７】
使用する活性成分の有効投与量は、使用する具体的な化合物、投与形式、治療する症状、及び治療する症状の重症度に応じて変わり得る。当業者は、かかる投与量を容易に確認することができる。
【００６８】
真性糖尿病、及び／又は高血糖、又は高トリグリセリド血症、又は式Ｉの化合物が必要である他の疾患を治療又は管理するときには、本発明の化合物を約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量で、好ましくは１日１回、１日２回から６回、又は徐放形式で、投与すると一般に満足のいく結果が得られる。大部分の大型ほ乳動物では、１日の総用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、１日の総用量は、一般に約１ミリグラムから約５００ミリグラムである。特に強力な化合物では、成人に対する投与量が０．１ｍｇと低い場合もある。投与計画は、この範囲で、さらにはこの範囲外でも、調節して、最適な治療反応を得ることができる。
【００６９】
経口投与は、通常、錠剤を用いて実施することができる。錠剤の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇである。他の経口剤形も同じ投与量を有し得る（例えばカプセル剤）。
【００７０】
薬剤組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容される塩を活性成分として含み、薬剤として許容される担体を含み、他の治療成分を含んでいてもよい。「薬剤として許容される塩」という用語は、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。薬剤組成物は、プロドラッグ、又はプロドラッグを投与する場合には、薬剤として許容されるその塩も含み得る。
【００７１】
組成物としては、経口、直腸、局所、（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口、眼球（眼）、肺（鼻又は口からの吸入）又は経鼻投与に適切な組成物が挙げられるが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、治療する症状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に応じて決まる。組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００７２】
実用においては、式Ｉの化合物を活性成分として、従来の薬剤配合技術に従って、薬剤担体と十分混合して、組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口又は（静脈内を含めた）非経口投与に望ましい剤形に応じて多種多様な形態をとり得る。経口用組成物を調製する際には、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤、液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の薬剤媒体のいずれかを使用することができ、例えば、散剤、硬及び軟カプセル剤、錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。経口固体製剤は、液体製剤よりも好ましい。
【００７３】
錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なので、最も有利な経口投与単位剤形であり、その場合には、固体薬剤担体が使用されることは明白である。所望であれば、標準の水系又は非水系技術によって錠剤を被覆することができる。かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の割合は当然変動し得るものであり、好都合には、単位重量の約２パーセントから約６０パーセントであり得る。治療上有用であるかかる組成物中の活性化合物量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又は噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
【００７４】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及びスクロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味剤も含むこともできる。投与単位剤形がカプセル剤であるときには、単位剤形は、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【００７５】
種々の他の材料が、剤皮として、又は投与単位の物理的形態を改変するために、存在し得る。例えば、錠剤をシェラック、糖又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクランボ、オレンジ風味などの香味剤を含むことができる。
【００７６】
式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤が適切に混合された水中で調製することができる。分散液剤は、グリセリン中で、液状ポリエチレングリコール中で、オイル中のそれらの混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【００７７】
注射用に適切な剤形としては、無菌水溶液剤又は分散液剤、及び無菌注射液又は分散液を即座に調製するための無菌散剤などが挙げられる。いずれの場合においても、剤形は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流体でなければならない。剤形は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌、真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、及び植物油を含む、溶媒又は分散媒とすることができる。
【００７８】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善にやはり有用であり得る他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して、投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、かかる他の薬物と式Ｉの化合物とを含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含む。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分とを各々単体で使用するときよりも低用量で使用できると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００７９】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に、又は同じ薬剤組成物として、投与することができる、他の活性成分の例としては、以下のものが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００８０】
（ａ）グリタゾンと非グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８の両方を含めた、他のＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質、
（ｂ）メトホルミン、フェンホルミンなどのビグアナイド、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣物、
（ｆ）トルブタミド、グリピジドなどのスルホニル尿素又は関連材料、
（ｇ）（アカルボースなどの）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体などのＰＰＡＲα作動物質（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、（ｖ）例えばエゼチマイブなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉｉ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤など、患者の脂質プロファイルを改善する薬剤、
（ｉ）ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、テサグリタザル、ファルグリタザル、ＪＴ−５０１などのＰＰＡＲα／γ二重作動物質、
（ｊ）ＧＷ−５０１５１６、国際公開第９７／２８１４９号に開示のものなどのＰＰＡＲδ作動物質、
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、サビトラミン（ｓｕｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒ作動物質、カンナビノイド１（ＣＢ−１）拮抗物質／逆作動物質、β３アドレナリン受容体作動物質などの抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤などの炎症性症状用薬剤、
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、及び
（ｑ）エキセンディン、例えばエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）などのＧＬＰ−１類似体。
【００８１】
上記組合せは、本発明の化合物と、１種類の他の活性化合物との組合せだけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。非限定的例としては、式Ｉの化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、他のＰＰＡＲ作動物質、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物との組合せが挙げられる。
【００８２】
バイオアッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組み換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαの調製の場合：ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαは、Ｅ．コリ（Ｅ． ｃｏｌｉ．）中でｇｓｔ融合タンパク質として発現された。ＰＰＡＲγ２用の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα用の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含むＥ．コリを増殖させ、誘導し、遠心分離によって収集した。再懸濁させたペレットをフレンチプレスによって破砕し、破片を１２，０００×ｇで遠心分離して除去した。組み換えヒトＰＰＡＲ受容体を、グルタチオンセファロースを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。カラムにかけ、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶出させた。グリセリン（１０％）を添加して受容体を安定化し、一定分量を−８０℃で保存した。
【００８３】
ＰＰＡＲγと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒ等（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９９）， ２７４： ６７１８−６７２５に記載のように、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジン及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイを最終体積１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆チャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【００８４】
ＰＰＡＲδと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒ等（Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．１９９９ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４： ６７１８−６７２５）に記載のように、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３、（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、国際公開第９７／２８１３７号実施例２０である。）アッセイを最終体積１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆チャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【００８５】
ＰＰＡＲαと結合させるために、一定分量の受容体を、０．１％脱脂粉乳及び５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３、（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３は、（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、国際公開第９７／２８１３７号実施例６２である。）アッセイを最終体積１５０μＬで４℃で約１６時間インキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆チャコール１００μＬと一緒に氷上で約１０分間インキュベートして、結合していないリガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離後、上清画分５０μＬをＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【００８６】
Ｂ）Ｇａｌ−４ ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
キメラ受容体発現構築体のｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接して酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによって調製した。レポーター構築体のｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを、ＧＡＬ４応答エレメントの５コピーをヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に挿入することによって作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺは、サイトメガロウイルスプロモーターの調節下にあるガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。ＣＯＳ−１細胞を、９６ウェル細胞培養プレート中で、１０％チャコール精製（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃａｌａｂａｓａｓ、ＣＡ）、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に１２×１０３細胞／ウェルで、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃で蒔いた。２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて製造者の指示に従って形質移入を実施した。手短に述べると、各ウェルの形質移入混合物は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ０．４８μｌ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇ、及びトランス活性化効率の内部標準としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ ０．０００２μｇを含んだ。細胞を形質移入混合物中で１０％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で５時間インキュベートした。次いで、細胞を、５％チャコール精製ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含む新しい高グルコースＤＭＥＭ中で約４８時間インキュベートした。化合物はＤＭＳＯに可溶化されるので、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと一緒にインキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であった。この濃度は、トランス活性化活性に影響を及ぼさないことが判明した。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を製造者の指示に従って用いて細胞溶解物を製造した。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いてＭＬ３０００照度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）によって求めた。βガラクトシダーゼ活性をβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて求めた。
【００８７】
ロシグリタゾンなどの完全ＰＰＡＲ作動物質と最大トランス活性化活性を比較することによってアゴニズムを求めた。一般に、トランス活性化の最大刺激が、完全作動物質を用いて認められる効果の５０％未満である場合には、化合物は部分作動物質と呼ばれる。トランス活性化の最大刺激が、完全作動物質を用いて認められる効果の５０％を超える場合には、化合物は完全作動物質と呼ばれる。本発明の化合物は、１ｎＭから３０００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有する。
【００８８】
Ｃ）インビボ試験
オスのｄｂ／ｄｂマウス（１０−１１週齢Ｃ５７Ｂ１／ＫＦＪ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を５匹／おりで飼育し、粉末のＰｕｒｉｎａげっ歯類固形飼料及び水を自由に摂れるようにする。マウス及びその食物を２日ごとに計量し、ビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±示した用量の試験化合物を胃管栄養法によって毎日与える。薬物懸濁液を毎日調製する。血しょうグルコース及びトリグリセリド濃度を試験期間中３−５日間隔で尾部から採血した血液から求める。グルコース及びトリグリセリドの測定を、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１自動分析器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）によって、等張食塩溶液で１：６（ｖ／ｖ）希釈されたヘパリン処置血しょうを用いて実施する。やせたマウスは、同様に維持された同齢のヘテロ接合体マウスである。
実施例
以下の実施例は、本発明の認識及び理解をより深めるように本発明を説明するためのものである。実施例は、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。
【００８９】
以下のスキームによって、明確に開示されていない化合物、又はその合成が十分に記述されていない化合物を当業者が製造することのできる方法を更に教示する。出発材料を公知の手順によって調製し、又は説明の通りに調製する。一部の出発材料は、商業的に入手することもできる。
【００９０】
【化１３】
【００９１】
適切には、α置換フェニル酢酸塩又はその同族体Ｉをヒドロキシピリジンとカップリングさせると、ピリジニルオキシアリール誘導体ＩＩが生成する。次いで、化合物ＩＩのα置換エステル部分を１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン（ＯＺＤ）又は１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＴＺＤ）環に転化すると、所望の化合物ＩＩＩが生成する。
【００９２】
中間体１
【００９３】
【化１４】
【００９４】
段階１． １−ブロモ−３−（２−プロペニル）ベンゼンの調製
ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６．４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に添加した。生成したオレンジ色の懸濁液を３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。３−ブロモアセトフェノン（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分後、反応混合物を２５℃に加温し、酢酸（１．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３：７、１００ｍＬ）を用いてすりつぶし、短いシリカゲルカラムに通してろ過した。ろ液を濃縮して標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６２（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ １Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９５】
段階２． （２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−プロパンジオールの調製
段階１から得られた１−ブロモ−３−（２−プロペニル）ベンゼン（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＡＤ−ｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ、２１．０ｇ）の混合物のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）溶液を４℃で１６時間激しく撹拌した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を固体Ｎａ２ＳＯ３（５．０ｇ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。水溶液を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し、短いシリカゲル経路に通してろ過した。溶媒を除去して、本質的に純粋な標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６３（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
段階３． メチル（２Ｒ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロパノアートの調製
段階２から得られたジオール（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％Ｐｔ（１．５ｇ）を０．１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４緩衝剤（３００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃で加熱し、空気を６時間通気した。熱い反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキを、５％酢酸を含む酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水系ろ液を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を７：１（ｖ／ｖ）ベンゼン−メタノール（７５ｍＬ）に溶解させ、ガスの発生が終わるまでトリメチルシリルジアゾメタン（１．Ｍヘプタン溶液）で処理した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：３（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチルで溶出させて精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ２８１．０（Ｍ＋Ｎａ−１）、２４１．０（Ｍ−１８）。
【００９７】
中間体２
【００９８】
【化１５】
【００９９】
段階１． エチル（Ｅ）−２−エチル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロペノアートの調製
３−ベンジルオキシベンズアルヒデド（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と（１−カルボエトキシエチレン）トリフェニルホスホラン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を７：３酢酸エチル：ヘキサンを用いてすりつぶし、短いシリカゲル経路を通してろ過した。ろ液から溶媒を除去して、標記生成物を得た。
【０１００】
段階２． エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアートの調製
段階１から得られた生成物（５．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＡＤ−ｍｉｘ−α（Ａｌｄｒｉｃｈ、２８．０ｇ）の混合物を１：１ ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合した。生成した混合物を４℃で２日間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水した。溶媒を除去して、標記化合物を得た。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０２】
段階３． エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパノアート ２，３−カルボナートの調製
段階２から得られた生成物（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（６．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を短いシリカゲルカラムに通してろ過した。ろ過ケーキを３：７酢酸エチル：ヘキサンで洗浄して、標記環式カルボナートを得た。
【０１０３】
段階４． エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノアートの調製
段階３から得られた生成物（７．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）と一緒に水素（１ａｔｍ）下で１６時間撹拌した。触媒除去後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって、３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて分離して、中間体２を得た。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、３Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１５．０、１Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ２４７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０５】
中間体３
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
−７５℃に冷却した、中間体２（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とエチルジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリフリック酸無水物（１．７７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。−７５℃で３０分間撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をエーテルにとり、短いシリカゲル経路に通してろ過して、中間体３を得た。
【０１０８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．６９（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．５、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ３７９．０（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１０９】
中間体４
６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−オール
【０１１０】
【化１７】
【０１１１】
段階１． ２，６−ジクロロニコチン酸メチルの調製
２，６−ジクロロニコチン酸（５２ｇ、０．２７ｍｏｌ）のベンゼン：ＭｅＯＨ（７：１、１．０Ｌ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（１Ｍヘプタン溶液）をガスの発生が終わり、黄色が残るまで滴下した（約３２０ｍＬ、１．２当量）。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、生成物を白色固体として得た。
【０１１２】
段階２． ２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ニコチン酸メチルの調製
段階１から得られた生成物（５４ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ｐ−クロロフェノール（３１．７ｇ、０．２５ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０１．４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の混合物の無水ＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液を、２５℃で約２時間、又は出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ）が５％未満になるまで、撹拌した。次いで、反応混合物を水（２．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物を得た。
【０１１３】
段階３． ６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルニコチン酸メチルの調製
−３０℃に冷却した、段階２から得られた生成物（７３．０ｇ、０．２４５ｍｏｌ）とＦｅ（ａｃａｃ）３（４．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液に、反応温度を−３０℃未満に維持しながら、塩化ｎ−プロピルマグネシウム（２Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２４５ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）溶液を４５分間添加した。暗色反応混合物を更に１５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１．５Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、塩水（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１００％ヘキサン、次いで１５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物をオイルとして得た。
【０１１４】
段階４． ［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］メタノールの調製
−７５℃に冷却した、段階３から得られた生成物（４８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１．０Ｍトルエン溶液、３１４ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）を４５分間添加した。−７５℃で更に３０分後、反応混合物を１Ｎ塩酸氷冷溶液（１．５Ｌ）に注ぎ、混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び塩水で洗浄した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製して、標記生成物をオイルとして得た。
【０１１５】
段階５． 調製６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルニコチンアルデヒド
段階４から得られた生成物（３０．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１９．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（５５ｇ）の混合物のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を水浴で２０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１．５Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、短いシリカゲル経路を通してろ過した。溶媒を除去して、標記生成物を淡黄色オイルとして得た。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）： ２７６．１（Ｍ＋＋１）。
【０１１７】
段階６． ６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−オール。
【０１１８】
段階５から得られたアルデヒド（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、５．０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した不均一混合物を撹拌し、２時間加熱還流し、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチした。２５℃で３０分間撹拌後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって、ヘキサンと酢酸エチルの８：２混合物で溶出させて分離して、標記フェノールを固体として得た。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ） ２６４．２（ＭＨ＋）
【実施例１】
【０１２０】
（５Ｒ）−５−（３−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１２１】
【化１８】
【０１２２】
段階１． エチル（２Ｒ）−３−［４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピル−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオナートの調製
中間体３（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、中間体４（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジ（ｔ−ブチル）（２−ビフェニル）ホスフィン（１７９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びリン酸（ｐｈｏｐｈａｔｅ）カリウム（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３０ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２下で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、短いシリカゲル経路を通してろ過して、粗製標記生成物を得た。これを次の段階に直接使用した。
【０１２３】
段階２． （２Ｒ）−［３−（４−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパミドの調製
段階１から得られた粗生成物のメタノール（３５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和させた。溶液を密封容器中で５５℃で２日間維持し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によって、まず３：７酢酸エチル：ヘキサンで、次いで１００％酢酸エチルで溶出させて分離した。酢酸エチル画分を濃縮して、標記化合物を得た。
【０１２４】
段階３． （５Ｒ）−５−（３−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオンの調製
段階２から得られたアミド（２．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（３０ｍＬ）に溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を連続添加した。生成した反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、氷水に注いだ。混合水溶液を濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１％酢酸を含む３：７酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて精製して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７０（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ） ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ） ６．７７（ｍ、１Ｈ） ６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ） ３．１７（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ） ３．０９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ） ２．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ） ４６７．２（ＭＨ＋）
【実施例２】
【０１２５】
（５Ｒ）−５−（３−｛［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【０１２６】
【化１９】
【０１２７】
標記化合物を、実施例１の場合と同じ手順に従って、段階１の中間体３の代わりに中間体１を用いて調製した。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．００（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ） ７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ） ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ） ６．７７（ｍ、１Ｈ） ６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ） ２．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ） １．９４（ｓ、３Ｈ） １．６７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ） ４５３．１（ＭＨ＋）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
（式中、
基Ｊ、Ｋ及びＬの１個はＮであり、基Ｊ、Ｋ及びＬの他の２個はＣ（Ｒ５）であり、
ＡはＯ又はＳであり、
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ３は、
【化２】
からなる群から選択され、
Ｙは、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｄ及びＺは、Ｃ（Ｒ７）及びＮからなる群から各々独立に選択され、
Ｂは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ２−Ｃ５アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基のアルキル、シクロプロピル及びシクロアルキル基は、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
ｍは０−４の整数であり、
ｎは０−５の整数であり、
ｑは０−２の整数である。）
【請求項２】
Ｘが、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基の任意のアルキル又はシクロアルキル基は、１−３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
ｍが０及び１から選択される整数であり、
ｎが０−３の整数である、
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨ又はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
ＡがＯである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
各Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３からなる群から独立に選択され、ｑが０、１又は２であり、ｎが０、１又は２である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘが結合である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ６が、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
ＡがＯであり、
Ｘが、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１がＣＨ３であり、
各Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ６が、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５からなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
ｍが０であり、
ｎが０−２の整数である、
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＨであり、
ｎが１又は２である、
請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化３】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、
【化４】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、
【化５】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化６】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化７】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、
【化８】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、
【化９】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２０】
ＬがＮであり、Ｊ及びＫが各々Ｃ（Ｒ５）である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２１】
ＪがＮであり、Ｌ及びＫが各々Ｃ（Ｒ５）である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２２】
ＫがＮであり、Ｌ及びＪが各々Ｃ（Ｒ５）である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量の投与を含む、治療を要する患者における２型糖尿病を治療する方法。
【請求項２５】
２型真性糖尿病の治療用医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
下記化合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１０】
【請求項２７】
（１）請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、
（２）
（ａ）ＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質、
（ｂ）ビグアナイド、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣物、
（ｆ）スルホニル尿素、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｈ）患者の脂質プロファイルを改善する薬剤であって、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動物質、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｈ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｉ）ＣＥＴＰ阻害剤及び（ｊ）フェノール系抗酸化剤からなる群から選択される薬剤、
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作動物質、
（ｊ）ＰＰＡＲδ作動物質、
（ｋ）抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）抗炎症薬、
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、及び
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体
からなる群から選択される１種類以上の化合物と、
（３）薬剤として許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
（式中、
基Ｊ、Ｋ及びＬの１個はＮであり、基Ｊ、Ｋ及びＬの他の２個はＣ（Ｒ５）であり、
ＡはＯ又はＳであり、
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ３は、
【化２】
からなる群から選択され、
Ｙは、＝Ｏ及び＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｄ及びＺは、Ｃ（Ｒ７）及びＮからなる群から各々独立に選択され、
Ｂは、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
各Ｒ４は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−５個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ２−Ｃ５アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基のアルキル、シクロプロピル及びシクロアルキル基は、１−３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ７は、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
ｍは０−４の整数であり、
ｎは０−５の整数であり、
ｑは０−２の整数である。）
【請求項２】
Ｘが、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−Ｃ３アルキルは、１−３個のＦで置換されていてもよく、
各Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ６が、Ｃ２−Ｃ５アルキル、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、前記Ｒ６置換基の任意のアルキル又はシクロアルキル基は、１−３個のＦで置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
ｍが０及び１から選択される整数であり、
ｎが０−３の整数である、
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨ又はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
ＡがＯである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
各Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３からなる群から独立に選択され、ｑが０、１又は２であり、ｎが０、１又は２である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘが結合である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ６が、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ６がｎ−Ｃ３Ｈ７である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
ＡがＯであり、
Ｘが、結合又はＣＨ２であり、
Ｒ１がＣＨ３であり、
各Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２及び−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ６が、ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２シクロプロピル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５からなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
ｍが０であり、
ｎが０−２の整数である、
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＨであり、
ｎが１又は２である、
請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、
【化３】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、
【化４】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、
【化５】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、
【化６】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化７】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、
【化８】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、
【化９】
である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２０】
ＬがＮであり、Ｊ及びＫが各々Ｃ（Ｒ５）である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２１】
ＪがＮであり、Ｌ及びＫが各々Ｃ（Ｒ５）である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２２】
ＫがＮであり、Ｌ及びＪが各々Ｃ（Ｒ５）である、請求項１１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量の投与を含む、治療を要する患者における２型糖尿病を治療する方法。
【請求項２５】
２型真性糖尿病の治療用医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
下記化合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１０】
【請求項２７】
（１）請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、
（２）
（ａ）ＰＰＡＲガンマ作動物質及び部分作動物質、
（ｂ）ビグアナイド、
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｅ）インスリン又はインスリン模倣物、
（ｆ）スルホニル尿素、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｈ）患者の脂質プロファイルを改善する薬剤であって、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動物質、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｈ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｉ）ＣＥＴＰ阻害剤及び（ｊ）フェノール系抗酸化剤からなる群から選択される薬剤、
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作動物質、
（ｊ）ＰＰＡＲδ作動物質、
（ｋ）抗肥満化合物、
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｍ）抗炎症薬、
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−１、及び
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体
からなる群から選択される１種類以上の化合物と、
（３）薬剤として許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５０２７８３（Ｐ２００９−５０２７８３Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２２８３１（Ｐ２００８−５２２８３１）
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２７２３３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１８９５６
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２７２３３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１８９５６
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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