抗細菌活性を有するプレウロムチリン誘導体
【課題】進歩した抗微生物活性、例えば抗細菌活性を有し、天然のプレウロムチリン類の基本環構造を有するムチリン類の提供。
【解決手段】１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；または１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類から選択される化合物およびその医薬としての使用。
【解決手段】１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；または１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類から選択される化合物およびその医薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗菌剤、特にムチリン類に関する。プレウロムチリンは抗マイコプラズマ活性および中等度の抗細菌活性を有する天然の抗生物質である。我々は、進歩した抗微生物活性、例えば抗細菌活性を有し、天然のプレウロムチリン類の基本環構造を有するムチリン類を発見した。
【０００２】
本発明の１つの側面において、本発明は１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類；例えば１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（アミノシクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類；好ましくは１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類を提供し；例えばシクロアルキルは好ましくは（Ｃ３−１２）シクロアルキルであり；シクロアルコキシは好ましくは（Ｃ３−１２）シクロアルコキシであり；アルキルは好ましくは（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてアルコキシは好ましくは（Ｃ１−４）アルコキシである。
【０００３】
別の側面において、本発明は下記式：
【０００４】
【化４】
［式中、Ｒは水素であり；Ｒ１は下記式：
【０００５】
【化５】
の基であり、ここで、
Ｘはイオウ、酸素またはＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素またはアルキルであり；および、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルであり；および、Ｘが酸素である場合は、Ｒ９は更に水素でもあり；
Ｙはイオウまたは酸素であり；
Ｒ２は水素または例えば有機化学、例えば（プレウロ）ムチリン化学において従来用いられている置換基を含む１つ以上の置換基であり、Ｒ４は水素またはアルキルであり；Ｒ５は水素またはアルキルであり；Ｒ３およびＲ３’は水素、重水素またはハロゲンであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素または重水素であり；ｍは０〜４から選択される数であり、ｎは０〜１０から選択される数であり、および、ｐは０〜１０から選択される数であり；ただし、ｎ＋ｐは少なくとも１であり；例えば好ましくは１３未満である。］の化合物を提供する。
【０００６】
式Ｉにおいて、好ましくは、
Ｒは水素であり；Ｒ１は水素または式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基であり、
ここでＸは酸素であり；および、
Ｒ９はアルキル、例えば（Ｃ１−８）アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキル、例えば未置換または置換されたアルキル、例えば有機化学、例えばプレウロムチリン化学で従来使用されている基、例えばアミノ１個以上で置換されたものであり；例えばＲ９がアミノで置換されたアルキルである場合は、Ｒ９は好ましくは例えばバリン等のアミノ酸の残基であり、および例えば該残基にはカルボキシル基が脱離した後に残るアミノ酸の部分が包含され；
Ｙはイオウであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；
ｍは０であり；
ｎは３または４であり；および、
ｐは０または１であり；および例えばｐプラスｎは３または４である。
【０００７】
別の側面において、本発明は下記式：
【０００８】
【化６】
［式中、Ｒ１ｐは水素またはアミノ酸の残基であり；例えばバリルであり；例えばＲ１ｐは式−ＣＯ−Ｒ９ｐの基であり、ここでＲ９ｐはカルボキシル基が脱離した後に残るアミノ酸の残基である。］の化合物を提供する。
【０００９】
式Ｉｐにおいて、基−ＮＨ−Ｒ１ｐは、シクロヘキシル環系の何れの位置にあってもよく、好ましくは２位または３位に存在する。Ｒ１ｐの意味におけるアミノ酸とは、何れかのアミノ酸、好ましくはバリンを包含し；およびＲ１ｐは好ましくは基−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。該アミノ酸残基におけるアミノ基は未保護であるか、または、適切なアミノ酸保護基、例えば従来のもの、例えばｔ−ブトキシカルボニルにより保護されていてよく；および、好ましくは未保護である。
【００１０】
別の側面において、本発明は、１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−２−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−３−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−２−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；および１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−３−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン、例えば１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン、１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン、１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−３（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンおよび１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；から選択される、例えば遊離の（塩基）形態または塩の形態、例えば塩酸塩の形態での化合物を提供する。
【００１１】
本発明により提供される化合物は、以下「本発明の化合物」と記載する。本発明は、例えば遊離の（塩基）形態および塩の形態、例えば溶媒和物の形態の式ＩおよびＩｐの化合物を包含する本発明の化合物を含む。
【００１２】
別の側面において、本発明は塩の形態、または塩の形態と溶媒和物の形態、または溶媒和物の形態の本発明の化合物を提供する。
【００１３】
本発明の化合物の塩は製薬上許容しうる塩、例えば金属塩または酸付加塩を包含する。金属塩には、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の塩を包含し；酸付加塩には、例えば水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸；好ましくは塩酸または重塩酸のような酸と本発明の化合物との塩が包含される。遊離の形態の本発明の化合物は塩の形態の相当する化合物に変換してもよく、またその逆も可能である。遊離形態または塩の形態、および溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離の形態または未溶媒和形態の塩の形態の本発明の化合物に変換してよく、またその逆も可能である。
【００１４】
本発明の化合物は異性体およびその混合物の形態で存在してよく；例えば本発明の化合物は不斉炭素原子を有してよく、そしてこのため、ジアステレオマーおよびその混合物の形態で存在してよい。
【００１５】
例えば、基−ＮＨ−Ｒ１ｐがシクロヘキシル環の２位または３位にある式Ｉｐの化合物の場合、ムチリン環の側鎖に連結しているシクロヘキシル環の炭素原子および基−ＮＨ−Ｒ１ｐが連結しているシクロヘキシル環の炭素原子はともに不斉炭素原子である。基−ＮＨ−Ｒ１ｐがシクロヘキシル環の２位または３位にある式Ｉｐの化合物は、このようにこれらの炭素原子の双方に関して（Ｒ）配置および（Ｓ）配置で存在してよい。
【００１６】
例えばＲ１ｐがアミノ酸の残基である場合は、そのアミノ酸は不斉炭素原子を有していていよい。例えばＲ１ｐがバリルである場合は、該バリルのアミノ基が連結している炭素原子は不斉炭素原子である。Ｒ１ｐがバリルである式Ｉｐの化合物は即ち該バリル炭素原子に関して（Ｒ）配置および（Ｓ）配置で存在してよい。
【００１７】
異性体またはジアステレオマーの混合物は例えば従来の方法に従って適宜分離してよく、これによりそれぞれ純粋な異性体またはジアステレオマーを得ることができる。本発明は如何なる異性体およびジアステレオマーの形態、および、如何なる異性体およびジアステレオマーの混合物の形態の本発明の化合物も包含するものとする。好ましくは、式Ｉの化合物のムチリン環における配置は天然に生じるプレウロムチリンと同じである。
【００１８】
本発明の化合物は、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法で得てよい。
【００１９】
例えば、本発明の１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類は、１４−Ｏ−［（メルカプト）アセチル］ムチリンまたは１４−Ｏ−［（ヒドロキシ）アセチル］ムチリンをそれぞれ活性化型、例えばスルホン酸とのエステルの形態のヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルシクロアルキルと反応させ、そして、得られた反応混合物から本発明の化合物を単離することにより調製してよい。本発明のすべての化合物および本発明の化合物の調製におけるすべての中間体は、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法で、または実施例を含む本明細書において特定する通り、得てよい。式ＩまたはＩｐの化合物は、１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類を調製するための方法に従って、例えばこれと類似の方法で得てよい。
【００２０】
別の側面において、本発明は：
ａ．下記式：
【００２１】
【化７】
［式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ５は前記の通り定義され、およびＲ６、Ｒ７およびＲ８は水素である。］の化合物を、活性化型、例えば４−トルエンスルホン酸とのエステル（トシレート）またはメチルスルホン酸とのエステル（メシレート）の形態の下記式：
【００２２】
【化８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは前記の通り定義される。］の化合物と反応させてＲ６、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＹ、Ｒ１、Ｒ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐが前記したものである式Ｉの化合物とすること、および所望により、
ｂ． 工程ａで得られた式Ｉの化合物に重水素を導入してＹ、Ｒ１、Ｒ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐが前記したものであり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８が重水素である式Ｉの化合物とすること、
を包含する式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００２３】
式ＩＩの化合物は既知物質であるか、または、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により得てよい。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物は、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により得てよい。式ＩＩＩの化合物は好ましくは以下に記載する方法に従って、または実施例に記載する通り調製してよい。
【００２５】
Ｒ２、ｍ、ｐおよびｎが前記したものであるジヒドロキシシクロアルキルまたは（ヒドロキシアルキル）（ヒドロキシ）シクロアルキルを反応条件下で不活性である溶媒中、４−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸の無水物と反応させることによりそれぞれ相当するジ−トシル／メシル−オキシシクロアルキル、または（トシル／メシル）オキシアルキル）（トシル／メシルオキシ）シクロアルキルとし；このジ−トシル／メシル−化合物を更にアジ化ナトリウムと反応させて相当する（トシル／メシル）（アジド）シクロアルキルまたは（トシル／メシルオキシアルキル）（アジド）シクロアルキルとする。得られた（トシル／メシルオキシ）（アジド）化合物において、アジド基を還元し、例えば接触還元し、それぞれ相当する（トシル／メシルオキシ）（アミノ）シクロアルキルまたは（トシル／メシルオキシアルキル）（アミノ）シクロアルキルとする。これはヒドロキシ基がトシル化またはメシル化された式ＩＩＩの化合物であり、ここでＲおよびＲ１は水素であり、およびＲ２，ｍ、ｐおよびｎは前述の通り定義される。所望により、アジド基の還元により得られるアミン基を、Ｒ９およびＸが前述のものである活性化型のＲ９−Ｃ（＝Ｘ）ＯＨ、例えばＸが酸素である場合はＲ９−Ｃ（＝Ｘ）ＯＨは無水物、ハロゲン化物の形態であってよいもの、と反応させてよく；これによりＲが水素であり、Ｒ１が式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基であり、ここでＸとＲ９は前述の通り定義され、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは前述の通り定義される式ＩＩＩの化合物を得てよい。
【００２６】
例えば塩の形態における式Ｉの化合物の水素原子の重水素原子による置き換えは、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法で、または、本明細書に記載する方法に従って行ってよく；例えば式Ｉｐの化合物を含む式Ｉの化合物を適切な溶媒（系）中重塩酸（ＤＣＩ）で処理し、そして、例えばＲ６、Ｒ７およびＲ８の水素原子が重水素原子で置き換えられている塩の形態の式Ｉの化合物を単離することにより行なってよい。
【００２７】
Ｒ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンである式Ｉの化合物の製造は、適宜、従来の方法に従って、またはこれと類似の方法で、知られている下記式：
【００２８】
【化９】
［式中、共に水素であるＲ３およびＲ３’を担持している炭素原子は一緒になって二重結合を形成する。］の化合物をハロゲン、例えばＦ２、Ｃｌ２、ＢＲ２で処理してＲ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンである式Ｖの化合物とし；そして、更に、Ｒ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンである式Ｖの化合物を、適切に、例えば従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により反応させて、Ｒ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンでありＲ６、Ｒ７およびＲ８が水素である式ＩＩの化合物とすることにより、行なってよい。
【００２９】
好ましくは、式ＩＩの化合物は式Ｖの化合物を下記式：
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は前述の通り定義され、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくはブロモ、クロロである］の化合物と反応させることにより式Ｖの化合物から得てよい。式ＩＩＩの化合物は既知物質であるか、または、適切に、例えば従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により得てよい。
【００３１】
本発明式ＩおよびＩｐの化合物を包含する本発明の化合物は以下に「本発明の活性化合物」と称するが、これは、薬理学的活性を示し、そしてそのため、医薬として有用である。
【００３２】
例えば、本発明の活性化合物は、グラム陽性細菌、例えばスタフィロコッカス類、例えばスタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス類、例えばストレプトコッカス・ピオゲンス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス類、例えばエンテロコッカス・フェシウムに対して、そして、マイコプラズマ類、クラミジアおよび真性嫌気性菌類、例えばバクテロイデス・フラジリスに対しても抗微生物活性、例えば抗細菌活性を示し；このことは、臨床研究基準に関するナショナル・コミッティー（ＮＣＣＬＳ）による寒天希釈試験またはミクロ希釈試験、１９９７年度、文書番号Ｍ７−Ａ４、第１７巻、Ｎｏ．２：「好気的に生育する細菌に関する希釈抗微生物剤感受性試験の方法−第４版、認可された基準」においてｉｎ ｖｉｔｒｏで；そして、臨床研究基準に関するナショナル・コミッティー（ＮＣＣＬＳ）による嫌気性菌試験、第１３巻、Ｎｏ．２６、Ｍ１１−Ａ４、嫌気性菌の抗微生物剤感受性試験の方法；認可された基準；第４版において、認められている。
【００３３】
例えば、実施例１の化合物は、上記した菌株に対する上記した寒天希釈試験および／またはミクロ希釈試験において、０．０１〜１．０μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を示す。
【００３４】
別の側面において、本発明は医薬として、好ましくは抗生物質のような抗微生物剤として、そして例えば抗嫌気性菌剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３５】
更に別の側面において、本発明は微生物疾患、例えばスタフィロコッカス類、ストレプトコッカス類、エンテロコッカス類により生じる疾患、およびマイコプラズマ、クラミジアおよび真性嫌気性菌により生じる疾患の治療のための医薬の調製において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３６】
更に別の側面において、本発明は例えば医薬組成物の形態における本発明の化合物の有効量を微生物疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する該疾患の治療方法を提供する。
【００３７】
抗微生物剤療法のためには、適切な用量は当然ながら例えば使用する本発明の活性化合物、宿主、投与方法および治療対象となる症状の性質および重症度により変化する。しかしながら、一般的には大型の哺乳類、例えばヒトにおいて満足できる結果を得るためには、例示される一日当たり用量は本発明の活性化合物役０．５〜３ｇの範囲であり、これを好都合には例えば一日当たり４回まで分割投与する。
【００３８】
本発明の活性化合物は何れかの従来の経路により、好ましくは経口投与によりり、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、懸濁液の形態で、例えば非再吸収性の経口用剤型の形態で；または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で；または局所投与により、例えば点鼻スプレー、外用薬溶液、クリーム、点眼剤の形態で投与してよい。
【００３９】
本発明の活性化合物はエリスロマイシン類、テトラサイクリン類と同様の用量および同様の適応症に対して類似の態様で投与してよい。
【００４０】
意外にも、本発明の活性化合物はエリスロマイシン類、テトラサイクリン類に対して耐性である菌株に対しても活性を示す。
【００４１】
本発明の活性化合物は製薬上許容しうる塩、例えば酸付加塩または金属塩の形態で、または遊離の形態で、場合により溶媒和物の形態で投与してよい。塩の形態の本発明の活性化合物は遊離の形態の本発明の活性化合物と同様のオーダーの活性を示す。本発明の活性化合物は医薬組成物の形態で投与して良い。
【００４２】
別の側面において、本発明は、例えば遊離形態または製薬上許容しうる塩の形態またはまた溶媒和物の形態の本発明の化合物を製薬上許容しうる担体または希釈剤少なくとも１種と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００４３】
このような組成物は従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により製造してよい。単位剤型には例えば約１００ｍｇ〜約１グラムを含有する。
【００４４】
本発明の活性化合物は更に、家禽類、豚類および牛類のような動物における微生物、例えば細菌性の疾患の予防および治療における、そして、例えば人工授精用液体の希釈のためおよび卵子浸積法のための、獣医科用薬剤、例えば獣医科用活性化合物として適している。
【００４５】
別の側面において、本発明は獣医科用薬剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４６】
更に別の側面において、本発明は獣医科用薬剤として有用な獣医科用組成物の調製のための本発明の化合物を提供する。
【００４７】
本発明は更に、例えば獣医科用組成物の形態の本発明の化合物の有効量を微生物、例えば細菌による疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する該疾患の予防および治療のための獣医科的方法を提供する。
【００４８】
獣医科用薬剤として本発明の活性化合物を使用するためには、用量は当然ながら、動物の大きさおよび齢、および、所望の作用により変化し；例えば予防的治療のためには、比較的低用量を長期間、例えば１〜３週間に渡り投与する。飲用水中の好ましい用量は０．０１２５〜０．０５ｗ／ｖ、好ましくは０．０１２５〜０．０２５であり；そして飼料中では２０〜４００ｇ／メートルトン、好ましくは２０〜２００ｇ／メートルトンである。
【００４９】
獣医科用薬剤としての本発明の活性化合物は、ニワトリに対しては飲用水中、ブタに対しては飼料中、そして、ウシに対しては経口または非経腸、例えば経口用または非経腸用製剤の形態で投与することが好ましい。
【００５０】
本発明を説明する以下の実施例において、温度の記載は摂氏で示す。
【００５１】
以下の略記法を用いる。
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
実施例において示したムチリン環のナンバリングは以下の式において示す。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
実施例１
１４−Ｏ−［（３−（Ｒ）−アミノ−２−メチル−プロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］ムチリン（＝１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−３（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン）
Ａ．１，３−ビス−（４−トルエン−スルホニルオキシ）−シクロヘキサン
塩化メチレン２００ｍＬ中の１，３−ジヒドロシクロヘキサン１１．６ｇ、無水４−トルエンスルホン酸６．５２ｇおよびＮ−メチルモルホリン４０．４ｇの溶液を室温で約２４時間攪拌する。得られた混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ込み、そして得られた混合物を塩化メチレンで抽出する。得られた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。１，３−ビス−（４−トルエン−スルホニルオキシ）−シクロヘキサン３８．５ｇを得る。
【００５４】
Ｂ．１−トルエンスルホニルオキシ−３−アジド−シクロヘキサン
ＤＭＦ１００ｍＬ中の１，３−ビス−（４−トルエン−スルホニルオキシ）−シクロヘキサン３．９ｇの溶液に、アジ化ナトリウム０．５５ｇを１回で添加する。得られた反応混合物を約２時間約８０℃に加熱し、溶媒を真空下に除去し、得られた残存物を塩化メチレン２００ｍＬに溶解し、クロマトグラフィーに付す。１トルエンスルホニルオキシ−３−アジドシクロヘキサン１．２ｇを得る。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ジアステレオマー混合物：７．８， ７．３（２×ｄ， ４Ｈ，芳香族Ｈ）， ４．８， ４．４（２×ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），３．２，３．７（２×ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），２．４（ｓ，３Ｈ，芳香族ＣＨ３），１．２−１．８（ｍ，８Ｈ，シクロヘキシル）。
【００５５】
Ｃ．１−トルエンスルホニルオキシ−３−（３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン
酢酸エチル５０ｍＬ中の１−トルエンスルホニルオキシ−３−アジド−シクロヘキサン２．７５ｇの溶液を触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下に水素化する。触媒を濾去し、得られた濾液にＮ−ＢＯＣ−（Ｄ）−バリン２．２ｇおよびＤＣＣ２ｇを添加する。得られた反応混合物を約１５時間室温で攪拌し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残存物をクロマトグラフィーに付す。
【００５６】
１−トルエンスルホニルオキシ−３−（３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン１．４ｇを得る。
【００５７】
【化１２】
【００５８】
Ｄ．１４−Ｏ−［（３−（３−（Ｒ）−アミノ−２−メチル−プロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］ムチリン
エタノール１００ｍＬ中の１４−メルカプトアセチル−ムチリン１．７５ｇおよびナトリウム７０ｍｇの溶液に、１−トルエンスルホニルオキシ−３−（３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン１．４ｇおよびＮ−メチルモルホリン０．７ｍＬを添加する。得られた混合物を約９０℃で約８時間加熱する。得られた混合物を食塩水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を蒸発させる。得られた残存物をトリフルオロ酢酸／塩化メチレンの１：１混合物で処理し、クロマトグラフィーに付す。
【００５９】
１４−Ｏ−［（３−（３−（Ｒ）−アミノ−２−メチル−プロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］ムチリンが得られる。
【００６０】
【化１３】
【００６１】
実施例２
Ａ．Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン
塩化メチレン４０ｍＬ中のトランス−２−アミノシクロヘキサノール１．５ｇ、ＢＯＣ−（ＲＲ）−バリン２．１７ｇ、ＤＣＣ２．０６ｇおよびＮ−メチルモルホリン１．０１ｇの混合物を２５℃で約２４時間保持する。沈殿（尿素）が形成し、これを濾去する。得られた濾液を水で抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残差をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。
【００６２】
Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン７１０ｍｇが得られる。
Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ， ジアステレオマー混合物）：６．１，６．２５（３×ｄ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），５．１，５．２（２×ｂ，１Ｈ，ＢＯＣ−ＨＮ），３．８５（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ−Ｖａｌ）， ３．３， ３．６５（２×ｍ，ＮＣＨ，ＯＣＨ）。
【００６３】
Ｂ．Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミン
塩化メチレン１５ｍＬ中のＮ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン７１０ｍｇ、無水メタンスルホン酸３９３ｍｇおよびＮ−メチルモルホリン２３６ｍｇの混合物を約１２時間２５℃で攪拌する。得られた混合物を１Ｎ塩酸で抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミン６８５ｇを得る。
【００６４】
Ｃ．塩酸塩および（ＲＳＲ）−ジアステレオマー１：１の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
乾燥エタノール１０ｍＬ中のＮ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミン５８８ｍｇ、２２−デスオキシ−２２−プレウロムチリン−チオール５９１ｍｇおよびナトリウム３５ｍｇの混合物を２５℃で約２４時間攪拌し、９０℃で約２時間加熱する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。蒸発残差に酢酸エチルと水を添加し、形成した層を分離し、そして有機層をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンが得られ、これをエーテル性塩酸で処理する。
【００６５】
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン９４０ｍｇが得られる。
【００６６】
【化１４】
【００６７】
Ｄ．塩酸塩および（ＲＳＲ）−ジアステレオマー１：１の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
適切な出発物質、即ち、Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミンの代わりにＮ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例２の工程Ｃ）に記載の通り調製する。
【００６８】
【化１５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗菌剤、特にムチリン類に関する。プレウロムチリンは抗マイコプラズマ活性および中等度の抗細菌活性を有する天然の抗生物質である。我々は、進歩した抗微生物活性、例えば抗細菌活性を有し、天然のプレウロムチリン類の基本環構造を有するムチリン類を発見した。
【０００２】
本発明の１つの側面において、本発明は１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類；例えば１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（アミノシクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類；好ましくは１４−Ｏ−［（アミノシクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類を提供し；例えばシクロアルキルは好ましくは（Ｃ３−１２）シクロアルキルであり；シクロアルコキシは好ましくは（Ｃ３−１２）シクロアルコキシであり；アルキルは好ましくは（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてアルコキシは好ましくは（Ｃ１−４）アルコキシである。
【０００３】
別の側面において、本発明は下記式：
【０００４】
【化４】
［式中、Ｒは水素であり；Ｒ１は下記式：
【０００５】
【化５】
の基であり、ここで、
Ｘはイオウ、酸素またはＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素またはアルキルであり；および、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルであり；および、Ｘが酸素である場合は、Ｒ９は更に水素でもあり；
Ｙはイオウまたは酸素であり；
Ｒ２は水素または例えば有機化学、例えば（プレウロ）ムチリン化学において従来用いられている置換基を含む１つ以上の置換基であり、Ｒ４は水素またはアルキルであり；Ｒ５は水素またはアルキルであり；Ｒ３およびＲ３’は水素、重水素またはハロゲンであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素または重水素であり；ｍは０〜４から選択される数であり、ｎは０〜１０から選択される数であり、および、ｐは０〜１０から選択される数であり；ただし、ｎ＋ｐは少なくとも１であり；例えば好ましくは１３未満である。］の化合物を提供する。
【０００６】
式Ｉにおいて、好ましくは、
Ｒは水素であり；Ｒ１は水素または式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基であり、
ここでＸは酸素であり；および、
Ｒ９はアルキル、例えば（Ｃ１−８）アルキル、例えば（Ｃ１−４）アルキル、例えば未置換または置換されたアルキル、例えば有機化学、例えばプレウロムチリン化学で従来使用されている基、例えばアミノ１個以上で置換されたものであり；例えばＲ９がアミノで置換されたアルキルである場合は、Ｒ９は好ましくは例えばバリン等のアミノ酸の残基であり、および例えば該残基にはカルボキシル基が脱離した後に残るアミノ酸の部分が包含され；
Ｙはイオウであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；
ｍは０であり；
ｎは３または４であり；および、
ｐは０または１であり；および例えばｐプラスｎは３または４である。
【０００７】
別の側面において、本発明は下記式：
【０００８】
【化６】
［式中、Ｒ１ｐは水素またはアミノ酸の残基であり；例えばバリルであり；例えばＲ１ｐは式−ＣＯ−Ｒ９ｐの基であり、ここでＲ９ｐはカルボキシル基が脱離した後に残るアミノ酸の残基である。］の化合物を提供する。
【０００９】
式Ｉｐにおいて、基−ＮＨ−Ｒ１ｐは、シクロヘキシル環系の何れの位置にあってもよく、好ましくは２位または３位に存在する。Ｒ１ｐの意味におけるアミノ酸とは、何れかのアミノ酸、好ましくはバリンを包含し；およびＲ１ｐは好ましくは基−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。該アミノ酸残基におけるアミノ基は未保護であるか、または、適切なアミノ酸保護基、例えば従来のもの、例えばｔ−ブトキシカルボニルにより保護されていてよく；および、好ましくは未保護である。
【００１０】
別の側面において、本発明は、１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−２−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−３−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−２−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；および１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−３−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン、例えば１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン、１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン、１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−３（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンおよび１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−３（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；から選択される、例えば遊離の（塩基）形態または塩の形態、例えば塩酸塩の形態での化合物を提供する。
【００１１】
本発明により提供される化合物は、以下「本発明の化合物」と記載する。本発明は、例えば遊離の（塩基）形態および塩の形態、例えば溶媒和物の形態の式ＩおよびＩｐの化合物を包含する本発明の化合物を含む。
【００１２】
別の側面において、本発明は塩の形態、または塩の形態と溶媒和物の形態、または溶媒和物の形態の本発明の化合物を提供する。
【００１３】
本発明の化合物の塩は製薬上許容しうる塩、例えば金属塩または酸付加塩を包含する。金属塩には、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の塩を包含し；酸付加塩には、例えば水素フマル酸、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重塩酸；好ましくは塩酸または重塩酸のような酸と本発明の化合物との塩が包含される。遊離の形態の本発明の化合物は塩の形態の相当する化合物に変換してもよく、またその逆も可能である。遊離形態または塩の形態、および溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離の形態または未溶媒和形態の塩の形態の本発明の化合物に変換してよく、またその逆も可能である。
【００１４】
本発明の化合物は異性体およびその混合物の形態で存在してよく；例えば本発明の化合物は不斉炭素原子を有してよく、そしてこのため、ジアステレオマーおよびその混合物の形態で存在してよい。
【００１５】
例えば、基−ＮＨ−Ｒ１ｐがシクロヘキシル環の２位または３位にある式Ｉｐの化合物の場合、ムチリン環の側鎖に連結しているシクロヘキシル環の炭素原子および基−ＮＨ−Ｒ１ｐが連結しているシクロヘキシル環の炭素原子はともに不斉炭素原子である。基−ＮＨ−Ｒ１ｐがシクロヘキシル環の２位または３位にある式Ｉｐの化合物は、このようにこれらの炭素原子の双方に関して（Ｒ）配置および（Ｓ）配置で存在してよい。
【００１６】
例えばＲ１ｐがアミノ酸の残基である場合は、そのアミノ酸は不斉炭素原子を有していていよい。例えばＲ１ｐがバリルである場合は、該バリルのアミノ基が連結している炭素原子は不斉炭素原子である。Ｒ１ｐがバリルである式Ｉｐの化合物は即ち該バリル炭素原子に関して（Ｒ）配置および（Ｓ）配置で存在してよい。
【００１７】
異性体またはジアステレオマーの混合物は例えば従来の方法に従って適宜分離してよく、これによりそれぞれ純粋な異性体またはジアステレオマーを得ることができる。本発明は如何なる異性体およびジアステレオマーの形態、および、如何なる異性体およびジアステレオマーの混合物の形態の本発明の化合物も包含するものとする。好ましくは、式Ｉの化合物のムチリン環における配置は天然に生じるプレウロムチリンと同じである。
【００１８】
本発明の化合物は、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法で得てよい。
【００１９】
例えば、本発明の１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類は、１４−Ｏ−［（メルカプト）アセチル］ムチリンまたは１４−Ｏ−［（ヒドロキシ）アセチル］ムチリンをそれぞれ活性化型、例えばスルホン酸とのエステルの形態のヒドロキシシクロアルキルまたはヒドロキシアルキルシクロアルキルと反応させ、そして、得られた反応混合物から本発明の化合物を単離することにより調製してよい。本発明のすべての化合物および本発明の化合物の調製におけるすべての中間体は、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法で、または実施例を含む本明細書において特定する通り、得てよい。式ＩまたはＩｐの化合物は、１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；および１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類を調製するための方法に従って、例えばこれと類似の方法で得てよい。
【００２０】
別の側面において、本発明は：
ａ．下記式：
【００２１】
【化７】
［式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ５は前記の通り定義され、およびＲ６、Ｒ７およびＲ８は水素である。］の化合物を、活性化型、例えば４−トルエンスルホン酸とのエステル（トシレート）またはメチルスルホン酸とのエステル（メシレート）の形態の下記式：
【００２２】
【化８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは前記の通り定義される。］の化合物と反応させてＲ６、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＹ、Ｒ１、Ｒ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐが前記したものである式Ｉの化合物とすること、および所望により、
ｂ． 工程ａで得られた式Ｉの化合物に重水素を導入してＹ、Ｒ１、Ｒ，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐが前記したものであり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８が重水素である式Ｉの化合物とすること、
を包含する式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００２３】
式ＩＩの化合物は既知物質であるか、または、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により得てよい。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物は、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により得てよい。式ＩＩＩの化合物は好ましくは以下に記載する方法に従って、または実施例に記載する通り調製してよい。
【００２５】
Ｒ２、ｍ、ｐおよびｎが前記したものであるジヒドロキシシクロアルキルまたは（ヒドロキシアルキル）（ヒドロキシ）シクロアルキルを反応条件下で不活性である溶媒中、４−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸の無水物と反応させることによりそれぞれ相当するジ−トシル／メシル−オキシシクロアルキル、または（トシル／メシル）オキシアルキル）（トシル／メシルオキシ）シクロアルキルとし；このジ−トシル／メシル−化合物を更にアジ化ナトリウムと反応させて相当する（トシル／メシル）（アジド）シクロアルキルまたは（トシル／メシルオキシアルキル）（アジド）シクロアルキルとする。得られた（トシル／メシルオキシ）（アジド）化合物において、アジド基を還元し、例えば接触還元し、それぞれ相当する（トシル／メシルオキシ）（アミノ）シクロアルキルまたは（トシル／メシルオキシアルキル）（アミノ）シクロアルキルとする。これはヒドロキシ基がトシル化またはメシル化された式ＩＩＩの化合物であり、ここでＲおよびＲ１は水素であり、およびＲ２，ｍ、ｐおよびｎは前述の通り定義される。所望により、アジド基の還元により得られるアミン基を、Ｒ９およびＸが前述のものである活性化型のＲ９−Ｃ（＝Ｘ）ＯＨ、例えばＸが酸素である場合はＲ９−Ｃ（＝Ｘ）ＯＨは無水物、ハロゲン化物の形態であってよいもの、と反応させてよく；これによりＲが水素であり、Ｒ１が式−Ｃ（＝Ｘ）Ｒ９の基であり、ここでＸとＲ９は前述の通り定義され、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｐは前述の通り定義される式ＩＩＩの化合物を得てよい。
【００２６】
例えば塩の形態における式Ｉの化合物の水素原子の重水素原子による置き換えは、適切に、従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法で、または、本明細書に記載する方法に従って行ってよく；例えば式Ｉｐの化合物を含む式Ｉの化合物を適切な溶媒（系）中重塩酸（ＤＣＩ）で処理し、そして、例えばＲ６、Ｒ７およびＲ８の水素原子が重水素原子で置き換えられている塩の形態の式Ｉの化合物を単離することにより行なってよい。
【００２７】
Ｒ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンである式Ｉの化合物の製造は、適宜、従来の方法に従って、またはこれと類似の方法で、知られている下記式：
【００２８】
【化９】
［式中、共に水素であるＲ３およびＲ３’を担持している炭素原子は一緒になって二重結合を形成する。］の化合物をハロゲン、例えばＦ２、Ｃｌ２、ＢＲ２で処理してＲ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンである式Ｖの化合物とし；そして、更に、Ｒ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンである式Ｖの化合物を、適切に、例えば従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により反応させて、Ｒ３およびＲ３’が重水素またはハロゲンでありＲ６、Ｒ７およびＲ８が水素である式ＩＩの化合物とすることにより、行なってよい。
【００２９】
好ましくは、式ＩＩの化合物は式Ｖの化合物を下記式：
【００３０】
【化１０】
［式中、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は前述の通り定義され、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくはブロモ、クロロである］の化合物と反応させることにより式Ｖの化合物から得てよい。式ＩＩＩの化合物は既知物質であるか、または、適切に、例えば従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により得てよい。
【００３１】
本発明式ＩおよびＩｐの化合物を包含する本発明の化合物は以下に「本発明の活性化合物」と称するが、これは、薬理学的活性を示し、そしてそのため、医薬として有用である。
【００３２】
例えば、本発明の活性化合物は、グラム陽性細菌、例えばスタフィロコッカス類、例えばスタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス類、例えばストレプトコッカス・ピオゲンス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス類、例えばエンテロコッカス・フェシウムに対して、そして、マイコプラズマ類、クラミジアおよび真性嫌気性菌類、例えばバクテロイデス・フラジリスに対しても抗微生物活性、例えば抗細菌活性を示し；このことは、臨床研究基準に関するナショナル・コミッティー（ＮＣＣＬＳ）による寒天希釈試験またはミクロ希釈試験、１９９７年度、文書番号Ｍ７−Ａ４、第１７巻、Ｎｏ．２：「好気的に生育する細菌に関する希釈抗微生物剤感受性試験の方法−第４版、認可された基準」においてｉｎ ｖｉｔｒｏで；そして、臨床研究基準に関するナショナル・コミッティー（ＮＣＣＬＳ）による嫌気性菌試験、第１３巻、Ｎｏ．２６、Ｍ１１−Ａ４、嫌気性菌の抗微生物剤感受性試験の方法；認可された基準；第４版において、認められている。
【００３３】
例えば、実施例１の化合物は、上記した菌株に対する上記した寒天希釈試験および／またはミクロ希釈試験において、０．０１〜１．０μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を示す。
【００３４】
別の側面において、本発明は医薬として、好ましくは抗生物質のような抗微生物剤として、そして例えば抗嫌気性菌剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３５】
更に別の側面において、本発明は微生物疾患、例えばスタフィロコッカス類、ストレプトコッカス類、エンテロコッカス類により生じる疾患、およびマイコプラズマ、クラミジアおよび真性嫌気性菌により生じる疾患の治療のための医薬の調製において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３６】
更に別の側面において、本発明は例えば医薬組成物の形態における本発明の化合物の有効量を微生物疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する該疾患の治療方法を提供する。
【００３７】
抗微生物剤療法のためには、適切な用量は当然ながら例えば使用する本発明の活性化合物、宿主、投与方法および治療対象となる症状の性質および重症度により変化する。しかしながら、一般的には大型の哺乳類、例えばヒトにおいて満足できる結果を得るためには、例示される一日当たり用量は本発明の活性化合物役０．５〜３ｇの範囲であり、これを好都合には例えば一日当たり４回まで分割投与する。
【００３８】
本発明の活性化合物は何れかの従来の経路により、好ましくは経口投与によりり、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、懸濁液の形態で、例えば非再吸収性の経口用剤型の形態で；または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で；または局所投与により、例えば点鼻スプレー、外用薬溶液、クリーム、点眼剤の形態で投与してよい。
【００３９】
本発明の活性化合物はエリスロマイシン類、テトラサイクリン類と同様の用量および同様の適応症に対して類似の態様で投与してよい。
【００４０】
意外にも、本発明の活性化合物はエリスロマイシン類、テトラサイクリン類に対して耐性である菌株に対しても活性を示す。
【００４１】
本発明の活性化合物は製薬上許容しうる塩、例えば酸付加塩または金属塩の形態で、または遊離の形態で、場合により溶媒和物の形態で投与してよい。塩の形態の本発明の活性化合物は遊離の形態の本発明の活性化合物と同様のオーダーの活性を示す。本発明の活性化合物は医薬組成物の形態で投与して良い。
【００４２】
別の側面において、本発明は、例えば遊離形態または製薬上許容しうる塩の形態またはまた溶媒和物の形態の本発明の化合物を製薬上許容しうる担体または希釈剤少なくとも１種と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００４３】
このような組成物は従来の方法に従って、例えばこれと類似の方法により製造してよい。単位剤型には例えば約１００ｍｇ〜約１グラムを含有する。
【００４４】
本発明の活性化合物は更に、家禽類、豚類および牛類のような動物における微生物、例えば細菌性の疾患の予防および治療における、そして、例えば人工授精用液体の希釈のためおよび卵子浸積法のための、獣医科用薬剤、例えば獣医科用活性化合物として適している。
【００４５】
別の側面において、本発明は獣医科用薬剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４６】
更に別の側面において、本発明は獣医科用薬剤として有用な獣医科用組成物の調製のための本発明の化合物を提供する。
【００４７】
本発明は更に、例えば獣医科用組成物の形態の本発明の化合物の有効量を微生物、例えば細菌による疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する該疾患の予防および治療のための獣医科的方法を提供する。
【００４８】
獣医科用薬剤として本発明の活性化合物を使用するためには、用量は当然ながら、動物の大きさおよび齢、および、所望の作用により変化し；例えば予防的治療のためには、比較的低用量を長期間、例えば１〜３週間に渡り投与する。飲用水中の好ましい用量は０．０１２５〜０．０５ｗ／ｖ、好ましくは０．０１２５〜０．０２５であり；そして飼料中では２０〜４００ｇ／メートルトン、好ましくは２０〜２００ｇ／メートルトンである。
【００４９】
獣医科用薬剤としての本発明の活性化合物は、ニワトリに対しては飲用水中、ブタに対しては飼料中、そして、ウシに対しては経口または非経腸、例えば経口用または非経腸用製剤の形態で投与することが好ましい。
【００５０】
本発明を説明する以下の実施例において、温度の記載は摂氏で示す。
【００５１】
以下の略記法を用いる。
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
実施例において示したムチリン環のナンバリングは以下の式において示す。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
実施例１
１４−Ｏ−［（３−（Ｒ）−アミノ−２−メチル−プロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］ムチリン（＝１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−３（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン）
Ａ．１，３−ビス−（４−トルエン−スルホニルオキシ）−シクロヘキサン
塩化メチレン２００ｍＬ中の１，３−ジヒドロシクロヘキサン１１．６ｇ、無水４−トルエンスルホン酸６．５２ｇおよびＮ−メチルモルホリン４０．４ｇの溶液を室温で約２４時間攪拌する。得られた混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ込み、そして得られた混合物を塩化メチレンで抽出する。得られた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。１，３−ビス−（４−トルエン−スルホニルオキシ）−シクロヘキサン３８．５ｇを得る。
【００５４】
Ｂ．１−トルエンスルホニルオキシ−３−アジド−シクロヘキサン
ＤＭＦ１００ｍＬ中の１，３−ビス−（４−トルエン−スルホニルオキシ）−シクロヘキサン３．９ｇの溶液に、アジ化ナトリウム０．５５ｇを１回で添加する。得られた反応混合物を約２時間約８０℃に加熱し、溶媒を真空下に除去し、得られた残存物を塩化メチレン２００ｍＬに溶解し、クロマトグラフィーに付す。１トルエンスルホニルオキシ−３−アジドシクロヘキサン１．２ｇを得る。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ジアステレオマー混合物：７．８， ７．３（２×ｄ， ４Ｈ，芳香族Ｈ）， ４．８， ４．４（２×ｍ，１Ｈ，ＣＨＯ），３．２，３．７（２×ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ），２．４（ｓ，３Ｈ，芳香族ＣＨ３），１．２−１．８（ｍ，８Ｈ，シクロヘキシル）。
【００５５】
Ｃ．１−トルエンスルホニルオキシ−３−（３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン
酢酸エチル５０ｍＬ中の１−トルエンスルホニルオキシ−３−アジド−シクロヘキサン２．７５ｇの溶液を触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下に水素化する。触媒を濾去し、得られた濾液にＮ−ＢＯＣ−（Ｄ）−バリン２．２ｇおよびＤＣＣ２ｇを添加する。得られた反応混合物を約１５時間室温で攪拌し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残存物をクロマトグラフィーに付す。
【００５６】
１−トルエンスルホニルオキシ−３−（３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン１．４ｇを得る。
【００５７】
【化１２】
【００５８】
Ｄ．１４−Ｏ−［（３−（３−（Ｒ）−アミノ−２−メチル−プロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］ムチリン
エタノール１００ｍＬ中の１４−メルカプトアセチル−ムチリン１．７５ｇおよびナトリウム７０ｍｇの溶液に、１−トルエンスルホニルオキシ−３−（３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン１．４ｇおよびＮ−メチルモルホリン０．７ｍＬを添加する。得られた混合物を約９０℃で約８時間加熱する。得られた混合物を食塩水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を蒸発させる。得られた残存物をトリフルオロ酢酸／塩化メチレンの１：１混合物で処理し、クロマトグラフィーに付す。
【００５９】
１４−Ｏ−［（３−（３−（Ｒ）−アミノ−２−メチル−プロパンカルボニルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル）−スルファニル）−アセチル］ムチリンが得られる。
【００６０】
【化１３】
【００６１】
実施例２
Ａ．Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン
塩化メチレン４０ｍＬ中のトランス−２−アミノシクロヘキサノール１．５ｇ、ＢＯＣ−（ＲＲ）−バリン２．１７ｇ、ＤＣＣ２．０６ｇおよびＮ−メチルモルホリン１．０１ｇの混合物を２５℃で約２４時間保持する。沈殿（尿素）が形成し、これを濾去する。得られた濾液を水で抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残差をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。
【００６２】
Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン７１０ｍｇが得られる。
Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ６ＤＭＳＯ， ジアステレオマー混合物）：６．１，６．２５（３×ｄ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），５．１，５．２（２×ｂ，１Ｈ，ＢＯＣ−ＨＮ），３．８５（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ−Ｖａｌ）， ３．３， ３．６５（２×ｍ，ＮＣＨ，ＯＣＨ）。
【００６３】
Ｂ．Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミン
塩化メチレン１５ｍＬ中のＮ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン７１０ｍｇ、無水メタンスルホン酸３９３ｍｇおよびＮ−メチルモルホリン２３６ｍｇの混合物を約１２時間２５℃で攪拌する。得られた混合物を１Ｎ塩酸で抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミン６８５ｇを得る。
【００６４】
Ｃ．塩酸塩および（ＲＳＲ）−ジアステレオマー１：１の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
乾燥エタノール１０ｍＬ中のＮ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミン５８８ｍｇ、２２−デスオキシ−２２−プレウロムチリン−チオール５９１ｍｇおよびナトリウム３５ｍｇの混合物を２５℃で約２４時間攪拌し、９０℃で約２時間加熱する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。蒸発残差に酢酸エチルと水を添加し、形成した層を分離し、そして有機層をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリンが得られ、これをエーテル性塩酸で処理する。
【００６５】
塩酸塩の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｓ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン９４０ｍｇが得られる。
【００６６】
【化１４】
【００６７】
Ｄ．塩酸塩および（ＲＳＲ）−ジアステレオマー１：１の形態の１４−Ｏ−［（Ｎ−（Ｒ）−バリル−（Ｒ）−アミノシクロヘキサン−２（Ｒ）−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン
適切な出発物質、即ち、Ｎ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミンの代わりにＮ−（Ｒ）−（Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−バリル）−２（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ−シクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例２の工程Ｃ）に記載の通り調製する。
【００６８】
【化１５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物群：
１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；
１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；
１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；または、
１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類；
から選択される化合物。
【請求項２】
下記式：
【化１】
［式中、
Ｒは水素であり；
Ｒ１は水素または下記式：
【化２】
の基であり；
ここで、
Ｘはイオウ、酸素またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は水素またはアルキルであり；および、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルであり；および、Ｘが酸素である場合は、Ｒ９は更に水素でもあり、但しＸが酸素のときＲ９はアミノで置換された（Ｃ１−４）アルキルではなく；
Ｙはイオウまたは酸素であり；
Ｒ２は水素または１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は水素、重水素またはハロゲンであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素または重水素であり；
ｍは０〜４から選択される数であり；
ｎは０〜１０から選択される数であり；および、
ｐは０〜１０から選択される数であり；ただし、ｎ＋ｐは少なくとも１である。］の化合物。
【請求項３】
下記式：
【化３】
［式中、Ｒ１pは水素またはアミノ酸残基であり、但し該アミノ酸残基は（Ｃ２−５）アミノ酸残基ではない］の化合物。
【請求項４】
下記化合物群：
１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−２−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；
１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−３−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；
１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−２−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；または、
１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−３−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；
から選択される化合物。
【請求項５】
塩の形態、または塩の形態と溶媒和物の形態、または溶媒和物の形態の請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬用の担体または希釈剤の少なくとも１種とともに請求項１から５の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５の何れか１項に記載の化合物の有効量を微生物疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する該疾患の治療方法。
【請求項９】
獣医科用薬剤として使用するための請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１】
下記化合物群：
１４−Ｏ−［（シクロアルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；
１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルキル−スルファニル）アセチル］ムチリン類；
１４−Ｏ−［（シクロアルコキシ）アセチル］ムチリン類；または、
１４−Ｏ−［（シクロアルキル−アルコキシ）アセチル］ムチリン類；
から選択される化合物。
【請求項２】
下記式：
【化１】
［式中、
Ｒは水素であり；
Ｒ１は水素または下記式：
【化２】
の基であり；
ここで、
Ｘはイオウ、酸素またはＮＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は水素またはアルキルであり；および、
Ｒ９はアミノ、アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルであり；および、Ｘが酸素である場合は、Ｒ９は更に水素でもあり、但しＸが酸素のときＲ９はアミノで置換された（Ｃ１−４）アルキルではなく；
Ｙはイオウまたは酸素であり；
Ｒ２は水素または１つ以上の置換基であり；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ３’は水素、重水素またはハロゲンであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素または重水素であり；
ｍは０〜４から選択される数であり；
ｎは０〜１０から選択される数であり；および、
ｐは０〜１０から選択される数であり；ただし、ｎ＋ｐは少なくとも１である。］の化合物。
【請求項３】
下記式：
【化３】
［式中、Ｒ１pは水素またはアミノ酸残基であり、但し該アミノ酸残基は（Ｃ２−５）アミノ酸残基ではない］の化合物。
【請求項４】
下記化合物群：
１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−２−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；
１４−Ｏ−［（アミノシクロヘキサン−３−イル−スルファニル）アセチル］ムチリン；
１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−２−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；または、
１４−Ｏ−［（Ｎ−バリル−アミノシクロヘキサン−３−イル）スルファニル）−アセチル］ムチリン；
から選択される化合物。
【請求項５】
塩の形態、または塩の形態と溶媒和物の形態、または溶媒和物の形態の請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬用の担体または希釈剤の少なくとも１種とともに請求項１から５の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５の何れか１項に記載の化合物の有効量を微生物疾患の治療の必要な対象に投与することを包含する該疾患の治療方法。
【請求項９】
獣医科用薬剤として使用するための請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【公開番号】特開２００９−１０８０８８（Ｐ２００９−１０８０８８Ａ）
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３００４６３（Ｐ２００８−３００４６３）
【出願日】平成２０年１１月２６日（２００８．１１．２６）
【分割の表示】特願２００２−５０９０８１（Ｐ２００２−５０９０８１）の分割
【原出願日】平成１３年７月９日（２００１．７．９）
【出願人】（３０７００４６９３）ナブリバ・セラピユーテイクス・フオルシユング・ゲー・エム・ベー・ハー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２６日（２００８．１１．２６）
【分割の表示】特願２００２−５０９０８１（Ｐ２００２−５０９０８１）の分割
【原出願日】平成１３年７月９日（２００１．７．９）
【出願人】（３０７００４６９３）ナブリバ・セラピユーテイクス・フオルシユング・ゲー・エム・ベー・ハー (3)
【Ｆターム（参考）】
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