抗肥満剤
本発明の課題は、抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤を提供することにある。該課題を解決するために、本発明は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤、ならびに抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料および飼料添加剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、抗肥満剤、ならびに抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料および飼料添加剤に関する。
【背景技術】
抗肥満剤としては、これまでにマジンドール（Ｍａｚｉｎｄｏｌ）のような摂食中枢を抑制するもの、シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）のような中枢性に満腹感の増強と食欲を抑制するもの、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）のような胃、小腸での脂肪の吸収を抑制するものなどが知られている。しかしながら長期使用できる薬物は少ないため、今後抗肥満剤の需要が増大するのに伴い抗肥満剤の選択肢が増えることが望まれている。
ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸として自然界に広く存在し、Ｎ−アセチル体が消炎剤として用いられているほか、カルバペナム系抗生物質や血圧降下剤、抗喘息薬、末梢循環改善剤、血液凝固阻止剤等種々の医薬品の合成原料として用いられており、また保湿性を有するという機能的特性から化粧品にも用いられている（バイオサイエンスとインダストリー、１９９８年、第５６巻、第１号、ｐ．１１−１６）。また食品添加物として、果汁飲料や清涼飲料水、一般食品の味質の調整や風味の改善に使用されたり、フレーバーの原料としても使用されている（第７版 食品添加物公定書解説書、廣川書店、１９９８年、ｐ．Ｄ−１１１４−１１１５）。
ヒドロキシプロリンの薬理作用として、肌の老化抑制作用および肌質改善作用（国際公開第００／５１５６１号パンフレット、特開２００２−８０３２１号公報）、消炎作用、抗リュウマチ作用、鎮痛作用および創傷治癒作用（特開平８−３３７５２６号公報）が知られているが、抗肥満作用に関する報告はない。
【発明の開示】
本発明の目的は、抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤。
（２） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤。
（３） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飼料または飼料添加剤。
（４） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする肥満抑制方法。
（５） 抗肥満剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（６） 抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（７） 抗肥満用の飼料または飼料添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在する。天然に存在するヒドロキシプロリンとしては、プロリンがＤ体かＬ体か、水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシス体かトランス体かによって、８種類の立体異性体が知られている。具体的には、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等があげられる。
本発明においては、いずれのヒドロキシプロリンも用いることができるが、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが好ましく用いられる。
ヒドロキシプロリンは、ブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製して取得することができるが、微生物を用いて製造したヒドロキシプロリンが好ましく用いられる。
微生物としては、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属、ダクチロスポランジウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属およびストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属から選ばれる属に属する微生物または該微生物由来のプロリン３位水酸化酵素またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物等を用いることができる。アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン３位水酸化酵素またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子の微生物への導入は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７−１９９７）等に記載の方法に準じて行うことができる。
また、例えば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス属またはダクチロスポランジウム属に属する微生物より単離したプロリン４位水酸化酵素（特開平７−３１３１７９号公報）を用いて製造することができ、また、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス属に属する微生物より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５号公報）を用いて製造することもできる〔バイオインダストリー，１４，３１（１９９７）〕。
本発明で用いるヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体としては、上述の各種ヒドロキシプロリンの立体異性体のＮ−アシル誘導体があげられる。該Ｎ−アシル誘導体のアシルとしては、特に制限がないが、好ましくは炭素数２〜２３、より好ましくは炭素数２〜１２、特に好ましくは炭素数２〜６のアシルがあげられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、エイコサノイル、トリコサノイル等をあげることができる。
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体は、ヒドロキシプロリンから、例えば国際公開第００／５１５６１号パンフレット等に記載の公知の方法により製造することができる。
得られたヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体は、結晶化、クロマトグラフィー等の通常の精製法を用いて精製することができる。
ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体の薬理学的に許容される塩における塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン、ピペリジン等の付加した有機アミン付加塩等があげられる。
本発明の抗肥満剤は、有効成分としてヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を単独または混合して、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有する製剤である。
該製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。
経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
なお、本発明の製剤は、ヒトだけでなく、ヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に対しても使用することができる。
非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、体重１ｋｇ１日当たり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
本発明の製剤と同様な方法により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を有効成分として含有する飲食品添加剤を調製することができる。
本発明の飲食品添加剤は、必要に応じて他の飲食品添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
本発明の飲食品は、飲食品中にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飲食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
本発明の飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンディー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。
また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、抗肥満活性を有する健康飲食品または機能性飲食品として用いることができる。
本発明の飲食品または飲食品添加物には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食品添加物表示ハンドブック（日本食品添加物協会、平成９年１月６日発行）に記載されている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
本発明の飲食品中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは飲食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、通常は０．１重量％〜１００重量％、好ましくは１．０重量％〜１００重量％含有するように添加される。
本発明の飲食品は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人一日あたり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇとなるように一日一回ないし数回経口投与、すなわち摂取する。
摂取期間は特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
本発明の飲食品添加剤と同様な方法により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を有効成分として含有する飼料添加剤を調製することができる。本発明の飼料添加剤は、必要に応じて他の飼料添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
本発明の飼料は、非ヒト動物用の飼料にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する以外は、一般的な飼料の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
非ヒト動物用の飼料としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類または魚類等の非ヒト動物用の飼料で有ればいずれでもよく、例えば、イヌ、ネコ、ネズミ等のペット用飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげられる。
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する飼料としては、穀物類、糟糠類、植物性油かす類、動物性飼料原料、その他の飼料原料、精製品等があげられる。
穀物としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
糟糠類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。
植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、ごま油かす、ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、からし油かす等があげられる。
動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール）、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。
その他の飼料原料としては、植物茎葉類（アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテンミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等）、でんぷん加工品（でんぷん等）、砂糖、発酵工業産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等）、農産製造副産物（柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。
精製品としては、タンパク質（カゼイン、アルブミン等）、アミノ酸、糖質（スターチ、セルロース、蔗糖、グルコース等）、ミネラル、ビタミン等があげられる。
本発明の飼料は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
本発明の飼料は、抗肥満用の飼料として用いることができる。
本発明の飼料中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは飼料添加剤の添加量は、飼料の種類、当該飼料の摂食により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、通常は０．１重量％〜１００重量％、好ましくは１．０重量％〜１００重量％含有するように添加される。
本発明の飼料を非ヒト動物に摂餌させる場合は、摂取形態、摂取動物の種類、該動物の年齢、体重等に応じて異なるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、通常体重１ｋｇ１日当たり、０．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇとなるように一日一回ないし数回経口投与、すなわち摂餌させる。
摂餌期間は、特に限定はないが、通常１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
上記方法でヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することにより、該ヒトまたは非ヒト動物における肥満を抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例１】
肥満２型糖尿病モデルであるＫＫ−Ａｙ／Ｔａ Ｊｃｌマウス（日本クレア社、オス、６週齢）１５匹を５匹ずつ３つの群に分け、第１群〜第３群とした。
第１群〜第３群のマウスに自由に摂食、摂水させた。第１群のマウスに、市販飼料ＣＥ−２（日本クレア社製）を摂取させた。第２群のマウスに、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製、以下、ヒドロキシプロリンと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。第３群のマウスに、トランス−Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製、以下、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。
試験開始当日および１７日後の体重ならびに試験開始当日より１７日後までの摂餌量を測定した。肥満進行の指標として、試験期間中の総摂餌量あたりの試験期間中の体重増加を個体ごとに計算した。値は平均値±標準誤差（ｎ＝５）で示し、統計学的な危険率（ｐ値）はｔ検定により求めた。
上記計算結果を第１表に示す。
第１表から明らかなように、第３群の摂餌量あたりの体重増加は、第１群の摂餌量あたりの体重増加と比較して有意に低値を示した。また第２群の摂餌量あたりの体重増加も、第１群の摂餌量あたりの体重増加と比較して低値を示す傾向にあった。この結果より、ヒドロキシプロリンおよびＮ−アセチルヒドロキシプロリンの抗肥満作用が明らかとなった。
【実施例２】
第２表記載の配合の組成物に水を加えて１０００ｍｌとし、抗肥満用清涼飲料水（１０本分）を製造する。
【実施例３】
第３表記載の配合の組成物を水１０００ｍｌにて抽出し、抗肥満用茶飲料１０００ｍｌを製造する。
【実施例４】
第４表記載の配合により抗肥満用チューインガム（３０個分）を製造する。
【実施例５】
第５表記載の配合により抗肥満用キャンディー（２０個分）を製造する。
【実施例６】
第６表記載の処方で常法により抗肥満用錠剤（１錠あたり２００ｍｇ）を製造する。
【実施例７】
第７表記載の処方で常法により抗肥満用散剤（１包あたり５５０ｍｇ）を製造する。
【実施例８】
第８表記載の処方で抗肥満用ハードカプセル剤（１カプセルあたり１６０ｍｇ）を製造する。
５０ｍｇのヒドロキシプロリンに乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３０ｍｇを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
【実施例９】
第９表記載の処方で抗肥満用ソフトカプセル剤（１カプセルあたり１７０ｍｇ）を製造する。
大豆油１２０ｍｇにＮ−アセチルヒドロキシプロリン５０ｍｇを添加して混合する。次いで、ロータリー・ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。
【産業上の利用可能性】
本発明により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤が提供される。
【技術分野】
本発明は、抗肥満剤、ならびに抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料および飼料添加剤に関する。
【背景技術】
抗肥満剤としては、これまでにマジンドール（Ｍａｚｉｎｄｏｌ）のような摂食中枢を抑制するもの、シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）のような中枢性に満腹感の増強と食欲を抑制するもの、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）のような胃、小腸での脂肪の吸収を抑制するものなどが知られている。しかしながら長期使用できる薬物は少ないため、今後抗肥満剤の需要が増大するのに伴い抗肥満剤の選択肢が増えることが望まれている。
ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸として自然界に広く存在し、Ｎ−アセチル体が消炎剤として用いられているほか、カルバペナム系抗生物質や血圧降下剤、抗喘息薬、末梢循環改善剤、血液凝固阻止剤等種々の医薬品の合成原料として用いられており、また保湿性を有するという機能的特性から化粧品にも用いられている（バイオサイエンスとインダストリー、１９９８年、第５６巻、第１号、ｐ．１１−１６）。また食品添加物として、果汁飲料や清涼飲料水、一般食品の味質の調整や風味の改善に使用されたり、フレーバーの原料としても使用されている（第７版 食品添加物公定書解説書、廣川書店、１９９８年、ｐ．Ｄ−１１１４−１１１５）。
ヒドロキシプロリンの薬理作用として、肌の老化抑制作用および肌質改善作用（国際公開第００／５１５６１号パンフレット、特開２００２−８０３２１号公報）、消炎作用、抗リュウマチ作用、鎮痛作用および創傷治癒作用（特開平８−３３７５２６号公報）が知られているが、抗肥満作用に関する報告はない。
【発明の開示】
本発明の目的は、抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤。
（２） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤。
（３） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飼料または飼料添加剤。
（４） ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする肥満抑制方法。
（５） 抗肥満剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（６） 抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（７） 抗肥満用の飼料または飼料添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在する。天然に存在するヒドロキシプロリンとしては、プロリンがＤ体かＬ体か、水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシス体かトランス体かによって、８種類の立体異性体が知られている。具体的には、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等があげられる。
本発明においては、いずれのヒドロキシプロリンも用いることができるが、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが好ましく用いられる。
ヒドロキシプロリンは、ブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製して取得することができるが、微生物を用いて製造したヒドロキシプロリンが好ましく用いられる。
微生物としては、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属、ダクチロスポランジウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属およびストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属から選ばれる属に属する微生物または該微生物由来のプロリン３位水酸化酵素またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物等を用いることができる。アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン３位水酸化酵素またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子の微生物への導入は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８７−１９９７）等に記載の方法に準じて行うことができる。
また、例えば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス属またはダクチロスポランジウム属に属する微生物より単離したプロリン４位水酸化酵素（特開平７−３１３１７９号公報）を用いて製造することができ、また、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス属に属する微生物より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５号公報）を用いて製造することもできる〔バイオインダストリー，１４，３１（１９９７）〕。
本発明で用いるヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体としては、上述の各種ヒドロキシプロリンの立体異性体のＮ−アシル誘導体があげられる。該Ｎ−アシル誘導体のアシルとしては、特に制限がないが、好ましくは炭素数２〜２３、より好ましくは炭素数２〜１２、特に好ましくは炭素数２〜６のアシルがあげられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、エイコサノイル、トリコサノイル等をあげることができる。
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体は、ヒドロキシプロリンから、例えば国際公開第００／５１５６１号パンフレット等に記載の公知の方法により製造することができる。
得られたヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体は、結晶化、クロマトグラフィー等の通常の精製法を用いて精製することができる。
ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体の薬理学的に許容される塩における塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン、ピペリジン等の付加した有機アミン付加塩等があげられる。
本発明の抗肥満剤は、有効成分としてヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を単独または混合して、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有する製剤である。
該製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。
経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
なお、本発明の製剤は、ヒトだけでなく、ヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に対しても使用することができる。
非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、体重１ｋｇ１日当たり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
本発明の製剤と同様な方法により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を有効成分として含有する飲食品添加剤を調製することができる。
本発明の飲食品添加剤は、必要に応じて他の飲食品添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
本発明の飲食品は、飲食品中にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飲食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
本発明の飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンディー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。
また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、抗肥満活性を有する健康飲食品または機能性飲食品として用いることができる。
本発明の飲食品または飲食品添加物には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食品添加物表示ハンドブック（日本食品添加物協会、平成９年１月６日発行）に記載されている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
本発明の飲食品中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは飲食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、通常は０．１重量％〜１００重量％、好ましくは１．０重量％〜１００重量％含有するように添加される。
本発明の飲食品は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人一日あたり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇとなるように一日一回ないし数回経口投与、すなわち摂取する。
摂取期間は特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
本発明の飲食品添加剤と同様な方法により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩を有効成分として含有する飼料添加剤を調製することができる。本発明の飼料添加剤は、必要に応じて他の飼料添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
本発明の飼料は、非ヒト動物用の飼料にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する以外は、一般的な飼料の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
非ヒト動物用の飼料としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類または魚類等の非ヒト動物用の飼料で有ればいずれでもよく、例えば、イヌ、ネコ、ネズミ等のペット用飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげられる。
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する飼料としては、穀物類、糟糠類、植物性油かす類、動物性飼料原料、その他の飼料原料、精製品等があげられる。
穀物としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
糟糠類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。
植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、ごま油かす、ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、からし油かす等があげられる。
動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール）、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。
その他の飼料原料としては、植物茎葉類（アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテンミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等）、でんぷん加工品（でんぷん等）、砂糖、発酵工業産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等）、農産製造副産物（柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。
精製品としては、タンパク質（カゼイン、アルブミン等）、アミノ酸、糖質（スターチ、セルロース、蔗糖、グルコース等）、ミネラル、ビタミン等があげられる。
本発明の飼料は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
本発明の飼料は、抗肥満用の飼料として用いることができる。
本発明の飼料中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩、あるいは飼料添加剤の添加量は、飼料の種類、当該飼料の摂食により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、通常は０．１重量％〜１００重量％、好ましくは１．０重量％〜１００重量％含有するように添加される。
本発明の飼料を非ヒト動物に摂餌させる場合は、摂取形態、摂取動物の種類、該動物の年齢、体重等に応じて異なるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩として、通常体重１ｋｇ１日当たり、０．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇとなるように一日一回ないし数回経口投与、すなわち摂餌させる。
摂餌期間は、特に限定はないが、通常１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
上記方法でヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することにより、該ヒトまたは非ヒト動物における肥満を抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例１】
肥満２型糖尿病モデルであるＫＫ−Ａｙ／Ｔａ Ｊｃｌマウス（日本クレア社、オス、６週齢）１５匹を５匹ずつ３つの群に分け、第１群〜第３群とした。
第１群〜第３群のマウスに自由に摂食、摂水させた。第１群のマウスに、市販飼料ＣＥ−２（日本クレア社製）を摂取させた。第２群のマウスに、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製、以下、ヒドロキシプロリンと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。第３群のマウスに、トランス−Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製、以下、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。
試験開始当日および１７日後の体重ならびに試験開始当日より１７日後までの摂餌量を測定した。肥満進行の指標として、試験期間中の総摂餌量あたりの試験期間中の体重増加を個体ごとに計算した。値は平均値±標準誤差（ｎ＝５）で示し、統計学的な危険率（ｐ値）はｔ検定により求めた。
上記計算結果を第１表に示す。
第１表から明らかなように、第３群の摂餌量あたりの体重増加は、第１群の摂餌量あたりの体重増加と比較して有意に低値を示した。また第２群の摂餌量あたりの体重増加も、第１群の摂餌量あたりの体重増加と比較して低値を示す傾向にあった。この結果より、ヒドロキシプロリンおよびＮ−アセチルヒドロキシプロリンの抗肥満作用が明らかとなった。
【実施例２】
第２表記載の配合の組成物に水を加えて１０００ｍｌとし、抗肥満用清涼飲料水（１０本分）を製造する。
【実施例３】
第３表記載の配合の組成物を水１０００ｍｌにて抽出し、抗肥満用茶飲料１０００ｍｌを製造する。
【実施例４】
第４表記載の配合により抗肥満用チューインガム（３０個分）を製造する。
【実施例５】
第５表記載の配合により抗肥満用キャンディー（２０個分）を製造する。
【実施例６】
第６表記載の処方で常法により抗肥満用錠剤（１錠あたり２００ｍｇ）を製造する。
【実施例７】
第７表記載の処方で常法により抗肥満用散剤（１包あたり５５０ｍｇ）を製造する。
【実施例８】
第８表記載の処方で抗肥満用ハードカプセル剤（１カプセルあたり１６０ｍｇ）を製造する。
５０ｍｇのヒドロキシプロリンに乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３０ｍｇを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
【実施例９】
第９表記載の処方で抗肥満用ソフトカプセル剤（１カプセルあたり１７０ｍｇ）を製造する。
大豆油１２０ｍｇにＮ−アセチルヒドロキシプロリン５０ｍｇを添加して混合する。次いで、ロータリー・ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。
【産業上の利用可能性】
本発明により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤、または抗肥満用の飲食品、飲食品添加剤、飼料もしくは飼料添加剤が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飼料または飼料添加剤。
【請求項４】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする肥満抑制方法。
【請求項５】
抗肥満剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
抗肥満用の飼料または飼料添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗肥満用の飼料または飼料添加剤。
【請求項４】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与することを特徴とする肥満抑制方法。
【請求項５】
抗肥満剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
抗肥満用の飲食品または飲食品添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
抗肥満用の飼料または飼料添加剤の製造のためのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７６５７
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４２０７（Ｐ２００５−５０４２０７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４３１０
【国際出願日】平成１６年３月２６日（２００４．３．２６）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４３１０
【国際出願日】平成１６年３月２６日（２００４．３．２６）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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