抗腫瘍剤
【課題】新しい抗腫瘍剤を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを併用する抗腫瘍剤。
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを併用する抗腫瘍剤。
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害作用を有する化合物およびエベロリムスの併用による抗腫瘍剤に関する。より詳細には、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物は、血管新生阻害作用（特許文献１）、腫瘍の悪性化に関与することが報告されているチロシンキナーゼ（非特許文献１〜非特許文献５）に対する阻害作用（特許文献２〜特許文献５）等を有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、胃癌、膀胱癌等の種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。
【０００４】
一方、式（ＩＩ）で表される化合物は、マクロライド系抗生物質として知られているラパマイシンの誘導体である。この化合物はエベロリムス（４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン）と称され、抗腫瘍剤（特許文献６、非特許文献６）や自己免疫疾患治療剤（特許文献７）として使用できることが報告されている。
【０００５】
一般に抗腫瘍剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の抗腫瘍剤を併用して、治療率を向上させる試みがなされている（特許文献８−１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／０３２８７２号
【特許文献２】国際公開第２００４／０８０４６２号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１５５６９号
【特許文献４】国際公開第２００７／１３６１０３号
【特許文献５】国際公開第２００８／０２６７４８号
【特許文献６】国際公開第２００２／０６６０１９号
【特許文献７】国際公開第１９９４／０９０１０号
【特許文献８】国際公開第２００９／１４０５４９号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４−２５９８３４号明細書
【特許文献１０】米国特許第６２１７８６６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５７，１０９１−１０９５，２０００．
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２，３４９８−３５０２，１９９２．
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，６，６５−７５，２００６．
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｃａｎｃｅｒ，１０，１１６−１２９，２０１０．
【非特許文献５】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５，７１１９−７１２３，２００９．
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｌｏｇｙ, ７７（Ｓｕｐｐｌ．１）, １２２−１３１, ２００９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、これまでに報告されている抗腫瘍剤の併用による治療効果は十分ではなく、さらに新しい抗腫瘍剤の併用療法の開発が待たれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を組み合わせて腫瘍患者に投与することによって、意外にも期待以上の優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［８］を提供する。
［１］ 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化２】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化３】
を併用する抗腫瘍剤。
［２］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを同時にまたは別々に投与する抗腫瘍剤。
［３］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを含む抗腫瘍剤。
［４］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用することによる腫瘍治療のための上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムス。
［５］ 上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスと併用することによる腫瘍治療のための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを併用する腫瘍の治療方法。
［７］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスおよび賦形剤を含む医薬組成物。
［８］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスおよび賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
【００１１】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化４】
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化５】
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化６】
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化８】
からなる群から選択される１種以上の化合物であり、
より好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化９】
である（以下、化合物Ａと表記することがある）。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物およびエベロリムスの併用による抗腫瘍剤を提供する。かかる抗腫瘍剤は、単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示し、また様々な癌種に対して抗腫瘍効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ−１）を移植したモデル動物における化合物Ａとエベロリムスの併用効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、本発明に係る式（ＩＩ）で表されるエベロリムスは、特許文献７に記載された方法により製造することができる。
【００１５】
薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
【００１６】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
【００１７】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
【００１８】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
【００１９】
特に好ましい薬理学的に許容される塩は、有機酸との塩である。
【００２０】
本発明の抗腫瘍剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。
【００２１】
また、本発明の抗腫瘍剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜６００ｍｇ、好ましくは５〜４００ｍｇ、さらに好ましくは５〜２００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００２３】
式（ＩＩ）で表されるエベロリムスの投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ、さらに好ましくは５〜１０ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００２４】
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬すなわち式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるエベロリムスに賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素などがあげられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがあげられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどがあげられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビンなどがあげられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、アスコルビン酸、酒石酸、ハッカ油、ボルネオール、桂皮末などがあげられる。これらの錠剤、顆粒剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。
【００２６】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
【００２７】
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどがあげられる。
【００２８】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステルなどがあげられる。
【００２９】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどがあげられる。
【００３０】
本発明の抗腫瘍剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両化合物を含んでいてもよい。
【００３１】
本発明の抗腫瘍剤の治療の対象となる腫瘍の種類は、特に限定されず、例えば、線維腫、脂肪腫、粘液腫、軟骨腫、骨腫、血管腫、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、筋腫、神経腫、神経膠腫、神経鞘腫、肉腫、骨肉種、筋肉種、線維肉腫、乳頭腫、腺腫、嚢腫、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、十二指腸・空腸・回腸等の小腸癌、結腸・盲腸・直腸等の大腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、胆嚢癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌等の癌腫、ならびにこれらの混合腫瘍等を挙げることができる。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１ ヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ−１）に対する化合物Ａとエベロリムスの併用による腫瘍増殖阻害作用
各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、化合物Ａ、エベロリムスまたは両化合物を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の腎細胞癌の細胞株Ｃａｋｉ−１（ＡＴＣＣ）を、培地（ＲＰＭＩ−１６４０、和光純薬工業株式会社）に、２×１０８個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。当該懸濁液に、同容量のマトリゲルＴＭマトリックス（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を添加し、十分に混和した。その混和液を各マウスの左脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から４８日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
【００３３】
化合物Ａを１ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。また、エベロリムスを３ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ８０およびブドウ糖の混合溶液（３．５：６．５：９０（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、以下、溶媒と表記する）に懸濁した。
各群のマウスに、化合物Ａ溶液および溶媒、エベロリムス懸濁液および精製水、または、化合物Ａ溶液およびエベロリムス懸濁液を、各１０ｍＬ／ｋｇずつ、１日１回、１５日間、経口投与した。化合物Ａおよびエベロリムスの投与用量は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇとした。なお、対照群には、各１０ｍＬ／ｋｇの精製水および溶媒を投与した。
【００３４】
投与開始後４、７、１１および１４日目に、各マウスの腫瘍体積を測定した。投与開始日の腫瘍体積に対する各測定日の腫瘍体積の比率を比腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ、以下、ＲＴＶと表記する）として算出した。その結果を表１および図１に示した。
【００３５】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害作用を有する化合物およびエベロリムスの併用による抗腫瘍剤に関する。より詳細には、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物および哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物は、血管新生阻害作用（特許文献１）、腫瘍の悪性化に関与することが報告されているチロシンキナーゼ（非特許文献１〜非特許文献５）に対する阻害作用（特許文献２〜特許文献５）等を有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、胃癌、膀胱癌等の種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。
【０００４】
一方、式（ＩＩ）で表される化合物は、マクロライド系抗生物質として知られているラパマイシンの誘導体である。この化合物はエベロリムス（４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン）と称され、抗腫瘍剤（特許文献６、非特許文献６）や自己免疫疾患治療剤（特許文献７）として使用できることが報告されている。
【０００５】
一般に抗腫瘍剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の抗腫瘍剤を併用して、治療率を向上させる試みがなされている（特許文献８−１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／０３２８７２号
【特許文献２】国際公開第２００４／０８０４６２号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１５５６９号
【特許文献４】国際公開第２００７／１３６１０３号
【特許文献５】国際公開第２００８／０２６７４８号
【特許文献６】国際公開第２００２／０６６０１９号
【特許文献７】国際公開第１９９４／０９０１０号
【特許文献８】国際公開第２００９／１４０５４９号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４−２５９８３４号明細書
【特許文献１０】米国特許第６２１７８６６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５７，１０９１−１０９５，２０００．
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２，３４９８−３５０２，１９９２．
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，６，６５−７５，２００６．
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｃａｎｃｅｒ，１０，１１６−１２９，２０１０．
【非特許文献５】Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５，７１１９−７１２３，２００９．
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｌｏｇｙ, ７７（Ｓｕｐｐｌ．１）, １２２−１３１, ２００９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、これまでに報告されている抗腫瘍剤の併用による治療効果は十分ではなく、さらに新しい抗腫瘍剤の併用療法の開発が待たれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を組み合わせて腫瘍患者に投与することによって、意外にも期待以上の優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［８］を提供する。
［１］ 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化２】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化３】
を併用する抗腫瘍剤。
［２］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを同時にまたは別々に投与する抗腫瘍剤。
［３］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを含む抗腫瘍剤。
［４］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と併用することによる腫瘍治療のための上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムス。
［５］ 上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスと併用することによる腫瘍治療のための上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを併用する腫瘍の治療方法。
［７］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスおよび賦形剤を含む医薬組成物。
［８］ 上記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と上記式（ＩＩ）で表されるエベロリムスおよび賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
【００１１】
上記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化４】
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化５】
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化６】
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化８】
からなる群から選択される１種以上の化合物であり、
より好ましくは、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化９】
である（以下、化合物Ａと表記することがある）。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、マルチ・チロシンキナーゼ阻害作用を有する化合物およびエベロリムスの併用による抗腫瘍剤を提供する。かかる抗腫瘍剤は、単独で使用した場合と比較して、著しい抗腫瘍効果を示し、また様々な癌種に対して抗腫瘍効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ−１）を移植したモデル動物における化合物Ａとエベロリムスの併用効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、本発明に係る式（ＩＩ）で表されるエベロリムスは、特許文献７に記載された方法により製造することができる。
【００１５】
薬理学的に許容される塩とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
【００１６】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
【００１７】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
【００１８】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
【００１９】
特に好ましい薬理学的に許容される塩は、有機酸との塩である。
【００２０】
本発明の抗腫瘍剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。
【００２１】
また、本発明の抗腫瘍剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類等に応じて、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜６００ｍｇ、好ましくは５〜４００ｍｇ、さらに好ましくは５〜２００ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００２３】
式（ＩＩ）で表されるエベロリムスの投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ、さらに好ましくは５〜１０ｍｇである。これを１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００２４】
経口用固形製剤を調製する場合には、主薬すなわち式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩および式（ＩＩ）で表されるエベロリムスに賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素などがあげられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがあげられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどがあげられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビンなどがあげられる。矯味矯臭剤としては、ココア末、アスコルビン酸、酒石酸、ハッカ油、ボルネオール、桂皮末などがあげられる。これらの錠剤、顆粒剤は、必要に応じてコーティングを施してもよい。
【００２６】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
【００２７】
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどがあげられる。
【００２８】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステルなどがあげられる。
【００２９】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどがあげられる。
【００３０】
本発明の抗腫瘍剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、式（ＩＩ）で表されるエベロリムスを別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両化合物を含んでいてもよい。
【００３１】
本発明の抗腫瘍剤の治療の対象となる腫瘍の種類は、特に限定されず、例えば、線維腫、脂肪腫、粘液腫、軟骨腫、骨腫、血管腫、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、筋腫、神経腫、神経膠腫、神経鞘腫、肉腫、骨肉種、筋肉種、線維肉腫、乳頭腫、腺腫、嚢腫、脳腫瘍、頚癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌、十二指腸・空腸・回腸等の小腸癌、結腸・盲腸・直腸等の大腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、胆嚢癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌等の癌腫、ならびにこれらの混合腫瘍等を挙げることができる。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１ ヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ−１）に対する化合物Ａとエベロリムスの併用による腫瘍増殖阻害作用
各群５例のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、化合物Ａ、エベロリムスまたは両化合物を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の腎細胞癌の細胞株Ｃａｋｉ−１（ＡＴＣＣ）を、培地（ＲＰＭＩ−１６４０、和光純薬工業株式会社）に、２×１０８個／ｍＬの濃度となるように懸濁した。当該懸濁液に、同容量のマトリゲルＴＭマトリックス（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を添加し、十分に混和した。その混和液を各マウスの左脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から４８日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
【００３３】
化合物Ａを１ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。また、エベロリムスを３ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ８０およびブドウ糖の混合溶液（３．５：６．５：９０（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、以下、溶媒と表記する）に懸濁した。
各群のマウスに、化合物Ａ溶液および溶媒、エベロリムス懸濁液および精製水、または、化合物Ａ溶液およびエベロリムス懸濁液を、各１０ｍＬ／ｋｇずつ、１日１回、１５日間、経口投与した。化合物Ａおよびエベロリムスの投与用量は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇとした。なお、対照群には、各１０ｍＬ／ｋｇの精製水および溶媒を投与した。
【００３４】
投与開始後４、７、１１および１４日目に、各マウスの腫瘍体積を測定した。投与開始日の腫瘍体積に対する各測定日の腫瘍体積の比率を比腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ、以下、ＲＴＶと表記する）として算出した。その結果を表１および図１に示した。
【００３５】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化１】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化２】
を併用する抗腫瘍剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化３】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化４】
を同時にまたは別々に投与する抗腫瘍剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化５】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化６】
を含む抗腫瘍剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化８】
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化９】
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化１０】
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化１１】
からなる群から選択される１種以上の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化１２】
である、請求項１〜４いずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化１】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化２】
を併用する抗腫瘍剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化３】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化４】
を同時にまたは別々に投与する抗腫瘍剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩
【化５】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味する。Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を意味する。］
および式（ＩＩ）で表されるエベロリムス
【化６】
を含む抗腫瘍剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化７】
４−［３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化８】
４−［３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化９】
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化１０】
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
【化１１】
からなる群から選択される１種以上の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
【化１２】
である、請求項１〜４いずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−８７１１８（Ｐ２０１２−８７１１８Ａ）
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２０６４８１（Ｐ２０１１−２０６４８１）
【出願日】平成２３年９月２１日（２０１１．９．２１）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ホームページのアドレス ｈｔｔ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０１１３６７３３？ｔｅｒｍ＝Ｅ７０８０＆ｒａｎｋ＝１１ 掲載日 平成２２年５月２６日
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月２１日（２０１１．９．２１）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ホームページのアドレス ｈｔｔ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０１１３６７３３？ｔｅｒｍ＝Ｅ７０８０＆ｒａｎｋ＝１１ 掲載日 平成２２年５月２６日
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
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