抗腫瘍化合物としてのインドール誘導体
一般式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、式（ａ）
のヘテロ環式基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、および点線は許容される意味を有する）
の抗腫瘍化合物が、Ｐｏｌｙｃｌｉｎｉｄａｅ科Ａｐｌｉｄｉｕｍ属のｃｙａｎｅｕｍ種の被嚢類の動物から得られ、本発明は、その誘導体を更に提供する。
（式中、Ａｒは、式（ａ）
のヘテロ環式基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、および点線は許容される意味を有する）
の抗腫瘍化合物が、Ｐｏｌｙｃｌｉｎｉｄａｅ科Ａｐｌｉｄｉｕｍ属のｃｙａｎｅｕｍ種の被嚢類の動物から得られ、本発明は、その誘導体を更に提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗腫瘍化合物、それらを含む医薬組成物、及びそれらの抗腫瘍剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかのインドールアルカロイドが、腫瘍細胞株に対して細胞毒性を有する事が開示されている。例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｆｒａｎｃｏ Ｌ．ｅｔ，ａｌ（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９８，６１，１１３０−１１３２）は、被嚢類のＡｐｌｉｄｉｕｍ ｍｅｒｉｄｉａｎｕｍから単離されたメリジアニン（ｍｅｒｉｄｉａｎｉｎ）Ａ−Ｅを開示しており、９．３μＭから３３．９μＭの間のＩＣ５０値を有するＬＭＭ３細胞株に対する細胞毒性を示す。
【０００３】
さらに、幾つかのメリジアニンは、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３、環状ヌクレオチド依存性キナーゼ、及びカゼインキナーゼ１などの各種のタンパク質キナーゼのインヒビターとして開示されている（Ｇｏｍｐｅｌ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，１７０３−１７０７）。
【０００４】
幾つかのインドリルピリミジン及びインドリルピラジンは、Ｊｉａｎｇ Ｂ．ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，９，１１４９−１１５４）によって、強力な抗腫瘍剤として開示されている。２，３−ビス（３−インドリル）ピリミジン（化合物８）は、０．０１μＭ未満のＧＩ５０値で、ＩＧＲＯＶ１腫瘍細胞株に対する強力な選択的細胞毒性活性を示し、２−アミノー３メトキシ−５−（３’−インドリル）ピラジン（化合物１９）はＣＣＲＦ−ＣＥＭ癌細胞株に対する優れた選択的な阻害（ＧＩ５０＝０．８１μＭ）及びＨＯＰ−９２癌細胞株に対する優れた選択的な阻害（ＧＩ５０＝０．０３μＭ）を示した。
【０００５】
最後に、２つのアミノイミダゾリニルインドール化合物は、異なる種類の癌細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける増殖を阻害することが開示されている。具体的には、Ｓｕｎ Ｈ．Ｈ．及びＳａｋｅｍｉ Ｓ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，４３０７−４３０８）は、ジスコダームインドール（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｉｎｄｏｌｅ）は、Ｐ３８８に対して１．８μｇ／ｍＬ、Ａ−５４９に対して４．６μｇ／ｍＬ、及びＨＴ−２９細胞株に対して１２μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を与えた。一方、Ｃｏｈｅｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４、４２（１）、５９−６１）は、６−ヒドロキシジスコダームインドールが、４．６及び＞５μｇ／ｍＬの各々のＩＣ５０値で培養したＰ３８８及びＡ−５４９のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける増殖を阻害したことを開示している。加えて、この論文は、下式の構造の化合物を与える６−ヒドロキシジスコダームインドールの水素化分解を開示している。
【０００６】
【化１】
【０００７】
この化合物についての活性データは報告されていない。
【非特許文献１】Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｆｒａｎｃｏ Ｌ．ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９８，６１，１１３０−１１３２
【非特許文献２】Ｇｏｍｐｅｌ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，１７０３−１７０７
【非特許文献３】Ｊｉａｎｇ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，９，１１４９−１１５４
【非特許文献４】Ｓｕｎ Ｈ．Ｈ．及びＳａｋｅｍｉ Ｓ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，４３０７−４３０８
【非特許文献５】Ｃｏｈｅｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４、４２（１）、５９−６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
癌は動物及びヒトに死をもたらす。癌患者に投与するために活性且つ安全な抗腫瘍剤を得るために、多大な努力が継続的に為されている。本発明の解決すべき課題は、癌の治療に有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの態様では、本発明は、一般式Ｉの抗腫瘍化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体に関する。
【００１０】
【化２】
【００１１】
式中、Ａｒは、下式のヘテロ環式基である。
【００１２】
【化３】
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される。
【００１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される。
【００１５】
ｎは０及び１から選択される。
【００１６】
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される。
【００１７】
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い。
【００１８】
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある。
【００１９】
他の態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を、製薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００２０】
他の態様では、本発明は、上述の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体の癌の治療における又は癌の治療のための医薬の調製における使用にも関する。本発明の他の態様は、治療方法及びこれらの方法において使用するための化合物である。そのため、本発明は、上記の化合物の治療上有効量を癌に冒された個体に投与する工程を含む、癌に冒されている任意の哺乳動物、特にヒトを治療する方法も提供する。
【００２１】
本発明は、Ｐｏｌｙｃｌｉｎｉｄａｅ科Ａｐｌｉｄｕｍ属ｃｙａｎｅｕｍ種の被嚢類の動物由来の式Ｉの化合物の単離並びにこれらの化合物の誘導体の形成にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、上記の一般式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
これらの化合物では、置換基は以下の指針に従って選択して良い。
【００２４】
アルキル及びアルコキシ基は、分枝又は非分枝であって良く、好ましくは１から１２の炭素原子を有する。アルキル及びアルコキシ基の１つのより好ましい種類は、１から約６の炭素原子を有する。メチル、エチル、プロピル、ブチル、並びにイソプロピル、イソブチル、及びイソペンチルを含むペンチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。メトキシ、エトキシ、イソプロポキシを含むプロポキシは、本発明の化合物において特に好ましいアルコキシ基である。
【００２５】
本発明の化合物において好ましいアルケニル及びアルキニル基は、１つ又は複数の不飽和結合を有し、分枝又は非分枝であって良く、２から約１２の炭素原子を有する。１つの更に好ましい種類のアルキニル基は、２から約６の炭素原子を有する。
【００２６】
本発明の化合物における適切なアリール基は、単環又は多環式化合物であり、別々のアリール基及び／又は融合したアリール基を含有する多環式化合物を含む。典型的なアリール基は、１から３の別々の環又は融合した環を含有し、６から約１８の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基は、置換又は非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、及びアントラシルを含む。
【００２７】
適切なヘテロ環式基は、ヘテロ芳香族及びヘテロ脂肪族基を含む。本発明の化合物において適切なヘテロ芳香族基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含有し、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾール基を含む。本発明の化合物における適切なヘテロ脂環式基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含有し、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニル基を含む。
【００２８】
好ましいアリールアルキル及びアリールアルケニル基は、アルキル鎖及びアルケニル鎖が分枝又は非分枝であり、好ましくは１から１２の炭素原子及び２から１２の炭素原子を各々有する基である。アルキル鎖の１つのより好ましい種類は、１から約６の炭素原子を有し、アルケニル鎖の１つのより好ましい種類は２から約６の炭素原子を有する。アリールアルキル及びアリールアルケニル基の好ましいアリール部分は、単環又は多環の部分を含み、別々のアリール基及び／又は融合したアリール基を含有する多環部分を含む。典型的なアリール部分は、１から３の別々の環又は融合した環を含有し、６から約１８の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール部分は、置換又は非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、及びアントラシルを含む。従って、本発明の化合物における適切なアリールアルキル及びアリールアルケニル基は、７から３０の炭素原子及び８から３０の炭素原子を各々有する。
【００２９】
上述の基は、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、＝Ｎ−Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、並びに置換又は非置換のヘテロ環式基などの１つ又は複数の適切な基によって、１つ又は複数の利用可能な位置において置換されて良く、上記式中、Ｒ’基の各々は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯ２Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、並びに置換又は非置換のヘテロ環式基からなる群から独立に選択される。本発明の化合物における適切なハロゲン置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む。その様な基が置換される場合は、置換基は上述の列挙した基から選択されて良い。
【００３０】
用語「製薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ」は、任意の製薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、又は受容者に投与すると本明細書に記載の化合物を（直接的又は間接的に）提供し得る任意の他の化合物を意味する。しかしながら、製薬学的に許容される塩の調製に有用である可能性があるため、製薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内である事が理解されるであろう。塩、プロドラッグ、及び誘導体の調製は、当該技術分野において既知の方法によって実施されて良い。
【００３１】
例えば、本発明の化合物の製薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成される。一般的に、その様な塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を、化学量論量の適当な酸又は塩基と、水中又は有機溶媒中あるいはその２つの混合物中において反応させることによって調製する。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が調製されて良い。酸付加塩の例は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、並びに、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩を含む。アルカリ付加塩の例は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びアンモニウム塩などの無機塩、並びに、例えば、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、及び塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩を含む。
【００３２】
本発明の化合物は、遊離の化合物として又は溶媒和物（例えば、水和物）としてのいずれかの結晶の形態であって良く、双方の形態が本発明の範囲内である事が意図される。溶媒和の方法は当該技術分野において一般的に知られている。
【００３３】
式Ｉの化合物のプロドラッグである任意の化合物が、本発明の範囲及び精神に含まれる。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換する誘導体を含む。その様な誘導体は、当業者に容易に想起され、例えば、遊離のヒドロキシ基がエステル誘導体に変換する化合物を含む。
【００３４】
本明細書で言及する任意の化合物は、その様な特定の化合物並びにある変形物又は形態を表わすことを意図する。特に、本明細書で言及する化合物は、不斉中心を有して良く、そのため異なる鏡像異性体で存在して良い。本明細書で言及する化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物が本発明の範囲内であると解される。かくして、本発明で言及する任意の所定の化合物は、ラセミ化合物、１つ又は複数の鏡像異性体、１つ又は複数のジアステレオマー体、１つ又は複数のアトロプ異性体、並びにそれらの混合物の任意の１つを表わすと意図される。
【００３５】
さらに、本明細書で言及する化合物は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在して良い。具体的には、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一方の異性体から他方の異性体に容易に変換する化合物の２又は複数の構造異性体の１つを意味する。一般的な互変異性体のペアは、アミン−イミン、アミド−イミド、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。加えて、本明細書で言及する任意の化合物が、水和物、溶媒和物、および多形体、並びにそれらの混合物を、その様な形態が媒体中で存在する際に、表わすことが意図される。加えて、本明細書で言及する化合物は、同位体標識した形態で存在して良い。本明細書で言及する化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体、及び同位体標識した形態、並びにそれらの混合物が、本発明の範囲内であると解される。
【００３６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で挙げる量的な表現の幾つかは、用語「約」を用いて、制限されていない。用語「約」が明確に使用されていてもいなくても、本明細書に挙げた量は、実際の所定の値を示すことを意図し、且つ、その様な所定の値の測定条件及び／又は実験条件による同等値および近似値を含む、当該技術分野の通常の技術に基づいて合理的に推察されるであろうその様な所定の値に対する近似値を示すことも意図すると解される。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩのものである。
【００３８】
【化４】
【００３９】
式中、Ｒ１からＲ８は、上述のものと同じ意味を有する。
【００４０】
特に好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ７が、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａから独立に選択されるものであり、Ｒａは上述のものと同じ意味を有する。
【００４１】
特に好ましいＲ２は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａであり、Ｒａは上述のものと同じ意味を有する。
【００４２】
特に好ましいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは上述のものと同じ意味を有する。
【００４３】
特に好ましいＲ８は、水素、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、及びＮＯ２であり、Ｒａ及びＲｂは上述のものと同じ意味を有する。
【００４４】
加えて、点線の１つにおける１つの追加の結合の存在が好ましい。
【００４５】
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、式ＩＩＩのものである。
【００４６】
【化５】
【００４７】
式中、Ｒ１は、好ましくは、水素およびＣＯＲａから選択され、Ｒａは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、メチルが最も好ましい；
Ｒ２は、好ましくは、水素及びＯＲａであり、Ｒａは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、メチルが最も好ましい；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、好ましくは、水素及びハロゲンから独立して選択され、Ｂｒが好ましいハロゲンである；
Ｒ７及びＲ８は好ましくは水素であり；並びに
波線（〜〜〜）は、二重結合が（Ｅ）−異性体又は（Ｚ）−異性体として存在して良いことを意味する。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである。
【００４９】
【化６】
【００５０】
本発明の化合物は、合成方法によって容易に製造される。例えば、本発明の化合物は、Ｆｒｅｓｎｅｄａ Ｐ. ｅｔ ａｌ. Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２０００, ４１ , ４７７７‐４７８０; Ｆｒｅｓｎｅｄａ Ｐ. ｅｔ ａｌ. Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ２００１ , ５７, ２３５５−２３６３； 及びＪｉａｎｇ Ｂ. ｅｔ ａｌ. Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２００１, ９, １ １４９− １ １５４に記載の手法を応用して得られて良い。合成経路は、これらの文献の２つ以上から得られる工程を組み合わせて使用して良い。
【００５１】
例えば、本発明の化合物は、スキーム１に示す合成順序に従って製造されて良い。
【００５２】
【化７】
【００５３】
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、所望の置換基であり、上述のものである。
【００５４】
このプロセスは、以下の重要な工程を含んで良い：
ａ）ビルスマイヤー−ハーク反応による対応する置換インドールのホルミル化によって、対応するアルデヒドを得る。この反応のために、Ｈａｎｌｅｙ ＡＢ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１．１９９０，２２７３−２２７６）に開示されている手法を使用して良い。
ｂ）上記のように得られたアルデヒドとジエチル２，２−ジエトキシエチルホスホネートとの間のホーナー・ワズワース・エモンズ反応によって、保護された置換アクリルアルデヒドを得る。この反応のために、Ｍｏｕｌｏｕｎｇｕｉ Ｚ． ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８８，１８，１２４１−１２４５）に開示された手法を使用して良い。
ｃ）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イミン環の形成を、文献（Ｗｅｉｓ ＡＬ．及びＺａｍｉｒ ＤＪ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，３４２１−３４２５）に従って、グアニジンを使用する置換アクリルアルデヒドの直接的な処理によって実施して、所望の化合物を得る。
【００５５】
アナログが、各々の場合において中間体化合物の適当な置換を選択することによって、上記のものと同等のプロセスによって合成されて良い。
【００５６】
必要な際には、適当な保護基が置換基に対して使用されて良く、反応基が影響を受けないことを確実にする。合成は、適当な段階において所望の置換基に変換する前駆置換基の使用を意図しても良い。環構造における飽和又は不飽和は、合成の一部に導入されるか又は除外されて良い。出発物質及び試薬は、意図する化合物の合成を確実にするために望まれるように修飾されて良い。加えて、アナログが、合成有機化学において通常の手法及び当業者に既知の通常の手法によって合成されても良い。
【００５７】
加えて、本発明の化合物の幾つかは海産物由来のものであって良い。
【００５８】
化合物ＩからＩＶは、Ｐｏｌｙｃｌｉｎｉｄａｅ科Ａｐｌｉｄｉｕｍ属ｃｙａｎｅｕｍ種の被嚢類の動物から単離された。被検物の２つのサンプルを、ＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．４３３−１及びＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．１０９７−１というリファレンスコードで、アリカンテ大学（スペイン）の環境科学部（潰瘍生物学科）に寄託した。この被嚢類の動物は、２２０から３００ｍの間の範囲の深さでウェッデル海（経度：−１０．５３３３３３、緯度：−７１．９３３３３３）における底引き網漁によって得られた。そして、その説明を以下に記載する。
【００５９】
Ａｐｌｉｄｉｕｍ ｃａｅｒｕｌｅｕｍとしても知られているＡｐｌｉｄｉｕｍ ｃｙａｎｅｕｍは、７５から約１０００ｍの大陸棚及び大陸斜面の水において、環南極に分布している。コロニーは直立しており、こん棒状である。１つの基部から２つの丸い突起又は頭が存在して良く、特に広いコロニーでは、広範に広がっているコロニーの上部を支持する、２つの反転した円錐状の基部が存在して良い。コロニーの高さは一般的には約４ｃｍである。殻の外層は、皮膚様であり、丈夫であるか、又は砂で非常に傷つきやすい。内部では、殻は柔らかく、保存された被検体では、明るい青色又は赤色に着色されている。着色は、常に等しく分布しているわけではなく、多くの場合において血管及び殻の膜質繊維に限定されるが、殻のマトリックスは無色である。個虫が、目立った中央の一般的な排出腔の周囲に６から１５の個虫の円形のシステムで殻に配置される。個虫は大きく、多くの場合には収縮した状態で１２ｍｍもの長さであり、胸部において３ｍｍまでの幅である。入水孔は６の突起を有する。心房性開口は、良く発達した括約筋と共に、変化する長さの、頑丈な舌の形をした物を有するサイフォンに為され、開口部の前縁から３又は４の突起が分かれている場合がある。心房性サイフォンの基部には、狭いフリルのついた心房性被膜が存在する。筋系は、腹部及び後腹部の腹側面の双方の面に従って伸長している胸部上で、約２０の縦束と共に良く発達している。鰓嚢は、６から２０列のスティグマで幅広く、多くの場合は全てパラスティグマの導管を有しているか、最も後部の列が存在しないパラスティグマの導管を有しているか、又はパラスティグマの導管を有しない。食道は狭く、胃は１０から１３の浅い折り畳みを有する「シールド状」を好み、多くの場合には破損しているか又は不規則であり、特に腸に対して離れた位置に存在する。折り畳みは全く存在しなくて良い。肛門の境界は、約１２の長い指状突起によって縁取られている。後腹部は、多くの場合には、長く丈夫であり、多数の突起を有する睾丸小胞が存在し、卵の集団を前部に有する二列に存在する。
【００６０】
上述の式Ｉの化合物の重要な特徴は、それらの生物活性であり、特に細胞毒性及び抗腫瘍活性である。
【００６１】
本発明では、細胞毒性及び抗腫瘍活性を有する一般式Ｉの化合物の新規医薬組成物並びにそれらの抗腫瘍剤としての使用を提供する。かくして、本発明は、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を、製薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も提供する。
【００６２】
医薬組成物の例は、任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）又は液体（溶液剤、懸濁剤、又はエマルション）の経口投与用、局所投与用、又は非経口投与用組成物を含む。
【００６３】
本発明の化合物又は組成物の投与は、静脈内輸液、経口製剤、並びに腹腔内及び静脈内投与などの任意の適切な方法によるものであって良い。
【００６４】
本発明において、２４時間までの輸液時間が使用されることが好ましく、より好ましくは１から１２時間、最も好ましくは１から６時間である。病院に一泊すること無く治療を可能にする短い輸液時間は、特に望ましい。しかしながら、輸液は、１２から２４時間であって良く、必要な場合には更に長くて良い。輸液は、１から４週間の適切な期間に実施されて良い。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、持続放出製剤において、リポソーム又はナノスフェアにカプセル化することによって、又は他の標準的な送達手段によって送達されて良い。
【００６５】
前記組成物の正しい用量は、特定の製剤、適用の態様、並びに治療する特定の位置、対象者、及び腫瘍によって変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排出速度、対象者の状態、併用薬、反応感度、及び疾患の重度などの他の因子が考慮に入れられるであろう。投与は、最大耐量内で連続的又は定期的に実施されて良い。
【００６６】
本発明の化合物又は組成物を他の薬剤と共に使用して、併用療法を提供して良い。他の薬剤は、同じ組成物の一部を形成して良く、又は同じ時間又は異なる時間に投与するための別々の組成物として提供して良い。
【００６７】
これらの化合物の抗腫瘍活性は、肺癌、結腸癌、乳癌、及び頸癌を含むが、それらに限らない。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
海洋生物および収集の態様の説明
Ａｐｌｉｄｉｕｍ ｃｙａｎｅｕｍは、２２０から３００ｍの間の範囲の深さでウェッデル海（経度：−１０．５３３３３３、緯度：−７１．９３３３３３）における底引き網漁によって得られた。被検物の２つのサンプルを、ＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．４３３−１及びＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．１０９７−１というリファレンスコードで、アリカンテ大学（スペイン）の環境科学部（潰瘍生物学科）に寄託した。
【００６９】
（実施例２）
化合物ＩからＩＶの単離
凍結した生物（４３７ｇ）をさいの目に切って、室温において、Ｈ２Ｏ（１Ｌ＋２×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（３×５００）の混合物で抽出した。前記生物抽出物を減圧条件下で蒸発させて、９３９．７ｍｇの粗精製物を得た。この物質を、Ｈ２ＯからＭｅＯＨ及び続いてＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）及びＣＨ２Ｃｌ２の段階グラジエントを使用してＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８でクロマトグラフィー（ＶＬＣ）にかけた。Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ（１：１、５１．３ｍｇ）で溶出した画分を、半調製逆相ＨＰＬＣ（ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ１８，７．８×１５０ｍｍ，７μｍ，グラジエントは、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ，１０から６０％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、流速は、２．３ｍＬ／分、２５４ｎｍでＵＶ検出）に供して、化合物Ｉ（１．５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩の形態で、化合物ＩＩ（５．１ｍｇ）、化合物ＩＩＩ（５．３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩の形態で、化合物ＩＶ（１４．７ｍｇ）、化合物Ｖ（１０．５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩の形態で、並びに化合物ＶＩ（１１．４ｍｇ）で得た。
【００７０】
化合物Ｉは、淡黄色の油である。[α]25D - 0.8° (c 0.1 , CHCI3); IR (NaCl) vmax 3369, 2922, 1668, 1627, 1459, 1 198, 1 134 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 293.0399 [M+H]+ (Calcd. for C12H14N479Br 293.0396). 1H (500 MHz) 及び13C NMR (125 MHz) である。表１を参照のこと。
【００７１】
化合物ＩＩは、淡黄色の油である。[α]25D + 8.7° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3430, 1661 , 1436, 1257, 1200, 1 138 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 335.0508 [M+H]+ (Calcd. for C14H16N479BrO 335.0501); 1H (500 MHz) 及び13C NMR(125 MHz)である。表１を参照のこと。
【００７２】
化合物ＩＩＩは、淡黄色の油である。[α]25D + 3.1° (c 0.1, CHCI3); IR (NaCl) vmax 3373, 1668, 1627, 1438, 1201, 1 137 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 323.0516 [M+H]+ (Calcd. for C13H16N479BrO 323.0501); 1H (500 MHz)及び13C NMR (125 MHz)である。表２を参照のこと。
【００７３】
化合物ＩＶは、淡黄色の油である。[α]25D + 9.5° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3433, 1670, 1451, 1259, 1200, 1134 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 365.0611 [M+H]+ (Calcd. for C15H18N479BrO2 365.0607); 1H (500 MHz) and 13C NMR {125 MHz)である。表２を参照のこと。
【００７４】
化合物Ｖは、淡黄色の油である。[α]25D + 0.5° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3411 , 1672, 1439, 1201, 1135 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 400.9609 [M+H]+ (Calcd. for C13H15N479Br2O 400.9607); 1H (500 MHz)及び13C NMR ( 125 MHz)である。表３を参照のこと。
【００７５】
化合物ＶＩは、淡黄色の油である。[α]25D + 1.9° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3440, 1680, 1440, 1260, 1201, 1135 cm -1; {+)-HRESIMS m/z 442.9734 [M+H]+ (Calcd. for C15H17N479Br2O2 442.9712); 1H (500 MHz)及び13C NMR ( 125 MHz)である。表３を参照のこと。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
【表３】
【００７９】
【化８】
【００８０】
（実施例３）
抗腫瘍スクリーニングのためのバイオアッセイ
これらのアッセイの最終結果は、試験しようとするサンプルに対する細胞の連続的な表出によって「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」の腫瘍細胞培養物の増殖を妨げることである。
【００８１】
【表４】
【００８２】
比色分析による細胞増殖の阻害
スルホローダミンＶ（ＳＲＢ）反応を使用する比色分析タイプのアッセイを、細胞増殖及び生存を定量測定するために応用した（Ｐｈｉｌｉｐ Ｓｋｅｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９０），Ｎｅｗ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｏｒｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２：１１０７−１１１２に記載の技術であるに従った）。
【００８３】
この形態のアッセイは、９ｍｍの直径の９６ウェル細胞培養マイクロプレートを使用する（Ｆａｉｒｃｌｏｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｃｅｌ ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８８），１１（４），２０１−２０５；Ｍｏｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８３），６５（１−２）、５５−６３）。大半の細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得られ、異なるヒトの癌の種類に由来する。
【００８４】
細胞は、０．１ｇ／Ｌペニシリンおよび０．１ｇ／Ｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０ １０％ ＦＢＳに維持し、ついて、３７℃、５％ＣＯ２、及び９８％湿度でインキュベートした。実験のために、トリプシンを使用してサブコンフルエントな培養物から細胞を回収して、プレーティングの前に新しい培地に再懸濁した。
【００８５】
細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに、５×１０３細胞／ウェルで１９５μｌ培地の一定分量において播種し、１８時間に亘って薬剤を含まない培地において増殖させることによってプレート表面に細胞を接着させる。その後、サンプルを、ＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ：ＰＢＳ（０．５：０．５：９９）に溶解し、１０から１０−８μｇ／ｍＬの範囲において５μｌの一定分量で添加する。４８時間の曝露後に、抗腫瘍活性をＳＲＢ方法論（５０μＬの冷５０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加して細胞を固定化し、６０分間に亘って４℃でインキュベートする）によって測定する。プレートを脱イオン水で洗浄して乾燥させる。１００μＬのＳＲＢ溶液（１％酢酸中で０．４％ｗ／ｖ）を各マイクロタイターウェルに添加して、室温で１０分間に亘ってインキュベートする。未結合のＳＲＢは、１％酢酸で洗浄することによって除去する。プレートを空気乾燥させて、結合した染色物をトリス緩衝液に可溶化する。４９０ｎｍの単波長において自動分光光度プレートリーダーで、光学濃度を読み取る。
【００８６】
三回重複してウェルを試験したデータの平均＋／−ＳＤについての値を算出した。細胞反応についての幾つかのパラメータ（ＧＩ＝増殖阻害、ＴＧＩ＝全体の増殖阻害（細胞増殖抑制）、及びＬＣ＝細胞殺滅（細胞毒性効果））を算出した。
【００８７】
抗分裂アッセイプロトコル
細胞培養物の分裂比は、特定のマイクロプレートイムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定した。ＨｅＬａ細胞（子宮頸癌、ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−２）を、所定の化合物の存在下又は不在下で９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてインキュベートした。１８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄して、７５μｌの新しく調製した可溶化緩衝液（１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ ７．５）、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、及び１ｍＭ ＮａＶＯ３）中で氷上において３０分間に亘って可溶化した。細胞抽出物の一定分量（６０μＬ）を高結合表面ＥＬＩＳＡプレートに移し、２時間に亘って室温でスピードバック中において乾燥させた。次いで、プレートを１００μＬ ＰＢＳ−１％ＢＳＡで３０分間に亘って３０℃でブロックして、続いて抗ＭＰＭ２一次マウスモノクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｃａｔ＃０５−３６８）と共に１８時間に亘って４℃でインキュベートし、適当なペルオキシダーゼ接合二次抗体と共に１時間に亘って３０℃でインキュベートした。０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で激しく洗浄した後に、ペルオキシダーゼ反応を３０μＬのＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチル−ベンジジン）を用いて、３０分間に亘って３０℃で実施した。反応は、３０μＬの４％ Ｈ２ＳＯ４溶液を添加することによって停止させた。アッセイは、マイクロプレート分光光度計において４５０ｎｍのＯ．Ｄ．を測定することによって定量した。結果は、対照（タキソール）分裂比の５０％を生じさせる化合物の濃度として表わした。
【００８８】
表４から５は、本発明の化合物の生物活性におけるデータを示す。
【００８９】
【表５】
【００９０】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗腫瘍化合物、それらを含む医薬組成物、及びそれらの抗腫瘍剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかのインドールアルカロイドが、腫瘍細胞株に対して細胞毒性を有する事が開示されている。例えば、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｆｒａｎｃｏ Ｌ．ｅｔ，ａｌ（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９８，６１，１１３０−１１３２）は、被嚢類のＡｐｌｉｄｉｕｍ ｍｅｒｉｄｉａｎｕｍから単離されたメリジアニン（ｍｅｒｉｄｉａｎｉｎ）Ａ−Ｅを開示しており、９．３μＭから３３．９μＭの間のＩＣ５０値を有するＬＭＭ３細胞株に対する細胞毒性を示す。
【０００３】
さらに、幾つかのメリジアニンは、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３、環状ヌクレオチド依存性キナーゼ、及びカゼインキナーゼ１などの各種のタンパク質キナーゼのインヒビターとして開示されている（Ｇｏｍｐｅｌ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，１７０３−１７０７）。
【０００４】
幾つかのインドリルピリミジン及びインドリルピラジンは、Ｊｉａｎｇ Ｂ．ｅｔ ａｌ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，９，１１４９−１１５４）によって、強力な抗腫瘍剤として開示されている。２，３−ビス（３−インドリル）ピリミジン（化合物８）は、０．０１μＭ未満のＧＩ５０値で、ＩＧＲＯＶ１腫瘍細胞株に対する強力な選択的細胞毒性活性を示し、２−アミノー３メトキシ−５−（３’−インドリル）ピラジン（化合物１９）はＣＣＲＦ−ＣＥＭ癌細胞株に対する優れた選択的な阻害（ＧＩ５０＝０．８１μＭ）及びＨＯＰ−９２癌細胞株に対する優れた選択的な阻害（ＧＩ５０＝０．０３μＭ）を示した。
【０００５】
最後に、２つのアミノイミダゾリニルインドール化合物は、異なる種類の癌細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける増殖を阻害することが開示されている。具体的には、Ｓｕｎ Ｈ．Ｈ．及びＳａｋｅｍｉ Ｓ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，４３０７−４３０８）は、ジスコダームインドール（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｉｎｄｏｌｅ）は、Ｐ３８８に対して１．８μｇ／ｍＬ、Ａ−５４９に対して４．６μｇ／ｍＬ、及びＨＴ−２９細胞株に対して１２μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を与えた。一方、Ｃｏｈｅｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４、４２（１）、５９−６１）は、６−ヒドロキシジスコダームインドールが、４．６及び＞５μｇ／ｍＬの各々のＩＣ５０値で培養したＰ３８８及びＡ−５４９のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける増殖を阻害したことを開示している。加えて、この論文は、下式の構造の化合物を与える６−ヒドロキシジスコダームインドールの水素化分解を開示している。
【０００６】
【化１】
【０００７】
この化合物についての活性データは報告されていない。
【非特許文献１】Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｆｒａｎｃｏ Ｌ．ｅｔ，ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９８，６１，１１３０−１１３２
【非特許文献２】Ｇｏｍｐｅｌ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，１７０３−１７０７
【非特許文献３】Ｊｉａｎｇ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，９，１１４９−１１５４
【非特許文献４】Ｓｕｎ Ｈ．Ｈ．及びＳａｋｅｍｉ Ｓ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，４３０７−４３０８
【非特許文献５】Ｃｏｈｅｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４、４２（１）、５９−６１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
癌は動物及びヒトに死をもたらす。癌患者に投与するために活性且つ安全な抗腫瘍剤を得るために、多大な努力が継続的に為されている。本発明の解決すべき課題は、癌の治療に有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１つの態様では、本発明は、一般式Ｉの抗腫瘍化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体に関する。
【００１０】
【化２】
【００１１】
式中、Ａｒは、下式のヘテロ環式基である。
【００１２】
【化３】
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される。
【００１４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される。
【００１５】
ｎは０及び１から選択される。
【００１６】
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される。
【００１７】
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い。
【００１８】
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある。
【００１９】
他の態様では、本発明は、上記の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を、製薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００２０】
他の態様では、本発明は、上述の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体の癌の治療における又は癌の治療のための医薬の調製における使用にも関する。本発明の他の態様は、治療方法及びこれらの方法において使用するための化合物である。そのため、本発明は、上記の化合物の治療上有効量を癌に冒された個体に投与する工程を含む、癌に冒されている任意の哺乳動物、特にヒトを治療する方法も提供する。
【００２１】
本発明は、Ｐｏｌｙｃｌｉｎｉｄａｅ科Ａｐｌｉｄｕｍ属ｃｙａｎｅｕｍ種の被嚢類の動物由来の式Ｉの化合物の単離並びにこれらの化合物の誘導体の形成にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、上記の一般式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
これらの化合物では、置換基は以下の指針に従って選択して良い。
【００２４】
アルキル及びアルコキシ基は、分枝又は非分枝であって良く、好ましくは１から１２の炭素原子を有する。アルキル及びアルコキシ基の１つのより好ましい種類は、１から約６の炭素原子を有する。メチル、エチル、プロピル、ブチル、並びにイソプロピル、イソブチル、及びイソペンチルを含むペンチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。メトキシ、エトキシ、イソプロポキシを含むプロポキシは、本発明の化合物において特に好ましいアルコキシ基である。
【００２５】
本発明の化合物において好ましいアルケニル及びアルキニル基は、１つ又は複数の不飽和結合を有し、分枝又は非分枝であって良く、２から約１２の炭素原子を有する。１つの更に好ましい種類のアルキニル基は、２から約６の炭素原子を有する。
【００２６】
本発明の化合物における適切なアリール基は、単環又は多環式化合物であり、別々のアリール基及び／又は融合したアリール基を含有する多環式化合物を含む。典型的なアリール基は、１から３の別々の環又は融合した環を含有し、６から約１８の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基は、置換又は非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、及びアントラシルを含む。
【００２７】
適切なヘテロ環式基は、ヘテロ芳香族及びヘテロ脂肪族基を含む。本発明の化合物において適切なヘテロ芳香族基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含有し、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾール基を含む。本発明の化合物における適切なヘテロ脂環式基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含有し、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニル基を含む。
【００２８】
好ましいアリールアルキル及びアリールアルケニル基は、アルキル鎖及びアルケニル鎖が分枝又は非分枝であり、好ましくは１から１２の炭素原子及び２から１２の炭素原子を各々有する基である。アルキル鎖の１つのより好ましい種類は、１から約６の炭素原子を有し、アルケニル鎖の１つのより好ましい種類は２から約６の炭素原子を有する。アリールアルキル及びアリールアルケニル基の好ましいアリール部分は、単環又は多環の部分を含み、別々のアリール基及び／又は融合したアリール基を含有する多環部分を含む。典型的なアリール部分は、１から３の別々の環又は融合した環を含有し、６から約１８の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール部分は、置換又は非置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、及びアントラシルを含む。従って、本発明の化合物における適切なアリールアルキル及びアリールアルケニル基は、７から３０の炭素原子及び８から３０の炭素原子を各々有する。
【００２９】
上述の基は、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、＝Ｎ−Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、並びに置換又は非置換のヘテロ環式基などの１つ又は複数の適切な基によって、１つ又は複数の利用可能な位置において置換されて良く、上記式中、Ｒ’基の各々は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯ２Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、並びに置換又は非置換のヘテロ環式基からなる群から独立に選択される。本発明の化合物における適切なハロゲン置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含む。その様な基が置換される場合は、置換基は上述の列挙した基から選択されて良い。
【００３０】
用語「製薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ」は、任意の製薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、又は受容者に投与すると本明細書に記載の化合物を（直接的又は間接的に）提供し得る任意の他の化合物を意味する。しかしながら、製薬学的に許容される塩の調製に有用である可能性があるため、製薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内である事が理解されるであろう。塩、プロドラッグ、及び誘導体の調製は、当該技術分野において既知の方法によって実施されて良い。
【００３１】
例えば、本発明の化合物の製薬学的に許容される塩は、従来の化学的な方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成される。一般的に、その様な塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を、化学量論量の適当な酸又は塩基と、水中又は有機溶媒中あるいはその２つの混合物中において反応させることによって調製する。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が調製されて良い。酸付加塩の例は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、並びに、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩を含む。アルカリ付加塩の例は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びアンモニウム塩などの無機塩、並びに、例えば、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、及び塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩を含む。
【００３２】
本発明の化合物は、遊離の化合物として又は溶媒和物（例えば、水和物）としてのいずれかの結晶の形態であって良く、双方の形態が本発明の範囲内である事が意図される。溶媒和の方法は当該技術分野において一般的に知られている。
【００３３】
式Ｉの化合物のプロドラッグである任意の化合物が、本発明の範囲及び精神に含まれる。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換する誘導体を含む。その様な誘導体は、当業者に容易に想起され、例えば、遊離のヒドロキシ基がエステル誘導体に変換する化合物を含む。
【００３４】
本明細書で言及する任意の化合物は、その様な特定の化合物並びにある変形物又は形態を表わすことを意図する。特に、本明細書で言及する化合物は、不斉中心を有して良く、そのため異なる鏡像異性体で存在して良い。本明細書で言及する化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物が本発明の範囲内であると解される。かくして、本発明で言及する任意の所定の化合物は、ラセミ化合物、１つ又は複数の鏡像異性体、１つ又は複数のジアステレオマー体、１つ又は複数のアトロプ異性体、並びにそれらの混合物の任意の１つを表わすと意図される。
【００３５】
さらに、本明細書で言及する化合物は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在して良い。具体的には、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、一方の異性体から他方の異性体に容易に変換する化合物の２又は複数の構造異性体の１つを意味する。一般的な互変異性体のペアは、アミン−イミン、アミド−イミド、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。加えて、本明細書で言及する任意の化合物が、水和物、溶媒和物、および多形体、並びにそれらの混合物を、その様な形態が媒体中で存在する際に、表わすことが意図される。加えて、本明細書で言及する化合物は、同位体標識した形態で存在して良い。本明細書で言及する化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体、及び同位体標識した形態、並びにそれらの混合物が、本発明の範囲内であると解される。
【００３６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で挙げる量的な表現の幾つかは、用語「約」を用いて、制限されていない。用語「約」が明確に使用されていてもいなくても、本明細書に挙げた量は、実際の所定の値を示すことを意図し、且つ、その様な所定の値の測定条件及び／又は実験条件による同等値および近似値を含む、当該技術分野の通常の技術に基づいて合理的に推察されるであろうその様な所定の値に対する近似値を示すことも意図すると解される。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩのものである。
【００３８】
【化４】
【００３９】
式中、Ｒ１からＲ８は、上述のものと同じ意味を有する。
【００４０】
特に好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ７が、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａから独立に選択されるものであり、Ｒａは上述のものと同じ意味を有する。
【００４１】
特に好ましいＲ２は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａであり、Ｒａは上述のものと同じ意味を有する。
【００４２】
特に好ましいＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは上述のものと同じ意味を有する。
【００４３】
特に好ましいＲ８は、水素、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、及びＮＯ２であり、Ｒａ及びＲｂは上述のものと同じ意味を有する。
【００４４】
加えて、点線の１つにおける１つの追加の結合の存在が好ましい。
【００４５】
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、式ＩＩＩのものである。
【００４６】
【化５】
【００４７】
式中、Ｒ１は、好ましくは、水素およびＣＯＲａから選択され、Ｒａは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、メチルが最も好ましい；
Ｒ２は、好ましくは、水素及びＯＲａであり、Ｒａは置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、メチルが最も好ましい；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、好ましくは、水素及びハロゲンから独立して選択され、Ｂｒが好ましいハロゲンである；
Ｒ７及びＲ８は好ましくは水素であり；並びに
波線（〜〜〜）は、二重結合が（Ｅ）−異性体又は（Ｚ）−異性体として存在して良いことを意味する。
【００４８】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである。
【００４９】
【化６】
【００５０】
本発明の化合物は、合成方法によって容易に製造される。例えば、本発明の化合物は、Ｆｒｅｓｎｅｄａ Ｐ. ｅｔ ａｌ. Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ, ２０００, ４１ , ４７７７‐４７８０; Ｆｒｅｓｎｅｄａ Ｐ. ｅｔ ａｌ. Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ２００１ , ５７, ２３５５−２３６３； 及びＪｉａｎｇ Ｂ. ｅｔ ａｌ. Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２００１, ９, １ １４９− １ １５４に記載の手法を応用して得られて良い。合成経路は、これらの文献の２つ以上から得られる工程を組み合わせて使用して良い。
【００５１】
例えば、本発明の化合物は、スキーム１に示す合成順序に従って製造されて良い。
【００５２】
【化７】
【００５３】
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、所望の置換基であり、上述のものである。
【００５４】
このプロセスは、以下の重要な工程を含んで良い：
ａ）ビルスマイヤー−ハーク反応による対応する置換インドールのホルミル化によって、対応するアルデヒドを得る。この反応のために、Ｈａｎｌｅｙ ＡＢ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１．１９９０，２２７３−２２７６）に開示されている手法を使用して良い。
ｂ）上記のように得られたアルデヒドとジエチル２，２−ジエトキシエチルホスホネートとの間のホーナー・ワズワース・エモンズ反応によって、保護された置換アクリルアルデヒドを得る。この反応のために、Ｍｏｕｌｏｕｎｇｕｉ Ｚ． ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８８，１８，１２４１−１２４５）に開示された手法を使用して良い。
ｃ）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イミン環の形成を、文献（Ｗｅｉｓ ＡＬ．及びＺａｍｉｒ ＤＪ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，３４２１−３４２５）に従って、グアニジンを使用する置換アクリルアルデヒドの直接的な処理によって実施して、所望の化合物を得る。
【００５５】
アナログが、各々の場合において中間体化合物の適当な置換を選択することによって、上記のものと同等のプロセスによって合成されて良い。
【００５６】
必要な際には、適当な保護基が置換基に対して使用されて良く、反応基が影響を受けないことを確実にする。合成は、適当な段階において所望の置換基に変換する前駆置換基の使用を意図しても良い。環構造における飽和又は不飽和は、合成の一部に導入されるか又は除外されて良い。出発物質及び試薬は、意図する化合物の合成を確実にするために望まれるように修飾されて良い。加えて、アナログが、合成有機化学において通常の手法及び当業者に既知の通常の手法によって合成されても良い。
【００５７】
加えて、本発明の化合物の幾つかは海産物由来のものであって良い。
【００５８】
化合物ＩからＩＶは、Ｐｏｌｙｃｌｉｎｉｄａｅ科Ａｐｌｉｄｉｕｍ属ｃｙａｎｅｕｍ種の被嚢類の動物から単離された。被検物の２つのサンプルを、ＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．４３３−１及びＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．１０９７−１というリファレンスコードで、アリカンテ大学（スペイン）の環境科学部（潰瘍生物学科）に寄託した。この被嚢類の動物は、２２０から３００ｍの間の範囲の深さでウェッデル海（経度：−１０．５３３３３３、緯度：−７１．９３３３３３）における底引き網漁によって得られた。そして、その説明を以下に記載する。
【００５９】
Ａｐｌｉｄｉｕｍ ｃａｅｒｕｌｅｕｍとしても知られているＡｐｌｉｄｉｕｍ ｃｙａｎｅｕｍは、７５から約１０００ｍの大陸棚及び大陸斜面の水において、環南極に分布している。コロニーは直立しており、こん棒状である。１つの基部から２つの丸い突起又は頭が存在して良く、特に広いコロニーでは、広範に広がっているコロニーの上部を支持する、２つの反転した円錐状の基部が存在して良い。コロニーの高さは一般的には約４ｃｍである。殻の外層は、皮膚様であり、丈夫であるか、又は砂で非常に傷つきやすい。内部では、殻は柔らかく、保存された被検体では、明るい青色又は赤色に着色されている。着色は、常に等しく分布しているわけではなく、多くの場合において血管及び殻の膜質繊維に限定されるが、殻のマトリックスは無色である。個虫が、目立った中央の一般的な排出腔の周囲に６から１５の個虫の円形のシステムで殻に配置される。個虫は大きく、多くの場合には収縮した状態で１２ｍｍもの長さであり、胸部において３ｍｍまでの幅である。入水孔は６の突起を有する。心房性開口は、良く発達した括約筋と共に、変化する長さの、頑丈な舌の形をした物を有するサイフォンに為され、開口部の前縁から３又は４の突起が分かれている場合がある。心房性サイフォンの基部には、狭いフリルのついた心房性被膜が存在する。筋系は、腹部及び後腹部の腹側面の双方の面に従って伸長している胸部上で、約２０の縦束と共に良く発達している。鰓嚢は、６から２０列のスティグマで幅広く、多くの場合は全てパラスティグマの導管を有しているか、最も後部の列が存在しないパラスティグマの導管を有しているか、又はパラスティグマの導管を有しない。食道は狭く、胃は１０から１３の浅い折り畳みを有する「シールド状」を好み、多くの場合には破損しているか又は不規則であり、特に腸に対して離れた位置に存在する。折り畳みは全く存在しなくて良い。肛門の境界は、約１２の長い指状突起によって縁取られている。後腹部は、多くの場合には、長く丈夫であり、多数の突起を有する睾丸小胞が存在し、卵の集団を前部に有する二列に存在する。
【００６０】
上述の式Ｉの化合物の重要な特徴は、それらの生物活性であり、特に細胞毒性及び抗腫瘍活性である。
【００６１】
本発明では、細胞毒性及び抗腫瘍活性を有する一般式Ｉの化合物の新規医薬組成物並びにそれらの抗腫瘍剤としての使用を提供する。かくして、本発明は、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、若しくは立体異性体を、製薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も提供する。
【００６２】
医薬組成物の例は、任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など）又は液体（溶液剤、懸濁剤、又はエマルション）の経口投与用、局所投与用、又は非経口投与用組成物を含む。
【００６３】
本発明の化合物又は組成物の投与は、静脈内輸液、経口製剤、並びに腹腔内及び静脈内投与などの任意の適切な方法によるものであって良い。
【００６４】
本発明において、２４時間までの輸液時間が使用されることが好ましく、より好ましくは１から１２時間、最も好ましくは１から６時間である。病院に一泊すること無く治療を可能にする短い輸液時間は、特に望ましい。しかしながら、輸液は、１２から２４時間であって良く、必要な場合には更に長くて良い。輸液は、１から４週間の適切な期間に実施されて良い。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、持続放出製剤において、リポソーム又はナノスフェアにカプセル化することによって、又は他の標準的な送達手段によって送達されて良い。
【００６５】
前記組成物の正しい用量は、特定の製剤、適用の態様、並びに治療する特定の位置、対象者、及び腫瘍によって変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排出速度、対象者の状態、併用薬、反応感度、及び疾患の重度などの他の因子が考慮に入れられるであろう。投与は、最大耐量内で連続的又は定期的に実施されて良い。
【００６６】
本発明の化合物又は組成物を他の薬剤と共に使用して、併用療法を提供して良い。他の薬剤は、同じ組成物の一部を形成して良く、又は同じ時間又は異なる時間に投与するための別々の組成物として提供して良い。
【００６７】
これらの化合物の抗腫瘍活性は、肺癌、結腸癌、乳癌、及び頸癌を含むが、それらに限らない。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）
海洋生物および収集の態様の説明
Ａｐｌｉｄｉｕｍ ｃｙａｎｅｕｍは、２２０から３００ｍの間の範囲の深さでウェッデル海（経度：−１０．５３３３３３、緯度：−７１．９３３３３３）における底引き網漁によって得られた。被検物の２つのサンプルを、ＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．４３３−１及びＡＳＣ．ＡＮＴ．ＥＱ．１０９７−１というリファレンスコードで、アリカンテ大学（スペイン）の環境科学部（潰瘍生物学科）に寄託した。
【００６９】
（実施例２）
化合物ＩからＩＶの単離
凍結した生物（４３７ｇ）をさいの目に切って、室温において、Ｈ２Ｏ（１Ｌ＋２×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（３×５００）の混合物で抽出した。前記生物抽出物を減圧条件下で蒸発させて、９３９．７ｍｇの粗精製物を得た。この物質を、Ｈ２ＯからＭｅＯＨ及び続いてＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）及びＣＨ２Ｃｌ２の段階グラジエントを使用してＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８でクロマトグラフィー（ＶＬＣ）にかけた。Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ（１：１、５１．３ｍｇ）で溶出した画分を、半調製逆相ＨＰＬＣ（ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ１８，７．８×１５０ｍｍ，７μｍ，グラジエントは、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ，１０から６０％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、流速は、２．３ｍＬ／分、２５４ｎｍでＵＶ検出）に供して、化合物Ｉ（１．５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩の形態で、化合物ＩＩ（５．１ｍｇ）、化合物ＩＩＩ（５．３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩の形態で、化合物ＩＶ（１４．７ｍｇ）、化合物Ｖ（１０．５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩の形態で、並びに化合物ＶＩ（１１．４ｍｇ）で得た。
【００７０】
化合物Ｉは、淡黄色の油である。[α]25D - 0.8° (c 0.1 , CHCI3); IR (NaCl) vmax 3369, 2922, 1668, 1627, 1459, 1 198, 1 134 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 293.0399 [M+H]+ (Calcd. for C12H14N479Br 293.0396). 1H (500 MHz) 及び13C NMR (125 MHz) である。表１を参照のこと。
【００７１】
化合物ＩＩは、淡黄色の油である。[α]25D + 8.7° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3430, 1661 , 1436, 1257, 1200, 1 138 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 335.0508 [M+H]+ (Calcd. for C14H16N479BrO 335.0501); 1H (500 MHz) 及び13C NMR(125 MHz)である。表１を参照のこと。
【００７２】
化合物ＩＩＩは、淡黄色の油である。[α]25D + 3.1° (c 0.1, CHCI3); IR (NaCl) vmax 3373, 1668, 1627, 1438, 1201, 1 137 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 323.0516 [M+H]+ (Calcd. for C13H16N479BrO 323.0501); 1H (500 MHz)及び13C NMR (125 MHz)である。表２を参照のこと。
【００７３】
化合物ＩＶは、淡黄色の油である。[α]25D + 9.5° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3433, 1670, 1451, 1259, 1200, 1134 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 365.0611 [M+H]+ (Calcd. for C15H18N479BrO2 365.0607); 1H (500 MHz) and 13C NMR {125 MHz)である。表２を参照のこと。
【００７４】
化合物Ｖは、淡黄色の油である。[α]25D + 0.5° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3411 , 1672, 1439, 1201, 1135 cm-1; (+)-HRESIMS m/z 400.9609 [M+H]+ (Calcd. for C13H15N479Br2O 400.9607); 1H (500 MHz)及び13C NMR ( 125 MHz)である。表３を参照のこと。
【００７５】
化合物ＶＩは、淡黄色の油である。[α]25D + 1.9° (c 0.1 , CHCl3); IR (NaCl) vmax 3440, 1680, 1440, 1260, 1201, 1135 cm -1; {+)-HRESIMS m/z 442.9734 [M+H]+ (Calcd. for C15H17N479Br2O2 442.9712); 1H (500 MHz)及び13C NMR ( 125 MHz)である。表３を参照のこと。
【００７６】
【表１】
【００７７】
【表２】
【００７８】
【表３】
【００７９】
【化８】
【００８０】
（実施例３）
抗腫瘍スクリーニングのためのバイオアッセイ
これらのアッセイの最終結果は、試験しようとするサンプルに対する細胞の連続的な表出によって「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」の腫瘍細胞培養物の増殖を妨げることである。
【００８１】
【表４】
【００８２】
比色分析による細胞増殖の阻害
スルホローダミンＶ（ＳＲＢ）反応を使用する比色分析タイプのアッセイを、細胞増殖及び生存を定量測定するために応用した（Ｐｈｉｌｉｐ Ｓｋｅｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９０），Ｎｅｗ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｏｒｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２：１１０７−１１１２に記載の技術であるに従った）。
【００８３】
この形態のアッセイは、９ｍｍの直径の９６ウェル細胞培養マイクロプレートを使用する（Ｆａｉｒｃｌｏｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｃｅｌ ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８８），１１（４），２０１−２０５；Ｍｏｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９８３），６５（１−２）、５５−６３）。大半の細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得られ、異なるヒトの癌の種類に由来する。
【００８４】
細胞は、０．１ｇ／Ｌペニシリンおよび０．１ｇ／Ｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０ １０％ ＦＢＳに維持し、ついて、３７℃、５％ＣＯ２、及び９８％湿度でインキュベートした。実験のために、トリプシンを使用してサブコンフルエントな培養物から細胞を回収して、プレーティングの前に新しい培地に再懸濁した。
【００８５】
細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに、５×１０３細胞／ウェルで１９５μｌ培地の一定分量において播種し、１８時間に亘って薬剤を含まない培地において増殖させることによってプレート表面に細胞を接着させる。その後、サンプルを、ＤＭＳＯ：ＥｔＯＨ：ＰＢＳ（０．５：０．５：９９）に溶解し、１０から１０−８μｇ／ｍＬの範囲において５μｌの一定分量で添加する。４８時間の曝露後に、抗腫瘍活性をＳＲＢ方法論（５０μＬの冷５０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加して細胞を固定化し、６０分間に亘って４℃でインキュベートする）によって測定する。プレートを脱イオン水で洗浄して乾燥させる。１００μＬのＳＲＢ溶液（１％酢酸中で０．４％ｗ／ｖ）を各マイクロタイターウェルに添加して、室温で１０分間に亘ってインキュベートする。未結合のＳＲＢは、１％酢酸で洗浄することによって除去する。プレートを空気乾燥させて、結合した染色物をトリス緩衝液に可溶化する。４９０ｎｍの単波長において自動分光光度プレートリーダーで、光学濃度を読み取る。
【００８６】
三回重複してウェルを試験したデータの平均＋／−ＳＤについての値を算出した。細胞反応についての幾つかのパラメータ（ＧＩ＝増殖阻害、ＴＧＩ＝全体の増殖阻害（細胞増殖抑制）、及びＬＣ＝細胞殺滅（細胞毒性効果））を算出した。
【００８７】
抗分裂アッセイプロトコル
細胞培養物の分裂比は、特定のマイクロプレートイムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定した。ＨｅＬａ細胞（子宮頸癌、ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−２）を、所定の化合物の存在下又は不在下で９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてインキュベートした。１８時間後、細胞をＰＢＳで洗浄して、７５μｌの新しく調製した可溶化緩衝液（１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ ７．５）、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、及び１ｍＭ ＮａＶＯ３）中で氷上において３０分間に亘って可溶化した。細胞抽出物の一定分量（６０μＬ）を高結合表面ＥＬＩＳＡプレートに移し、２時間に亘って室温でスピードバック中において乾燥させた。次いで、プレートを１００μＬ ＰＢＳ−１％ＢＳＡで３０分間に亘って３０℃でブロックして、続いて抗ＭＰＭ２一次マウスモノクローナル抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｃａｔ＃０５−３６８）と共に１８時間に亘って４℃でインキュベートし、適当なペルオキシダーゼ接合二次抗体と共に１時間に亘って３０℃でインキュベートした。０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で激しく洗浄した後に、ペルオキシダーゼ反応を３０μＬのＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチル−ベンジジン）を用いて、３０分間に亘って３０℃で実施した。反応は、３０μＬの４％ Ｈ２ＳＯ４溶液を添加することによって停止させた。アッセイは、マイクロプレート分光光度計において４５０ｎｍのＯ．Ｄ．を測定することによって定量した。結果は、対照（タキソール）分裂比の５０％を生じさせる化合物の濃度として表わした。
【００８８】
表４から５は、本発明の化合物の生物活性におけるデータを示す。
【００８９】
【表５】
【００９０】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、Ａｒは、下式
【化２】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体であって、下式
【化３】
の化合物ではない、化合物。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の一般式ＩＩ
【化４】
［Ｒ１からＲ８及び点線は請求項１に規定のものである］
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ７が、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａから独立に選択されるものであり、Ｒａが請求項１に規定のものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａから選択され、Ｒａが請求項１に規定のものである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂから独立に選択され、Ｒａ及びＲｂが請求項１に規定のものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、水素、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、及びＮＯ２から選択され、Ｒａ及びＲｂが請求項１に規定のものである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
１つの追加の結合が点線の１つに存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
一般式ＩＩＩ
【化５】
［式中、Ｒ１からＲ８は請求項１に規定のものであり、波線は、二重結合が（Ｅ）−異性体又は（Ｚ）−異性体として存在して良いことを意味する］
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素及びＣＯＲａから選択され、Ｒａが置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素及びＯＲａから選択され、Ｒａが置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素及びハロゲンから独立に選択される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素及びＢｒから独立に選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項９から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化６Ａ】
【化６Ｂ】
の１つを有するか、又はそれらの製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式Ｉ
【化７】
［式中、Ａｒは、下式
【化８】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体、並びに製薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が請求項１から１５のいずれか一項に記載のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
一般式Ｉ
【化９】
［式中、Ａｒは、下式
【化１０】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の、癌の治療のための医薬の製造における使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が請求項１から１５のいずれか一項に記載のものである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
癌に冒された任意の哺乳動物、好ましくはヒトを治療する方法であって、
一般式Ｉ
【化１１】
［式中、Ａｒは、下式
【化１２】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の治療上有効量を癌に冒された個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１３Ａ】
【化１３Ｂ】
の１つを有する化合物を得るための、アプリジウム シアネウム（Ａｐｌｉｄｉｕｍ ｃｙａｎｅｕｍ）から抽出及び単離する工程を含む方法。
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、Ａｒは、下式
【化２】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体であって、下式
【化３】
の化合物ではない、化合物。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の一般式ＩＩ
【化４】
［Ｒ１からＲ８及び点線は請求項１に規定のものである］
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ７が、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａから独立に選択されるものであり、Ｒａが請求項１に規定のものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のアリール、ＯＲａ、及びＣＯＲａから選択され、Ｒａが請求項１に規定のものである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂから独立に選択され、Ｒａ及びＲｂが請求項１に規定のものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、水素、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、及びＮＯ２から選択され、Ｒａ及びＲｂが請求項１に規定のものである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
１つの追加の結合が点線の１つに存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
一般式ＩＩＩ
【化５】
［式中、Ｒ１からＲ８は請求項１に規定のものであり、波線は、二重結合が（Ｅ）−異性体又は（Ｚ）−異性体として存在して良いことを意味する］
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素及びＣＯＲａから選択され、Ｒａが置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素及びＯＲａから選択され、Ｒａが置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素及びハロゲンから独立に選択される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素及びＢｒから独立に選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項９から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造：
【化６Ａ】
【化６Ｂ】
の１つを有するか、又はそれらの製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式Ｉ
【化７】
［式中、Ａｒは、下式
【化８】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、若しくは立体異性体、並びに製薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が請求項１から１５のいずれか一項に記載のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
一般式Ｉ
【化９】
［式中、Ａｒは、下式
【化１０】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の、癌の治療のための医薬の製造における使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が請求項１から１５のいずれか一項に記載のものである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
癌に冒された任意の哺乳動物、好ましくはヒトを治療する方法であって、
一般式Ｉ
【化１１】
［式中、Ａｒは、下式
【化１２】
のヘテロ環式基であって、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ７の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、及びＯＣＯＲａから独立に選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８の各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、置換又は非置換のヘテロ環式基、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＲａ、ＯＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、及びＮＲａＣＯＲｂから独立に選択される；
ｎは０及び１から選択される；
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアリールアルキル、置換又は非置換のアリールアルケニル、及び置換又は非置換のヘテロ環式基から独立に選択される；
Ａｒ基は、その原子１、２、又は３によって、インドール基の炭素原子２又は３に結合して良い；
点線は、１つの任意の追加の結合を表わすが、前記追加の結合が存在する際は、二重結合を有するＮ原子がＲ７基を有しないという条件がある］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、誘導体、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の治療上有効量を癌に冒された個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
以下の構造：
【化１３Ａ】
【化１３Ｂ】
の１つを有する化合物を得るための、アプリジウム シアネウム（Ａｐｌｉｄｉｕｍ ｃｙａｎｅｕｍ）から抽出及び単離する工程を含む方法。
【公表番号】特表２００９−５１５８６６（Ｐ２００９−５１５８６６Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９５１１（Ｐ２００８−５３９５１１）
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５４７４８
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０１４４０８３５）ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ (30)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５４７４８
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０１４４０８３５）ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ (30)
【Ｆターム（参考）】
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