抗膵癌抗体
マウス、キメラ、ヒト化、またはヒトPAM4抗体などの、抗膵癌抗体またはその断片の組成物および使用方法が本明細書に記載されている。本抗体は、正常なまたは良性の膵組織に対してではなく、膵癌やその他の癌に対して高い特異性で結合すること、高いパーセンテージの初期膵癌に結合することなどの、いくつかの新規でかつ有用な治療特性を示す。好ましい実施形態では、抗体は、膵癌ムチンに結合する。これらの抗体および断片は、膵癌などの癌の検出、診断、および/または治療に有用である。PAM4抗体などの抗体は、CA19.9、DUPAN2、SPAN1、Nd2、B72.3、ならびにルイス抗原に結合するLea抗体およびLe(y)抗体などの他の既知の抗体と比較して、独特の細胞分布および組織分布を示すPAM4抗原に結合する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
膵癌細胞に結合し、正常膵組織または膵炎または良性膵組織に結合しない少なくとも1つの抗膵癌抗体またはその抗原結合断片を含む抗体構築物。
【請求項2】
前記抗膵癌抗体が、PanIN−1A、PanIN−1B、PanIN−2、浸潤性膵腺癌、膵癌、粘液性嚢胞腫瘍(MCN)、膵管内粘液性腫瘍(IPMN)、および膵管内乳頭粘液性腫瘍に結合する、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項3】
前記構築物が、1コピーの679抗体断片部分に結合した2コピーのPAM4抗体断片部分を含む三量体DNL(ドック・ロック)構築物である、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項4】
各々のPAM4抗体断片部分が、DDD2(配列番号34)配列に結合したPAM4 Fab断片を含み、前記679抗体断片部分が、AD2(配列番号36)配列に結合した679 Fab断片を含み、前記DDD2配列の二量体が前記AD2配列に結合して、三量体構築物を形成する、請求項3に記載の抗体構築物。
【請求項5】
前記PAM4抗体断片がhPAM4 Fab断片であり、前記679抗体断片がh679 Fab断片である、請求項4に記載の抗体構築物。
【請求項6】
前記PAM4抗体断片部分が、軽鎖可変領域CDR配列のCDR1(SASSSVSSSYLY、配列番号1)、CDR2(STSNLAS、配列番号2)、およびCDR3(HQWNRYPYT、配列番号3)、ならびに重鎖可変領域CDR配列のCDR1(SYVLH、配列番号4)、CDR2(YINPYNDGTQYNEKFKG、配列番号5)、およびCDR3(GFGGSYGFAY、配列番号6)を含む、請求項3に記載の抗体構築物。
【請求項7】
前記PAM4抗体断片部分が、マウス抗体PAM4断片、キメラ抗体PAM4断片、ヒト化抗体PAM4断片、またはヒト抗体PAM4断片を含む、請求項3に記載の抗体構築物。
【請求項8】
前記抗膵癌抗体またはその断片がPAM4抗原に結合する、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項9】
前記抗膵癌抗体またはその断片が、キメラPAM4(cPAM4)抗体とヒト膵癌ムチンに対する結合を競合し、前記cPAM4抗体が、軽鎖可変領域CDR配列のCDR1(SASSSVSSSYLY、配列番号1)、CDR2(STSNLAS、配列番号2)、およびCDR3(HQWNRYPYT、配列番号3)、ならびに重鎖可変領域CDR配列のCDR1(SYVLH、配列番号4)、CDR2(YINPYNDGTQYNEKFKG、配列番号5)、およびCDR3(GFGGSYGFAY、配列番号6)を含む、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項10】
前記抗膵癌抗体またはその断片が、アミノ酸配列WTWNITKAYPLP(配列番号29)を含む線状ペプチドまたはアミノ酸配列ACPEWWGTTC(配列番号30)を含む環状ペプチドに結合する、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項11】
膵癌を有する個体に、膵癌細胞に結合し、正常膵組織または膵炎または良性膵組織に結合しない少なくとも1つの抗膵癌抗体またはその抗原結合断片を含む抗体構築物を投与することを含む、膵癌を治療する方法。
【請求項12】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、80%以上のヒトの浸潤性膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合する、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合するが、膵炎には結合しない、請求項11に記載の方法。
【請求項14】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が裸の抗体またはその断片である、請求項11に記載の方法。
【請求項15】
少なくとも1つの治療剤を個体に投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が少なくとも1つの治療剤にコンジュゲートされている、請求項11に記載の方法。
【請求項17】
前記治療剤が、放射性核種、免疫調節物質、ホルモン、ホルモン拮抗薬、酵素、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、酵素阻害剤、光活性治療剤、細胞毒性薬、薬物、毒素、血管新生阻害剤、およびアポトーシス促進剤からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記薬物が、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、COX−2阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、SN−38、ドキソルビシンとその類似体、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP90)阻害剤、プロテオソーム阻害剤、HDAC阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキセート、およびCPT−11からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記毒素が、リシン、アブリン、アルファ毒素、サポリン、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、DNアーゼI、ブドウ球菌腸毒素−A、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、およびシュードモナス内毒素からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
前記免疫調節物質が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子(CSF)、インターロイキン(IL)、インターフェロン(IFN)、幹細胞増殖因子、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子(TNF)、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)、インターフェロン−α、インターフェロン−β 、インターフェロン−γ 、および「S1因子」と表される幹細胞増殖因子からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項21】
前記サイトカインが、ヒト増殖ホルモン、N−メチオニルヒト増殖ホルモン、ウシ増殖ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質濾胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、黄体形成ホルモン(LH)、胎盤増殖因子(PlGF)、肝増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、OBタンパク質、腫瘍壊死因子−α、腫瘍壊死因子−β 、ミューラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、インテグリン、トロンボポエチン(TPO)、NGF−β 、血小板増殖因子、TGF−α、TGF−β 、インスリン様増殖因子−I、インスリン様増殖因子−II、エリスロポエチン(EPO)、骨誘導因子、インターフェロン−α、インターフェロン−β 、インターフェロン−γ 、マクロファージ−CSF(M−CSF)、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−21、IL−25、LIF、FLT−3、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、TNF−α、およびLTからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
前記放射性核種が、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、67Cu、90Y、125I、131I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、152Dy、166Dy、161Ho、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、109Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、211Pb、58Co、80mBr、99mTc、103mRh、109Pt、119Sb、189mOs、192Ir、219Rn、215Po、221Fr、217At、255Fm、11C、13N、15O、75Br、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、103Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、167Tm、168Tm、197Pt、143Pr、57Co、51Cr、75Se、201Tl、76Br、および169Ybからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項23】
前記抗膵癌抗体または抗原結合断片にコンジュゲートしていない第2の治療剤を個体に投与することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
【請求項24】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が放射性核種にコンジュゲートされており、前記第2の治療剤が、前記抗膵癌抗体または断片が投与される前に個体に投与される放射線増感剤である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記抗体構築物が、少なくとも1つのPAM4抗体またはその抗原結合断片と、ターゲッティング可能な構築物上のハプテンに結合する少なくとも1つの抗体または断片とを含む二重特異性または多重特異性抗体であり、少なくとも1つの治療剤に結合したターゲッティング可能な構築物を投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
【請求項26】
前記抗体構築物が、1コピーの679抗体断片部分に結合した2コピーのPAM4抗体断片部分を含む三量体DNL(ドック・ロック)構築物であり、前記ターゲッティング可能な構築物が少なくとも1つのHSGハプテンを含む、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記抗体構築物が、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する第2の抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項28】
前記第2の抗体が、CA19.9、DUPAN2、SPAN1、Nd2、B72.3、CC49、抗Lea抗体、Le(y)などの他のルイス抗原に結合する抗体、癌胎児性抗原(CEA)、CEACAM6、結腸特異的抗原p(CSAp)、MUC−1、MUC−2、MUC−3、MUC−4、MUC−5ac、MUC−16、MUC−17、HLA−DR、CD40、CD74、CD−80、CD138、HER2/neu、EGFR、EGP−1、EGP−2、血管新生因子、VEGF、PlGF、インスリン様増殖因子(ILGF)、炭酸アンヒドラーゼIX、テネイシン、血小板由来増殖因子、IL−6、オンコジーン産物、bcl−2、Kras、p53、HER2/neu、cMETに対する抗体、および腫瘍壊死物質に対する抗体からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
膵癌を検出または診断する方法であって、
a)膵癌細胞に結合し、正常膵組織または膵炎または良性膵組織に結合しない少なくとも1つの抗膵癌抗体またはその抗原結合断片を含む抗体構築物を個体に投与すること、および
b)膵癌細胞に結合した前記抗体構築物を検出すること、を含む方法。
【請求項30】
前記抗膵癌抗体が、PanIN−1A、PanIN−1B、PanIN−2、浸潤性膵腺癌、膵癌、粘液性嚢胞腫瘍(MCN)、膵管内粘液性腫瘍(IPMN)、および膵管内乳頭粘液性腫瘍に結合する、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、80%以上のヒトの浸潤性膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合する、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合するが、膵炎には結合しない、請求項29に記載の方法。
【請求項33】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも1つの診断剤にコンジュゲートされている、請求項29に記載の方法。
【請求項34】
前記診断剤が、放射性核種、造影剤、蛍光剤、化学発光剤、生物発光剤、常磁性イオン、酵素、および光活性診断剤からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記診断剤が、110In、111In、177Lu、18F、52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、90Y、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、120I、123I、124I、125I、131I、154−158Gd、32P、11C、13N、15O、186Re、188Re、51Mn、52mMn、55Co、72As、75Br、76Br、82mRb、83Sr、またはその他のガンマ線放射体、ベータ線放射体、もしくは陽電子放射体からなる群から選択される放射性核種である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
前記放射性核種が18Fであり、PETイメージングをさらに含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記常磁性イオンが、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、およびエルビウム(III)からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
前記診断剤が、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o−フタルデヒド、およびフルオレスカミンからなる群から選択される蛍光標識化合物、またはルミノール、イソルミノール、芳香族アクリジンエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、およびシュウ酸エステルからなる群から選択される化学発光標識化合物、またはルシフェリン、ルシフェラーゼ、およびエクオリンからなる群から選択される生物発光化合物である、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記方法が、術中処置、内視鏡的処置、または血管内処置で使用される、請求項29に記載の方法。
【請求項40】
前記抗体構築物が、1コピーの679抗体断片部分に結合した2コピーのPAM4抗体断片部分を含む三量体DNL(ドック・ロック)構築物であり、少なくとも1つのHSGハプテンを含むターゲッティング可能な構築物を個体に投与することをさらに含み、前記ターゲッティング可能な構築物が少なくとも1つの診断剤にコンジュゲートされている、請求項29に記載の方法。
【請求項41】
前記診断剤が18Fであり、PETイメージングをさらに含む、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
膵癌を診断する方法であって、
a)前記抗体が、少なくとも1つの診断剤で標識されているか、または前記抗体が少なくとも1つの診断剤で標識されたターゲッティング可能な構築物に結合する二重特異性抗体の一部である、請求項1に記載の抗体を得ること;
b)膵癌細胞を含むことが疑われる試料に前記抗体を曝露させること;および
c)試料への抗体の結合が膵癌の存在を示す、試料中の膵癌細胞に結合した抗体の存在を検出すること、を含む方法。
【請求項43】
前記試料への抗体の結合が、前記試料中の膵癌の存在を正常なまたは良性の膵組織と区別する、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記試料への抗体の結合が、前記試料中の膵癌の存在を膵炎と区別する、請求項42に記載の方法。
【請求項45】
前記試料への抗体の結合が、前記試料中の初期膵癌の存在の診断となる、請求項42に記載の方法。
【請求項46】
前記抗体がインビボまたはインビトロで前記試料に曝露される、請求項42に記載の方法。
【請求項47】
前記試料が血清試料であり、前記試料を前記抗体に曝露する前に、前記血清試料に対して有機相抽出を行なうことをさらに含む、請求項42に記載の方法。
【請求項48】
前記有機相がブタノールである、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
第1の融合タンパク質および第2の融合タンパク質を含むDNL構築物であって、前記第1の融合タンパク質が、DDDペプチドまたはADペプチドに結合したhPAM4抗体またはその抗原結合断片を含み、前記第2の融合タンパク質が、前記第1の融合タンパク質がDDDペプチドを含む場合にADペプチドを含む、または前記第1の融合タンパク質がADペプチドを含む場合にDDDペプチドを含む、DNL構築物。
【請求項50】
前記DDDペプチドがDDD2ペプチド(配列番号34)であり、前記ADペプチドがAD2ペプチド(配列番号36)である、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項51】
前記第2の融合タンパク質がポリエチレングリコール(PEG)部分にコンジュゲートされている、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項52】
前記第2の融合タンパク質がサイトカイン部分を含む、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項53】
前記サイトカイン部分がインターフェロン−α2bである、請求項52に記載のDNL構築物。
【請求項54】
前記第2の融合タンパク質がh679抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項55】
膵癌の治療、検出、または診断用の医薬品を製造するための請求項49に記載のDNL構築物の使用。
【請求項1】
膵癌細胞に結合し、正常膵組織または膵炎または良性膵組織に結合しない少なくとも1つの抗膵癌抗体またはその抗原結合断片を含む抗体構築物。
【請求項2】
前記抗膵癌抗体が、PanIN−1A、PanIN−1B、PanIN−2、浸潤性膵腺癌、膵癌、粘液性嚢胞腫瘍(MCN)、膵管内粘液性腫瘍(IPMN)、および膵管内乳頭粘液性腫瘍に結合する、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項3】
前記構築物が、1コピーの679抗体断片部分に結合した2コピーのPAM4抗体断片部分を含む三量体DNL(ドック・ロック)構築物である、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項4】
各々のPAM4抗体断片部分が、DDD2(配列番号34)配列に結合したPAM4 Fab断片を含み、前記679抗体断片部分が、AD2(配列番号36)配列に結合した679 Fab断片を含み、前記DDD2配列の二量体が前記AD2配列に結合して、三量体構築物を形成する、請求項3に記載の抗体構築物。
【請求項5】
前記PAM4抗体断片がhPAM4 Fab断片であり、前記679抗体断片がh679 Fab断片である、請求項4に記載の抗体構築物。
【請求項6】
前記PAM4抗体断片部分が、軽鎖可変領域CDR配列のCDR1(SASSSVSSSYLY、配列番号1)、CDR2(STSNLAS、配列番号2)、およびCDR3(HQWNRYPYT、配列番号3)、ならびに重鎖可変領域CDR配列のCDR1(SYVLH、配列番号4)、CDR2(YINPYNDGTQYNEKFKG、配列番号5)、およびCDR3(GFGGSYGFAY、配列番号6)を含む、請求項3に記載の抗体構築物。
【請求項7】
前記PAM4抗体断片部分が、マウス抗体PAM4断片、キメラ抗体PAM4断片、ヒト化抗体PAM4断片、またはヒト抗体PAM4断片を含む、請求項3に記載の抗体構築物。
【請求項8】
前記抗膵癌抗体またはその断片がPAM4抗原に結合する、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項9】
前記抗膵癌抗体またはその断片が、キメラPAM4(cPAM4)抗体とヒト膵癌ムチンに対する結合を競合し、前記cPAM4抗体が、軽鎖可変領域CDR配列のCDR1(SASSSVSSSYLY、配列番号1)、CDR2(STSNLAS、配列番号2)、およびCDR3(HQWNRYPYT、配列番号3)、ならびに重鎖可変領域CDR配列のCDR1(SYVLH、配列番号4)、CDR2(YINPYNDGTQYNEKFKG、配列番号5)、およびCDR3(GFGGSYGFAY、配列番号6)を含む、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項10】
前記抗膵癌抗体またはその断片が、アミノ酸配列WTWNITKAYPLP(配列番号29)を含む線状ペプチドまたはアミノ酸配列ACPEWWGTTC(配列番号30)を含む環状ペプチドに結合する、請求項1に記載の抗体構築物。
【請求項11】
膵癌を有する個体に、膵癌細胞に結合し、正常膵組織または膵炎または良性膵組織に結合しない少なくとも1つの抗膵癌抗体またはその抗原結合断片を含む抗体構築物を投与することを含む、膵癌を治療する方法。
【請求項12】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、80%以上のヒトの浸潤性膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合する、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合するが、膵炎には結合しない、請求項11に記載の方法。
【請求項14】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が裸の抗体またはその断片である、請求項11に記載の方法。
【請求項15】
少なくとも1つの治療剤を個体に投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が少なくとも1つの治療剤にコンジュゲートされている、請求項11に記載の方法。
【請求項17】
前記治療剤が、放射性核種、免疫調節物質、ホルモン、ホルモン拮抗薬、酵素、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、酵素阻害剤、光活性治療剤、細胞毒性薬、薬物、毒素、血管新生阻害剤、およびアポトーシス促進剤からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記薬物が、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、ゲムシタビン、トリアゼン、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、COX−2阻害剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、抗生物質、酵素阻害剤、エピポドフィロトキシン、白金配位錯体、ビンカアルカロイド、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、ホルモン拮抗薬、エンドスタチン、タキソール、カンプトテシン、SN−38、ドキソルビシンとその類似体、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗有糸分裂剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP90)阻害剤、プロテオソーム阻害剤、HDAC阻害剤、アポトーシス促進剤、メトトレキセート、およびCPT−11からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記毒素が、リシン、アブリン、アルファ毒素、サポリン、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、DNアーゼI、ブドウ球菌腸毒素−A、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、およびシュードモナス内毒素からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
前記免疫調節物質が、サイトカイン、幹細胞増殖因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子(CSF)、インターロイキン(IL)、インターフェロン(IFN)、幹細胞増殖因子、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子(TNF)、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)、インターフェロン−α、インターフェロン−β 、インターフェロン−γ 、および「S1因子」と表される幹細胞増殖因子からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項21】
前記サイトカインが、ヒト増殖ホルモン、N−メチオニルヒト増殖ホルモン、ウシ増殖ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質濾胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、黄体形成ホルモン(LH)、胎盤増殖因子(PlGF)、肝増殖因子、プロスタグランジン、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、OBタンパク質、腫瘍壊死因子−α、腫瘍壊死因子−β 、ミューラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、インテグリン、トロンボポエチン(TPO)、NGF−β 、血小板増殖因子、TGF−α、TGF−β 、インスリン様増殖因子−I、インスリン様増殖因子−II、エリスロポエチン(EPO)、骨誘導因子、インターフェロン−α、インターフェロン−β 、インターフェロン−γ 、マクロファージ−CSF(M−CSF)、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−21、IL−25、LIF、FLT−3、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、TNF−α、およびLTからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
前記放射性核種が、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、67Cu、90Y、125I、131I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、152Dy、166Dy、161Ho、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、109Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、211Pb、58Co、80mBr、99mTc、103mRh、109Pt、119Sb、189mOs、192Ir、219Rn、215Po、221Fr、217At、255Fm、11C、13N、15O、75Br、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、103Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、167Tm、168Tm、197Pt、143Pr、57Co、51Cr、75Se、201Tl、76Br、および169Ybからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項23】
前記抗膵癌抗体または抗原結合断片にコンジュゲートしていない第2の治療剤を個体に投与することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
【請求項24】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が放射性核種にコンジュゲートされており、前記第2の治療剤が、前記抗膵癌抗体または断片が投与される前に個体に投与される放射線増感剤である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記抗体構築物が、少なくとも1つのPAM4抗体またはその抗原結合断片と、ターゲッティング可能な構築物上のハプテンに結合する少なくとも1つの抗体または断片とを含む二重特異性または多重特異性抗体であり、少なくとも1つの治療剤に結合したターゲッティング可能な構築物を投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
【請求項26】
前記抗体構築物が、1コピーの679抗体断片部分に結合した2コピーのPAM4抗体断片部分を含む三量体DNL(ドック・ロック)構築物であり、前記ターゲッティング可能な構築物が少なくとも1つのHSGハプテンを含む、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記抗体構築物が、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する第2の抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項28】
前記第2の抗体が、CA19.9、DUPAN2、SPAN1、Nd2、B72.3、CC49、抗Lea抗体、Le(y)などの他のルイス抗原に結合する抗体、癌胎児性抗原(CEA)、CEACAM6、結腸特異的抗原p(CSAp)、MUC−1、MUC−2、MUC−3、MUC−4、MUC−5ac、MUC−16、MUC−17、HLA−DR、CD40、CD74、CD−80、CD138、HER2/neu、EGFR、EGP−1、EGP−2、血管新生因子、VEGF、PlGF、インスリン様増殖因子(ILGF)、炭酸アンヒドラーゼIX、テネイシン、血小板由来増殖因子、IL−6、オンコジーン産物、bcl−2、Kras、p53、HER2/neu、cMETに対する抗体、および腫瘍壊死物質に対する抗体からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
膵癌を検出または診断する方法であって、
a)膵癌細胞に結合し、正常膵組織または膵炎または良性膵組織に結合しない少なくとも1つの抗膵癌抗体またはその抗原結合断片を含む抗体構築物を個体に投与すること、および
b)膵癌細胞に結合した前記抗体構築物を検出すること、を含む方法。
【請求項30】
前記抗膵癌抗体が、PanIN−1A、PanIN−1B、PanIN−2、浸潤性膵腺癌、膵癌、粘液性嚢胞腫瘍(MCN)、膵管内粘液性腫瘍(IPMN)、および膵管内乳頭粘液性腫瘍に結合する、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、80%以上のヒトの浸潤性膵腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合する、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、PanIN−1A、PanIN−1B、およびPanIN−2に結合するが、膵炎には結合しない、請求項29に記載の方法。
【請求項33】
前記抗膵癌抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも1つの診断剤にコンジュゲートされている、請求項29に記載の方法。
【請求項34】
前記診断剤が、放射性核種、造影剤、蛍光剤、化学発光剤、生物発光剤、常磁性イオン、酵素、および光活性診断剤からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記診断剤が、110In、111In、177Lu、18F、52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、90Y、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、120I、123I、124I、125I、131I、154−158Gd、32P、11C、13N、15O、186Re、188Re、51Mn、52mMn、55Co、72As、75Br、76Br、82mRb、83Sr、またはその他のガンマ線放射体、ベータ線放射体、もしくは陽電子放射体からなる群から選択される放射性核種である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
前記放射性核種が18Fであり、PETイメージングをさらに含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記常磁性イオンが、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、およびエルビウム(III)からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
前記診断剤が、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o−フタルデヒド、およびフルオレスカミンからなる群から選択される蛍光標識化合物、またはルミノール、イソルミノール、芳香族アクリジンエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、およびシュウ酸エステルからなる群から選択される化学発光標識化合物、またはルシフェリン、ルシフェラーゼ、およびエクオリンからなる群から選択される生物発光化合物である、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記方法が、術中処置、内視鏡的処置、または血管内処置で使用される、請求項29に記載の方法。
【請求項40】
前記抗体構築物が、1コピーの679抗体断片部分に結合した2コピーのPAM4抗体断片部分を含む三量体DNL(ドック・ロック)構築物であり、少なくとも1つのHSGハプテンを含むターゲッティング可能な構築物を個体に投与することをさらに含み、前記ターゲッティング可能な構築物が少なくとも1つの診断剤にコンジュゲートされている、請求項29に記載の方法。
【請求項41】
前記診断剤が18Fであり、PETイメージングをさらに含む、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
膵癌を診断する方法であって、
a)前記抗体が、少なくとも1つの診断剤で標識されているか、または前記抗体が少なくとも1つの診断剤で標識されたターゲッティング可能な構築物に結合する二重特異性抗体の一部である、請求項1に記載の抗体を得ること;
b)膵癌細胞を含むことが疑われる試料に前記抗体を曝露させること;および
c)試料への抗体の結合が膵癌の存在を示す、試料中の膵癌細胞に結合した抗体の存在を検出すること、を含む方法。
【請求項43】
前記試料への抗体の結合が、前記試料中の膵癌の存在を正常なまたは良性の膵組織と区別する、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記試料への抗体の結合が、前記試料中の膵癌の存在を膵炎と区別する、請求項42に記載の方法。
【請求項45】
前記試料への抗体の結合が、前記試料中の初期膵癌の存在の診断となる、請求項42に記載の方法。
【請求項46】
前記抗体がインビボまたはインビトロで前記試料に曝露される、請求項42に記載の方法。
【請求項47】
前記試料が血清試料であり、前記試料を前記抗体に曝露する前に、前記血清試料に対して有機相抽出を行なうことをさらに含む、請求項42に記載の方法。
【請求項48】
前記有機相がブタノールである、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
第1の融合タンパク質および第2の融合タンパク質を含むDNL構築物であって、前記第1の融合タンパク質が、DDDペプチドまたはADペプチドに結合したhPAM4抗体またはその抗原結合断片を含み、前記第2の融合タンパク質が、前記第1の融合タンパク質がDDDペプチドを含む場合にADペプチドを含む、または前記第1の融合タンパク質がADペプチドを含む場合にDDDペプチドを含む、DNL構築物。
【請求項50】
前記DDDペプチドがDDD2ペプチド(配列番号34)であり、前記ADペプチドがAD2ペプチド(配列番号36)である、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項51】
前記第2の融合タンパク質がポリエチレングリコール(PEG)部分にコンジュゲートされている、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項52】
前記第2の融合タンパク質がサイトカイン部分を含む、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項53】
前記サイトカイン部分がインターフェロン−α2bである、請求項52に記載のDNL構築物。
【請求項54】
前記第2の融合タンパク質がh679抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項49に記載のDNL構築物。
【請求項55】
膵癌の治療、検出、または診断用の医薬品を製造するための請求項49に記載のDNL構築物の使用。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【公表番号】特表2011−530536(P2011−530536A)
【公表日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−522288(P2011−522288)
【出願日】平成21年8月7日(2009.8.7)
【国際出願番号】PCT/US2009/053192
【国際公開番号】WO2010/017500
【国際公開日】平成22年2月11日(2010.2.11)
【出願人】(504149971)イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】IMMUNOMEDICS, INC.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年8月7日(2009.8.7)
【国際出願番号】PCT/US2009/053192
【国際公開番号】WO2010/017500
【国際公開日】平成22年2月11日(2010.2.11)
【出願人】(504149971)イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】IMMUNOMEDICS, INC.
【Fターム(参考)】
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