抗菌剤としてオキシインドールを含有するオキサゾリジノン類
本発明は、式Ｉで表されるオキシインドールの新規なオキサゾリジノン誘導体（ここで、Ｙ1は、ＣＨ−又は−ＣＦ−であり；Ｒ1は、フッ素原子で場合により置換される−Ｃ1−4アルキルであり、又はＲ1は、−Ｃ3−5シクロアルキルであり；そしてＲ2は、−Ｈ又は−ＣＨ3である）、又はその医薬として許容される塩に関する。これらの化合物は、抗菌剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、オキシインドールの新規オキサゾリジノン誘導体、その医薬組成物、それらの使用、及びこれらの化合物を製造する方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性細菌及び／又はグラム陰性細菌に対して強力な活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
増加の一途を辿る抗菌耐性により、新しい作用様式を有する構造的に新規な抗菌剤が、細菌感染の治療にますます重要になってきた。効果的な抗菌剤は、グラム陽性好気性細菌、例えば多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌、嫌気生物、例えばバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）及びクロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｅａ）種、そして、抗酸菌、例えばマイコバクテリア・ツベルキュロシス（ｔｕｂｅｒｏｃｕｌｏｓｉｓ）及びトリ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）を含む、無数のヒト及び獣医病原菌に対して強力な活性を提示する。
【０００３】
より新しい抗菌剤の中で、オキサゾリジノン化合物が多くの病原性微生物に対して活性を示す最近の合成クラスの抗菌剤である。本発明は、オキサゾリジノンの新規なオキシインドール誘導体、及びそれらの製造を提供する。
【０００４】
情報開示
ＷＯ２００２８１４７０は、細菌感染を治療するために有用なオキサゾリジノン化合物を開示する。
ＷＯ２０００３２５９９は、微生物感染を治療するために有用なオキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＷＯ２０００２９３９６は、抗菌剤として有用な３−フェニル−５−アミノメチル−オキサゾリジノンを開示する。
【０００５】
ＷＯ９９３７６３０は、コンビナトリアル・ライブラリーを含むオキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＷＯ９７３７９８１は、オキサゾリジノン類を開示する。
ＤＥ１９６０４２２３は、抗菌剤として有用な新しい置換されたオキサゾリジノン化合物を開示する。
【０００６】
ＤＥ１９６４９０９５は、抗菌剤として有用な５−（アシル−アミノメチル）−３−ヘテロ−アリール−オキサゾリジノン化合物を開示する。
ＥＰ６９４５４３は、抗菌剤として有用なヘテロ−アリール置換オキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＥＰ６９３４９１は、抗菌剤として有用な３−ヘテロ−アリール−２−オキサゾリジノン誘導体を開示する。
【０００７】
ＥＰ６０９９０５は、抗菌剤として有用なインダキソリル、ベンズイミダゾリル、及びベンゾフリズキソリルオキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＵＳ５１６４５１０は、抗菌剤として有用な５−インドリニリオキサゾリン−２−オン（又は複数）を開示する。
ＵＳ２００２０１６３２３は、オキサゾリジノン抗菌剤を開示する。
【０００８】
ＵＳ２００２０３２３４８は、オキサゾリジノン類を製造するための方法を開示する。
ＵＳ２００２１４３００９は、抗微生物剤として有用な二環式オキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＵＳ２００３／２１６３３０は、糖尿病性足感染を治療するためのオキサゾリジノン類の非経口、静脈、及び経口投与を開示する。
【０００９】
ＵＳ２００４／１７６６１０は、抗菌剤として抗菌性インドロンオキサゾリジノンを開示する。
ＵＳ２００４１４７７６０は、微生物感染を治療するために有用な抗菌活性を有するＮ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミド類を開示する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｙ1は、−ＣＨ−又は−ＣＦ−であり；
Ｒ1は、場合によりフッ素原子で置換される−Ｃ1−4アルキルであり、又は、Ｒ1は、−Ｃ3−5シクロアルキルであり；そして、
Ｒ2は、−Ｈ又は−ＣＨ3である）
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明はまた：
医薬として許容される担体、及び有効量の式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物、
治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物、又は医薬として許容されるその塩を治療を必要とする患者に投与することによって哺乳動物におけるグラム陽性又はグラム陰性
微生物感染を治療する方法、そして、
グラム陽性又はグラム陰性微生物感染を治療するための薬剤を製造するために式Ｉで表される化合物、又は医薬として許容されるその塩の使用
を提供する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物を製造するために有用な新規中間体及び新規方法を提供することもできる。
【００１２】
発明の詳細な説明
他に指示がなければ、本明細書及び請求の範囲で使用される次の用語は、下記に与えられる意味を有する：
種々の炭化水素を含有する部分の炭素原子の含有量は、その部分の炭素原子の最小数及び最大数を示す接頭辞によって示され、即ち、接頭辞Ｃi−jは、整数「ｉ」−整数「ｊ」の炭素原子を含む部分を示す。つまり、例えば、Ｃ1−6はアルキルは、１〜７個の炭素原子を含むアルキルを意味する。
【００１３】
用語「アルキル」は、直鎖及び分岐基を意味し、「プロピル」のような個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は特別に言及される。
【００１４】
用語「Ｃ3−5シクロアルキル」は、３〜５個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素、例えばシクロプロピル等を意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。
【００１５】
化合物の「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容できる塩であり、本発明の化合物の所望の薬理活性を持つ塩を意味する。
用語「医薬として許容される担体」は、一般的に、安全であり、非毒性であり、及び生物学的に及び他の所望されない医薬組成物を製造するために有用な担体を意味し、獣医の使用、並びにヒトの医薬としての使用に許容される担体を含む。本明細書及び請求の範囲に使用される「医薬として許容される担体」は、このような担体の１つ及びそれより多くを含む。
【００１６】
用語「哺乳動物」は、家畜及び愛玩用動物を含むヒト又は温血動物を意味する。
用語「任意の」又は「場合により」は、その後に記載した事象又は状況が、必要でないが、発生することもできることを意味し、その記述は、その事象又は状況が起こる場合、及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００１７】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列、又は空間のそれらの原子の整列に違いがある化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の整列の違いがある異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００１８】
不斉中心を有する本発明の化合物は、光学的に活性なラセミ体で存在し、単離することができることは当業者に承認されるであろう。いくつかの化合物は、多形を提示することができる。本発明が、本発明の化合物の任意のラセミ、光学的に活性、多形、互変異性的、又は立体異性的形態、又はそれらの混合物を包含し、本明細書中に記載される有用な特性を有することは理解されるはずであり、光学的に活性な形態を製造する方法（例えば、再結晶法によるラセミ形態の分解よって、光学的に活性ナトリウム出発物質からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）、及び本明細書中に記載した標準的な試験、又は当該技術分野において周知である他の類似の試験を用いて抗菌活性を測定する方法は当該技術分野において周知であろう。
【００１９】
疾患を「治療すること」又は「治療」という用語は：（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に晒され又は病気にかかりやすくなっているかもしれないが、未だに疾患の症候を経験又は提示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症候を発症しないようにさせること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の発症を阻み又は低減させること；あるいは（３）疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の退行を引き起こすことを含む。
【００２０】
用語「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合に、疾患に対してこのような治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその感受性、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
【００２１】
用語「脱離基」は、合成有機化学でそれに慣用的に関連した意味を有し、即ち、求核試薬によって置換され得る原子又は基を意味し、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、又はクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノ等を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名システムに従って命名される。
当業者に周知である省略形を使用してもよい（例えば、フェニルについては「Ｐｈ」、メチルについては「Ｍｅ」、エチルについては「Ｅｔ」、時又は時間については「ｈ」、及び室温については「ｒｔ」）。
【００２３】
ラジカル、置換基、及び範囲について下記に列挙した特定の値及び好ましい値は説明のためだけのものである；それらは、他の定義した値又はラジカル及び置換基について定義した範囲内の他の値を排除しない。
【００２４】
具体的には、アルキルは、直鎖基及び分岐基の両方を示す；しかし、「プロピル」のような個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルだけを包含し、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は特別に言及される。
具体的には、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びそれらの異性形態である。
【００２５】
具体的には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びそれらの異性形態である。
具体的には、ハロは、フルオロ（Ｆ）、又はクロロ（Ｃｌ）である。
【００２６】
具体的には、Ｙ1はＣＨである。
具体的には、Ｒ1はＣ1−3アルキルである。
具体的には、Ｒ1はメチル又はイソプロピルである。
【００２７】
本発明の例は：
（１）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（３）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（４）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００２８】
（５）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（６）（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（７）（５Ｒ）−３−［１−（３−フルオロ−プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（８）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００２９】
（９）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１０）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１１）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１２）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
【００３０】
（１３）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１４）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１５）（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１６）（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００３１】
（１７）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１８）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１９）（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２０）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００３２】
（２１）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（２２）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、又は
（２３）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド
である。
【００３３】
本発明の化合物は、下記に検討した１又はそれより多くのスキームに従って製造することができる。出発物質はすべて、下記の記述、有機化学の分野における当業者に周知であろう方法によって製造することができ、又は商業的に利用可能である。下記に他に定義されない限り、スキームで使用される変形体は、本明細書又は請求の範囲に定義される通りである。
【００３４】
【化２】
【００３５】
スキームＩに示されるように、置換された５−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン１は、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／００４４０５２に記載されるように、アルキル（２Ｒ）−エポキシプロパノエート、及びリチウム・トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）のようなルイス酸と反応する。次に、アミノアルコール２は、当業者に既知の方法を用いて閉環され、アリールオキサゾリジノン３を与える。例えば、適した温度、典型的には２０℃〜６０℃の範囲で、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような溶媒中の１，１’−カルボニルジイミダゾールで、又は、適切な温度、典型的には−１０℃〜２５℃の範囲で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、トルエン若しくは塩化メチレン、又はその混合物のような溶媒中のホスゲンで、２を処理することによってオキサゾリジノン３を得る。メタノール又はアセトニトリルのような適した溶媒中のアンモニア又は場合により置換されたアミン（Ｒ2ＮＨ2）を用いたオキサゾリジノンエステル３の続く処理により、アミド４を得る（Ｒ2＝Ｈ又はアルキル）。
【００３６】
【化３】
【００３７】
オキシインドール中間体は、スキームＩＩの方法に従って製造することができる。イサチン７は、商業的に、又はＧａｓｓｍａｎの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，１３４４及び米国特許第４，１８８，３２５号及び第４，２５２，７２３号に記載される）に従って慣用的に製造され、適した有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン又はアセトニトリル）中の適した塩基（例えば、トリエチルアミン若しくはジ−イソ−プロピルエチルアミンのようなアミン塩基、又は炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム若しくはセシルム）の存在下で、０℃〜６５℃の間の温度で、アルキル化試薬、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、又はヨードプロパンを用いて処理し、Ｎ−アルキル化イサチン８を得る。イサチン８は、赤リン及びヨウ素酸を用いることによって、ピリジン／共溶媒混合物中の硫化水素の使用によって、又はＷｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応によって１，３−ジヒドロインドール−２−オン９に還元することができる。最も便利な方法は、任意の追加の塩基の不在下で、ニートなヒドラジン水和物中のイサチン８を加熱還流することに関する。１，３−ジヒドロインドール−２−オン９は、当業者に既知の方法（例えば、−２０℃〜２５℃の間の温度で濃硫酸若しくは酢酸中の硝酸、又はトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウム）を用いて、位置選択的に硝酸で処理される。次に、５−ニトロオキシインドール１０は、溶解金属還元（例えば、エタノール／水中の鉄及び塩化アンモニウム）又は接触水素化によって還元し、５−アミノオキシインドール１を得る。
【００３８】
【化４】
【００３９】
その代わりに、商業的に利用可能な５−ニトロイサチンを適切なアルキル化剤、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、又はヨードプロパンを用いて、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン若しくはジ−イソ−プロピルエチルアミンのようなアミン塩基、または炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム若しくはセシウム）の存在下で、０℃〜６５℃の間の温度で処理され、Ｎ−アルキル化イスタチン１２を得る。イスタチン１２は、還流温度でニートなヒドラジン水和物中で加熱することによって、又は接触水素化によって一工程で還元してもよい。
【００４０】
【化５】
【００４１】
スキームＩＶは、５−ニトロオキシインドール４を製造するための別の経路を例示する。商業的に利用可能な５−ニトロオキシインドール１３は、トリエチルアミン又はピリジンのような適切な塩基の存在下で、塩化メチレンのような適した溶媒中で、０℃〜２５℃の間の温度で適した酸塩化物又は無水物を用いてアシル化される。得られるＮ−アシル化オキシインドール１４は、ＢＨ3.ＴＨＦによって高収率でＮ−アルキルインドールに還元することができる。Ｎ−アルキルインドール１５は、種々の既知の方法（例えば、ＤＭＳＯ／ＨＣｌ、ＮＢＳ）によって必要とされる５−ニトロオキシインドール１６に酸化される。
【００４２】
【化６】
【００４３】
その代わりに、商業的に利用可能な５−ニトロオキシインドールは、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はリチウム・ヘキサメチルジシラザン）の存在下で、適した有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ）中で０℃〜６５℃の間の温度で、適したアルキル化剤、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、又はヨードプロパンで処理され、Ｎ−アルキル化インドール１７を得る。インドール１７は、スキームＩＶで検討したように必要とされるオキシインドールに酸化される。
【００４４】
【化７】
【００４５】
スキームＶＩによって例示される別の経路では、適切に置換された２−ハロ−５−ニトロフェニル酢酸１８（例えば、好ましくは２−フルオロ−５−ニトロフェニル酢酸）は、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルのような適した溶媒中のアンモニウム又は任意に置換したアミン（ＲＮＨ2）を用いて、３５℃〜８５℃の間の温度で処理して、アニリン１９（Ｒ＝Ｈ又は任意に置換されたアルキル）を得る。アニリン１９は、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、又はＴＦＡのような強酸で処理され、必要とされる５−ニトロオキシインドール１０に環化を引き起こす。
【００４６】
医学及び獣医学的使用
化学的な化合物の分類として、オキサゾリジノン類は、一般的に、内因性及び食事由来のアミン、チラミンによる急性血圧上昇を妨げる原因となる酵素であるモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を阻害することが知られる。したがって、潜在的な薬物−薬物相互作用のより低いリスクに対して最小限のＭＡＯ阻害活性を有するオキサゾリジノン抗体を発見することが要求される。本発明の化合物は、例外ではなく弱いＭＡＯ阻害活性を有することが発見され、それは、潜在的な薬物−薬物相互作用を最小にし又は排除する能力を有することを指示する。これは、モノアミンオキシダーゼの強力な阻害が、いくつかの医薬品を含む、それによって正常に代謝される他の化合物に対する変更した除去率に起因し得るからである。
【００４７】
本発明の化合物は、長期間（＞２８日）の治療を必要とするものを含む、感染、種々の細菌性生物によって引き起こされるグラム陽性菌感染の治療のために使用することができる。
【００４８】
細菌性生物の例は、多剤耐性ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；多剤耐性連鎖球菌、例えばＳ．ニューモニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；そして、多剤耐性腸球菌、例えばエンテロコッカス・フェカリース（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）のようなグラム陽性菌；ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌及びモラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）のようなグラム陰性好気細菌、並びにバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）及びクロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）種のような嫌気生物、及びマイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のような抗酸菌；及び／又はトリ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）を含む。他の例は、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌、細胞間病原菌、例えばクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）及びリッケチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）を含む。
【００４９】
本発明の化合物を用いて治療することができる感染の例は、中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、眼の感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉及び粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、性尿器感染、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科の抗菌予防、及び免疫抑制された患者（例えば、癌の化学的治療を受けている患者、又は臓器移植の患者）における抗菌予防を含む。具体的には、本発明の化合物を用いて治療することができる感染疾患は、骨髄炎、心内膜炎及び糖尿病足のようなグラム陽性感染である。
【００５０】
抗菌活性
本発明の化合物のインビトロでの抗菌活性は、（１）臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）（２００３年１月）、好気的に成長する細菌のための希釈抗菌試験の方法、承認された標準（６版）、Ｍ７−Ａ６、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；（２）臨床研究所規格委員会（２００１年３月）、好気性細菌の抗微生物感受性試験の方法、承認された標準（５版）、Ｍ１１−Ａ４、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；（３）臨床研究所規格委員会（２００３年１月）、ＭＩＣ試験補充テーブル、Ｍ１００−Ｓ１３（Ｍ７−Ａ６を用いた使用目的）、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；そして、（４）Ｍｕｒｒａｙ ＰＲ、Ｂａｒｏｎ ＥＪ、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ＪＨら、臨床微生物学マニュアル（８版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｅｓｓ，２００３年に推薦される方法によって評価することができる。ＭＩＣ値は、テストの条件下で肉眼的に視覚可能な成功を妨げる薬剤の最低濃度である。表１は、インビトロの試験結果を示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
医薬としての塩
式Ｉで表される化合物は、天然の形態で又は塩として使用することができる。安定な非毒性の酸性又は塩基性塩を形成することが望ましい場合には、医薬として許容される塩のような化合物の投与が適切であるかもしれない。本発明の医薬として許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩のような無機塩、そして、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、及びグリセロリン酸塩のような有機塩を含む。
【００５３】
医薬として許容される塩は、当該技術分野において周知な標準的な方法を用いて、例えば、十分な塩基性化合物、例えばアミンを生理学的に許容される陰イオンを提供する適切な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩はまた作製することができる。
【００５４】
投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗菌プロドラッグは、限定されないが、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）、連鎖球菌ニューモニエ、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリース、モラクセラ・カタラーリス、及びインフルエンザ菌を含む種々の生物に対して有用な活性を有する。哺乳動物（即ち、ヒト及び動物）における細菌感染を治療し又は駆除するための治療的使用において、本発明のオキサゾリジノンプロドラッグ、又はその医薬組成物は、経口的、非経口的、局所的、直腸内、経粘膜的、又は腸内に投与することができる。
【００５５】
非経口投与は、全身的な効果を発生するための間接的注射、又は苦しみのある領域への直接的注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋内、皮内、髄膜内、眼球内、鼻腔内注射又は注入手法である。
【００５６】
局所投与は、例えば、眼、外耳及び内耳感染を含む耳、膣、開いた傷口、表皮を含む皮膚、及び下部の皮膚構造物、又は他の下部腸管のような局所適用によって容易に利用し易い感染領域又は臓器の治療を含む。全身的な効果を発生するために経皮的輸送も含む。
【００５７】
直腸内投与は、坐薬の形態を含む。
経粘膜的投与は、鼻エアロゾル又は吸入適用を含む。
投与の好ましい経路は、経口及び非経口である。
【００５８】
組成物／製剤化
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知な方法、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥過程又は噴霧乾燥の手段によって製造することができる。
【００５９】
本発明に従って使用のための医薬組成物は、医薬として使用することができる製剤に活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む１又はそれより多くの生理学的に許容される担体を用いて慣用的な方法で製剤化することができる。適した製剤化は、選択される投与経路に依存する。
【００６０】
経口投与について、化合物は、活性化合物と当該技術分野において周知の医薬として許容される担体とを組み合わせることによって調合することができる。このような担体は、患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、ピル、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液剤、溶液剤、乳剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤等として調合することができる。担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル化剤のように機能することもできる少なくとも１つの物質であり得る。このような担体又は賦形剤の例は、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキシトリン、マンニトール、ソルビトール、スターチ、ゼラチン、セルロース性材料、低融点ワックス、ココアバター又は粉末、ポリエチレングリコールのような重合体、及び他の医薬として許容される材料を含む。
【００６１】
糖衣核は、適した被覆で提供される。この目的のために、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタニウム、ラッカー液、及び適した有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい濃縮した糖溶液を使用することができる。染料又は顔料は、同定するために、又は活性化合物の服用の異なる組成物を特徴付けるために錠剤又は糖衣被覆に添加することができる。
【００６２】
経口的に使用することができる医薬組成物は、ゼラチンでできた押込み型のカプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール若しくはソルビトールのような可塑剤でできた軟質の密封したカプセル剤を含む。押込み型のカプセル剤は、ラクトースのような充填剤、スターチのような結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び場合により安定化剤との混合物に活性成分を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォアー（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプマル（ｃａｐｍｕｌ）、媒体又は直鎖モノ−、ジ−若しくはトリグリセリドのような適した液体に溶解又は懸濁させることができる。安定化剤はまた、これらの製剤に添加してもよい。
【００６３】
液状形態の組成物は、溶液、懸濁液及び乳濁液を含む。例えば、適切な慣用的な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を場合により含有してもよい水及び水−プロピレングリコール及び水−ポリエチレングリコール系中に溶解した本発明の化合物の溶液が提供され得る。
【００６４】
化合物はまた、例えば、注射、ボーラス注射又は連続注射によって非経口投与用に調合することができる。非経口投与のための製剤は、単位服用量形態、例えば、添加した防腐剤と一緒に、アンプル中に又は複数の投与容器中に与えてもよい。組成物は、油性又は水性のベヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳化剤のような形態をとってもよく、懸濁、安定化及び／又は分散剤のような調合材料を含有してもよい。
【００６５】
注射について、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に適合可能な緩衝液又は生理食塩緩衝液中に調合してもよい。適した緩衝剤は、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン及びＬ（＋）−アルギニンを含む。
【００６６】
非経口投与はまた、限定することなしに、活性化合物の塩のような水溶性形態の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、親油性ベヒクルに調製することができる。安定な親油性ベヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチル及びトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポゾームのような材料を含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような、懸濁液の粘性を増加する物質を含有してもよい。場合により、懸濁液はまた、適切な安定化剤、及び／又は化合物の安定性を増加する試薬を含有してもよく、非常に濃縮した溶液を調製することができる。
【００６７】
その代わりに、活性成分は、使用前に、適したベヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水との構成のために粉末形態であってもよい。坐薬投与について、化合物はまた、試薬と、室温で固体であるが直腸内温度で液体となる適した無刺激性の賦形剤とを混合することによって製剤化することができ、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう。このような材料は、ココアバター、蜜ワックス及び他のグリセリドを含む。
【００６８】
吸入による投与について、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末、又は懸濁液の形態でエアロゾルスプレイを通して慣用的に輸送することができる。エアロゾルは、圧縮した包装又は噴霧器及び適した高圧ガスを使用することができる。圧縮したエアロゾルの場合、服用単位は、計測した量を輸送するためのバルブを提供することによって制御することができる。例えば吸入において使用するゼラチンのためのカプセル剤及びカートリッジは、ラクトース又はスターチのような基盤を含有させて調合することができる。
【００６９】
局所投与について、医薬組成物は、１つ又はそれより多くの担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する適切な軟膏で調合することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含む。その代わりに、医薬組成物は、１つ又はそれより多くの医薬として許容される担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する懸濁液、乳液、又はクリームのような適したローションに調合することができる。適した担体は、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【００７０】
眼及び耳炎使用について、医薬組成物は、等張のｐＨ調整した無菌の塩溶液、又は、好ましくは等張のｐＨ調整した無菌の塩溶液中の微粉末化した懸濁液として、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を有する又は有しないのいずれかで調合することができる。その代わりに、眼使用について、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏で調合することができる。
【００７１】
前述した製剤に加えて、化合物はまた、デポー（ｄｅｐｏｔ）調剤として調合することもできる。このような長期間作用する製剤は、インプラントの形態であることができる。本発明の化合物は、適切な重合体、疎水性材料を有するこの投与経路について、限定なしに、やや溶けにくい塩のようなやや溶けにくい誘導体として、調合することができる。
【００７２】
その代わりに、化合物は、持続放出系を用いて輸送することができる。種々の持続放出材料は確立され、当業者に周知である。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、２４時間又は数日間まで化合物を放出する。
【００７３】
投薬量
本発明の使用に適した医薬組成物は、活性成分が意図した目的、即ち、感染症の治療又は予防を達成するために十分な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療として有効な量は、疾患の症候を予防し、緩和し又は改善する、又は治療される患者の生存を引き伸ばすのに効果的な化合物の量を意味する。
【００７４】
組成物及び単位服用形態における本発明の化合物である活性化合物の定量は、投与法、特定の化合物の効能、及び所望の濃度に依存して幅広く変化し又は調整され得る。治療的に有効な量の決定は、十分に、当業者の能力内である。一般的に、活性成分の定量は、組成物の重量で０．５％〜９０％の間の範囲であろう。
【００７５】
一般的に、活性化合物の治療的に有効な投薬量は、約０．１〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。投薬量は、治療される各々の患者の要求及び細菌感染の重度に依存して変化し得ることが理解されるべきである。平均的に、活性化合物の有効量は、１日当り約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、及び好ましくは６００ｍｇである。
【００７６】
所望の服用は、１回投与、又は適切な間隔、例えば、一日当り２、３、４回、又はそれより多くのサブ服用で投与される分割した服用で都合よく提供されてもよい。サブ服用それ自体は、さらに、例えば、吸入器からの複合吸入として、又は眼に複数個の液滴の適用によって、多くの別個の大まかに間隔を空けた投与に分割してもよい。
【００７７】
また、初期に投与した投薬量は、所望の血漿濃度を急速に達成するために、上記の上限レベルを超えて増加するとこができる。他方、初期の投薬量は、最適条件よりも小さくてもよく、毎日の投薬量は、特定の状況に依存して治療過程で徐々に増加してもよい。所望により、毎日の服用はまた、投与のための複数回の服用、例えば、一日当り２〜４回に分割してもよい。
【００７８】
局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の効果的な局所濃度は、血漿濃度に関連付けなくてもよく、当該技術分野において既知の他の方法を所望の投薬量を決定するために使用してもよい。
経口の効果
【実施例】
【００７９】
上記の検討及び下記の実施例において、下記の省略形は下記の意味を有する。省略形は定義されなければ、それは一般的に許容される意味を有する。
【００８０】
【表２】
【００８１】
【表３】
【００８２】
実施例１ （５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化８】
【００８３】
工程１：１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（３０ｍｌ）と共に１３０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させて、表題化合物を黄色味を帯びた茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．６９分；Ｃ9Ｈ9ＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
工程２：１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程１、２．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を分けて−１０℃で７０％の硝酸（１０ｍｌ）に添加した。添加が完了後、反応物を室温まで加温し、その後、５時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９７分；Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ １９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
工程３：５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（２．０９ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、１．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．９６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させて、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．０６分；Ｃ9Ｈ10Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
工程４：（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、１．４０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．８８２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．３３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を７０℃で４時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．４４分；Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
工程５：（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（工程４、０．３００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２０３ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で１５分間加熱する。反応物を冷却し、得られた沈殿物をろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、精製した表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．５３分；Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．２４ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、懸濁液を０℃で４時間撹拌する。沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．８６５分；
【００８９】
【化９】
Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
実施例２ （５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化１０】
【００９１】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程５、０．０７０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、懸濁液を０℃で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．０５０分；
【００９２】
【化１１】
Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
実施例３ （５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化１２】
【００９４】
工程１：７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（米国特許第４，１８８，３２５号に記載されるＧａｓｓｍａｎの方法に従って製造される、１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１３ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）及びカルボン酸カリウム（１．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７９分；Ｃ9Ｈ6ＦＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
工程２：７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、１．０５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍＬ）と共に１３０℃で１時間加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させて、表題化合物を薄い黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０７分；Ｃ9Ｈ8ＦＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １６５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
工程３：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、０．８９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を分けて７０％の硝酸（５ｍｌ）に−１０℃で添加する。添加が完了後、反応物を室温まで加温させ、その後、７時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．３２分。
【００９７】
工程４：５−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．８８３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．８３０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させて、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．９５分；Ｃ9Ｈ9ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
工程５：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．６４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３６３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．５５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を６０℃で８時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２４分；Ｃ13Ｈ15ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
工程６：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（４ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．１５ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で４５分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０分；Ｃ14Ｈ13ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
工程７：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。反応物を室温まで加温させ、２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２６４分；
【０１０１】
【化１３】
Ｃ13Ｈ12ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例４ （５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化１４】
【０１０３】
工程１：１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．００ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ヨードエタン（５．４４ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９６分；Ｃ10Ｈ9ＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
工程２：１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、５．６０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（２０ｍｌ）と共に１３０℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を黄色味を帯びたオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１２分；Ｃ10Ｈ11ＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
工程３：１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、４．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（２．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、氷上に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．２９分；Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
工程４：５−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（３．８９ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（１５０ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）中の１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、３．６０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９．２４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタンで希釈する（３００ｍｌ）。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．８６分；Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
工程５：（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、１．１０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．６３７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．９６１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、純粋な表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．６６分；Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．２００ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１２７ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．８１分；Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
工程７：（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、６ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．１２ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、懸濁液を０℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．１２０分；
【０１１０】
【化１５】
Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例５ （５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化１６】
【０１１２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、３ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例４、工程４、０．０６０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３１４分；
【０１１３】
【化１７】
Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例６ （５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化１８】
【０１１５】
工程１：１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１−インド−２−フルオロエタン（５．９６ｍｌ、０．０３４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７７分；Ｃ10Ｈ8ＦＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
工程２：１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に１３０℃で３０分間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９４分；Ｃ10Ｈ10ＦＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
工程３：１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、１．９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４８ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１５分。
【０１１８】
工程４：５−アミノ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．８３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、１．８５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．３６ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．３６分；Ｃ10Ｈ11ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程５：（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（６ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．７０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３６８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．５５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応混合物酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．５５分；Ｃ14Ｈ17ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ；ｍ／ｚ ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
工程６：（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７２分；Ｃ15Ｈ15ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
工程７：（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を室温まで加温させ、その後、３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９９４分；
【０１２２】
【化１９】
Ｃ14Ｈ14ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例７ （５Ｒ）−３−［１−（３−フルオロ−プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化２０】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例６、工程６、０．０７０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９９４分；
【０１２４】
【化２１】
Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例８ （５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化２２】
【０１２６】
工程１：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ヨードプロパン（６．８３ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．３８分；Ｃ11Ｈ11ＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
工程２：１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に１３０℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．５４分；Ｃ11Ｈ13ＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
工程３：１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、２．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、室温で５時間撹拌する。反応物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．７１分；Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２１９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２９】
工程４：５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（２．６３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、２．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６．２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、４５分間加熱し、その後、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色のガム状固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．５１分；Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯについてＭＳ ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
工程５：（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．５３６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．８１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、純粋な表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９５分；Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．５７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３４８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で４５分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄いピンク色の泡状固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１８分；Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
工程７：（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１５ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応物を０℃で１時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．４９９分；
【０１３３】
【化２３】
Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例９ （５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化２４】
【０１３５】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例８、工程６、０．１１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で１０分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．６５６分；
【０１３６】
【化２５】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例１０ （５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化２６】
【０１３８】
工程１：７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．５０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（１．８２ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．９９分。
【０１３９】
工程２：７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、１．３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に１３０℃で１時間加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の粘性のある液体として得たが、放置により徐々に固化した。ＨＰＬＣ 室温 ５．１０分。
【０１４０】
工程３：７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７０％の硝酸（０．２９７ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１４．５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、０．９０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に−１０℃で滴下して添加する。反応物を−１０℃で３０分間撹拌し、その後、氷水に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．３１分。
【０１４１】
工程４：５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．８５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．９１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色のガム状固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９７分；Ｃ11Ｈ13ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
工程５：３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．７９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３８７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．５８７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を９０℃で２４時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０５分；Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
工程６：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．１６ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で一晩加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．７５分；Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
工程７：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、３ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．０４０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で１時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９９９分；
【０１４５】
【化２７】
Ｃ15Ｈ16Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例１１ （５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドロール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化２８】
【０１４７】
工程１：（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸の製造
（２−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ、０．０３２４ｍｏｌ）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を−１０℃で激しく撹拌しながら冷却する。硝酸（２．０８ｍｌ、６９．３％、０．０３２４ｍｏｌ）及び硫酸（２ｍｌ）の溶液を温度が−５℃以下を維持するような速度で滴下して添加する。厚みを帯びたスラリーを１５分間撹拌し、その後、氷上に注ぐ。得られた白色の沈殿物をろ過し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０１４８】
【化２９】
【０１４９】
工程２：１−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、１．００ｇ、０．００５０２ｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６当量、２．０８ｍｌ、０．０３０１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のシクロプロピルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を２０分間室温で撹拌し、得られた薄黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させる。
【０１５０】
工程３：５−アミノ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．２６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、１．２５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．０１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．２１分；Ｃ11Ｈ12Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
工程４：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．９８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．５３１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．８０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．７３分；Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
工程５：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程４、０．１６ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９９ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で４５分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９１分；Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．１６０ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２３３分；
【０１５４】
【化３０】
Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例１２ （５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化３１】
【０１５６】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１１、工程４、０．０４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３６５分；
【０１５７】
【化３２】
Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例１３ （Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化３３】
【０１５９】
工程１：５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、５．００ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン（５当量、１０．４ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のｎ−プロピルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（８０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を２０分間室温で撹拌し、得られた薄黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．６８分 Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
工程２：５−アミノ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（３．３０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．２５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、約６０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．６２分；Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
工程３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（７ｍｌ）中の５−アミノ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．６０１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．９０４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を９０℃で４時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９４分；Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程４：（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（７ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．０６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．６４８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１８分；Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
工程５：（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）に（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．１８０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２３３分；
【０１６４】
【化３４】
Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例１４ （Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化３５】
【０１６６】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、５ｍｌ）を２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例３６、０．１５０ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．５９分；
【０１６７】
【化３６】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１５ （Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化３７】
【０１６９】
工程１：（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸の製造
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（５ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を激しく撹拌しながら−１０℃まで冷却する。硝酸（１．８８ｍｌ、６９．３％、０．０２９０ｍｏｌ）及び硫酸（２ｍｌ）の溶液を温度が−５℃以下を維持するような速度で滴下して添加する。厚みを帯びたスラリーを１５分間撹拌し、その後、氷上に注ぐ。得られた白色の沈殿は、ろ過され、真空下で乾燥させ（６．３ｇ、９９％）、次の工程に直接使用するのに適した５及び６−ＮＯ2位置異性体の５０／５０混合物から成る。
【０１７０】
工程２：７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン（６当量、４．５４ｍｌ、０．０５５３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で混合し、５０℃で２時間撹拌する。２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を一度に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。得られた薄い黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ エチル酢酸／ヘキサン）により精製し、製造物を黄色の固形物として得た（０．９３ｇ、単離した収率４２％、出発物質が５０％の所望の５−ＮＯ2異性体であると過程して８５％）；ＨＰＬＣ 室温 ５．４０分；Ｃ11Ｈ11ＦＮ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
工程３：５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．８５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中の７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程１、０．９１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．０３分；Ｃ11Ｈ13ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程４：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２−オン（０．３００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．１４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を９０℃で８時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０３分；Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程５：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（４ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１３０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で１時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．１３５ｇ、５０％）；ＨＰＬＣ 室温 ４．７８分；Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
工程６：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、４ｍｌ）を（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程４、０１３０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で２時間、その後、室温で２．５時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９６分；
【０１７５】
【化３８】
Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例１６ （Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化３９】
【０１７７】
工程１：（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸の製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、３．００ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルアミン（４．８ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、得られた黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．０４分。
【０１７８】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸（２．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及び２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を５０℃で１２時間加熱する。得られた沈殿物をろ過し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄い黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．９０分。
【０１７９】
工程３：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．７５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．８１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．２４分；Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
工程４：（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．２３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３６６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を７０℃で１２時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．２５ｇ、４０％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．３７分；Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程５：（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で１２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０９分；Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
工程６：（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニウム（２Ｍ、４ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．０３０ｇ、３８％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．２０分；
【０１８３】
【化４０】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例１７ （Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化４１】
【０１８５】
工程１：１−ｓｅｃ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びｓｅｃ−ブチルアミン（６当量、６．０８ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のｓｅｃ−ブチルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を１．５時間４５℃で撹拌し、その後、ジクロロメタンで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．０５分；Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
工程３：５−アミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．５５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（７０ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中の１−ｓｅｃ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．６４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．７０ｇ、７０ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、４５分加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た（１．４１ｇ、９９％）；ＨＰＬＣ 室温 ２．８０分；Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
工程４：（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（７ｍｌ）中の５−アミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．９０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．４５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホン酸リチウム（０．６７６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を９０℃で３時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．７１０ｇ、５３％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．２２分；Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
工程５：（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル中の（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．７１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４１４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で２０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．７７ｇ、９９％）；ＨＰＬＣ 室温 ４．４６分；Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
工程６：（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．２００ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物をピンクがかった白色の固形物（０．１０５ｇ、５５％）として得た（０．１０５ｇ、５５％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．７２分；
【０１９０】
【化４２】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１８ （Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化４３】
【０１９２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、３ｍｌ）を（Ｒ）−２−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１８、０．１２５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１５分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９１分；
【０１９３】
【化４４】
Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１９ （Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化４５】
【０１９５】
工程１：トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−１−メチル−エチルエステルの製造
ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１６．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を分けてジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−プロパノール（３．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．４１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、室温まで加温させ、その後、２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を油状物として得た。
【０１９６】
工程２：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のイスタチン（２．７０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−１−メチル−エチル−エステル（工程１、６．４０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．６１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を５０℃で２４時間撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（２．４０ｇ、６３％）；ＨＰＬＣ 室温 ４．３８分；Ｃ11Ｈ10ＦＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ ２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
工程３：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程２、２．３０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（２０ｍｌ）と共に１３０℃で３０分間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を黄色味を帯びた茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．５０分。
【０１９８】
工程４：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、１．６８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を分けてトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．７３７ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）に添加する。添加が完了後、反応物を室温で８時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製により、表題化合物を薄い黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．７５分；Ｃ11Ｈ11ＦＮ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
工程５：５−アミノ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．７１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．７６０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．６８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、４５分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．５０分；Ｃ11Ｈ13ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程６：（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（３ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．１４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を９０℃で４時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．０４分；Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
工程７：（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程６、０．２６０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１４９ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で６０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１７分；Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
工程８：（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、３ｍｌ）を（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．０９０ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で４５分間加熱する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３７分；
【０２０３】
【化４６】
Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏ4 ｍ／ｚ ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２０ （Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化４７】
【０２０５】
工程１：１−イソブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、２．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びイソブチルアミン（５当量、６．２３ｍｌ、６２．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）中に混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のイソブチルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（５０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を２時間室温で撹拌し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．３１分；Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
工程２：５−アミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（２．３７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の１−イソブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．４８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５．２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
工程３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（６ｍＬ）中の５−アミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．４４９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を９０℃で５時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３８分；Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ、ｍ／ｚ ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
工程４：（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．５４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３１４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で２０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．６２分；Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
工程５：（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で６０分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、さらに３０分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．８６分；
【０２１０】
【化４８】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例２１ （Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化４９】
【０２１２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２１、．１５０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９８分；
【０２１３】
【化５０】
Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２２ （Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化５１】
【０２１５】
工程１：１−シクロブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びシクロブチルアミン（６当量、５．１４ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のシクロブチルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を１．５時間４５℃で撹拌し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を黄色がかった固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．９４分；Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
工程２：５−アミノ−１−シクロブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．９１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（７０ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中の１−シクロブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．５５ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、４５分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．８１分；Ｃ12Ｈ14Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
工程３：（Ｒ）−２−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（８ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．５９６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．８９６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を９０℃で１０時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．１９分；Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
工程４：（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．５８７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で２０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．４０分；Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
工程５：（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．２００ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、さらに４５分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７１分；
【０２２０】
【化５２】
Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例２３ （Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化５３】
【０２２２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、３ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２、２００ｇ、、０．６０５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で４５分間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９０分；
【０２２３】
【化５４】
Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、オキシインドールの新規オキサゾリジノン誘導体、その医薬組成物、それらの使用、及びこれらの化合物を製造する方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性細菌及び／又はグラム陰性細菌に対して強力な活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
増加の一途を辿る抗菌耐性により、新しい作用様式を有する構造的に新規な抗菌剤が、細菌感染の治療にますます重要になってきた。効果的な抗菌剤は、グラム陽性好気性細菌、例えば多剤耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌、嫌気生物、例えばバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）及びクロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｅａ）種、そして、抗酸菌、例えばマイコバクテリア・ツベルキュロシス（ｔｕｂｅｒｏｃｕｌｏｓｉｓ）及びトリ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）を含む、無数のヒト及び獣医病原菌に対して強力な活性を提示する。
【０００３】
より新しい抗菌剤の中で、オキサゾリジノン化合物が多くの病原性微生物に対して活性を示す最近の合成クラスの抗菌剤である。本発明は、オキサゾリジノンの新規なオキシインドール誘導体、及びそれらの製造を提供する。
【０００４】
情報開示
ＷＯ２００２８１４７０は、細菌感染を治療するために有用なオキサゾリジノン化合物を開示する。
ＷＯ２０００３２５９９は、微生物感染を治療するために有用なオキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＷＯ２０００２９３９６は、抗菌剤として有用な３−フェニル−５−アミノメチル−オキサゾリジノンを開示する。
【０００５】
ＷＯ９９３７６３０は、コンビナトリアル・ライブラリーを含むオキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＷＯ９７３７９８１は、オキサゾリジノン類を開示する。
ＤＥ１９６０４２２３は、抗菌剤として有用な新しい置換されたオキサゾリジノン化合物を開示する。
【０００６】
ＤＥ１９６４９０９５は、抗菌剤として有用な５−（アシル−アミノメチル）−３−ヘテロ−アリール−オキサゾリジノン化合物を開示する。
ＥＰ６９４５４３は、抗菌剤として有用なヘテロ−アリール置換オキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＥＰ６９３４９１は、抗菌剤として有用な３−ヘテロ−アリール−２−オキサゾリジノン誘導体を開示する。
【０００７】
ＥＰ６０９９０５は、抗菌剤として有用なインダキソリル、ベンズイミダゾリル、及びベンゾフリズキソリルオキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＵＳ５１６４５１０は、抗菌剤として有用な５−インドリニリオキサゾリン−２−オン（又は複数）を開示する。
ＵＳ２００２０１６３２３は、オキサゾリジノン抗菌剤を開示する。
【０００８】
ＵＳ２００２０３２３４８は、オキサゾリジノン類を製造するための方法を開示する。
ＵＳ２００２１４３００９は、抗微生物剤として有用な二環式オキサゾリジノン誘導体を開示する。
ＵＳ２００３／２１６３３０は、糖尿病性足感染を治療するためのオキサゾリジノン類の非経口、静脈、及び経口投与を開示する。
【０００９】
ＵＳ２００４／１７６６１０は、抗菌剤として抗菌性インドロンオキサゾリジノンを開示する。
ＵＳ２００４１４７７６０は、微生物感染を治療するために有用な抗菌活性を有するＮ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミド類を開示する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｙ1は、−ＣＨ−又は−ＣＦ−であり；
Ｒ1は、場合によりフッ素原子で置換される−Ｃ1−4アルキルであり、又は、Ｒ1は、−Ｃ3−5シクロアルキルであり；そして、
Ｒ2は、−Ｈ又は−ＣＨ3である）
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明はまた：
医薬として許容される担体、及び有効量の式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物、
治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物、又は医薬として許容されるその塩を治療を必要とする患者に投与することによって哺乳動物におけるグラム陽性又はグラム陰性
微生物感染を治療する方法、そして、
グラム陽性又はグラム陰性微生物感染を治療するための薬剤を製造するために式Ｉで表される化合物、又は医薬として許容されるその塩の使用
を提供する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物を製造するために有用な新規中間体及び新規方法を提供することもできる。
【００１２】
発明の詳細な説明
他に指示がなければ、本明細書及び請求の範囲で使用される次の用語は、下記に与えられる意味を有する：
種々の炭化水素を含有する部分の炭素原子の含有量は、その部分の炭素原子の最小数及び最大数を示す接頭辞によって示され、即ち、接頭辞Ｃi−jは、整数「ｉ」−整数「ｊ」の炭素原子を含む部分を示す。つまり、例えば、Ｃ1−6はアルキルは、１〜７個の炭素原子を含むアルキルを意味する。
【００１３】
用語「アルキル」は、直鎖及び分岐基を意味し、「プロピル」のような個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は特別に言及される。
【００１４】
用語「Ｃ3−5シクロアルキル」は、３〜５個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素、例えばシクロプロピル等を意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を意味する。
【００１５】
化合物の「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容できる塩であり、本発明の化合物の所望の薬理活性を持つ塩を意味する。
用語「医薬として許容される担体」は、一般的に、安全であり、非毒性であり、及び生物学的に及び他の所望されない医薬組成物を製造するために有用な担体を意味し、獣医の使用、並びにヒトの医薬としての使用に許容される担体を含む。本明細書及び請求の範囲に使用される「医薬として許容される担体」は、このような担体の１つ及びそれより多くを含む。
【００１６】
用語「哺乳動物」は、家畜及び愛玩用動物を含むヒト又は温血動物を意味する。
用語「任意の」又は「場合により」は、その後に記載した事象又は状況が、必要でないが、発生することもできることを意味し、その記述は、その事象又は状況が起こる場合、及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００１７】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは配列、又は空間のそれらの原子の整列に違いがある化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の整列の違いがある異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００１８】
不斉中心を有する本発明の化合物は、光学的に活性なラセミ体で存在し、単離することができることは当業者に承認されるであろう。いくつかの化合物は、多形を提示することができる。本発明が、本発明の化合物の任意のラセミ、光学的に活性、多形、互変異性的、又は立体異性的形態、又はそれらの混合物を包含し、本明細書中に記載される有用な特性を有することは理解されるはずであり、光学的に活性な形態を製造する方法（例えば、再結晶法によるラセミ形態の分解よって、光学的に活性ナトリウム出発物質からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）、及び本明細書中に記載した標準的な試験、又は当該技術分野において周知である他の類似の試験を用いて抗菌活性を測定する方法は当該技術分野において周知であろう。
【００１９】
疾患を「治療すること」又は「治療」という用語は：（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に晒され又は病気にかかりやすくなっているかもしれないが、未だに疾患の症候を経験又は提示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症候を発症しないようにさせること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の発症を阻み又は低減させること；あるいは（３）疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の退行を引き起こすことを含む。
【００２０】
用語「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合に、疾患に対してこのような治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその感受性、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに依存して変化するであろう。
【００２１】
用語「脱離基」は、合成有機化学でそれに慣用的に関連した意味を有し、即ち、求核試薬によって置換され得る原子又は基を意味し、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、又はクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノ等を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名システムに従って命名される。
当業者に周知である省略形を使用してもよい（例えば、フェニルについては「Ｐｈ」、メチルについては「Ｍｅ」、エチルについては「Ｅｔ」、時又は時間については「ｈ」、及び室温については「ｒｔ」）。
【００２３】
ラジカル、置換基、及び範囲について下記に列挙した特定の値及び好ましい値は説明のためだけのものである；それらは、他の定義した値又はラジカル及び置換基について定義した範囲内の他の値を排除しない。
【００２４】
具体的には、アルキルは、直鎖基及び分岐基の両方を示す；しかし、「プロピル」のような個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルだけを包含し、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は特別に言及される。
具体的には、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びそれらの異性形態である。
【００２５】
具体的には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びそれらの異性形態である。
具体的には、ハロは、フルオロ（Ｆ）、又はクロロ（Ｃｌ）である。
【００２６】
具体的には、Ｙ1はＣＨである。
具体的には、Ｒ1はＣ1−3アルキルである。
具体的には、Ｒ1はメチル又はイソプロピルである。
【００２７】
本発明の例は：
（１）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（３）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（４）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００２８】
（５）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（６）（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（７）（５Ｒ）−３−［１−（３−フルオロ−プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（８）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００２９】
（９）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１０）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１１）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１２）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
【００３０】
（１３）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１４）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１５）（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１６）（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００３１】
（１７）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１８）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１９）（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２０）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
【００３２】
（２１）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（２２）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、又は
（２３）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド
である。
【００３３】
本発明の化合物は、下記に検討した１又はそれより多くのスキームに従って製造することができる。出発物質はすべて、下記の記述、有機化学の分野における当業者に周知であろう方法によって製造することができ、又は商業的に利用可能である。下記に他に定義されない限り、スキームで使用される変形体は、本明細書又は請求の範囲に定義される通りである。
【００３４】
【化２】
【００３５】
スキームＩに示されるように、置換された５−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン１は、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／００４４０５２に記載されるように、アルキル（２Ｒ）−エポキシプロパノエート、及びリチウム・トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）のようなルイス酸と反応する。次に、アミノアルコール２は、当業者に既知の方法を用いて閉環され、アリールオキサゾリジノン３を与える。例えば、適した温度、典型的には２０℃〜６０℃の範囲で、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのような溶媒中の１，１’−カルボニルジイミダゾールで、又は、適切な温度、典型的には−１０℃〜２５℃の範囲で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、トルエン若しくは塩化メチレン、又はその混合物のような溶媒中のホスゲンで、２を処理することによってオキサゾリジノン３を得る。メタノール又はアセトニトリルのような適した溶媒中のアンモニア又は場合により置換されたアミン（Ｒ2ＮＨ2）を用いたオキサゾリジノンエステル３の続く処理により、アミド４を得る（Ｒ2＝Ｈ又はアルキル）。
【００３６】
【化３】
【００３７】
オキシインドール中間体は、スキームＩＩの方法に従って製造することができる。イサチン７は、商業的に、又はＧａｓｓｍａｎの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，１３４４及び米国特許第４，１８８，３２５号及び第４，２５２，７２３号に記載される）に従って慣用的に製造され、適した有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン又はアセトニトリル）中の適した塩基（例えば、トリエチルアミン若しくはジ−イソ−プロピルエチルアミンのようなアミン塩基、又は炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム若しくはセシルム）の存在下で、０℃〜６５℃の間の温度で、アルキル化試薬、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、又はヨードプロパンを用いて処理し、Ｎ−アルキル化イサチン８を得る。イサチン８は、赤リン及びヨウ素酸を用いることによって、ピリジン／共溶媒混合物中の硫化水素の使用によって、又はＷｏｌｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ反応によって１，３−ジヒドロインドール−２−オン９に還元することができる。最も便利な方法は、任意の追加の塩基の不在下で、ニートなヒドラジン水和物中のイサチン８を加熱還流することに関する。１，３−ジヒドロインドール−２−オン９は、当業者に既知の方法（例えば、−２０℃〜２５℃の間の温度で濃硫酸若しくは酢酸中の硝酸、又はトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウム）を用いて、位置選択的に硝酸で処理される。次に、５−ニトロオキシインドール１０は、溶解金属還元（例えば、エタノール／水中の鉄及び塩化アンモニウム）又は接触水素化によって還元し、５−アミノオキシインドール１を得る。
【００３８】
【化４】
【００３９】
その代わりに、商業的に利用可能な５−ニトロイサチンを適切なアルキル化剤、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、又はヨードプロパンを用いて、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン若しくはジ−イソ−プロピルエチルアミンのようなアミン塩基、または炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム若しくはセシウム）の存在下で、０℃〜６５℃の間の温度で処理され、Ｎ−アルキル化イスタチン１２を得る。イスタチン１２は、還流温度でニートなヒドラジン水和物中で加熱することによって、又は接触水素化によって一工程で還元してもよい。
【００４０】
【化５】
【００４１】
スキームＩＶは、５−ニトロオキシインドール４を製造するための別の経路を例示する。商業的に利用可能な５−ニトロオキシインドール１３は、トリエチルアミン又はピリジンのような適切な塩基の存在下で、塩化メチレンのような適した溶媒中で、０℃〜２５℃の間の温度で適した酸塩化物又は無水物を用いてアシル化される。得られるＮ−アシル化オキシインドール１４は、ＢＨ3.ＴＨＦによって高収率でＮ−アルキルインドールに還元することができる。Ｎ−アルキルインドール１５は、種々の既知の方法（例えば、ＤＭＳＯ／ＨＣｌ、ＮＢＳ）によって必要とされる５−ニトロオキシインドール１６に酸化される。
【００４２】
【化６】
【００４３】
その代わりに、商業的に利用可能な５−ニトロオキシインドールは、適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はリチウム・ヘキサメチルジシラザン）の存在下で、適した有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ）中で０℃〜６５℃の間の温度で、適したアルキル化剤、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン、又はヨードプロパンで処理され、Ｎ−アルキル化インドール１７を得る。インドール１７は、スキームＩＶで検討したように必要とされるオキシインドールに酸化される。
【００４４】
【化７】
【００４５】
スキームＶＩによって例示される別の経路では、適切に置換された２−ハロ−５−ニトロフェニル酢酸１８（例えば、好ましくは２−フルオロ−５−ニトロフェニル酢酸）は、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルのような適した溶媒中のアンモニウム又は任意に置換したアミン（ＲＮＨ2）を用いて、３５℃〜８５℃の間の温度で処理して、アニリン１９（Ｒ＝Ｈ又は任意に置換されたアルキル）を得る。アニリン１９は、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、又はＴＦＡのような強酸で処理され、必要とされる５−ニトロオキシインドール１０に環化を引き起こす。
【００４６】
医学及び獣医学的使用
化学的な化合物の分類として、オキサゾリジノン類は、一般的に、内因性及び食事由来のアミン、チラミンによる急性血圧上昇を妨げる原因となる酵素であるモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を阻害することが知られる。したがって、潜在的な薬物−薬物相互作用のより低いリスクに対して最小限のＭＡＯ阻害活性を有するオキサゾリジノン抗体を発見することが要求される。本発明の化合物は、例外ではなく弱いＭＡＯ阻害活性を有することが発見され、それは、潜在的な薬物−薬物相互作用を最小にし又は排除する能力を有することを指示する。これは、モノアミンオキシダーゼの強力な阻害が、いくつかの医薬品を含む、それによって正常に代謝される他の化合物に対する変更した除去率に起因し得るからである。
【００４７】
本発明の化合物は、長期間（＞２８日）の治療を必要とするものを含む、感染、種々の細菌性生物によって引き起こされるグラム陽性菌感染の治療のために使用することができる。
【００４８】
細菌性生物の例は、多剤耐性ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；多剤耐性連鎖球菌、例えばＳ．ニューモニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及び化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；そして、多剤耐性腸球菌、例えばエンテロコッカス・フェカリース（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）のようなグラム陽性菌；ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌及びモラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）のようなグラム陰性好気細菌、並びにバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）及びクロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）種のような嫌気生物、及びマイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のような抗酸菌；及び／又はトリ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）を含む。他の例は、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌、細胞間病原菌、例えばクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）及びリッケチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）を含む。
【００４９】
本発明の化合物を用いて治療することができる感染の例は、中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、眼の感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉及び粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、性尿器感染、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科の抗菌予防、及び免疫抑制された患者（例えば、癌の化学的治療を受けている患者、又は臓器移植の患者）における抗菌予防を含む。具体的には、本発明の化合物を用いて治療することができる感染疾患は、骨髄炎、心内膜炎及び糖尿病足のようなグラム陽性感染である。
【００５０】
抗菌活性
本発明の化合物のインビトロでの抗菌活性は、（１）臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）（２００３年１月）、好気的に成長する細菌のための希釈抗菌試験の方法、承認された標準（６版）、Ｍ７−Ａ６、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；（２）臨床研究所規格委員会（２００１年３月）、好気性細菌の抗微生物感受性試験の方法、承認された標準（５版）、Ｍ１１−Ａ４、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；（３）臨床研究所規格委員会（２００３年１月）、ＭＩＣ試験補充テーブル、Ｍ１００−Ｓ１３（Ｍ７−Ａ６を用いた使用目的）、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；そして、（４）Ｍｕｒｒａｙ ＰＲ、Ｂａｒｏｎ ＥＪ、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ＪＨら、臨床微生物学マニュアル（８版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｒｅｓｓ，２００３年に推薦される方法によって評価することができる。ＭＩＣ値は、テストの条件下で肉眼的に視覚可能な成功を妨げる薬剤の最低濃度である。表１は、インビトロの試験結果を示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
医薬としての塩
式Ｉで表される化合物は、天然の形態で又は塩として使用することができる。安定な非毒性の酸性又は塩基性塩を形成することが望ましい場合には、医薬として許容される塩のような化合物の投与が適切であるかもしれない。本発明の医薬として許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩のような無機塩、そして、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、及びグリセロリン酸塩のような有機塩を含む。
【００５３】
医薬として許容される塩は、当該技術分野において周知な標準的な方法を用いて、例えば、十分な塩基性化合物、例えばアミンを生理学的に許容される陰イオンを提供する適切な酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩はまた作製することができる。
【００５４】
投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗菌プロドラッグは、限定されないが、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）、連鎖球菌ニューモニエ、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリース、モラクセラ・カタラーリス、及びインフルエンザ菌を含む種々の生物に対して有用な活性を有する。哺乳動物（即ち、ヒト及び動物）における細菌感染を治療し又は駆除するための治療的使用において、本発明のオキサゾリジノンプロドラッグ、又はその医薬組成物は、経口的、非経口的、局所的、直腸内、経粘膜的、又は腸内に投与することができる。
【００５５】
非経口投与は、全身的な効果を発生するための間接的注射、又は苦しみのある領域への直接的注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋内、皮内、髄膜内、眼球内、鼻腔内注射又は注入手法である。
【００５６】
局所投与は、例えば、眼、外耳及び内耳感染を含む耳、膣、開いた傷口、表皮を含む皮膚、及び下部の皮膚構造物、又は他の下部腸管のような局所適用によって容易に利用し易い感染領域又は臓器の治療を含む。全身的な効果を発生するために経皮的輸送も含む。
【００５７】
直腸内投与は、坐薬の形態を含む。
経粘膜的投与は、鼻エアロゾル又は吸入適用を含む。
投与の好ましい経路は、経口及び非経口である。
【００５８】
組成物／製剤化
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知な方法、例えば、慣用的な混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥過程又は噴霧乾燥の手段によって製造することができる。
【００５９】
本発明に従って使用のための医薬組成物は、医薬として使用することができる製剤に活性化合物の加工を促進する賦形剤及び補助剤を含む１又はそれより多くの生理学的に許容される担体を用いて慣用的な方法で製剤化することができる。適した製剤化は、選択される投与経路に依存する。
【００６０】
経口投与について、化合物は、活性化合物と当該技術分野において周知の医薬として許容される担体とを組み合わせることによって調合することができる。このような担体は、患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、ピル、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液剤、溶液剤、乳剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤等として調合することができる。担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル化剤のように機能することもできる少なくとも１つの物質であり得る。このような担体又は賦形剤の例は、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキシトリン、マンニトール、ソルビトール、スターチ、ゼラチン、セルロース性材料、低融点ワックス、ココアバター又は粉末、ポリエチレングリコールのような重合体、及び他の医薬として許容される材料を含む。
【００６１】
糖衣核は、適した被覆で提供される。この目的のために、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタニウム、ラッカー液、及び適した有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい濃縮した糖溶液を使用することができる。染料又は顔料は、同定するために、又は活性化合物の服用の異なる組成物を特徴付けるために錠剤又は糖衣被覆に添加することができる。
【００６２】
経口的に使用することができる医薬組成物は、ゼラチンでできた押込み型のカプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール若しくはソルビトールのような可塑剤でできた軟質の密封したカプセル剤を含む。押込み型のカプセル剤は、ラクトースのような充填剤、スターチのような結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び場合により安定化剤との混合物に活性成分を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォアー（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプマル（ｃａｐｍｕｌ）、媒体又は直鎖モノ−、ジ−若しくはトリグリセリドのような適した液体に溶解又は懸濁させることができる。安定化剤はまた、これらの製剤に添加してもよい。
【００６３】
液状形態の組成物は、溶液、懸濁液及び乳濁液を含む。例えば、適切な慣用的な着色剤、香味剤、安定化剤及び増粘剤を場合により含有してもよい水及び水−プロピレングリコール及び水−ポリエチレングリコール系中に溶解した本発明の化合物の溶液が提供され得る。
【００６４】
化合物はまた、例えば、注射、ボーラス注射又は連続注射によって非経口投与用に調合することができる。非経口投与のための製剤は、単位服用量形態、例えば、添加した防腐剤と一緒に、アンプル中に又は複数の投与容器中に与えてもよい。組成物は、油性又は水性のベヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳化剤のような形態をとってもよく、懸濁、安定化及び／又は分散剤のような調合材料を含有してもよい。
【００６５】
注射について、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に適合可能な緩衝液又は生理食塩緩衝液中に調合してもよい。適した緩衝剤は、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン及びＬ（＋）−アルギニンを含む。
【００６６】
非経口投与はまた、限定することなしに、活性化合物の塩のような水溶性形態の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、親油性ベヒクルに調製することができる。安定な親油性ベヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチル及びトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポゾームのような材料を含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような、懸濁液の粘性を増加する物質を含有してもよい。場合により、懸濁液はまた、適切な安定化剤、及び／又は化合物の安定性を増加する試薬を含有してもよく、非常に濃縮した溶液を調製することができる。
【００６７】
その代わりに、活性成分は、使用前に、適したベヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水との構成のために粉末形態であってもよい。坐薬投与について、化合物はまた、試薬と、室温で固体であるが直腸内温度で液体となる適した無刺激性の賦形剤とを混合することによって製剤化することができ、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう。このような材料は、ココアバター、蜜ワックス及び他のグリセリドを含む。
【００６８】
吸入による投与について、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末、又は懸濁液の形態でエアロゾルスプレイを通して慣用的に輸送することができる。エアロゾルは、圧縮した包装又は噴霧器及び適した高圧ガスを使用することができる。圧縮したエアロゾルの場合、服用単位は、計測した量を輸送するためのバルブを提供することによって制御することができる。例えば吸入において使用するゼラチンのためのカプセル剤及びカートリッジは、ラクトース又はスターチのような基盤を含有させて調合することができる。
【００６９】
局所投与について、医薬組成物は、１つ又はそれより多くの担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する適切な軟膏で調合することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、限定されないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含む。その代わりに、医薬組成物は、１つ又はそれより多くの医薬として許容される担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する懸濁液、乳液、又はクリームのような適したローションに調合することができる。適した担体は、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【００７０】
眼及び耳炎使用について、医薬組成物は、等張のｐＨ調整した無菌の塩溶液、又は、好ましくは等張のｐＨ調整した無菌の塩溶液中の微粉末化した懸濁液として、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を有する又は有しないのいずれかで調合することができる。その代わりに、眼使用について、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏で調合することができる。
【００７１】
前述した製剤に加えて、化合物はまた、デポー（ｄｅｐｏｔ）調剤として調合することもできる。このような長期間作用する製剤は、インプラントの形態であることができる。本発明の化合物は、適切な重合体、疎水性材料を有するこの投与経路について、限定なしに、やや溶けにくい塩のようなやや溶けにくい誘導体として、調合することができる。
【００７２】
その代わりに、化合物は、持続放出系を用いて輸送することができる。種々の持続放出材料は確立され、当業者に周知である。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、２４時間又は数日間まで化合物を放出する。
【００７３】
投薬量
本発明の使用に適した医薬組成物は、活性成分が意図した目的、即ち、感染症の治療又は予防を達成するために十分な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療として有効な量は、疾患の症候を予防し、緩和し又は改善する、又は治療される患者の生存を引き伸ばすのに効果的な化合物の量を意味する。
【００７４】
組成物及び単位服用形態における本発明の化合物である活性化合物の定量は、投与法、特定の化合物の効能、及び所望の濃度に依存して幅広く変化し又は調整され得る。治療的に有効な量の決定は、十分に、当業者の能力内である。一般的に、活性成分の定量は、組成物の重量で０．５％〜９０％の間の範囲であろう。
【００７５】
一般的に、活性化合物の治療的に有効な投薬量は、約０．１〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。投薬量は、治療される各々の患者の要求及び細菌感染の重度に依存して変化し得ることが理解されるべきである。平均的に、活性化合物の有効量は、１日当り約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、及び好ましくは６００ｍｇである。
【００７６】
所望の服用は、１回投与、又は適切な間隔、例えば、一日当り２、３、４回、又はそれより多くのサブ服用で投与される分割した服用で都合よく提供されてもよい。サブ服用それ自体は、さらに、例えば、吸入器からの複合吸入として、又は眼に複数個の液滴の適用によって、多くの別個の大まかに間隔を空けた投与に分割してもよい。
【００７７】
また、初期に投与した投薬量は、所望の血漿濃度を急速に達成するために、上記の上限レベルを超えて増加するとこができる。他方、初期の投薬量は、最適条件よりも小さくてもよく、毎日の投薬量は、特定の状況に依存して治療過程で徐々に増加してもよい。所望により、毎日の服用はまた、投与のための複数回の服用、例えば、一日当り２〜４回に分割してもよい。
【００７８】
局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の効果的な局所濃度は、血漿濃度に関連付けなくてもよく、当該技術分野において既知の他の方法を所望の投薬量を決定するために使用してもよい。
経口の効果
【実施例】
【００７９】
上記の検討及び下記の実施例において、下記の省略形は下記の意味を有する。省略形は定義されなければ、それは一般的に許容される意味を有する。
【００８０】
【表２】
【００８１】
【表３】
【００８２】
実施例１ （５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化８】
【００８３】
工程１：１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（３０ｍｌ）と共に１３０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させて、表題化合物を黄色味を帯びた茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．６９分；Ｃ9Ｈ9ＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
工程２：１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程１、２．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を分けて−１０℃で７０％の硝酸（１０ｍｌ）に添加した。添加が完了後、反応物を室温まで加温し、その後、５時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９７分；Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ １９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
工程３：５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（２．０９ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、１．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．９６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させて、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．０６分；Ｃ9Ｈ10Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
工程４：（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、１．４０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．８８２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．３３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を７０℃で４時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．４４分；Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
工程５：（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（工程４、０．３００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２０３ｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で１５分間加熱する。反応物を冷却し、得られた沈殿物をろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、精製した表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．５３分；Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．２４ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、懸濁液を０℃で４時間撹拌する。沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．８６５分；
【００８９】
【化９】
Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
実施例２ （５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化１０】
【００９１】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１、工程５、０．０７０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、懸濁液を０℃で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．０５０分；
【００９２】
【化１１】
Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
実施例３ （５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化１２】
【００９４】
工程１：７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（米国特許第４，１８８，３２５号に記載されるＧａｓｓｍａｎの方法に従って製造される、１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１３ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）及びカルボン酸カリウム（１．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させて、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７９分；Ｃ9Ｈ6ＦＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
工程２：７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、１．０５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍＬ）と共に１３０℃で１時間加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させて、表題化合物を薄い黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０７分；Ｃ9Ｈ8ＦＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １６５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
工程３：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、０．８９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を分けて７０％の硝酸（５ｍｌ）に−１０℃で添加する。添加が完了後、反応物を室温まで加温させ、その後、７時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．３２分。
【００９７】
工程４：５−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．８８３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．８３０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させて、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．９５分；Ｃ9Ｈ9ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
工程５：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．６４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３６３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．５５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を６０℃で８時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２４分；Ｃ13Ｈ15ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
工程６：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（４ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．１５ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で４５分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０分；Ｃ14Ｈ13ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
工程７：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。反応物を室温まで加温させ、２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２６４分；
【０１０１】
【化１３】
Ｃ13Ｈ12ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例４ （５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化１４】
【０１０３】
工程１：１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．００ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ヨードエタン（５．４４ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９６分；Ｃ10Ｈ9ＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
工程２：１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、５．６０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（２０ｍｌ）と共に１３０℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を黄色味を帯びたオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１２分；Ｃ10Ｈ11ＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
工程３：１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、４．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（２．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、氷上に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．２９分；Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
工程４：５−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（３．８９ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（１５０ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）中の１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、３．６０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９．２４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタンで希釈する（３００ｍｌ）。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．８６分；Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
工程５：（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、１．１０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．６３７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．９６１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、純粋な表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．６６分；Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．２００ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１２７ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．８１分；Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
工程７：（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、６ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．１２ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、懸濁液を０℃で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．１２０分；
【０１１０】
【化１５】
Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例５ （５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化１６】
【０１１２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、３ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例４、工程４、０．０６０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３１４分；
【０１１３】
【化１７】
Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例６ （５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化１８】
【０１１５】
工程１：１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１−インド−２−フルオロエタン（５．９６ｍｌ、０．０３４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７７分；Ｃ10Ｈ8ＦＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
工程２：１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に１３０℃で３０分間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９４分；Ｃ10Ｈ10ＦＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
工程３：１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、１．９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４８ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．９０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１５分。
【０１１８】
工程４：５−アミノ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．８３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、１．８５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．３６ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 １．３６分；Ｃ10Ｈ11ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
工程５：（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（６ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．７０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３６８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．５５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応混合物酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．５５分；Ｃ14Ｈ17ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ；ｍ／ｚ ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
工程６：（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７２分；Ｃ15Ｈ15ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
工程７：（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を室温まで加温させ、その後、３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９９４分；
【０１２２】
【化１９】
Ｃ14Ｈ14ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例７ （５Ｒ）−３−［１−（３−フルオロ−プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化２０】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例６、工程６、０．０７０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９９４分；
【０１２４】
【化２１】
Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例８ （５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化２２】
【０１２６】
工程１：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ヨードプロパン（６．８３ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．３８分；Ｃ11Ｈ11ＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ １９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
工程２：１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に１３０℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．５４分；Ｃ11Ｈ13ＮＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
工程３：１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、２．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、室温で５時間撹拌する。反応物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．７１分；Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２１９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２９】
工程４：５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（２．６３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中の１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、２．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６．２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、４５分間加熱し、その後、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色のガム状固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．５１分；Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯについてＭＳ ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
工程５：（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．５３６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．８１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、純粋な表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９５分；Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．５７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３４８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で４５分間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄いピンク色の泡状固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１８分；Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
工程７：（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１５ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応物を０℃で１時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．４９９分；
【０１３３】
【化２３】
Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例９ （５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化２４】
【０１３５】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例８、工程６、０．１１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で１０分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．６５６分；
【０１３６】
【化２５】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例１０ （５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化２６】
【０１３８】
工程１：７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．５０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（１．８２ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．９９分。
【０１３９】
工程２：７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程１、１．３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に１３０℃で１時間加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の粘性のある液体として得たが、放置により徐々に固化した。ＨＰＬＣ 室温 ５．１０分。
【０１４０】
工程３：７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
７０％の硝酸（０．２９７ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１４．５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、０．９０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に−１０℃で滴下して添加する。反応物を−１０℃で３０分間撹拌し、その後、氷水に注ぐ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．３１分。
【０１４１】
工程４：５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．８５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．９１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色のガム状固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９７分；Ｃ11Ｈ13ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
工程５：３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．７９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３８７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．５８７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を９０℃で２４時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０５分；Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
工程６：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程５、０．１６ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で一晩加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．７５分；Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
工程７：（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、３ｍｌ）を固形物（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程６、０．０４０ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で１時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９９９分；
【０１４５】
【化２７】
Ｃ15Ｈ16Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例１１ （５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドロール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化２８】
【０１４７】
工程１：（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸の製造
（２−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ、０．０３２４ｍｏｌ）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を−１０℃で激しく撹拌しながら冷却する。硝酸（２．０８ｍｌ、６９．３％、０．０３２４ｍｏｌ）及び硫酸（２ｍｌ）の溶液を温度が−５℃以下を維持するような速度で滴下して添加する。厚みを帯びたスラリーを１５分間撹拌し、その後、氷上に注ぐ。得られた白色の沈殿物をろ過し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０１４８】
【化２９】
【０１４９】
工程２：１−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、１．００ｇ、０．００５０２ｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６当量、２．０８ｍｌ、０．０３０１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のシクロプロピルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を２０分間室温で撹拌し、得られた薄黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させる。
【０１５０】
工程３：５−アミノ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．２６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程２、１．２５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．０１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．２１分；Ｃ11Ｈ12Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
工程４：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．９８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．５３１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．８０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を７０℃で３時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．７３分；Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
工程５：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程４、０．１６ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０９９ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で４５分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９１分；Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
工程６：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、１０ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．１６０ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２３３分；
【０１５４】
【化３０】
Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例１２ （５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化３１】
【０１５６】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１１、工程４、０．０４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３６５分；
【０１５７】
【化３２】
Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例１３ （Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化３３】
【０１５９】
工程１：５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、５．００ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン（５当量、１０．４ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のｎ−プロピルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（８０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を２０分間室温で撹拌し、得られた薄黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．６８分 Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
工程２：５−アミノ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（３．３０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．２５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、約６０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．６２分；Ｃ11Ｈ14Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
工程３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（７ｍｌ）中の５−アミノ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．６０１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．９０４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を９０℃で４時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．９４分；Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ２９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程４：（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（７ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．０６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．６４８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１８分；Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
工程５：（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）に（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．１８０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．２３３分；
【０１６４】
【化３４】
Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例１４ （Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化３５】
【０１６６】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、５ｍｌ）を２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例３６、０．１５０ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．５９分；
【０１６７】
【化３６】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１５ （Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化３７】
【０１６９】
工程１：（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸の製造
（２，３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸（５ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を激しく撹拌しながら−１０℃まで冷却する。硝酸（１．８８ｍｌ、６９．３％、０．０２９０ｍｏｌ）及び硫酸（２ｍｌ）の溶液を温度が−５℃以下を維持するような速度で滴下して添加する。厚みを帯びたスラリーを１５分間撹拌し、その後、氷上に注ぐ。得られた白色の沈殿は、ろ過され、真空下で乾燥させ（６．３ｇ、９９％）、次の工程に直接使用するのに適した５及び６−ＮＯ2位置異性体の５０／５０混合物から成る。
【０１７０】
工程２：７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン（６当量、４．５４ｍｌ、０．０５５３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で混合し、５０℃で２時間撹拌する。２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を一度に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。得られた薄い黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ エチル酢酸／ヘキサン）により精製し、製造物を黄色の固形物として得た（０．９３ｇ、単離した収率４２％、出発物質が５０％の所望の５−ＮＯ2異性体であると過程して８５％）；ＨＰＬＣ 室温 ５．４０分；Ｃ11Ｈ11ＦＮ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
工程３：５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．８５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（６０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中の７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程１、０．９１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．０３分；Ｃ11Ｈ13ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
工程４：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−２−オン（０．３００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．１４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を９０℃で８時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０３分；Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程５：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（４ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１３０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で１時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．１３５ｇ、５０％）；ＨＰＬＣ 室温 ４．７８分；Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
工程６：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、４ｍｌ）を（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程４、０１３０ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で２時間、その後、室温で２．５時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９６分；
【０１７５】
【化３８】
Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例１６ （Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化３９】
【０１７７】
工程１：（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸の製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、３．００ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルアミン（４．８ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、得られた黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．０４分。
【０１７８】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸（２．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及び２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を５０℃で１２時間加熱する。得られた沈殿物をろ過し、そして、真空下で乾燥させ、表題化合物を薄い黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．９０分。
【０１７９】
工程３：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．７５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．８１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．２４分；Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
工程４：（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．２３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３６６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を７０℃で１２時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．２５ｇ、４０％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．３７分；Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
工程５：（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で１２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．０９分；Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
工程６：（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニウム（２Ｍ、４ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．０３０ｇ、３８％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．２０分；
【０１８３】
【化４０】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例１７ （Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化４１】
【０１８５】
工程１：１−ｓｅｃ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びｓｅｃ−ブチルアミン（６当量、６．０８ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のｓｅｃ−ブチルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を１．５時間４５℃で撹拌し、その後、ジクロロメタンで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．０５分；Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
工程３：５−アミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．５５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（７０ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中の１−ｓｅｃ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．６４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．７０ｇ、７０ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、４５分加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た（１．４１ｇ、９９％）；ＨＰＬＣ 室温 ２．８０分；Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
工程４：（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（７ｍｌ）中の５−アミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、０．９０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．４５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホン酸リチウム（０．６７６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を９０℃で３時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．７１０ｇ、５３％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．２２分；Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
工程５：（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル中の（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．７１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４１４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で２０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（０．７７ｇ、９９％）；ＨＰＬＣ 室温 ４．４６分；Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
工程６：（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．２００ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物をピンクがかった白色の固形物（０．１０５ｇ、５５％）として得た（０．１０５ｇ、５５％）；ＨＰＬＣ 室温 ３．７２分；
【０１９０】
【化４２】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１８ （Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化４３】
【０１９２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、３ｍｌ）を（Ｒ）−２−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１８、０．１２５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１５分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９１分；
【０１９３】
【化４４】
Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１９ （Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化４５】
【０１９５】
工程１：トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−１−メチル−エチルエステルの製造
ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１６．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を分けてジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−プロパノール（３．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．４１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、室温まで加温させ、その後、２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を油状物として得た。
【０１９６】
工程２：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のイスタチン（２．７０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−１−メチル−エチル−エステル（工程１、６．４０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．６１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を５０℃で２４時間撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（２．４０ｇ、６３％）；ＨＰＬＣ 室温 ４．３８分；Ｃ11Ｈ10ＦＮＯ2についてのＭＳ ｍ／ｚ ２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
工程３：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（工程２、２．３０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をニートなヒドラジン水和物（２０ｍｌ）と共に１３０℃で３０分間加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を黄色味を帯びた茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．５０分。
【０１９８】
工程４：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程３、１．６８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を分けてトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．７３７ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）に添加する。添加が完了後、反応物を室温で８時間撹拌する。混合物を氷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、真空下で乾燥させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製により、表題化合物を薄い黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．７５分；Ｃ11Ｈ11ＦＮ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
工程５：５−アミノ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（０．７１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を小分けにしてエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（工程４、０．７６０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．６８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応混合物を激しく撹拌し、４５分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．５０分；Ｃ11Ｈ13ＦＮ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程６：（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（３ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．１４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を９０℃で４時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．０４分；Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
工程７：（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程６、０．２６０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１４９ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で６０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．１７分；Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
工程８：（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、３ｍｌ）を（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．０９０ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で４５分間加熱する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３７分；
【０２０３】
【化４６】
Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏ4 ｍ／ｚ ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２０ （Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化４７】
【０２０５】
工程１：１−イソブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、２．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びイソブチルアミン（５当量、６．２３ｍｌ、６２．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）中に混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のイソブチルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（５０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を２時間室温で撹拌し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ５．３１分；Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
工程２：５−アミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（２．３７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の１−イソブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．４８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５．２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。Ｃ12Ｈ16Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
工程３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（６ｍＬ）中の５−アミノ−１−イソブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．３００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．４４９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を９０℃で５時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．３８分；Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ、ｍ／ｚ ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
工程４：（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．５４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．３１４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で２０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を薄茶色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．６２分；Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
工程５：（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で６０分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、さらに３０分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．８６分；
【０２１０】
【化４８】
Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例２１ （Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化４９】
【０２１２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、４ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２１、．１５０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、１時間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９８分；
【０２１３】
【化５０】
Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２２ （Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
【化５１】
【０２１５】
工程１：１−シクロブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（工程１、実施例１１、２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びシクロブチルアミン（６当量、５．１４ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で混合し、４５℃で一晩撹拌する。過剰のシクロブチルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を一度に添加する。混合物を１．５時間４５℃で撹拌し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を黄色がかった固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．９４分；Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
工程２：５−アミノ−１−シクロブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
鉄粉（１．９１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を分けてエタノール（７０ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中の１−シクロブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４．５５ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）に９０℃で添加する。反応物を激しく撹拌し、４５分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分別し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物を暗褐色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ２．８１分；Ｃ12Ｈ14Ｎ2ＯについてのＭＳ ｍ／ｚ ２０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
工程３：（Ｒ）−２−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（８ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．１８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−グリシド酸メチル（０．５９６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．８９６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を９０℃で１０時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．１９分；Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
工程４：（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．５８７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を撹拌し、６０℃で２０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして、蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ４．４０分；Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ5についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
工程５：（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの製造
メタノール中のアンモニア（２Ｍ、５ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程５、０．２００ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで加温させ、さらに４５分間撹拌する。反応物を蒸発させ、残渣をＰＴＬＣ（１０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．７１分；
【０２２０】
【化５２】
Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例２３ （Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの製造
【化５３】
【０２２２】
メタノール中のメチルアミン（２Ｍ、３ｍｌ）を（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２、２００ｇ、、０．６０５ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で４５分間撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして、乾燥させ、表題化合物を白色の固形物として得た。ＨＰＬＣ 室温 ３．９０分；
【０２２３】
【化５４】
Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ ｍ／ｚ ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｙ1は、−ＣＨ−又は−ＣＦ−であり；
Ｒ1は、場合によりフッ素原子で置換される−Ｃ1−4アルキルであり、又はＲ1は、−Ｃ3−5シクロアルキルであり；そして、
Ｒ2は、−Ｈ又は−ＣＨ3である）
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｙ1がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（１）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（３）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（４）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（５）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（６）（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（７）（５Ｒ）−３−［１−（３−フルオロ−プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（８）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（９）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１０）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１１）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１２）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１３）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１４）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１５）（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１６）（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１７）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１８）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１９）（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２０）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２１）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（２２）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、又は
（２３）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉで表される化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬として有効量の請求項１に記載の化合物を治療される哺乳動物に投与することを含む、細菌感染を治療する方法。
【請求項８】
式Ｉで表される化合物が経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉで表される化合物が、非経口的、局所的、直腸内又は鼻腔内に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
耳感染、眼感染、気道感染、皮膚及び皮膚構造物感染、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎又は糖尿病性足である、請求項７の細菌感染。
【請求項１３】
グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、嫌気生物、及び抗酸菌によって引き起こされる、請求項７に記載の細菌感染。
【請求項１４】
ブドウ球菌、連鎖球菌、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、バクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、クロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、又はクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）によって引き起こされる、請求項７に記載の細菌感染。
【請求項１５】
ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）であり；連鎖球菌が化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のＳ．ニューモニエであり；エンテロコッカスがエンテロコッカス・フェカリース（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）であり；ヘモフィルスがインフルエンザ菌であり；モラクセラがモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）であり；そして、マイコバクテリアが結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；若しくはトリ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）である、請求項１４に記載の細菌。
【請求項１６】
多剤耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染である、請求項７に記載の細菌感染。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｙ1は、−ＣＨ−又は−ＣＦ−であり；
Ｒ1は、場合によりフッ素原子で置換される−Ｃ1−4アルキルであり、又はＲ1は、−Ｃ3−5シクロアルキルであり；そして、
Ｒ2は、−Ｈ又は−ＣＨ3である）
で表される化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｙ1がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（１）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（３）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（４）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（５）（５Ｒ）−３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（６）（５Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（７）（５Ｒ）−３−［１−（３−フルオロ−プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（８）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（９）（５Ｒ）−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１０）（５Ｒ）−３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１１）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１２）（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１３）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１４）（Ｒ）−２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１５）（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１６）（Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１７）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（１８）（Ｒ）−３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（１９）（Ｒ）−３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２０）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２１）（Ｒ）−３−（１−イソブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（２２）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、又は
（２３）（Ｒ）−３−（１−シクロブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉで表される化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬として有効量の請求項１に記載の化合物を治療される哺乳動物に投与することを含む、細菌感染を治療する方法。
【請求項８】
式Ｉで表される化合物が経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉで表される化合物が、非経口的、局所的、直腸内又は鼻腔内に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
耳感染、眼感染、気道感染、皮膚及び皮膚構造物感染、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎又は糖尿病性足である、請求項７の細菌感染。
【請求項１３】
グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、嫌気生物、及び抗酸菌によって引き起こされる、請求項７に記載の細菌感染。
【請求項１４】
ブドウ球菌、連鎖球菌、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、バクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、クロストリジウム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、又はクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）によって引き起こされる、請求項７に記載の細菌感染。
【請求項１５】
ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）であり；連鎖球菌が化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のＳ．ニューモニエであり；エンテロコッカスがエンテロコッカス・フェカリース（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）であり；ヘモフィルスがインフルエンザ菌であり；モラクセラがモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）であり；そして、マイコバクテリアが結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；若しくはトリ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）である、請求項１４に記載の細菌。
【請求項１６】
多剤耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染である、請求項７に記載の細菌感染。
【公表番号】特表２００８−５０９１２６（Ｐ２００８−５０９１２６Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４４１３（Ｐ２００７−５２４４１３）
【出願日】平成１７年７月１９日（２００５．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２１９７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１６２２１
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１９日（２００５．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２１９７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１６２２１
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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