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抗血栓薬薬効試験法
説明

抗血栓薬薬効試験法

【課題】
血小板活性賦活剤が血液凝固促進の原因になっている場合、抗血栓薬が、どのように血液凝固の促進を阻害するのかを迅速かつ簡易に試験する方法を提供しようとするものである。
【解決手段】
抗血栓薬の投与を受けている患者から採取した血液の一部に抗凝固剤を加えた系(X系血液)、前記血液の一部に抗凝固剤及びアデノシン二リン酸又はコラーゲンを加えた系(Y系血液)につき、同時にトロンボエラストグラフを測定し、X系血液及びY系血液のR値を比較することにより抗血栓薬の薬効を判定する試験法である。Y系血液のR値がX系血液のR値に対して有意差を認めなければ、薬効は機能していると判定する。抗凝固剤としては、アデノシン二リン酸やコラーゲンを使用することができる。本発明は、従来知られていなかった抗血栓薬の薬効を簡易に判定する方法を提供するものである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗血栓薬薬効の試験法に関するものである。更に詳しくは、治療に投与中の抗血栓薬の薬効を迅速かつ簡易に判定する試験方法に関する。
【背景技術】
【0002】
血栓塞栓は、心臓又は血管の中で血液が固まった状態のことをいう。血栓塞栓により血液が止まると、その血管で養われている部分に病変を生じる。血栓塞栓は致命傷になり得るので、血栓塞栓を防止するため抗血栓薬が必要なものとなっている。
【0003】
一方、抗血栓薬、抗血小板作用剤の薬効の判定に関しては、血液中にトロンビンという強大な血小板活性賦活剤が存在するので、元来、抗血小板作用剤の薬効を明確に判定することが困難で、有効な判定手段が無いのが実情である。
【0004】
血小板活性の増強は血栓塞栓形成の一要因として考えられてきたが、血小板活性が異常に亢進した場合、凝血塊形成が速まることを明確に示したデータは見当たらない。この観点から、全血に血小板活性賦活剤(Platelet agonist)であるアデノシン二リン酸(ADP(終濃度8.3μM))又はコラーゲン(Col: 終濃度10μg/mL)を添加してトロンボエラストグラフを使用して、血餅形成(clot formation)の度合いを測定したデータがある(非特許文献1)。その結果を表1に示した。表1で、controlはADPやコラーゲン等を添加していない血液そのものであることを意味する。表1のデータは中心値±標準偏差として記載している。また、R及びKは、トロンボエラストグラフのパラメータで、Rはフィブリンが形成されるまでの時間、Kは血餅が形成されるまでの時間を示すと考えられているものである。
【0005】
【表1】

【0006】
表1の結果から、ADP又はコラーゲンを添加するとRは有意に短縮するが、Kは、ADP添加では有意に延び、コラーゲン添加では有意差がなく、R+KをみるとADP添加では有意差が無く、コラーゲン添加では有意に短くなっていることが示されている。従って、コラーゲンにより血小板凝集が刺激された場合、血餅形成は速まり、また、ADPによって血小板凝集が刺激された場合、フィブリン形成は速まるが、血餅形成は遅れ、結果として血餅形成には差が無いことが示されている。表1において、アデノシン二リン酸やコラーゲン等の血小板活性賦活剤の使用量を血小板活性を惹起するための最大臨床使用量の2倍以上の濃度になるように加えている。この量は血小板の全量が通常ただちに凝固する量である。それにもかかわらず、表1の結果は、同時に、たとえ血小板活性を惹起するための最大臨床使用量の2倍以上の濃度の血小板活性賦活剤が加えられても、血餅形成の促進は僅かであるか又は明確に血餅形成の促進を示したものとは云えないことを示している。
【0007】
この原因は、血液中に存在するトロンビンがそれ自身非常に強力な血小板活性賦活剤であって、他のADPやコラーゲンの血小板活性賦活剤の作用を阻害しているためと考えられ、非特許文献2において、全血にトロンビンの力を少し弱めるために、抗トロンビン薬(ヘパリン又はアルガトロバン)を添加して、更に、表1と同じ終濃度をもつADP又はコラーゲンを添加して血小板を刺激し、トロンボエラストグラフ上で、血餅形成の度合いを測定している。測定結果を表2に示す。
【0008】
【表2】

【0009】
ヘパリンやアルガトロバンを添加すると、RとKが延び、さらに血小板活性剤(ADP又はコラーゲン)を添加すると明確にRとKが短縮している。また、血餅形成の早さをあらわすANGは血小板活性剤により増大する傾向がみえる。この結果は、ヘパリンやアルガトロバンの抗トロンビン薬を添加することで、血小板凝集促進が凝血塊形成を促進する可能性があることを明確に示している。
【0010】
【非特許文献1】ASA meting abstract A−534 2002
【非特許文献2】ASA meting abstract A−162 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明者は、表1〜2の結果から、ヘパリンやアルガトロバンの存在下にトロンボエラストグラフ上で、血餅形成の度合いを測定する方法は、血小板活性賦活剤が血液凝固促進の原因になっている場合、抗血小板作用剤が、どのように血液凝固の促進を阻害するのかを検定、試験する方法として適しているのではないかと考えて、本発明を完成させた。
【0012】
即ち、本発明は、血小板活性賦活剤が血液凝固促進の原因になっている場合、抗血栓薬がどのように血液凝固の促進を阻害するのかを迅速かつ簡易に試験する方法を提供しようとするものである。通常の血液中には、血小板活性賦活剤は含まれるため、要因が複雑に絡み合って、従来は、抗血小板作用剤がどのように血液凝固の促進を阻害するのかを検定、試験する方法がなかった。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明の要旨は、抗血栓薬の投与を受けている患者から採取した血液の一部に抗凝固剤を加えた系(X系血液)、前記血液の一部に抗凝固剤及びアデノシン二リン酸又はコラーゲンを加えた系(Y系血液)につき、同時にトロンボエラストグラフを測定し、X系血液及びY系血液のR値を比較して、投与した抗血栓薬の薬効を判定する抗血栓薬薬効の試験法である。ここで、抗凝固剤として好ましくはヘパリン又はアルガトロバンを使用することができる。
【0014】
X系血液及びY系血液は、塩化カルシウムを加えたものを使用することができ、X系血液は、更に生理食塩水を加えたものを使用することができる。
【0015】
採取した血液に添加するアデノシン二リン酸の添加量は8.3μM以上、同じくコラーゲンの添加量は10μg/mL以上であることが好ましい。
【0016】
抗血栓薬の投与を受けている患者から採取した血液は、カオリン処理をしてもよい。このカオリン処理の典型的なものは、カオリン塗布バイエルに採取した血液を受け入れることである。
【0017】
先に述べたように、本発明の要旨は、抗血栓薬の投与を受けている患者から採取した血液の一部に抗凝固剤を加えた系(X系血液)、前記血液の一部に抗凝固剤及びアデノシン二リン酸又はコラーゲンを加えた系(Y系血液)につき、同時にトロンボエラストグラフを測定し、X系血液及びY系血液のR値を比較し、投与した抗血栓薬の薬効を判定する抗血栓薬薬効の試験法である。
【0018】
次に、本試験法の手順を説明する。抗血栓薬を処方し投与している患者から血液を採取する。血液の採取に際しては、血液の凝固を防止するため、通常クエン酸ナトリウムが使用される。このクエン酸ナトリウムがトロンボエラストグラフの測定に及ぼす影響を排除するために、塩化カルシウム処理を行う。また血液凝固の測定が長時間に及ぶのを避け、比較的短時間に測定するために、凝固因子活性剤のカオリンを用いる(カオリン処理)ことができる。塩化カルシウム処理としては、採取した血液に塩化カルシウムを加えることが行われる。また、カオリン処理としては、一般的には、カオリンを塗布したバイエルに採取した血液を入れることが行われる。そのほか、カオリンを含有する容器に血液を浸漬する方法がとられる。カオリン処理と塩化カルシウム処理については、クエン酸が採血時に使用される場合は、必ず塩化カルシウム処理を行うが、両方行ってもよい。カオリン処理及び/又は塩化カルシウム処理を行った後、抗凝固剤、アデノシン二リン酸やコラーゲンを加え、トロンボエラストグラフを測定する。
【0019】
抗凝固剤としては、典型的には、アルガトロバン類、ヘパリン類を使用することができる。他に、アルガトロバンを代表とする抗トロビン薬、アンチトロビン濃縮製剤、ウロキナーゼ類、ヘパリン及び低分子ヘパリン類、天然型及び遺伝子組み換えプラスミノーゲンアクチベータ(t−PA)製剤、血小板阻害薬、aspirin、GPIIb/IIIA inhibitor、PDE−IIIinhibitor(cilostazol)、thienopyridines(clopidogrel)等を使用することができる。
【0020】
アデノシン二リン酸又はコラーゲンは、血小板活性を惹起するための最大臨床使用量の2倍以上の濃度で使用するのが好ましい。具体的には、アデノシン二リン酸は8.3μM以上、同じくコラーゲンは10μg/mL以上になるように加えるのである。添加する量が少ないと、効果的にトロンボエラストグラフが測定できない。
【発明の効果】
【0021】
抗凝固剤には、ヘパリンの存在下では血液凝固促進状態が引き起こされ、アルガトロバンの存在下では血液凝固促進状態は引き起こされないが、ヘパリンの存在下でも、アルガトロバンの存在下でも、血液凝固促進状態は引き起こされないものがあることに基づき、抗血小板作用剤の薬効を迅速、かつ簡易に試験することができるようになった。また、この試験法に基づき、より適切な治療(抗血栓薬の処方箋)の方向性を明確にすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0022】
以下、本発明を実施形態に基づいて説明する。最初に、トロンボエラストグラフについて説明する。トロンボエラストグラフは、血液の凝固過程を全血での血塊弾性でみる装置である。血塊弾性値を縦軸にとりその時間変化を横軸にとってグラフを描いたものを図1に示した。図1のような測定図に基づいて、血塊弾性値の巾が2mmになった時点を反応時間R値、血塊弾性値の巾が20mmになった時点を凝固時間K値、血塊弾性値の巾の最大振幅MA値及び血塊弾性の変化のグラフで接線を引いたときの角度ANG値等が数値として得られる。測定の操作自体は、血液をキューベットに入れて、測定を開始するという簡単なものとなっている。尚、以下の実施例において、トロンボエラストグラフは米国ヘモスコープ社製C−TEG3000T型機を使用した。
【0023】
次に、トロンボエラストグラフを使用する試験法について箇条書きで説明する。1)測定にはトロンボエラストグラフを用いる。使用するトロンボエラストグラフは、少なくとも測定部が2チャンネル以上を有するもので、測定液量は0.36mLである。2)抗血栓薬を投与されている患者の血液を、凝固検査用採血管に採取する。通常、凝固検査用採血管には、凝血が始まらないようにクエン酸が混入されている。3)トロンボエラストグラフの第1測定部(第1チャンネル)に、0.2M塩化カルシウム0.02mLと採血管からの血液0.32mLと抗凝固剤0.01mL及び生理食塩水0.01mLを混入する。この際、塩化カルシウムは採血管内に混入していたクエン酸を中和し、凝血を開始するためのものである。4)トロンボエラストグラフの第2測定部(第2チャンネル)に、0.2M塩化カルシウム0.02mLと採血管からの血液0.32mLと抗凝固剤0.01mL及びアデノシン二リン酸(ADP)又はコラーゲン0.01mLを混入する。ここで使用するアデノシン二リン酸(ADP)は市販試薬粉末0.2μmolを生理食塩水0.67mLに溶解したものであり、同じくコラーゲンは1mg/mLの原液を生理食塩水で36%溶液に希釈したものである。5)第1チャンネルと第2チャンネルを同時にトロンボエラストグラフで測定し、トロンボエラストグラフ上の測定値Rを比較する。6)第2チャンネルのR値が第1チャンネルのR値に比し、有意に短縮した場合、投与中の抗血栓薬による薬効は有効でないと判断される。この場合は、投薬量を増量したり、投与する抗血栓薬を変更すること等により抗血栓性を強化する必要がある。この場合は、ADP又はコラーゲンによって第2チャンネル内の血小板が強力に活性化され、血液凝固が促進されたと考えられる。7)第2チャンネルのR値が第1チャンネルのR値と有意差がない場合、投与中の抗血栓薬による薬効は有効と判断される。この場合は、ADP又はコラーゲンによって第2チャンネル内の血小板が強力には活性化されず、血液凝固の促進が認められないと考えられる。
【0024】
上記の3)及び4)において使用する抗凝固剤としては、アルガトロバンを代表とする抗トロンビン薬、アンチトロンビン(抗トロビン)III濃縮製剤、ウロキナーゼ類、ヘパリン及び低分子ヘパリン類、天然型及び遺伝子組み換え組織プラスミノーゲンアクチベータ(t−PA)製剤、血小板阻害薬、aspirin, GPIIb/IIIa inhibitor, PDE−III inhibitor (cilostazol), thienopyridines (clopidogrel))等を使用することができる。
【0025】
ここで抗凝固剤は、ADPは8.3μM以上、コラーゲンは10μg/mL以上の濃度で使用する。この濃度未満では、トロンビンの効果が残存し、測定されたR値に信頼性が乏しいものとなる。この濃度以上の使用で、測定されたR値は信頼性のあるデータとなる。また、トロンボエラストグラフの実際の使用に際して、血液の凝固が開始するまで長時間を要する場合がある。このような場合には、テスト的に一定量の抗トロンビン薬(ヘパリン、アルガトロバン等)の存在下に、トロンボエラストグラフを測定し、血液の凝固が開始する時間を確認して、開始するまでの時間が長いときには、ヘパリンやアルガトロバン等の使用量を減少する等、抗トロンビン薬の使用量に関しては、適宜、テストを行いながら決定するのがよい。
【0026】
また、測定時間が非常に長時間に及ぶ場合、採血管からの血液をカオリンに浸漬(約2分間)する等のカオリン処理を行い、その血液をトロンボエラストグラフで測定する。
【0027】
以下の実施例及び比較例において、採取した血液には0.2Mの塩化カルシウムの生理食塩水を0.02mL加えたこと、及び、ADP又はコラーゲンを加えない系には生理食塩水0.02mLを加えたことは、全て共通事項であり、各実施例及び比較例の説明のなかでは省略している。
【実施例1】
【0028】
抗血栓薬としてアスピリンを投与した例について説明する。まず、アスピリンを1日当たり81mgを3日間投与し、その後アスピリン40.5mgを経口投与1時間後に採血した血液についてトロンボエラストグラフを測定した。即ち、採血した血液そのもの、同血液にヘパリンを0.1u/mL又はアルガトロバンを0.31μg/mLを加えたもの、更にこれらにADPを8.3μM又はコラーゲンは10μg/mL加えた血液について、同時にトロンボエラストグラフを測定した。測定結果を表3に示した。
【0029】
【表3】

【0030】
また、アスピリンを1日当たり660mgを3日間投与し、その後330mgを経口投与1時間後に採血した血液についてトロンボエラストグラフを同様に測定した。測定結果を表4に示した。
【0031】
【表4】

【0032】
アスピリンを1日当たり81mg3日間投与した処方において(表3)、ヘパリンやアルガトロバンで伸びたR値が、ADP、コラーゲンで短縮している。この量では薬効を機能させるためには不十分であり、薬用量を増量する必要がある。アスピリンを1日当たり660mg3日間投与した場合は、ヘパリンやアルガトロバンによって伸びたR値は、ADP,コラーゲンによって短縮していないことがわかる。この投与量で、薬効が十分機能していることがわかる。
【実施例2】
【0033】
次に、スルピリンを投与した例について説明する。まず、スルピリンを投与していない場合のトロンボエラストグラフ測定結果を表5に示した。測定は、実施例1と同様に、血液にヘパリンを0.1u/mL又はアルガトロバンを0.31μg/mLを加えたもの、更にこれらにADPを8.3μM又はコラーゲンは10μg/mL加えた血液について、同時にトロンボエラストグラフを測定した。
【0034】
【表5】

【0035】
一方、スルピリン250mgを筋肉注射1時間後採血した血液について、ヘパリンを0.1u/mL又はアルガトロバンを0.31μg/mLを加えたもの、更にこれらにADPを8.3μM又はコラーゲンは10μg/mL加えた血液について、同時にトロンボエラストグラフを測定した。測定結果を表6に示した。スルピリンを投与していない場合、ヘパリンやアルガトロバンで伸びたR値が、ADP,コラーゲンで短縮しているが、スルピリン250mg筋肉注射して投与した場合、ヘパリンやアルガトロバンによって伸びたR値は、ADP,コラーゲンによって短縮していないことがわかる。この結果から、スルピリン250mg投与の薬効は、十分機能していることがわかる。
【0036】
【表6】

【実施例3】
【0037】
次に、プレタールを投与した例について説明する。まず、実施例2と同様に、プレタールを投与していない場合のトロンボエラストグラフ測定結果を表7に示した。ヘパリン、アルガトロバン、ADPやコラーゲンの添加量は実施例2と同様であった。
【0038】
【表7】

【0039】
プレタールを1日当たり200mg5日間継続投与し、その後100mgを経口投与1時間後採血した血液について、実施例1と同様にトロンボエラストグラフを測定した。測定結果を表8に示した。測定は、血液にヘパリンを0.04u/mL又はアルガトロバンを0.06μg/mLを加えたもの、更にこれらにADPを8.3μM又はコラーゲンは10μg/mL加えた血液について、同時にトロンボエラストグラフを測定した。プレタールを投与しない場合、ヘパリンやアルガトロバンで伸びたR値が、ADP、コラーゲンの添加で短縮することが顕著であるが、プレタールの投与により、ヘパリンやアルガトロバンによって伸びたR値は、ADP、コラーゲンによって短縮していないことがわかる。この結果から、プレタール1日当たり200mgの投与の薬効は、十分機能していることがわかる。
【0040】
【表8】

【0041】
プレタールを投与した場合、ヘパリンの量を0.04 U/mL、アルガトロバンの量を0.06μg/mLとした。この量は、実施例1及び実施例2に使用したヘパリン0.1u/mL、アルガトロバン0.31μg/mLのそれぞれ4/5、1/5の量である。プレタールを抗血栓として投与した場合、ヘパリンを0.1u/mL、アルガトロバンを0.31μg/mLの量を使用すると、3時間過ぎても血液が凝固し始めない。即ち、トロンボエラストグラフ上、Rの値が決まらない。従って、血液の凝固開始時間を短縮するため、上記のようにヘパリンやアルガトロバンの使用量を少なくした。このように、血液の凝固開始時間をみながら、ヘパリンやアルガトロバンの使用量を調節する必要がある。但し、この場合でも、ADPやコラーゲンの量は不変である。
【比較例】
【0042】
比較例として、血栓薬の投与を受けていない場合の血液について、トロンボエラストグラフを測定した。即ち、血栓薬を含まない血液にヘパリンを加え更にADP、コラーゲンを加えた系及び同じく血栓薬を含まない血液にアルガトロバンを加え更にADP、コラーゲンを加えた系についてトロンボエラストグラフを測定した。測定結果を表9に示した。
【0043】
【表9】

【0044】
血液凝固機能が正常で、抗血栓薬の投与を受けていない場合、血液に抗凝固剤(ヘパリンやアルガトロバン)を加えると、R値は伸び、更にADPやコラーゲンを添加すると、伸びたR値は必ず有意に短縮する。これは、正常な血小板がADP又はコラーゲンによって刺激されて、血小板凝集が急激に起こり、凝血塊形成が促進されるからである。尚、このデータは、非特許文献1に記載されたものと基本的に同様のものである。
【0045】
ここで、抗血栓薬が投与され場合、同様に、抗凝固剤を加えた上で、さらにADPやコラーゲンを添加して、R値が有意に短縮した場合、血小板凝集が急激に起こり、凝血塊形成が促進されたことになり、投与された抗血栓薬の薬効が不十分であると判断される。また、R値が短縮しない場合、異常な血小板凝集が起こるのが防止されて、凝血塊形成が促進しなかったことになり、何らかの原因で血小板を異常に活性化するような力が加わっても、それを起こさせないように、十分に薬が効いていると判断される。
【0046】
先に説明したように、心筋梗塞や脳梗塞を起こす血栓は、血小板活性が何らかの原因で急激に高揚して凝集した血小板血栓であったり、血小板が強烈に活性化され、血小板の凝集が引き金になって、血液凝固が促進して凝血塊が出来、それが冠動脈を閉塞して心筋梗塞、また脳動脈を閉塞して脳梗塞を引き起こすと考えられている。抗血栓薬の薬効を試験するに際して、抗血栓療法が行われている患者の血液のうち、何も添加しない血液とアデノシン二リン酸(ADP)又はコラーゲンを添加する血液との、血液凝固過程を比較すれば、簡単に抗血栓薬の薬効が試験できると単純には考えられる。しかしながら、実際に、何も添加しない血液とアデノシン二リン酸(ADP)又はコラーゲンを添加した血液について血液凝固過程を比較すると、両者にはほとんど差を認めないことが判明している。この最大の原因は、患者の血液中にトロンビンが存在し、このトロンビンは絶対的に強力な血小板凝集剤であることである。同じ血小板凝集剤であるが、トロンビンに比べると絶対的に弱いADPやコラーゲンの作用をトロンビンが抑制する方向に作用することが判明している。トロンビンが強大である場合、ADPやコラーゲンで血小板凝集を強く引き起こそうとしても、強力な血小板凝集は引き起こされないのである。この両者の測定に差を認めない原因と考えられている。
【0047】
本発明で、血小板活性を惹起するための最大臨床使用量の2倍を越す濃度のADP又はコラーゲンを添加するのは、血小板活性を急激に高揚して凝集させ、血小板血栓や血液凝固を促進して凝血塊形成を人為的に作成するものである。本発明で用いる抗凝固剤(アルガトロバンやヘパリン)はこのトロンビンの作用を抑制する目的で用いられている。トロンビンの作用を抗凝固剤で抑えておいて、ADP又はコラーゲンで強力に血小板を活性化させると、抗血栓薬が有効でない場合は、血小板凝集が強力に引き起こされ、血液凝固が促進される。また、抗血栓薬が有効な場合は、ADPまたはコラーゲンで強力に血小板凝集をさせようとしても、強大な血小板の活性化は引き起こされず、血液凝固の促進はみられない。抗凝固剤を用いた場合、この差が明確に認められる。このようにして、本発明は抗血栓薬薬効効果の判定をすることができるのである。
【0048】
抗血小板作用剤薬効を評価する試験方法は、該薬剤をヘパリンの存在下に血小板活性付与剤を加えた系及び該薬剤をアルガトロバンの存在下に血小板活性付与剤を加えた系、それぞれにつきトロンボエラストグラフで血液凝固促進状態を検証することにある。
【産業上の利用可能性】
【0049】
本発明は、抗血栓薬の薬効を簡易的に試験する方法である。従来、抗血栓薬の薬効を試験する方法が無かったのであるが、本発明は、はじめて抗血栓薬薬効の試験法に道を拓くものである。本発明は、医学、医療業界、薬品業界に大きく貢献するものである。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】トロンボエラストグラフ測定を説明する図である
【符号の説明】
【0051】
R 血塊弾性値の巾が2mmになった時点
K 血塊弾性値の巾が20mmになった時点
MA 血塊弾性値の巾の最大振幅MA値
ANG 血塊弾性の変化のグラフで接線を引いたときの角度

【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗血栓薬の投与を受けている患者から採取した血液の一部に抗凝固剤を加えた系(X系血液)、前記血液の一部に抗凝固剤及びアデノシン二リン酸又はコラーゲンを加えた系(Y系血液)につき、トロンボエラストグラフを測定し、X系血液及びY系血液のR値を比較することを特徴とする抗血栓薬薬効の試験法。
【請求項2】
前記抗凝固剤がヘパリン又はアルガトロバンであることを特徴とする請求項1に記載の抗血栓薬薬効の試験法。
【請求項3】
前記X系血液及びY系血液が更に塩化カルシウムを加えたものであることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の抗血栓薬薬効の試験法。
【請求項4】
前記X系血液が更に生理食塩水を加えたものであることを特徴とする請求項3に記載の抗血栓薬薬効の試験法。
【請求項5】
前記アデノシン二リン酸の添加量が8.3μM以上、コラーゲンの添加量が10μg/mL以上であることを特徴とする請求項1から請求項4のいずれかに記載の抗血栓薬薬効の試験法。
【請求項6】
前記抗血栓薬の投与を受けている患者から採取した血液を、カオリン処理することを特徴とする請求項1から請求項5のいずれかに記載の抗血栓薬薬効の試験法。
【請求項7】
前記カオリン処理が、カオリン塗布バイエルに受け入れることであることを特徴とする請求項6に記載の抗血栓薬薬効の試験法。



【図1】
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