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抗血管形成化合物
説明

抗血管形成化合物

【課題】抗血管形成活性を保有する新規化合物として、血管内皮細胞成長因子(VEGF)と結合するペプチドおよびこれらのペプチドを取り込んだ巨大分子の提供。
【解決手段】異常な血管形成に関連する障害を治療するための、単独でおよび他の抗血管形成分子と共に、抗体とコンジュゲートしたVEGFペプチド。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
[VEGF−ペプチド]が以下の配列を有するペプチドである、式:R−[VEGF−ペプチド]−Rの化合物、または薬学的に許容できるその塩:
−X−P−N−C−X−X−X−V−X10−X11−X12−W13−X14−C15−F16−E17−R18−X19−X20−21−X22−X23(配列番号131)
[式中、
は、存在しない、CH、C(O)CH、C(O)CH、C(O)CHCH、C(O)CHCHCH、C(O)CH(CH)CH、C(O)CHCHCHCH、C(O)CH(CH)CHCH、C(O)C、C(O)CHCH(CHCHO)1〜5Me、アミド−2−PEG、またはN−アシルもしくはN−アルキルアミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
は、存在しない、OH、NH、NH(CH)、NHCHCH、NHCHCHCH、NHCH(CH)CH、NHCHCHCHCH、NHCH(CH)CHCH、NHC、NHCHCHOCH、NHOCH、NHOCHCH、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
は疎水性アミノ酸残基であり、
は負荷電残基であり、
は負荷電残基であり、
は疎水性アミノ酸残基であり、
は環構造を含む残基であり、
10は疎水性アミノ酸であり、
11は芳香族アミノ酸であり、
12は、V、EおよびKacからなる群から選択され、
14は、EまたはVであり、
19は、任意の疎水性アミノ酸残基、またはそのD−異性体であり、
20は、存在しなくてもよく、あるいは任意の中性、疎水性もしくは芳香族のアミノ酸またはそのD−異性体であり、
21は、存在しなくてもよく、あるいは任意の正荷電残基もしくは任意の脂肪族の非極性残基またはそのD−アイソフォームであり、
22は、存在しないか、またはG、V、L、I、P、S、T、W、F、E、Kac、もしくはそのD−異性体からなる群から選択され、
23は、存在しないか、またはG、A、I、L、Q、E、F、T、W、S、Y、およびKacならびにそのD−異性体からなる群から選択され、
、X、P、N、V、X10、X12、X14、E17およびC末端残基からなる群のうちの1つは、直接または中間体リンカーを介して抗体の結合部位と共有結合している求核性側鎖またはN末端アミノ基もしくはC末端カルボキシル基を含む連結残基で置換されていてもよく、連結残基は、K、R、Y、C、T、S、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Dap、Dab、N末端残基およびC末端残基からなる群から選択される]。
【請求項2】
[VEGF−ペプチド]に、配列番号34〜136および配列番号192〜195からなる群から選択される1つまたは複数で表わされる配列が含まれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
[VEGF−ペプチド]に、V−E−P−N−C−D−I−H−V−M−W−V−W−E−C−F−E−R−L−Y−(D−Ala)−(D−Leu)(配列番号78)で表わされる配列が含まれる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項4】
Mが、式(配列番号195):{C(O)CH}−V−E−P−N−C−D−I−H−V−K−W−V−W−E−C−F−E−R−L−Y−(D−Ala)−(D−Leu)−{NH}を含む連結残基Kで置換されている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
連結残基が存在し、連結残基の側鎖と共有結合した直鎖状または分枝状リンカーをさらに含む、前記請求項に記載の化合物。
【請求項6】
リンカーが式LまたはL’を含み、
Lが、式:−[コネクター]−X−Y−Zまたは−X−Y−Z−のものであり、
L’が、式:−[コネクター]−X−Y−Z’または−X−Y−Z’−のものであり、
式中、リンカーが分枝状であるとき、[コネクター]は存在し、存在する場合は連結残基と共有結合しており、1つまたは複数の追加の活性分子Xは、C、H、N、O、P、S、F、CL、Br、およびIからなる群から選択される任意の原子が含まれる生物学的に適合性がある接続鎖であり、ポリマーまたはブロックコポリマーを含んでいてもよく、リンカーが直鎖状の場合は連結残基と共有結合しており、Yは存在し、置換されていてよい構造:
【化1】

[式中、a、b、c、d、およびeは、独立して、炭素または窒素であり、fは、炭素、窒素、酸素、または硫黄である]を有し、Yは、十分な原子価の任意の2つの環位置で独立してXおよびZと接着しており、a、b、c、d、e、またはfのうちの4つ以下のみが同時に窒素であり、好ましくは、環構造中のa、b、c、d、およびeは、それぞれ炭素であり、Zは、存在する場合は
【化2】

の構造を有し、Z’は、存在する場合は
【化3】

[式中、q=0〜5である]の構造を有し、抗体−N−は、存在する場合は、抗体の結合部位中の側鎖との共有結合である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
Xが
【化4】

であり、X−Yが
【化5】

[式中、vおよびwは、Xの主鎖の長さが6〜12個の原子であるように選択され、Rは、水素、置換もしくは非置換のC1〜10アルキル、置換もしくは非置換のC3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、または置換もしくは非置換のアリール−C1〜6アルキルであり、v=1または2であり、w=1または2であり、Rは好ましくは水素である]であり得る、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
リンカーが直鎖状であり、[コネクター]は存在せず、Zは、存在する場合は化合物1001〜1080からなる群から選択され、Z’は、存在する場合は化合物2001〜2080からなる群から選択される、請求項6から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Z’が存在し、化合物2018の式を含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
[活性分子−1]が請求項5〜9のいずれか一項に記載の[VEGF−ペプチド]であり、[コネクター]が[VEGF−ペプチド]および[活性分子−2]の両方と共有結合しており、[コネクター]がリンカーLまたはL’とも共有結合している、以下の式を含む化合物。
【化6】

【請求項11】
[コネクター]が式:−[AM1−スペーサー]−[分枝]−[AM2−スペーサー]−を含み、[AM−1−スペーサー]および[AM−2−スペーサー]は、それぞれ独立して、[分枝]と共有結合した、生物学的に適合性があるポリマー、ブロックコポリマー、C、H、N、O、P、S、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、もしくはその塩、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソアルキル、オキソアルケニル、オキソアルキニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、スルホアルキル、スルホアルケニル、スルホアルキニル、ホスホアルキル、ホスホアルケニル、またはホスホアルキニル基であり、[分枝]は、少なくとも3個の反応基を有する分子であり、[AM−1−スペーサー]は、[分枝]および[活性分子−1]と共有結合しており、[AM−2−スペーサー]は、[分枝]および[活性分子−2]と共有結合している、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
[AM−1−スペーサー]および[AM−2−スペーサー]が、それぞれ独立して、その対応する活性分子および[分枝]と共有結合を形成することができる中性の水溶性分子であり、アミノポリエチレングリコール酸、ポリエチレングリコール二価酸、アミノアルカン酸、アミノアルカン酸、ポリグリシン、2−PEG、4−PEGおよび6−PEGからなる群から選択され、それぞれが4−PEGであり得る、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
[分枝]が3つの直交する反応基を含む化学部分であり、システイン分枝、ジアミノプロピオン酸系の分枝、ジアミノブタン酸系の分枝、オルニチン系の分枝、リシン系の分枝、ホモシステイン分枝、ビスマレイミド分枝、マレイミド酸分枝、その誘導体および相同体、ならびに以下の構造からなる群から選択される、請求項10から12のいずれか一項に記載の化合物:
【化7】

【請求項14】
[分枝]−Lが以下からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物:
【化8】

【請求項15】
[活性分子2]が式:R−[Ang2−ペプチド]−RのAng−2結合ペプチドであり、式中、
は、存在しない、CH、C(O)CH、C(O)CH、C(O)CHCH、C(O)CHCHCH、C(O)CH(CH)CH、C(O)CHCHCHCH、C(O)CH(CH)CHCH、C(O)C、C(O)CHCH(CHCHO)1〜5Me、アミド−2−PEG、N−アシルおよびN−アルキル、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
は、存在しない、OH、NH、NH(CH)、NHCHCH、NHCHCHCH、NHCH(CH)CH、NHCHCHCHCH、NHCH(CH)CHCH、NHC、NHCHCHOCH、NHOCH、NHOCHCH、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
[Ang2−ペプチド]は、Q10111213141516171819202122(配列番号107)で表わされる配列を含み、式中、
は、K、N、R、H、Kac、Nick、およびCbcKからなる群から選択され、
は、P、hP、dhP、およびBnHPからなる群から選択され、
は、L、I、ThA、およびKacからなる群から選択され、
11は、Q、N、C、K、Kac、Dab、およびDapからなる群から選択され、
12は、L、HL、Nva、I、HchA、HF、およびThAからなる群から選択され、
13は、L、HL、Nva、I、HchA、HF、およびThAからなる群から選択され、
14は、芳香族残基からなる群から選択され、
16は、QおよびNからなる群から選択され、
19は、LおよびIからなる群から選択され、
[Ang−2−ペプチド]が、Ang2−連結残基の求核性側鎖またはN末端アミノ基もしくはC末端カルボキシル基を介して[コネクター]と共有結合しており、Ang2−連結残基が、K、R、Y、C、T、S、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Dap、Dab、N末端残基およびC末端残基を含む群から選択され、Q、E、X、X11、X12、D15、X16、M18、X19またはG22のうちの1つが、Ang2−連結残基で置換されている、請求項10から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
[Ang2−ペプチド]が、配列番号137〜191からなる群から選択される1つまたは複数の化合物で表わされる配列を含む、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
がC(O)CHであり、RがNHであり、R−[Ang−ペプチド]−Rが(配列番号153):
{C(O)CH}−Q−(Kac)−Y−Q−P−L−D−E−(Kac)−D−K−T−L−Y−D−Q−F−M−L−Q−Q−G−{NH}であり、位置11のKが、[コネクター]と共有結合したAng2−連結残基である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
[VEGF−ペプチド]が、VEGF−連結残基の求核性側鎖またはN末端アミノ基もしくはC末端カルボキシル基を介して[コネクター]と共有結合しており、VEGF−連結残基が、K、R、Y、C、T、S、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、Dap、Dab、N末端残基およびC末端残基を含む群から選択される、請求項10から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
化合物5001〜化合物5028および化合物5031〜化合物5074からなる群から選択され、化合物5053、5060、5061および5062からなる群から選択され得る、請求項10から18のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
Z基が、存在する場合は、抗体の結合部位と共有結合している、請求項10から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
抗体が存在し、化合物が6001〜6026、6028、6029、および6031〜6074からなる群から選択され、化合物6053、6060、6061および6062からなる群から選択され得る、請求項10から20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項22】
化合物6053の式を含む、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
抗体が存在し、触媒抗体であり、アルドラーゼ抗体、βラクタマーゼ抗体、エステラーゼ抗体、およびアミダーゼ抗体からなる群から選択され得る、請求項6から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
抗体が存在し、h38c2からのVおよびVドメインを含む完全長抗体、Fab、Fab’、F(ab’)、F、dsF、scF、V、V、二重特異性抗体、ミニボディー、またはh38c2からのVおよびVドメインならびにIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群から選択される定常ドメインを含む完全長抗体であり、h38C2 IgG1であり得る、請求項6から23のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
治療上有効な量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を含み、治療上有効な量の1つまたは複数の、好ましくは5−フルオロウラシル、イリノテカン、タキソテール、スニチニブ、アキシチニブ、オキサリプラチン、ベバシズマブ、およびセツキシマブからなる群から選択される化合物である化学療法剤を任意選択でさらに含む医薬組成物。



【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【公開番号】特開2013−35844(P2013−35844A)
【公開日】平成25年2月21日(2013.2.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−195218(P2012−195218)
【出願日】平成24年9月5日(2012.9.5)
【分割の表示】特願2011−508037(P2011−508037)の分割
【原出願日】平成21年5月4日(2009.5.4)
【出願人】(509129244)コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド (7)
【Fターム(参考)】